Gemcytabina – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Gemcitabine Accord, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 1 g gemcytabiny. Po rozpuszczeniu, roztwór zawiera 38 mg/ml gemcytabiny. Substancje pomocnicze Jedna fiolka 200 mg zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu. Jedna fiolka 1 g zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek lub zbrylony proszek o białej lub białawej barwie.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu miejscowego nawrotu raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego lub przerzutów, po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej antracykliny i (lub) w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania. Poprzednia chemioterapia musi obejmować leczenie antracyklinami, chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania terapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8., i 15. dniu podczas 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt należy podawać raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Od następnego cyklu podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez okres 3 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas jego trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/L. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mL x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Na podstawie decyzji lekarza leczenie można odroczyć do czasu ustąpienia toksyczności. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć morfologię krwi z rozmazem i liczbę płytek krwi. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/L). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1000 i > 100 000 – 100 500-1000 lub 50 000-100 000 – 75 < 500 lub < 50 000 – bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x106/L) a liczba płytek krwi 50 000 (x106/L).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent zalecanej średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) ≥ 1200 i >75 000 – 100 1000- <1200 lub 50 000-75 000 – 75 700- <1000 i ≥ 50 000 – 50 < 700 lub <50 000 – bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1500 i ≥ 100 000 – 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 – 50 <1000 lub < 75 000 – pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/L dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/L dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/L opóźnienie cyklu dłużej niż o jeden tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innej żyły.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca sporządzenia roztworu, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. 5. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować uszkodzenie szpiku kostnego przebiegające z leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia gemcytabiną przed podaniem każdej dawki produktu należy oznaczyć liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia objawów toksycznego wpływu produktu na szpik kostny należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie wymaga zmniejszenia dawki produktu, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia gemcytabiną liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczynając stosowanie gemcytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytolitycznych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia skumulowanego działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie jest skumulowane lub sekwencyjne z inną chemioterapią.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Podawanie gemcytabiny u pacjentów z przerzutami do wątroby lub przebytym zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby może spowodować nasilenie współistniejących zaburzeń czynności wątroby. Czynność nerek i wątroby musi być okresowo sprawdzana (włączając badania wirusologiczne). Jednoczesne stosowanie radioterapii Stosowanie radioterapii jednocześnie z gemcytabiną (lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). W przypadku wczesnego rozpoznania i podjęcia odpowiedniego postępowania zazwyczaj możliwe jest leczenie tego zaburzenia, jednakże zgłaszano także przypadki zakończone zgonem. Charakteryzuje się on uogólnioną przepuszczalnością naczyń włosowatych, która prowadzi do przenikania płynu i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy kliniczne obejmują uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię, niedociśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. W razie wystąpienia zespołu przesiąkania włośniczek podczas leczenia, należy koniecznie przerwać stosowanie gemcytabiny i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Zespół przeciekania włośniczek może występować w kolejnych cyklach leczenia. Doniesienia literaturowe wskazują, że był on związany z występowaniem zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES) z potencjalnie poważnymi konsekwencjami.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których wystąpił PRES, obserwowano ciężkie nadciśnienie tętnicze i drgawki; mogą występować także inne objawy, takie jak ból głowy, senność, splątanie i ślepota. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. PRES był zazwyczaj odwracalny po zastosowaniu odpowiedniego leczenia objawowego. W razie wystąpienia PRES podczas leczenia należy przerwać stosowanie gemcytabiny i wdrożyć leczenie objawowe obejmujące kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe. Powikłania płucne U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych – ARDS). W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne (dane po wprowadzeniu do obrotu) odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (HUS) (patrz punkt 4.8). HUS jest schorzeniem potencjalnie zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek ilości hemoglobiny z współistniejącą trombocytopenią i wzrostem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, mocznika i LDH we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet pomimo przerwania leczenia, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni uzyskali dodatkowe informacje dotyczące kriokonserwacji nasienia (patrz punkt 4.6). Sód Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu w fiolce. Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 1g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu w fiolce. Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Stosowanie radioterapii (równocześnie z gemcytabiną lub w odstępie równym lub krótszym niż 7 dni). Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości jej podawania, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W jednym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stosowano do 6 tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i napromienianie klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej, w tym przełyku i płuc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4795 cm3). Kolejne badania z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, sugerowały, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniu II fazy. Przez 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy po 600 mg/m2 pc.) i cisplatynę (dwukrotnie po 80 mg/m2 pc.). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego, jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią stosowaną w dawkach terapeutycznych we wszystkich typach nowotworów. Stosowanie gemcytabiny przed lub po radioterapii (w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) – Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Wyniki sugerują, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano niezależnie od tego, czy gemcytabinę podawano jednocześnie z radioterapią. Interakcje z innymi lekami Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby układowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia gemcytabiną oraz w ciągu 3 miesięcy po jej odstawieniu. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i mechanizm działania, nie wolno stosować gemcytabiny w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Pacjentki należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem gemcytabiną w czasie ciąży i zalecić, aby w przypadku zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć wystąpienia objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. Podczas leczenia gemcytabiną należy zaprzestać karmienia piersią. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Z uwagi na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni uzyskali dodatkowe informacje dotyczące kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość wystąpienia niepłodności związanej z gemcytabiną.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Po zastosowaniu gemcytabiny zgłaszano jednak występowanie łagodnej i umiarkowanej senności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu do czasu stwierdzenia czy produkt nie wywołuje u nich senności.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia gemcytabiną należą: nudności z lub bez towarzyszących wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i alkalicznej fosfatazy zgłaszane u około 60% pacjentów, białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów, duszność zgłaszana u 10 do 40% pacjentów (wyższy wskaźnik zachorowalności u pacjentów z rakiem płuc), alergiczne wykwity polekowe występujące u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym świądem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości wlewu i długości przerw między podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych: Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki do 5700 mg/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w odstępach dwutygodniowych, były toksyczne w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie kontrolować stan pacjenta, wykonywać badania krwi i zastosować leczenie wspomagające, jeśli konieczne.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny, kod ATC: L01BC05. Działanie cytotoksyczne w kulturach komórek Gemcytabina wykazywała znaczne działanie cytotoksyczne na różnorodnych hodowlach mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Działanie gemcytabiny polega na zakłócaniu fazy S cyklu komórkowego (faza syntezy DNA) i w określonych warunkach uniemożliwienie przejścia komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na lek. Działanie przeciwnowotworowe w badaniach przedklinicznych W badaniach na zwierzętach działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Gdy gemcytabinę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność i minimalne działanie przeciwnowotworowe. Podawanie produktu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazało znaczne działanie przeciwnowotworowe i było skuteczne w przypadku wielu nowotworów spotykanych u myszy.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: Gemcytabina (dFdC), jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do aktywnych difosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCDP) i trifosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCTP). Cytotoksyczne właściwości gemcytabiny zależą od hamowania syntezy DNA dzięki podwójnym mechanizmom działania dFdCDP i dFdCTP. Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP powoduje zmniejszenie stężenia wszystkich deoksynukleozydów, a w szczególności stężenia dCTP. Trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia). W ten sam sposób niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy powstającej nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana (maskowane terminacji łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, tzw. apoptozy. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa Rak pęcherza moczowego: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, nie wykazano różnic między grupą pacjentów, której podawano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną a grupą, w której stosowano schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna): mediana czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czas bez progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) i odsetek odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną miało lepszy profil toksyczności niż schemat leczenia M-VAC. Rak trzustki: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024). Niedrobnokomórkowy rak płuca: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31,0% i 12,0%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna w obu porównywanych grupach. Rak jajnika: W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p<0,0038), różnicę w odsetku odpowiedzi 47,2% vs 30,9%, p=0,0016 i w medianie czasu przeżycia 18 vs 17,3 miesięcy, p=0,73. Rak piersi: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002). Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesięcy vs 15,8 miesięcy (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (0,0002).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny oceniano u 353 pacjentów w 7 badaniach. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m2 we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 μg/mL do 45,50 μg/mL. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenie gemcytabiny w osoczu było większe niż 5 μg/mL przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a przez następną godzinę pozostawało większe niż 0,4 μg/mL. Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 L/m2 pc. u kobiet i 17,5 L/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 L/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość przedziału obwodowego nie różniła się w zależności od płci. Wiązanie z białkami osocza uznano za nieistotne. Okres półtrwania wynosił od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Po podaniu zgodnie z zalecanym schematem, gemcytabina powinna być wydalona z organizmu w ciągu od 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcytabina nie kumuluje się w organizmie, jeżeli jest podawana raz w tygodniu. Biotransformacja Gemcytabina jest szybko przekształcana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są jedno-, dwu- i trójfosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Di- i trifosforan są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny. Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 L/h/m2 pc. do 92,2 L/h/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo dużego tempa, klirens wydaje się zmniejszać u kobiet i u mężczyzn wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym, uzyskanie mniejszej wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: od 2 do 7 L/h/m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu, 92-98% podanej dawki gemcytabiny jest wydalane, w tym 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% z kałem. Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP) Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi komórkach polimorfonuklearnych. Poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrz komórki jest proporcjonalne do dawki gemcytabiny: dawki od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. dają stężenia w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/mL.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia trójfosforanu nie wzrastają, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/mL, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (w 3-15 minut po zakończeniu wlewu 1000 mg/m2 pc./30 min.): 28-52 μg/mL. Po podawaniu produktu raz na tydzień najmniejsze stężenie w osoczu wynosi 0,07-1,12 μg/mL bez objawów kumulacji dFdU w organizmie. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadające trójfazowej krzywej eliminacji: średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (w zakresie 33-84 godzin). Przekształcenie gemcytabiny w dFdU: 91%-98% Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego wynosi 18 L/m2 pc. (w zakresie 11-22 L/m2 pc.) Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) – 150 L/m2 pc. (w zakresie 96-228 L/m2 pc.) Przenikanie do tkanek: znaczące. Średni klirens wynosi 2,5 L/h/m2 pc. (w zakresie 1-4 L/h/m2 pc.).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie odbywa się całkowicie z moczem. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmieniało farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyn? Jednoczesne stosowanie karboplatyny nie zmieniało farmakokinetyki gemcytabiny. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 mL/min) nie mają udowodnionego istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek przez okres do 6 miesięcy, główną obserwacją było zaprogramowane i zależne od dawki hamowanie hematopoezy, którego skutki były odwracalne. Gemcytabina wywoływała mutacje genów w badaniach in vitro i w teście mikrojądrowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcytabiny. W badaniach dotyczących wpływu na płodność, u samców myszy gemcytabina powodowała odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Nie stwierdzono podobnego działania w odniesieniu do samic. Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. ciężkie wady wrodzone i inne szkodliwe działanie na rozwój zarodka, przebieg ciąży i rozwój pourodzeniowy.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 200 mg/1g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera: Mannitol (E421) Sodu octan trójwodny (E262) Kwas chlorowodorowy 1N (E507) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) Sodu wodorotlenek 1N (E524) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres trwałości Nie otwarta fiolka: 2 lata Odtworzony roztwór: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu wykazano przez 21 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, z wyjątkiem sytuacji, gdy odtworzenie (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. Odtworzonego roztworu gemcytabiny nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ produkt może krystalizować. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie otwarta fiolka: Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Otwarta fiolka: W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania (Fiolki 200 mg): Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 10 mL z przezroczystego szkła typu I, zamknięte 20 mm, szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu „flip-off” w kolorze szafirowym.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

(Fiolki 1 g): Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 50 mL z przezroczystego szkła typu I, zamknięte 20 mm, szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu „flip-off” w kolorze lawendowym. 1 fiolka w opakowaniu. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przygotowanie leku do stosowania Przy przygotowaniu i usuwaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą. Sporządzanie roztworu (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) Roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierający substancji konserwujących jest jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rozpuszczania jałowego proszku gemcytabiny. Ze względu na rozpuszczalność, maksymalne stężenie gemcytabiny po rozpuszczeniu nie może być większe niż 40 mg/mL. Stężenia roztworu większe niż 40 mg/mL nie powinny być stosowane ze względu na niecałkowite rozpuszczenie gemcytabiny. Przygotowywanie roztworu gemcytabiny i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. W celu rozpuszczenia, do fiolki 200 mg należy dodać 5 mL, a do fiolki 1000 mg – 25 mL jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość po rozpuszczeniu to 5,26 mL (fiolka 200 mg) lub 26,3 mL (fiolka 1000 mg). Rozpuszczenie spowoduje powstanie roztworu o stężeniu gemcytabiny 38 mg/mL i uwzględnia objętość pozostałą przy przenoszeniu liofilizowanego proszku. Należy wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Produkt można bardziej rozcieńczyć przez dodanie jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Sporządzony roztwór powinien być przejrzysty, bezbarwny lub w kolorze słomkowym. 3. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego Roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Gemcitabine Accord, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 1 g gemcytabiny. Po rozpuszczeniu, roztwór zawiera 38 mg/ml gemcytabiny. Substancje pomocnicze Jedna fiolka 200 mg zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu. Jedna fiolka 1 g zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek lub zbrylony proszek o białej lub białawej barwie.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresem bez nawrotu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wskazania do stosowania

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu miejscowego nawrotu raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego lub przerzutów, po niepowodzeniu chemioterapii zawierającej antracykliny i (lub) w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania. Poprzednia chemioterapia musi obejmować leczenie antracyklinami, chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania terapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8., i 15. dniu podczas 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt należy podawać raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Od następnego cyklu podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez okres 3 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas jego trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/L. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mL x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Na podstawie decyzji lekarza leczenie można odroczyć do czasu ustąpienia toksyczności. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć morfologię krwi z rozmazem i liczbę płytek krwi. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/L). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1000 i > 100 000 – 100 500-1000 lub 50 000-100 000 – 75 < 500 lub < 50 000 – bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x106/L) a liczba płytek krwi 50 000 (x106/L).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent zalecanej średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) ≥ 1200 i >75 000 – 100 1000- <1200 lub 50 000-75 000 – 75 700- <1000 i ≥ 50 000 – 50 < 700 lub <50 000 – bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) Liczba płytek krwi (x 106/L) Procent średniej dawki produktu Gemcitabine Accord (%) > 1500 i ≥ 100 000 – 100 1000-1500 lub 75 000-100 000 – 50 <1000 lub < 75 000 – pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x106/L). Modyfikacja dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/L dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/L dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/L opóźnienie cyklu dłużej niż o jeden tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innej żyły.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dawkowanie

Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca sporządzenia roztworu, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. 5. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować uszkodzenie szpiku kostnego przebiegające z leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia gemcytabiną przed podaniem każdej dawki produktu należy oznaczyć liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia objawów toksycznego wpływu produktu na szpik kostny należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie wymaga zmniejszenia dawki produktu, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia gemcytabiną liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczynając stosowanie gemcytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytolitycznych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia skumulowanego działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie jest skumulowane lub sekwencyjne z inną chemioterapią.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Podawanie gemcytabiny u pacjentów z przerzutami do wątroby lub przebytym zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby może spowodować nasilenie współistniejących zaburzeń czynności wątroby. Czynność nerek i wątroby musi być okresowo sprawdzana (włączając badania wirusologiczne). Jednoczesne stosowanie radioterapii Stosowanie radioterapii jednocześnie z gemcytabiną (lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). W przypadku wczesnego rozpoznania i podjęcia odpowiedniego postępowania zazwyczaj możliwe jest leczenie tego zaburzenia, jednakże zgłaszano także przypadki zakończone zgonem. Charakteryzuje się on uogólnioną przepuszczalnością naczyń włosowatych, która prowadzi do przenikania płynu i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Objawy kliniczne obejmują uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię, niedociśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. W razie wystąpienia zespołu przesiąkania włośniczek podczas leczenia, należy koniecznie przerwać stosowanie gemcytabiny i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Zespół przeciekania włośniczek może występować w kolejnych cyklach leczenia. Doniesienia literaturowe wskazują, że był on związany z występowaniem zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES) z potencjalnie poważnymi konsekwencjami.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których wystąpił PRES, obserwowano ciężkie nadciśnienie tętnicze i drgawki; mogą występować także inne objawy, takie jak ból głowy, senność, splątanie i ślepota. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. PRES był zazwyczaj odwracalny po zastosowaniu odpowiedniego leczenia objawowego. W razie wystąpienia PRES podczas leczenia należy przerwać stosowanie gemcytabiny i wdrożyć leczenie objawowe obejmujące kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe. Powikłania płucne U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych – ARDS). W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne (dane po wprowadzeniu do obrotu) odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (HUS) (patrz punkt 4.8). HUS jest schorzeniem potencjalnie zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek ilości hemoglobiny z współistniejącą trombocytopenią i wzrostem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, mocznika i LDH we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet pomimo przerwania leczenia, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni uzyskali dodatkowe informacje dotyczące kriokonserwacji nasienia (patrz punkt 4.6). Sód Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 3,5 mg (<1 mmol) sodu w fiolce. Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 1g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 17,5 mg (<1 mmol) sodu w fiolce. Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Stosowanie radioterapii (równocześnie z gemcytabiną lub w odstępie równym lub krótszym niż 7 dni). Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości jej podawania, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W jednym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stosowano do 6 tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i napromienianie klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej, w tym przełyku i płuc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Interakcje

Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4795 cm3). Kolejne badania z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, sugerowały, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniu II fazy. Przez 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy po 600 mg/m2 pc.) i cisplatynę (dwukrotnie po 80 mg/m2 pc.). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego, jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią stosowaną w dawkach terapeutycznych we wszystkich typach nowotworów. Stosowanie gemcytabiny przed lub po radioterapii (w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) – Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Interakcje

Wyniki sugerują, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano niezależnie od tego, czy gemcytabinę podawano jednocześnie z radioterapią. Interakcje z innymi lekami Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby układowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia gemcytabiną oraz w ciągu 3 miesięcy po jej odstawieniu. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i mechanizm działania, nie wolno stosować gemcytabiny w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Pacjentki należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem gemcytabiną w czasie ciąży i zalecić, aby w przypadku zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć wystąpienia objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. Podczas leczenia gemcytabiną należy zaprzestać karmienia piersią. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Z uwagi na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni uzyskali dodatkowe informacje dotyczące kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość wystąpienia niepłodności związanej z gemcytabiną.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Po zastosowaniu gemcytabiny zgłaszano jednak występowanie łagodnej i umiarkowanej senności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu do czasu stwierdzenia czy produkt nie wywołuje u nich senności.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia gemcytabiną należą: nudności z lub bez towarzyszących wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i alkalicznej fosfatazy zgłaszane u około 60% pacjentów, białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów, duszność zgłaszana u 10 do 40% pacjentów (wyższy wskaźnik zachorowalności u pacjentów z rakiem płuc), alergiczne wykwity polekowe występujące u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym świądem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości wlewu i długości przerw między podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki do 5700 mg/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w odstępach dwutygodniowych, były toksyczne w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie kontrolować stan pacjenta, wykonywać badania krwi i zastosować leczenie wspomagające, jeśli konieczne.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny, kod ATC: L01BC05. Działanie cytotoksyczne w kulturach komórek Gemcytabina wykazywała znaczne działanie cytotoksyczne na różnorodnych hodowlach mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Działanie gemcytabiny polega na zakłócaniu fazy S cyklu komórkowego (faza syntezy DNA) i w określonych warunkach uniemożliwienie przejścia komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na lek. Działanie przeciwnowotworowe w badaniach przedklinicznych W badaniach na zwierzętach działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Gdy gemcytabinę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność i minimalne działanie przeciwnowotworowe. Podawanie produktu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazało znaczne działanie przeciwnowotworowe i było skuteczne w przypadku wielu nowotworów spotykanych u myszy.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: Gemcytabina (dFdC), jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do aktywnych difosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCDP) i trifosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCTP). Cytotoksyczne właściwości gemcytabiny zależą od hamowania syntezy DNA dzięki podwójnym mechanizmom działania dFdCDP i dFdCTP. Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP powoduje zmniejszenie stężenia wszystkich deoksynukleozydów, a w szczególności stężenia dCTP. Trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia). W ten sam sposób niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy powstającej nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana (maskowane terminacji łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, tzw. apoptozy. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa Rak pęcherza moczowego: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, nie wykazano różnic między grupą pacjentów, której podawano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną a grupą, w której stosowano schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna): mediana czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czas bez progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) i odsetek odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną miało lepszy profil toksyczności niż schemat leczenia M-VAC. Rak trzustki: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024). Niedrobnokomórkowy rak płuca: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31,0% i 12,0%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna w obu porównywanych grupach. Rak jajnika: W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p<0,0038), różnicę w odsetku odpowiedzi 47,2% vs 30,9%, p=0,0016 i w medianie czasu przeżycia 18 vs 17,3 miesięcy, p=0,73. Rak piersi: W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002). Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesięcy vs 15,8 miesięcy (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (0,0002).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny oceniano u 353 pacjentów w 7 badaniach. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m2 we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 μg/mL do 45,50 μg/mL. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenie gemcytabiny w osoczu było większe niż 5 μg/mL przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a przez następną godzinę pozostawało większe niż 0,4 μg/mL. Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 L/m2 pc. u kobiet i 17,5 L/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 L/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość przedziału obwodowego nie różniła się w zależności od płci. Wiązanie z białkami osocza uznano za nieistotne. Okres półtrwania wynosił od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Po podaniu zgodnie z zalecanym schematem, gemcytabina powinna być wydalona z organizmu w ciągu od 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcytabina nie kumuluje się w organizmie, jeżeli jest podawana raz w tygodniu. Biotransformacja Gemcytabina jest szybko przekształcana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są jedno-, dwu- i trójfosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Di- i trifosforan są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny. Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 L/h/m2 pc. do 92,2 L/h/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo dużego tempa, klirens wydaje się zmniejszać u kobiet i u mężczyzn wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym, uzyskanie mniejszej wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: od 2 do 7 L/h/m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu, 92-98% podanej dawki gemcytabiny jest wydalane, w tym 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% z kałem. Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP) Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi komórkach polimorfonuklearnych. Poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrz komórki jest proporcjonalne do dawki gemcytabiny: dawki od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. dają stężenia w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/mL.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia trójfosforanu nie wzrastają, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/mL, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (w 3-15 minut po zakończeniu wlewu 1000 mg/m2 pc./30 min.): 28-52 μg/mL. Po podawaniu produktu raz na tydzień najmniejsze stężenie w osoczu wynosi 0,07-1,12 μg/mL bez objawów kumulacji dFdU w organizmie. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadające trójfazowej krzywej eliminacji: średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (w zakresie 33-84 godzin). Przekształcenie gemcytabiny w dFdU: 91%-98% Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego wynosi 18 L/m2 pc. (w zakresie 11-22 L/m2 pc.) Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) – 150 L/m2 pc. (w zakresie 96-228 L/m2 pc.) Przenikanie do tkanek: znaczące. Średni klirens wynosi 2,5 L/h/m2 pc. (w zakresie 1-4 L/h/m2 pc.).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie odbywa się całkowicie z moczem. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmieniało farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyn? Jednoczesne stosowanie karboplatyny nie zmieniało farmakokinetyki gemcytabiny. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 mL/min) nie mają udowodnionego istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek przez okres do 6 miesięcy, główną obserwacją było zaprogramowane i zależne od dawki hamowanie hematopoezy, którego skutki były odwracalne. Gemcytabina wywoływała mutacje genów w badaniach in vitro i w teście mikrojądrowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcytabiny. W badaniach dotyczących wpływu na płodność, u samców myszy gemcytabina powodowała odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Nie stwierdzono podobnego działania w odniesieniu do samic. Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. ciężkie wady wrodzone i inne szkodliwe działanie na rozwój zarodka, przebieg ciąży i rozwój pourodzeniowy.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 200 mg/1g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera: Mannitol (E421) Sodu octan trójwodny (E262) Kwas chlorowodorowy 1N (E507) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) Sodu wodorotlenek 1N (E524) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres trwałości Nie otwarta fiolka: 2 lata Odtworzony roztwór: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu wykazano przez 21 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, z wyjątkiem sytuacji, gdy odtworzenie (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. Odtworzonego roztworu gemcytabiny nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ produkt może krystalizować. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie otwarta fiolka: Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Otwarta fiolka: W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania (Fiolki 200 mg): Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 10 mL z przezroczystego szkła typu I, zamknięte 20 mm, szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu „flip-off” w kolorze szafirowym.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

(Fiolki 1 g): Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 50 mL z przezroczystego szkła typu I, zamknięte 20 mm, szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu „flip-off” w kolorze lawendowym. 1 fiolka w opakowaniu. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przygotowanie leku do stosowania Przy przygotowaniu i usuwaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą. Sporządzanie roztworu (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) Roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierający substancji konserwujących jest jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rozpuszczania jałowego proszku gemcytabiny. Ze względu na rozpuszczalność, maksymalne stężenie gemcytabiny po rozpuszczeniu nie może być większe niż 40 mg/mL. Stężenia roztworu większe niż 40 mg/mL nie powinny być stosowane ze względu na niecałkowite rozpuszczenie gemcytabiny. Przygotowywanie roztworu gemcytabiny i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. W celu rozpuszczenia, do fiolki 200 mg należy dodać 5 mL, a do fiolki 1000 mg – 25 mL jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1 g

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość po rozpuszczeniu to 5,26 mL (fiolka 200 mg) lub 26,3 mL (fiolka 1000 mg). Rozpuszczenie spowoduje powstanie roztworu o stężeniu gemcytabiny 38 mg/mL i uwzględnia objętość pozostałą przy przenoszeniu liofilizowanego proszku. Należy wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Produkt można bardziej rozcieńczyć przez dodanie jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Sporządzony roztwór powinien być przejrzysty, bezbarwny lub w kolorze słomkowym. 3. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego Roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Accord, 2 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera chlorowodorek gemcytabiny, co odpowiada 2 g gemcytabiny (Gemcitabinum). Po rekonstytucji, roztwór zawiera 38 mg/ml gemcytabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 2 g zawiera 35 mg (1,52 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek lub zbrylony proszek o białej lub białawej barwie.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Wskazania do stosowania

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu nawrotu miejscowego raka piersi niekwalifikującego się do leczenia operacyjnego lub przerzutów, które wystąpiły po uzupełniającej lub neoadiuwantowej chemioterapii. Wcześniejsza chemioterapia musi zawierać antracykliny, chyba że istnieją kliniczne przeciwwskazania do ich stosowania.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania terapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt należy podawać raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

Od następnego cyklu podawanie należy powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie dawki 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

Cisplatynę w dawce 75 do 100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/L. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/mL x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia objawów toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu zmniejszenia objawów toksyczności zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć morfologię krwi z rozmazem i liczbę płytek krwi. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/L). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) > 1000 i liczba płytek krwi (x 106/L) > 100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) 500-1000 lub liczba płytek krwi (x 106/L) 50 000-100 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) < 500 lub liczba płytek krwi (x 106/L) < 50 000: bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x 106/L) a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/L).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) ≥ 1200 i liczba płytek krwi (x 106/L) > 75 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) 1000- <1200 lub liczba płytek krwi (x 106/L) 50 000-75 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) 700- <1000 i liczba płytek krwi (x 106/L) ≥ 50 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) < 700 lub liczba płytek krwi (x 106/L) < 50 000: bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/L). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) > 1500 i liczba płytek krwi (x 106/L) ≥ 100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/L) 1000-1500 lub liczba płytek krwi (x 106/L) 75 000-100 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106L) <1000 lub liczba płytek krwi (x 106/L) < 75 000: bez dawki* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/L), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/L). Modyfikacja dawki ze względu na wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/L dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/L dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/L opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma dowodów wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dawkowanie

Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować hamowanie czynności szpiku kostnego przebiegające z leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia gemcytabiną przed podaniem kolejnej dawki produktu należy oznaczyć liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia objawów toksycznego wpływu produktu na szpik kostny należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczynając stosowanie gemcytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytolitycznych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia skumulowanego działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie jest skumulowane lub sekwencyjne z inną chemioterapią.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Podawanie gemcytabiny u pacjentów z przerzutami do wątroby lub przebytym zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby może spowodować nasilenie współistniejących zaburzeń czynności wątroby. Czynność nerek i wątroby musi być okresowo sprawdzana (włączając badania wirusologiczne). Jednoczesne stosowanie radioterapii Stosowanie radioterapii jednocześnie z gemcytabiną (lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zgłaszano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). W przypadku wczesnego rozpoznania i podjęcia odpowiedniego postępowania stan tej jest zazwyczaj odwracalny, jednakże zgłaszano także przypadki zakończone zgonem. Charakteryzuje się on uogólnioną przepuszczalnością naczyń włosowatych, która prowadzi do przenikania płynu i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Objawy kliniczne obejmują uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię, niedociśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. W razie wystąpienia zespołu przesiąkania włośniczek podczas leczenia, należy przerwać stosowanie gemcytabiny i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Zespół przeciekania włośniczek może występować w kolejnych cyklach leczenia. Doniesienia literaturowe wskazują, że był on związany z występowaniem zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES) z potencjalnie poważnymi konsekwencjami.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów otrzymujących gemcytabinę, u których wystąpił PRES, obserwowano ciężkie nadciśnienie tętnicze i zwiększoną aktywność drgawkową, mogą występować także inne objawy, takie jak ból głowy, senność, splątanie i ślepota. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. PRES był zazwyczaj odwracalny po zastosowaniu odpowiedniego leczenia wspomagającego. W razie wystąpienia PRES należy przerwać stosowanie gemcytabiny i wdrożyć leczenie podtrzymujące, obejmujące kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe. Powikłania płucne U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowa choroba płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych – ARDS). W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne (dane po wprowadzeniu do obrotu) odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (HUS) (patrz punkt 4.8). HUS jest schorzeniem potencjalnie zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek ilości hemoglobiny z współistniejącą trombocytopenią i zwiększeniem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, mocznika i LDH we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet pomimo odstawienia produktu, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę bezpłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia (patrz punkt 4.6). Sód Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 2g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 35 mg (1,52 mmol) sodu w fiolce. Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Stosowanie radioterapii (równocześnie z gemcytabiną lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości jej podawania, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W pojedynczym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stosowano do 6 tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i napromienianie klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej, głównie przełyku i płuc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Interakcje

Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4795 cm3). Kolejne badania z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, sugerowały, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniu II fazy. Przez 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy w dawce 600 mg/m2 pc.) i cisplatynę (dwa razy w dawce 80 mg/m2 pc.). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego, jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią stosowaną w dawkach terapeutycznych we wszystkich typach nowotworów. Stosowanie gemcytabiny przed lub po radioterapii (w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) – Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Interakcje

Z wyników badań wynika, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano niezależnie od tego, czy gemcytabinę podawano jednocześnie z radioterapią. Interakcje z innymi lekami Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia gemcytabiną oraz w ciągu 3 miesięcy po jej odstawieniu. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki należy poinformować o ryzyku związanym z leczeniem gemcytabiną w czasie ciąży i zalecić, aby w przypadku zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć wystąpienia objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. Podczas leczenia gemcytabiną należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę bezpłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu gemcytabiny zgłaszano jednak występowanie łagodnej i umiarkowanej senności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu stwierdzenia czy produkt nie wywołuje u nich senności.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia gemcytabiną należą: nudności z wymiotami lub bez wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i alkalicznej fosfatazy zgłaszane u około 60% pacjentów, białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów, duszność zgłaszana u 10 do 40% pacjentów (wyższy wskaźnik zachorowalności u pacjentów z rakiem płuc), alergiczne wykwity polekowe występujące u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym świądem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości wlewu i długości przerw między podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki tak duże, jak do 5700 mg/m2 pc., podawane dożylnie w ciągu 30 minut w odstępach dwutygodniowych, były toksyczne w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie kontrolować stan pacjenta, wykonywać badania krwi monitorując liczbę krwinek i zastosować leczenie wspomagające, jeśli konieczne.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny, kod ATC: L01BC05. Działanie cytotoksyczne w hodowlach komórkowych Gemcytabina wykazywała znaczne działanie cytotoksyczne na różnorodnych hodowlach mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Jej działanie jest swoiste dla określonej fazy tak, że gemcytabina przede wszystkim niszczy komórki, w których zachodzi synteza DNA (faza S) i w określonych warunkach uniemożliwia przejście komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na lek. Działanie przeciwnowotworowe w badaniach nieklinicznych W badaniach na zwierzętach działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Gdy gemcytabinę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność i minimalne działanie przeciwnowotworowe.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie produktu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazało znaczne działanie przeciwnowotworowe i było skuteczne w przypadku wielu nowotworów spotykanych u myszy. Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: Gemcytabina (dFdC), jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do aktywnych nuklezydów: difosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCDP) i trifosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCTP). Cytotoksyczne właściwości gemcytabiny zależą od hamowania syntezy DNA dzięki podwójnym mechanizmom działania dFdCDP i dFdCTP. Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP powoduje zmniejszenie stężenia wszystkich deoksynukleozydów, a w szczególności stężenia dCTP.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia). W ten sam sposób niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. Zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana (maskowane terminacji łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, tzw. apoptozy. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, nie wykazano różnic między grupą pacjentów, której podawano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną a grupą, w której stosowano schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna): mediana czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czas bez progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) i odsetek odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną miało lepszy profil toksyczności niż schemat leczenia M-VAC. Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024). Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31% i 12%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna we porównywanych grupach. Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p<0,0038), różnicę w odsetku odpowiedzi 47,2% vs 30,9%, p=0,0016 i w medianie czasu przeżycia 18 vs 17,3 miesięcy, p=0,73 co dawało przewagę grupie leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną. Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002). Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesięcy vs 15,8 miesięcy (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (0,0002).

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny oceniano u 353 pacjentów w 7 badaniach. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m2 pc. we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 μg/mL do 45,50 μg/mL. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenie związku macierzystego w osoczu jest większe niż 5 μg/mL przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a przez następną godzinę pozostaje większe niż 0,4 μg/mL. Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 L/m2 pc. u kobiet i 17,5 L/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 L/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość przedziału obwodowego nie była zależna od płci. Wiązanie z białkami osocza uważa się za nieistotne. Okres półtrwania wynosił od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Po podaniu zgodnie z zalecanym schematem, gemcytabina powinna być wydalona z organizmu w ciągu od 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcytabina nie kumuluje się w organizmie, jeżeli jest podawana raz w tygodniu. Biotransformacja Gemcytabina jest szybko przekształcana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są jedno-, dwu- i trójfosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Di- i trifosforan są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny. Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 L/h/m2 pc. do 92,2 L/h/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo dużego tempa, klirens wydaje się zmniejszać u kobiet i u mężczyzn wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym, uzyskanie mniejszej wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% leku wydajne jest w postaci niezmienionej Klirens nerkowy: od 2 do 7 L/h/m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu, 92 do 98% podanej dawki gemcytabiny jest wydalane, w tym 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% z kałem. Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP) Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi komórkach polimorfonuklearnych. Poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrz komórki jest proporcjonalne do dawki gemcytabiny od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. dają stężenia w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/mL.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia trójfosforanu nie zwiększają się, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/mL, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (w 3 do 15 minut po zakończeniu wlewu 1000 mg/m2 pc./30 min.): 28 do 52 μg/mL. Po podawaniu produktu raz na tydzień najmniejsze stężenie w osoczu wynosi 0,07 do 1,12 μg/mL bez objawów kumulacji dFdU w organizmie. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadające trójfazowej krzywej eliminacji: średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (w zakresie 33 do 84 godzin). Przekształcenie gemcytabiny w dFdU: 91%-98% Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego wynosi 18 L/m2 pc. (w zakresie 11 do 22 L/m2 pc.) Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) – 150 L/m2 pc. (w zakresie 96 do 228 L/m2 pc.) Przenikanie do tkanek: w dużym stopniu Średni klirens wynosi 2,5 L/h/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

(w zakresie 1 do 4 L/h/m2 pc.). Wydalanie odbywa się całkowicie z moczem. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyn? Jednoczesne stosowanie karboplatyny nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 mL/min) nie mają udowodnionego istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek przez okres do 6 miesięcy, główną obserwacją było zaprogramowane i zależne od dawki hamowanie hematopoezy, którego skutki były odwracalne. Gemcytabina wywoływała mutacje genów w badaniach in vitro i w teście mikrojądrowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcytabiny. W badaniach dotyczących wpływu na płodność, u samców myszy gemcytabina powodowała odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Nie stwierdzono podobnego działania w odniesieniu do samic. Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. ciężkie wady wrodzone i inne szkodliwe działanie na rozwój zarodka/płodu, przebieg ciąży i rozwój pourodzeniowy.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt leczniczy Gemcitabine Accord, 2 g, proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera: Mannitol (E421) Sodu octan trójwodny (E262) Kwas solny 1N (E507) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) Sodu wodorotlenek 1N (E524) (do ustalenia pH: 2,9-3,1) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nie otwarta fiolka: 2 lata Roztwór po rekonstytucji: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu wykazano przez 21 dni w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, z wyjątkiem sytuacji, gdy odtworzenie (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. Roztworu gemcytabiny po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ produkt może krystalizować. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie otwarta fiolka: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. Otwarta fiolka: Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania (Fiolki 2 g): Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 10 ml z przezroczystego szkła typu I, zamknięte 20 mm, szarym korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” w kolorze fioletowym. 1 fiolka w opakowaniu.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie leku do stosowania Przy przygotowaniu i usuwaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem. Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą. Rekonstytucja roztworu (i dalsze rozcieńczenie, jeżeli dotyczy) Roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierający substancji konserwujących jest jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rekonstytucji jałowego proszku gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dane farmaceutyczne

Ze względu na rozpuszczalność, maksymalne stężenie gemcytabiny po rekonstytucji nie może być większe niż 40 mg/mL. Stężenia roztworu większe niż 40 mg/mL nie powinny być stosowane ze względu na niecałkowite rozpuszczenie gemcytabiny. Rekonstytucja roztworu gemcytabiny i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. W celu rekonstytucji, do fiolki należy dodać 50 mL jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Całkowita objętość po rozpuszczeniu to 52,6 mL. Rozpuszczenie spowoduje powstanie roztworu o stężeniu gemcytabiny 38 mg/mL i uwzględnia objętość pozostałą przy przenoszeniu liofilizowanego proszku. Należy wstrząsnąć w celu rozpuszczenia. Produkt można bardziej rozcieńczyć przez dodanie jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.

CHPL leku Gemcitabine Accord, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 2 g

Dane farmaceutyczne

Sporządzony roztwór powinien być przejrzysty, bezbarwny lub w kolorze słomkowym. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemsol, 40 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 40 mg gemcytabiny (Gemcitabinum) w postaci gemcytabiny chlorowodorku. Każda fiolka 5 ml zawiera 200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 25 ml zawiera 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Każda fiolka 50 ml zawiera 2000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór. pH: 2,0 – 2,8 Osmolalność: 270 – 280 mOsmol/kg

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu raka pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny, po co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu choroby.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u których wystąpił nawrót po uzupełniającej/neoadiuwantowej chemioterapii obejmującej antracykliny, lub w przypadku przeciwwskazań do ich stosowania.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabinę może przepisywać wyłącznie lekarz wykwalifikowany w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej infuzji. Dawkę tę należy podawać w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia w skojarzeniu z cisplatyną. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. podaje się w 1. dniu cyklu po infuzji gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Ten czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej dożylnej infuzji. Dawkę tę należy powtarzać raz w tygodniu przez okres do 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

W kolejnych cyklach leczenia produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 kolejne tygodnie w każdym okresie 4- tygodniowym. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej dożylnej infuzji. Dawkę tę należy powtarzać raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa. Ten czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej dożylnej infuzji w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatyna w dawkach od 75 do 100 mg/m2 pc. podawana jest raz na 3 tygodnie. Rak piersi Leczenie skojarzone W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zaleca się podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) w około 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu, a następnie w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu podawana jest gemcytabina (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowej infuzji. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjenta można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić co najmniej 1500 x 106/l. Rak jajnika Leczenie skojarzone Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę aż do uzyskania docelowej wartości pola pod krzywą (AUC) równej 4,0 mg/ml ∙ min. W zależności od stopnia toksyczności odczuwanej przez pacjentkę można zastosować zmniejszenie dawkowania w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie toksyczności i modyfikacja dawki w zależności od toksyczności Modyfikacja dawki spowodowana toksycznością niehematologiczn? W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania fizykalne nerek i wątroby oraz kontrolować czynność tych narządów. W zależności od stopnia nasilenia objawów toksyczności u pacjenta można zastosować zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub podczas trwania cyklu. Ogólnie, w przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

lub 4.), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, należy wstrzymać lub zmniejszyć leczenie gemcytabiną, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu ustąpienia objawów toksyczności, zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselem w leczeniu skojarzonym zawarte są w Charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki spowodowana toksycznością hematologiczn? Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki gemcytabiny należy kontrolować u pacjenta liczbę płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1500 x 106/l, a liczba płytek krwi 100 000 x 106/l. Podczas cyklu Modyfikację dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy przeprowadzić zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, NDRP i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): >1000 i >100 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 500 – 1000 lub 50 000 – 100 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): <500 lub <50 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): Pominąć dawkę * * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 x 106/l, a liczba płytek krwi 50 000 x 106/l.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥1200 i >75 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000 – <1200 lub 50 000 – 75 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 700 – <1000 i ≥50 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): <700 lub <50 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): Pominąć dawkę * * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeśli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 x 106/l, a liczba płytek krwi 100 000 x 106/l.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): >1500 i ≥100 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000 – 1500 lub 75 000 – 100 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): <1000 lub <75 000 – Procent zalecanej dawki gemcytabiny (%): Pominąć dawkę * * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeśli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 x 106/l, a liczba płytek krwi 100 000 x 106/l. Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia dla wszystkich wskazań Dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu w razie następujących objawów toksyczności hematologicznej: bezwzględna liczba granulocytów <500 x 106/l dłużej niż przez 5 dni, bezwzględna liczba granulocytów <100 x 106/l dłużej niż przez 3 dni, gorączka neutropeniczna, liczba płytek krwi <25 000 x106/l, opóźnienie cyklu o więcej niż 1 tydzień z powodu toksyczności.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas infuzji i może być podawana ambulatoryjnie. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć ponownie wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Gemsol musi zostać rozcieńczony przed podaniem (patrz punkty 4.4 i 6.6). Zaleca się podawanie produktu do dużej żyły, aby zapobiec uszkodzeniu naczynia krwionośnego i wynaczynienia. Instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, gdyż dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby jednoznacznie określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku (>65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych, które sugerowałyby konieczność dostosowania dawki leku u osób w podeszłym wieku, poza już zaleconym dla wszystkich pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (<18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wykazano, że przedłużenie czasu trwania infuzji i zwiększenie częstości podawania zwiększa toksyczność gemcytabiny. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Gemsol musi być rozcieńczony przed podaniem (patrz punkty 4.2 i 6.6). Zaleca się podawanie produktu do dużej żyły w celu zapobiegania uszkodzeniu naczynia krwionośnego i wynaczynienia. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs) W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może hamować czynność szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, małopłytkowością i niedokrwistością. U pacjentów leczonych gemcytabiną, przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego należy kontrolować liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W razie stwierdzenia objawów zahamowania przez lek czynności szpiku kostnego należy rozważyć zawieszenie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie powoduje zmniejszenia dawki produktu, a rzadko jest przyczyną przerwania leczenia. Po przerwaniu podawania gemcytabiny liczba komórek we krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczęcie leczenia pacjentów z osłabioną czynnością szpiku kostnego wymaga ostrożności.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku innych cytotoksycznych terapii, podczas podawania gemcytabiny razem z inną chemioterapią trzeba wziąć pod uwagę ryzyko skumulowanego zahamowania czynności szpiku kostnego. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, gdyż dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby jednoznacznie określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przerzutami do wątroby lub z zapaleniem wątroby, alkoholizmem lub marskością wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może prowadzić do zaostrzenia istniejących zaburzeń czynności wątroby. Należy okresowo dokonywać laboratoryjnej oceny czynności nerek i wątroby (włącznie z testami wirusologicznymi).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie radioterapii Skojarzone stosowanie gemcytabiny z radioterapią (w tym samym czasie lub w odstępie do 7 dni): zgłaszano objawy toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania, patrz punkt 4.5). Żywe szczepionki U pacjentów leczonych gemcytabiną nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) i jej możliwe ciężkie powikłania. U większości pacjentów z PRES notowano ostre nadciśnienie tętnicze i napady drgawek, ale możliwe były również inne objawy, takie jak ból głowy, letarg, dezorientacja i utrata wzroku. Najlepszą metodą potwierdzenia rozpoznania jest wykonanie rezonansu magnetycznego.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

PRES ustępował zazwyczaj po zastosowaniu odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Jeśli PRES wystąpi w trakcie leczenia, stosowanie gemcytabiny należy definitywnie przerwać i zastosować leczenie podtrzymujące, obejmujące m.in. kontrolę ciśnienia tętniczego i leczenie przeciwdrgawkowe. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Ze względu na ryzyko zaburzeń serca i (lub) zaburzeń naczyniowych, podczas stosowania gemcytabiny należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Zaburzenie to jest zazwyczaj uleczalne, jeśli jest wcześnie rozpoznane i podjęte jest odpowiednie postępowanie, ale notowano przypadki zakończone zgonem.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół ten obejmuje ogólnoustrojową nadmierną przepuszczalność włośniczek, prowadzącą do przesiąkania płynu i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanki śródmiąższowej. Do klinicznych objawów należą: uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemia, ciężkie niedociśnienie tętnicze, ostre zaburzenia czynności nerek i obrzęk płuc. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi u pacjenta zespół przesiąkania włośniczek, należy przerwać podawanie gemcytabiny i zastosować leczenie wspomagające. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w czasie kolejnych cykli leczenia i, według danych literaturowych, wiązało się z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych. Wpływ na płuca U pacjentów leczonych gemcytabiną opisywano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie, jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ang. adult respiratory distress syndrome, ARDS).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć przerwanie leczenia gemcytabiną. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może pomóc poprawić stan pacjenta. Wpływ na czynność nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu – ZHM (dane z okresu po wprowadzeniu gemcytabiny do obrotu), patrz punkt 4.8. ZHM jest zaburzeniem potencjalnie zagrażającym życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowne zmniejszenie stężenia hemoglobiny z jednoczesną małopłytkowością, zwiększeniem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego we krwi lub aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po odstawieniu leczenia, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na płodność W badaniach wpływu na płodność gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną odradza się poczęcie dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na możliwość niepłodności na skutek leczenia gemcytabiną zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą zamrożenia nasienia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Stosowana jednocześnie (w tym samym czasie lub w odstępie do 7 dni) – Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości podawania gemcytabiny, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość na promieniowanie jonizujące. W jednym badaniu klinicznym, w którym przez okres do 6 kolejnych tygodni stosowano jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i napromienianie klatki piersiowej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, obserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego, potencjalnie zagrażającego życiu zapalenia błony śluzowej, szczególnie przełyku i płuc.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Interakcje

Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, u których stosowano napromienianie dużej objętości (mediana objętości leczonej 4795 cm3). Kolejne badania sugerowały, że możliwe jest stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny jednocześnie z radioterapią, z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniach II fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, w którym przez 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawkami 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy po 600 mg/m2 pc.) i cisplatynę (dwukrotnie po 80 mg/m2 pc.). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu leczenia zapewniającego bezpieczne stosowanie gemcytabiny w skojarzeniu z leczniczymi dawkami napromieniania we wszystkich rodzajach guzów. Niejednoczesna (sekwencyjna) (stosowana w odstępie dłuższym niż 7 dni) – Analiza danych nie wskazuje na zwiększenie toksyczności (oprócz nawrotu objawów popromiennych), jeśli gemcytabina podawana jest pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed lub po radioterapii.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Interakcje

Z badań wynika, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów popromiennych lub co najmniej tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano zarówno w związku z jednoczesnym, jak i niejednoczesnym stosowaniem gemcytabiny. Inne Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek ze względu na ryzyko choroby układowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i unikanie spłodzenia dziecka w trakcie leczenia gemcytabiną oraz w ciągu 3 miesięcy po jej odstawieniu. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania gemcytabiny, substancji tej nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podczas leczenia gemcytabiną kobiety nie powinny zachodzić w ciążę.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę natychmiast poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka ludzkiego i nie można wykluczyć niepożądanego wpływu na karmione piersią dziecko. Podczas leczenia gemcytabiną konieczne jest przerwanie karmienia piersią. Płodność W badaniach wpływu na płodność gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną odradza się poczęcie dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na możliwość niepłodności na skutek leczenia gemcytabiną zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę w sprawie zamrożenia nasienia.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zgłaszano, że gemcytabina powoduje lekką do umiarkowanej senność, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu stwierdzenia, że nie występuje u nich senność.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z leczeniem gemcyta biną należą: nudności z wymiotami lub bez wymiotów, zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT i AlAT) i fosfatazy zasadowej u około 60% pacjentów; białkomocz i krwiomocz u około 50% pacjentów; duszność u 10 do 40% pacjentów (najczęściej u pacjentów z rakiem płuc); alergiczne wysypki skórne występują u około 25% pacjentów i u 10% pacjentów ze świądem. Na częstość i nasilenie działań niepożądanych ma wpływ dawka, szybkość infuzji i odstępy czasu między dawkami (patrz punkt 4.4). Reakcjami niepożądanymi, które ograniczają wielkość dawki, są zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2). Dane z badań klinicznych Częstość działań niepożądanych jest definiowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Dane dotyczące działań niepożądanych i ich częstości przedstawione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasa układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zakażenia Częstość nieznana: posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: leukopenia (neutropenia 3. stopnia u 19,3%; 4. stopnia u 6%). Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zwykle lekkie do umiarkowanego i dotyczy przeważnie granulocytów (patrz punkt 4.2) Bardzo często: małopłytkowość Bardzo często: niedokrwistość Często: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko: trombocytoza, mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcja rzekomoanafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, bezsenność, senność Niezbyt często: udar naczyniowy mózgu Bardzo rzadko: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe), niewydolność serca Rzadko: zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Rzadko: niedociśnienie tętnicze, kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel Bardzo rzadko: zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: duszność, zazwyczaj lekka i szybko ustępuje bez leczenia Często: kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4), skurcz oskrzeli – zazwyczaj lekki i przemijający, ale może wymagać leczenia pozajelitowego Rzadko: obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: wymioty, nudności Często: biegunka, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcie Bardzo rzadko: niedokrwienne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT i AlAT) i fosfatazy zasadowej Często: zwiększone stężenie bilirubiny Niezbyt często: ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Rzadko: zwiększona aktywność γ-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: alergiczna wysypka skórna, często ze świądem, łysienie Często: świąd, pocenie się Rzadko: ciężkie reakcje skórne, w tym zmiany złuszczające i pęcherzowe, owrzodzenie, powstawanie pęcherzyków i owrzodzeń, złuszcza nie naskórka Bardzo rzadko: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana: rzekome zapalenie tkanki łącznej, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból pleców, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: krwiomocz, łagodny białkomocz Niezbyt często: niewydolność nerek (patrz punkt 4.4), zespół hemolityczno-nerczycowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: objawy grypopodobne – do najczęściej opisywanych należą: gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i jadłowstręt.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Opisywano również kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie, pocenie się i trudności ze snem. Bardzo często: obrzęki/obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy. Obrzęk zazwyczaj przemija po przerwaniu leczenia Często: gorączka, osłabienie, dreszcze Rzadko: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie lekkie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko: uszkodzenia popromienne (patrz punkt 4.5), nawrót objawów popromiennych Leczenie skojarzone raka piersi Częstość toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii, jest większa podczas leczenia skojarzonego gemcyta biną z paklitakselem. Jednak zwiększenie częstości tych działań niepożądanych nie jest związane ze zwiększeniem częstości zakażeń lub objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej, gdy gemcyta bina jest stosowana w skojarzeniu z paklitakselem. Zmęczenie, które nie jest związane z niedokrwistością ustępuje przeważnie po pierwszym cyklu leczenia.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3. i 4. paklitaksel vs. gemcytabina z paklitakselem Liczba (%) pacjentów Paklitaksel (n=259) Gemcytabina z paklitakselem (n=262) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Badania laboratoryjne Niedokrwistość 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Małopłytkowość 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Inne działania niepożądane, poza stwierdzanymi w badaniach laboratoryjnych Gorączka neutropeniczna 3 (1,2) 0 12 (4.6) 1 (0,4) Uczucie zmęczenia 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Biegunka 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatia nerwów ruchowych 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropatia nerwów czuciowych 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni występowała u 12,6% pacjentów w ramieniu leczenia skojarzonego i u 5% pacjentów w ramieniu paklitakselu. Leczenie skojarzone raka pęcherza moczowego Działania niepożądane stopnia 3. i 4. MVAC vs. gemcytabina z cisplatyn?

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Liczba (%) pacjentów MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) (N=196) Gemcytabina z cisplatyną (N=200) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Badania laboratoryjne Niedokrwistość 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Małopłytkowość 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Inne działania niepożądane, poza stwierdzanymi w badaniach laboratoryjnych Nudności i wymioty 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Biegunka 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Zakażenie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Leczenie skojarzone raka jajnika Działania niepożądane stopnia 3. i 4. karboplatyna vs. gemcytabina z karboplatyn? Liczba (%) pacjentów Karboplatyna (N=174) Gemcytabina z karboplatyną (N=175) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Badania laboratoryjne Niedokrwistość 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Małopłytkowość 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Inne działania niepożądane, poza stwierdzanymi w badaniach laboratoryjnych Krwotok 0 (0,0) 0 (0,0) 3(1,8) (0,0) Gorączka neutropeniczna 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Zakażenie bez neutropenii 0 (0,0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) Neuropatia nerwów czuciowych występowała również częściej w ramieniu leczenia skojarzonego niż w monoterapii karboplatyną.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania gemcyta biny. Dawki tak duże, jak 5700 mg/m2 pc. były podawane w 30-minutowej infuzji co dwa tygodnie z zachowaniem możliwego do zaakceptowania nasilenia działań toksycznych. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy kontrolować, czy pacjent ma właściwą liczbę krwinek i w razie konieczności zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyn Kod ATC: L01BC05 Działanie cytotoksyczne w hodowlach komórkowych Gemcyta bina wykazuje znaczne działanie cytotoksyczne w hodowlach różnych komórek nowotworowych mysich i ludzkich. Jej działanie jest swoiste dla określonej fazy cyklu komórkowego, tak że gemcyta bina niszczy przede wszystkim komórki, w których zachodzi synteza DNA (faza S), a w pewnych warunkach uniemożliwia przejście komórek z fazy G1 do fazy S. Cytotoksyczne działanie gemcyta biny in vitro zależy zarówno od jej stężenia, jak i od czasu ekspozycji. Działanie przeciwnowotworowe w nieklinicznych modelach doświadczalnych W modelach nowotworów doświadczalnych u zwierząt działanie przeciwnowotworowe gemcyta biny zależy od schematu dawkowania. Gdy gemcyta binę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność, lecz minimalne działanie przeciwnowotworowe.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli jednak gemcyta bina podawana jest co 3 lub 4 dni, dawki nie są śmiertelne, działanie przeciwnowotworowe jest skuteczne w szerokim spektrum mysich nowotworów. Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: gemcytabina (dFdC), która jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazę nukleozydową do aktywnych nukleotydów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczne działanie gemcyta biny wynika z hamowania syntezy DNA przez dwa mechanizmy działania (dFdCDP i dFdCTP). Pierwszy (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej, odpowiedzialnej wyłącznie za katalizowanie reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów dezoksynukleozydów (dCTP) do syntezy DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP zmniejsza stężenie wszystkich dezoksynukleozydów, a zwłaszcza stężenie dCTP. Drugi (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do DNA (zjawisko samowzmocnienia).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, niewielkie ilości gemcyta biny mogą również zostać wbudowane w RNA. W ten sposób zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP zwiększa wbudowywanie dFdCTP w DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia wbudowanej gemcyta biny i naprawienia wydłużających się nici DNA. Po wbudowaniu gemcyta biny w DNA, do rosnącej nici DNA dołączany jest jeden dodatkowy nukleotyd, po czym zasadniczo dalsza synteza DNA zostaje zahamowana (maskowane zakończenie łańcucha). Po wbudowaniu do DNA gemcyta bina prawdopodobnie indukuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, znanej jako apoptoza. Dane z badań klinicznych Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych nie wykazano różnic pomiędzy grupą pacjentów, której podawano gemcyta binę w skojarzeniu z cisplatyną a grupą, w której stosowano schemat MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) w odniesieniu do mediany czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesiąca, p=0,547), czasu do progresji choroby (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesiąca, p=0,842) oraz odsetka odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak leczenie skojarzone gemcyta biną z cisplatyną miało lepszy profil toksyczności niż leczenie MVAC. Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki obserwowano statystycznie znacząco większy odsetek odpowiedzi na leczenie gemcyta biną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), a także istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesiąca (wartość p w teście log-rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesiąca (log-rank p<0,0024). Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcyta biną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31,0% i 12,0%, p<0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,7 do 5,6 miesiąca (log-rank p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesiąca (log-rank p<0,004).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcyta biną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 4,3 do 6,9 miesiąca (p=0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna w obydwu porównywanych grupach (ramionach). Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończenia chemioterapii opartej na związkach platyny, przydzielono losowo do grupy leczonej gemcyta biną w skojarzeniu z karboplatyną (GCb) lub do grupy otrzymującej karboplatynę (Cb).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesiąca (p=0,0038) obserwowano u pacjentek leczonych GCb w porównaniu do pacjentek leczonych Cb. Różnice we współczynniku odpowiedzi 47,2% w grupie GCb vs. 30,9% w grupie Cb (p=0,0016) i mediana czasu przeżycia 18 miesięcy (GCb) vs. 17,3 miesiąca (Cb) (p=0,73) przemawiały na korzyść grupy GCb. Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii uzupełniającej/neoadiuwantowej, gemcyta bina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesiąca (log-rank p= 0,0002). Po 377 przypadkach zgonów, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesiąca vs.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

15,8 miesiąca (log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcyta biną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity współczynnik odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (p=0,0002).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę gemcyta biny badano u 353 pacjentów w siedmiu badaniach. Przedział wieku 121 kobiet i 232 mężczyzn wynosił od 29 do 79 lat. Spośród tych pacjentów u około 45% rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuc, a u 35% raka trzustki. Poniższe wartości parametrów farmakokinetycznych otrzymano dla dawek od 500 do 2592 mg/m2 pc., podawanych w infuzji przez 0,4 do 1,2 godziny. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (uzyskane w ciągu 5 minut od zakończenia infuzji) wynosiły od 3,2 do 45,5 μg/ml. Stężenie związku macierzystego w osoczu po podaniu dawki 1000 mg/m2/30 min jest większe niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu infuzji i większe niż 0,4 μg/ml przez następną godzinę. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego wynosiła 12,4 l/m2 pc. u kobiet i 17,5 l/m2 pc. u mężczyzn (ze zmiennością osobniczą 91,9%). Objętość dystrybucji dla kompartmentu obwodowego wynosiła 47,4 l/m2 pc. i nie była zależna od płci.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie z białkami osocza uznano za nieistotne. Okres półtrwania mieści się w zakresie od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Przy zalecanym schemacie dawkowania eliminacja gemcyta biny powinna być praktycznie całkowita w ciągu 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcyta bina podawana raz w tygodniu nie ulega kumulacji. Metabolizm Gemcyta bina jest szybko metabolizowana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcyta biny są mono-, di- i trifosforany gemcyta biny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których dFdCDP i dFdCTP uważane są za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, 2’-dezoksy-2’,2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest aktywny. Wydalanie Klirens układowy mieści się w zakresie od 29,2 l/godz./m2 pc. do 92,2 l/godz./m2 pc., w zależności od płci i wieku (zmienność osobnicza wynosiła 52,2%).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet wartość klirensu była o około 25% mniejsza niż u mężczyzn. Wprawdzie usuwanie leku z krążenia jest szybkie, ale zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet klirens zmniejsza się z wiekiem. W przypadku zalecanej dawki gemcyta biny, wynoszącej 1000 mg/m2 pc. i podawanej w 30-minutowej infuzji, mniejszy klirens u kobiet i mężczyzn nie powinien wymagać zmniejszenia dawki. Wydalanie w moczu: mniej niż 10% wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy wynosił od 2 do 7 l/godz./m2 pc. Od 92 do 98% podanej dawki gemcyta biny jest wydalane w ciągu tygodnia, z czego 99% w moczu (głównie w postaci dFdU), a 1% z kałem. Kinetyka dFdCTP Ten metabolit można wykryć w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej i poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenia wewnątrzkomórkowe zwiększają się proporcjonalnie do dawek gemcyta biny w zakresie od 35 do 350 mg/m2/30 min, które dają stężenie w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/ml.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia dFdCTP nie zwiększają się, gdy stężenie gemcyta biny w osoczu jest większe niż 5 μg/ml, co sugeruje, że zasoby metabolitu w tych komórkach są wysycone. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji: od 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenia w osoczu (po 3 do 15 minut po zakończeniu 30-minutowej infuzji dawki 1000 mg/m2 pc.): od 28 do 52 μg/ml. Najmniejsze stężenie po dawkowaniu jeden raz w tygodniu: od 0,07 do 1,12 μg/ml, bez wyraźnej kumulacji. Trójfazowy przebieg krzywej zależności stężenia od czasu, średni okres półtrwania w fazie końcowej: 65 godzin (zakres od 33 do 84 godzin). Wytwarzanie dFdU ze związku macierzystego: 91-98%. Średnia objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego: 18 l/m2 pc. (zakres od 11 do 22 l/m2 pc.). Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 150 l/m2 pc. (zakres od 96 do 228 l/m2 pc.). Dystrybucja w tkankach: znaczna. Średni klirens rzeczywisty: 2,5 l/godz./m2 pc. (zakres od 1 do 4 l/godz./m2 pc.).

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie w moczu: całkowite. Leczenie skojarzone gemcyta biną z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmienia farmakokinetyki ani gemcytabiny, ani paklitakselu. Leczenie skojarzone gemcyta biną z karboplatyn? Stosowanie skojarzone z karboplatyną nie zmienia farmakokinetyki gemcyta biny. Zaburzenia czynności nerek Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (wartość GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcyta biny.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 6 miesięcy badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek, główną obserwacją było zależne od schematu dawkowania i wielkości dawki, odwracalne zahamowanie procesów krwiotwórczych. Gemcyta bina wykazuje działanie mutagenne w teście mutacji genowej in vitro oraz teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie prowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcyta biny. W badaniach wpływu na płodność gemcyta bina powodowała odwracalne osłabienie spermatogenezy u samców myszy. Nie stwierdzono wpływu na płodność samic myszy. Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. wady wrodzone i inne działania na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży i rozwój około- oraz pourodzeniowy.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 2 lata Stabilność po pierwszym otwarciu opakowania Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i w temperaturze pokojowej (15°C – 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu roztworu. Jeżeli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że otwarcie fiolki odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Okres ważności po rozcieńczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu rozcieńczonego 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml i 25 mg/ml) przez 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu roztworu. Jeżeli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Na ogół czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Jeśli fiolki przechowywane są w temperaturze poniżej 2°C, w roztworze może wytrącić się osad. Jeśli roztwór zmienił zabarwienie lub zawiera widoczne cząstki, należy go usunąć.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z korkiem (typu I) z gumy halobutylowej powlekanym fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem, umieszczone w ochronnym opakowaniu (Onco-Safe lub Sleeving), w tekturowym pudełku. Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem (typu I) z gumy halobutylowej powlekanym fluoropolimerem, z aluminiowym uszczelnieniem, w tekturowym pudełku. Opakowania Onco-Safe i Sleeving nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego. Wielkość opakowań: 200 mg/5 ml: 1, 5 lub 10 fiolek 1000 mg/25 ml: 1 fiolka 2000 mg/50 ml: 1 fiolka Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową należy, jeśli tylko pozwala na to rodzaj opakowania, obejrzeć przed zastosowaniem, czy nie zawierają wytrąconych cząstek i przebarwień. Jeśli roztwór zmienił zabarwienie lub zawiera widoczne cząstki, należy go wyrzucić. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Gemsol trzeba rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaleca się podawanie produktu do dużej żyły w celu zapobiegania uszkodzeniu naczynia krwionośnego i wynaczynienia. Wymaganą ilość roztworu należy przenieść w warunkach aseptycznych do worka lub butelki do infuzji. Roztwór trzeba rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Roztwory należy dokładnie wymieszać obracając butelkę/worek w dłoni.

CHPL leku Gemsol, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Postępowanie z lekiem Podczas przygotowywania i utylizacji roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa dotyczących leków cytotoksycznych. Przygotowanie roztworu należy przeprowadzać w izolatorze lub w bezpiecznym boksie do pracy z cytostatykami. Zgodnie z wymogami należy stosować odzież ochronną (ochronny fartuch, rękawice, maskę, okulary ochronne). Roztwór może spowodować silne podrażnienie, jeśli dojdzie do kontaktu z oczami. W razie zanieczyszczenia oko należy natychmiast dokładnie przepłukać wodą. Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku kontaktu ze skórą, miejsce skażenia należy dokładnie spłukać wodą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego, a także materiały użyte do przygotowania roztworu, jego rozcieńczenia i podania należy usunąć zgodnie z przepisami obowiązującymi w szpitalu dla leków cytotoksycznych oraz lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych odpadów.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabinum Accord, 100 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 100 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 200 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 1000 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 1500 mg gemcytabiny. Każda fiolka o objętości 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera gemcytabiny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 2000 mg gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 9,192 mg/ml (0,4 mmol/ml) sodu 440 mg/ml (44% w/v) etanolu bezwodnego Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny do lekko żółtego roztwór o pH w zakresie od około 6,0 do 7,5 i osmolalności w zakresie od około 270 do 330 mOsm/l w stężeniu 0,1 mg/ml po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stopniu sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I rzutu opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, u których wystąpił nawrót po uzupełniającej lub neoadiuwantowej chemioterapii. Wcześniejsza chemioterapia powinna zawierać antracykliny, chyba że istnieją kliniczne przeciwwskazania do ich stosowania.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabina może być przepisana wyłącznie przez lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po wlewie gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez okres do 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

W kolejnych cyklach leczenia produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Czterotygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75 do 100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjentki powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek x 106/l. Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc., w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4 mg/ml x min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia objawów toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. Produkt leczniczy Gemcitabinum Accord zawiera 440 mg bezwodnego etanolu na 1 ml koncentratu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką (patrz punkt 4.4). W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta można rozważyć zmniejszenie dawki w każdym kolejnym cyklu lub podczas jego trwania.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności i (lub) wymiotów, należy wstrzymać leczenie gemcytabiną lub zmniejszyć dawkę, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu zmniejszenia objawów toksyczności zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy u pacjenta oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/l).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): > 1000 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 100 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 500-1000 lub 50 000-100 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 500 lub < 50 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu, dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x 106/l) a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥ 1200 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 75 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000- < 1200 lub 50 000-75 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 75 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 700- < 1000 i ≥ 50 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 700 lub < 50 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): > 1500 i Liczba płytek krwi (x 106/l): ≥ 100 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 100 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1000-1500 lub 75 000-100 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): 50 Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 1000 lub < 75 000 – Procent zalecanej dawki produktu Gemcitabinum Accord (%): pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki ze względu na wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/l dłużej niż 5 dni bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/l dłużej niż 3 dni gorączka neutropeniczna liczba płytek krwi < 25 000 x 106/l opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcytabina jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana u pacjentów ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma dowodów wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczna jest modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (< 18 lat) Nie zaleca się stosowania gemcytabiny u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Należy zwrócić uwagę, iż roztwór jest w postaci koncentratu (100 mg/ml), w przypadku jego zastosowania w postaci nierozcieńczonej może wystąpić zagrażające życiu przedawkowanie.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji przed podaniem musi być rozcieńczony. Całkowita ilość koncentratu gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymagana dla indywidualnego pacjenta powinna być rozcieńczona sterylnym roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml (patrz punkt 6.6 Przygotowanie leku do stosowania).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Koncentrat gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymaga odpowiedniego rozcieńczenia przed użyciem. Stężenie gemcytabiny w koncentracie różni się od pozostałych produktów zawierających gemcytabinę (patrz punkt 6.6 Przygotowanie leku do stosowania). Należy zwrócić uwagę, iż roztwór jest w postaci koncentratu (100 mg/ml), w przypadku jego zastosowania w postaci nierozcieńczonej może wystąpić zagrażające życiu przedawkowanie. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji przed podaniem musi być rozcieńczony. Całkowita ilość koncentratu gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymagana dla indywidualnego pacjenta powinna być rozcieńczona sterylnym roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml (patrz punkt 6.6 Przygotowanie leku do stosowania).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. Przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować hamowanie czynności szpiku kostnego przebiegające z leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. W trakcie leczenia gemcytabiną przed podaniem kolejnej dawki produktu należy oznaczyć liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów i granulocytów.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia objawów toksycznego wpływu produktu na szpik kostny należy rozważyć przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczynając stosowanie gemcytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność. Tak jak w przypadku innych terapii cytotoksycznych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia skumulowanego działania hamującego czynność szpiku kostnego, jeśli leczenie gemcytabiną jest stosowane z inną chemioterapią. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów, u których występują przerzuty do wątroby lub u pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby, alkoholizm lub marskość wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może spowodować zaostrzenie zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy okresowo wykonywać badania czynności nerek i wątroby (w tym testy wirusologiczne). Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić jednoznaczne zalecenia dotyczące dawkowania w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie radioterapii Stosowanie radioterapii jednocześnie z gemcytabiną (lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania patrz punkt 4.5). Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek (CLS) U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi odnotowano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Stan ten jest uleczalny, jeśli diagnoza zostanie postawiona we wczesnym stadium oraz podjęte zostanie odpowiednie leczenie, zgłaszano jednak przypadki śmiertelne. Choroba prowadzi do nadmiernej przepuszczalności naczyń włosowatych, co skutkuje przeciekiem płynów i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni śródmiąższowej. Objawy kliniczne obejmują obrzęk uogólniony, przyrost masy ciała, hipoalbuminemię, niedociśnienie, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zespół przesiąkania włośniczek rozwinie się w trakcie terapii należy przerwać podawanie gemcytabiny oraz zastosować leczenie podtrzymujące. Zespół przesiąkania włośniczek może rozwinąć się w trakcie kolejnych cykli leczenia. Zgodnie z doniesieniami z piśmiennictwa naukowego jego wystąpienie związane jest z zespołem ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) U pacjentów otrzymujących gemcytabinę zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi odnotowano również przypadki odwracalnej tylnej encefalopatii. PRES jest rzadkim zespołem kliniczno-radiologicznym z odwracalną dysfunkcją korową i obrzękiem podkorowym, który obejmuje szereg objawów klinicznych takich jak utrata przytomności, napady padaczkowe, bóle głowy, zaburzenia widzenia, ogniskowe objawy neurologiczne i ostre nadciśnienie.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jest to stan potencjalnie odwracalny, jeśli zostanie szybko rozpoznany i wprowadzone zostanie leczenie podtrzymujące, kontrola ciśnienia tętniczego, leczenie przeciwdrgawkowe i/lub wyeliminowana zostanie pierwotna przyczyna choroby (np. zaprzestanie podawania leku), aby uniknąć uszkodzenia lub śmierci centralnego układu nerwowego. Objawy kliniczne jak również związane z tym nieprawidłowości w obrazie rezonansu magnetycznego zwykle ustępują w ciągu kilku dni do kilku tygodni. PRES może rozwinąć się także w trakcie kolejnych cykli leczenia. Z chorobą tą związane jest występowanie infekcji, posocznicy, wstrząsu septycznego, stanu przedrzucawkowego, rzucawki, chorób autoimmunologicznych, przewlekłej niewydolności nerek i przewlekłego nadciśnienia. Pacjenci otrzymujący inne chemioterapeutyki związane z PRES mogą być zagrożeni rozwojem tej choroby.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Powikłania płucne U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych – ARDS) o nieznanej etiologii. W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Zespół hemolityczno-mocznicowy. U pacjentów otrzymujących gemcytabinę rzadko obserwowano objawy kliniczne odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (HUS) (dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu) (patrz punkt 4.8). HUS jest chorobą potencjalnie zagrażającą życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek ilości hemoglobiny z współistniejącą trombocytopenią i zwiększeniem stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, mocznika i LDH we krwi.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet pomimo odstawienia produktu, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami. Wpływ na płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni starać się o dziecko podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę bezpłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia (patrz punkt 4.6). Sód Produkt leczniczy Gemcitabinum Accord zawiera 206 mg (9,0 mmol) sodu w maksymalnej dziennej dawce (2250 mg). Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Etanol Produkt leczniczy Gemcitabinum Accord zawiera 440 mg bezwodnego etanolu na 1 ml koncentratu.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Może to być szkodliwe u pacjentów cierpiących na alkoholizm i należy również wziąć to pod uwagę u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Należy wziąć pod uwagę możliwe skutki dla ośrodkowego układu nerwowego i inne.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Stosowanie radioterapii (równocześnie z gemcytabiną lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) – Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości jej podawania, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W pojedynczym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stosowano do 6 tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i napromienianie klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej, głównie przełyku i płuc.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4795 cm3). Kolejne badania z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, sugerowały, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniu II fazy. Przez 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy w dawce 600 mg/m2 pc.) i cisplatynę (dwa razy w dawce 80 mg/m2 pc.). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego, jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią stosowaną w dawkach terapeutycznych we wszystkich typach nowotworów. Stosowanie gemcytabiny przed lub po radioterapii (w odstępie dłuższym niż 7 dni) – Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Z wyników badań wynika, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano zarówno podczas jednoczesnego stosowania radioterapii z gemcytabiną jak również w przypadku stosowania radioterapii przed lub po gemcytabinie. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej gorączce i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością. Zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może mieć wpływ na działanie innych leków.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podczas leczenia gemcytabiną kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę natychmiast poinformowały o tym lekarza. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć wystąpienia objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. Podczas leczenia gemcytabiną należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni nie powinni starać się o dziecko podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę bezpłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zawartość alkoholu w produkcie leczniczym może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu gemcytabiny zgłaszano jednak występowanie łagodnej i umiarkowanej senności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu stwierdzenia czy produkt nie wywołuje u nich senności.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leczenia gemcytabiną należą: nudności z wymiotami lub bez wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i fosfatazy zasadowej zgłaszane u około 60% pacjentów, białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów, duszność zgłaszana u 10 do 40% pacjentów (najczęściej u pacjentów z rakiem płuc), uczuleniowa wysypka skórna występująca u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym świądem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości wlewu i długości przerw między podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby trombocytów, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych Ocena częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Układ, narząd Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukocytopenia (neutropenia stopnia 3. = 19,3%; stopnia 4. = 6%) Trombocytopenia Niedokrwistość Często Gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko Trombocytoza Mikroangiopatia zakrzepowa Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko Reakcja rzekomoanafilaktyczna Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia Częstość nieznana Posocznica Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Brak łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Bezsenność Senność Niebyt często Udar naczyniowy mózgu Bardzo rzadko Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca, przeważnie nadkomorowe Niewydolność serca Rzadko Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Rzadko Kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel Niedociśnienie tętnicze krwi Bardzo rzadko Zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Duszność – zazwyczaj łagodna i szybko przemijająca bez konieczności leczenia Często Kaszel Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) Skurcz oskrzeli – zazwyczaj łagodny i przemijający, ale może wymagać zastosowania leczenia pozajelitowego Rzadko Obrzęk płuc Zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Wymioty Nudności Często Biegunka Zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej Zaparcie Bardzo rzadko Niedokrwienne zapalenie okrężnicy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT) i fosfatazy zasadowej Często Zwiększenie stężenia bilirubiny Niezbyt często Ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Rzadko Zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy (GGT) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka uczuleniowa często z towarzyszącym świądem Łysienie Często Świąd Potliwość Rzadko Ciężkie reakcje skórne w tym łuszczenie się skóry i wysypka pęcherzowa Owrzodzenie Tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń Złuszczanie naskórka Bardzo rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zespół Stevensa-Johnsona Częstość nieznana Rzekome zapalenia tkanki łącznej Ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból pleców Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Krwiomocz Łagodny białkomocz Niezbyt często Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Zespół hemolityczno-mocznicowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Objawy grypopodobne – najczęściej występujące objawy to gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i brak łaknienia.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano także: kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie, potliwość i trudności z zasypianiem. Obrzęki i (lub) obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy. Obrzęki z reguły ustępują po przerwaniu leczenia. Często Gorączka Osłabienie Dreszcze Rzadko Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – przeważnie łagodne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko Toksyczność radioterapii (patrz punkt 4.5) Nawrót objawów popromiennych Leczenie skojarzone w raku piersi Częstość występowania toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii jest większa w przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem. Zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie jest jednak związane z nasileniem występowania zakażeń lub objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej, gdy gemcytabina stosowana jest w skojarzeniu z paklitakselem.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Zmęczenie, któremu nie towarzyszy niedokrwistość przeważnie ustępuje po pierwszym cyklu leczenia. Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Paklitaksel vs gemcytabina z paklitakselem Liczba pacjentów (%) Paklitaksel (N=259) Gemcytabina z paklitakselem (N=262) Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Gorączka neutropeniczna 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Zmęczenie 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Biegunka 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatia nerwów ruchowych 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropatia nerwów czuciowych 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni występowała u 12,6% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone i u 5% pacjentów z grupy paklitakselu.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego Działania niepożądane stopnia 3. i 4. M-VAC vs gemcytabina z cisplatyn? Liczba pacjentów (%) Schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) Gemcytabina z cisplatyną (N=200) Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Nudności i wymioty 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Biegunka 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Zakażenie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Zapalenie jamy ustnej 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Leczenie skojarzone w raku jajnika Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Karboplatyna vs gemcytabina z karboplatyn? Liczba pacjentów (%) Karboplatyna (N=174) Gemcytabina z karboplatyną (N=175) Stopień 3. Stopień 4.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukocytopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Krwotok 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) 0 (0) Gorączka neutropeniczna 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) 0 (0) Zakażenie bez neutropenii 0 (0) 0 (0,0) 0 (0) 1 (0,6) Neuropatia nerwów czuciowych występowała częściej w przypadku leczenia skojarzonego niż po monoterapii karboplatyną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki tak duże, jak do 5700 mg/m2 pc., podawane dożylnie w ciągu 30 minut w odstępach dwutygodniowych, były toksyczne w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie kontrolować stan pacjenta, wykonywać badania krwi monitorując liczbę krwinek i zastosować leczenie wspomagające, jeśli konieczne.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyny, kod ATC: L01BC05. Działanie cytotoksyczne w hodowlach komórkowych Gemcytabina wykazywała znaczne działanie cytotoksyczne na różnorodnych hodowlach mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Jej działanie jest swoiste dla określonej fazy tak, że gemcytabina przede wszystkim niszczy komórki, w których zachodzi synteza DNA (faza S) i w określonych warunkach uniemożliwia przejście komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na lek. Działanie przeciwnowotworowe w badaniach nieklinicznych W badaniach na zwierzętach działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Gdy gemcytabinę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność i minimalne działanie przeciwnowotworowe.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie produktu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazało doskonałe działanie przeciwnowotworowe i było skuteczne w przypadku wielu różnorodnych nowotworów spotykanych u myszy. Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: Gemcytabina (dFdC), jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do aktywnych nukleozydów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczne właściwości gemcytabiny zależą od hamowania syntezy DNA dzięki połączeniu dwóch mechanizmów działania dFdCDP i dFdCTP. Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP zmniejsza stężenie wszystkich deoksynukleozydów, a w szczególności stężenie dCTP. Trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

zjawisko samowzmocnienia). Niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. Zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana (maskowane terminacji łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, tzw. apoptozy. Dane z badań klinicznych Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, nie wykazano różnic między grupą pacjentów, której podawano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną a grupą, w której stosowano schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna): mediana czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czas bez progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) i odsetek odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną miało lepszy profil toksyczności niż schemat leczenia M-VAC. Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024). Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31% i 12%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna w porównywanych grupach. Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p<0,0038), różnicę w odsetku odpowiedzi 47,2% vs 30,9%, p=0,0016 i w medianie czasu przeżycia 18 vs 17,3 miesięcy, p=0,73 co dawało przewagę grupie leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną. Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002). Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesięcy vs 15,8 miesięcy (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (p=0,0002).

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny oceniano u 353 pacjentów w 7 badaniach. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2592 mg/m2 pc. we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 μg/ml do 45,50 μg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenie związku macierzystego w osoczu jest większe niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a przez następną godzinę pozostaje większe niż 0,4 μg/ml. Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 l/m2 pc. u kobiet i 17,5 l/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 l/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość przedziału obwodowego nie była zależna od płci. Wiązanie z białkami osocza uważa się za nieistotne. Okres półtrwania: wynosił od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Po podaniu zgodnie z zalecanym schematem, gemcytabina powinna być wydalona z organizmu w ciągu od 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcytabina nie kumuluje się w organizmie, jeżeli jest podawana raz w tygodniu. Metabolizm Gemcytabina jest szybko przekształcana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są mono-, di- i trifosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Di- i trifosforan są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy- 2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny. Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 l/h/m2 pc. do 92,2 l/h/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo dużego tempa, klirens wydaje się zmniejszać u kobiet i u mężczyzn wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m2 pc./30 min, uzyskanie mniejszej wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% leku wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: od 2 do 7 l/h/m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu, 92 do 98% podanej dawki gemcytabiny jest wydalane, w tym 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% z kałem. Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP) Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi komórkach jednojądrzastych. Poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrz komórki jest proporcjonalne do dawki gemcytabiny: dawki od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. dają stężenia w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/ml.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia trifosforanu nie zwiększają się, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/ml, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (w 3 do 15 minut po zakończeniu wlewu 1000 mg/m2 pc./30 min.): 28 do 52 μg/ml. Po podawaniu produktu raz na tydzień najmniejsze stężenie wynosi 0,07 do 1,12 μg/ml bez objawów kumulacji dFdU w organizmie. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadające trójfazowej krzywej eliminacji: średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (w zakresie 33 do 84 godzin). Przekształcenie gemcytabiny w dFdU: 91%-98% Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego wynosi 18 l/m2 pc. (w zakresie 11 do 22 l/m2 pc.) Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) – 150 l/m2 pc. (w zakresie 96 do 228 l/m2 pc.) Przenikanie do tkanek: w dużym stopniu. Średni klirens wynosi 2,5 l/h/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

(w zakresie 1 do 4 l/h/m2 pc.). Wydalanie w moczu: całkowite. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyn? Jednoczesne stosowanie karboplatyny nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny. Zaburzenia czynności nerek Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek przez okres do 6 miesięcy, stwierdzono, że najczęstszym objawem niepożądanym było zaburzenie procesów krwiotwórczych. Nasilenie tych zaburzeń, ustępujących po przerwaniu leczenia, zależało od schematu dawkowania i wielkości dawki. Gemcytabina wywoływała mutacje genów w badaniach in vitro i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcytabiny. W badaniach dotyczących wpływu na płodność, u samców myszy gemcytabina powodowała odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Nie stwierdzono podobnego działania w odniesieniu do samic. Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. ciężkie wady wrodzone, szkodliwe działanie na rozwój zarodka/płodu, przebieg ciąży i rozwój pourodzeniowy.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogol 300 Glikol propylenowy Etanol bezwodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W trakcie przechowywania rozcieńczonego roztworu gemcytabiny w opakowaniach z PVC może dojść do wymycia z PVC jednego ze składników – DEHP (ftalan di-(2-etyloheksylowego)). W związku z tym przygotowywanie, przechowywanie oraz podawanie rozcieńczonego roztworu należy przeprowadzać przy użyciu sprzętu nie zawierającego PVC. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata Fiolka po otwarciu, przed rozcieńczeniem: Każda fiolka jest jednorazowego użytku, jej zawartość powinna być zużyta natychmiast po otwarciu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty, za okres i warunki przechowywania odpowiada użytkownik.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Koncentrat po rozcieńczeniu: Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu wykazano przez 60 dni w temperaturze 25°C oraz w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Wówczas roztworu nie należy przechowywać dłuższej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z wyjątkiem sytuacji, gdy rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu. Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 2 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 13 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” o średnicy 13 mm. Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu. Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 10 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 20 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” o średnicy 20 mm. Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu. Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 15 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 20 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” o średnicy 20 mm. Koncentrat ma postać klarownego bezbarwnego do lekko żółtego roztworu.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt jest pakowany w fiolki o pojemności 20 ml, z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte gumowym korkiem o średnicy 20 mm z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” o średnicy 20 mm. Wielkości opakowań: 1 fiolka po 2 ml 1 fiolka po 10 ml 1 fiolka po 15 ml 1 fiolka po 20 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie leku do stosowania Przy przygotowaniu i usuwaniu roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W przypadku dostania się roztworu leku do oczu może dojść do ciężkiego podrażnienia. Należy natychmiast dokładnie spłukać oczy wodą.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli podrażnienie się utrzymuje należy skonsultować się z lekarzem. Jeżeli dojdzie do rozlania roztworu i kontaktu ze skórą należy dokładnie umyć skórę wodą. Instrukcja rozcieńczenia Roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierający substancji konserwujących jest jedynym zatwierdzonym rozcieńczalnikiem do rozcieńczenia koncentratu gemcytabiny. Rozcieńczenie roztworu gemcytabiny do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. Koncetrat Gemcitabinum Accord przeznaczony do sporządzania roztworu do infuzji jest klarownym bezbarwnym do lekko żółtego roztworem o stężeniu 100 mg/ml gemcytabiny. Całkowita ilość koncentratu gemcytabiny do sporządzania roztworu do infuzji wymagana dla indywidualnego pacjenta powinna być rozcieńczona roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu przygotowanego z zastosowaniem maksymalnej dawki gemcytabiny (ok. 2,25 g) powinno wynosić w przybliżeniu od 0,1 do 9 mg/ml.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Stężenia 4,5 mg/ml (uzyskane po użyciu 500ml rozcieńczalnika) do 9mg/ml (uzyskane po użyciu 250ml rozcieńczalnika) odpowiadają wartościom osmolarności odpowiednio od 1000 mOsmol/Kg do 1700 mOsmol/Kg. Rozcieńczony roztwór jest klarownym bezbarwnym do lekko żółtego roztworem. Przygotowywanie, przechowywanie oraz podawanie rozcieńczonego roztworu należy przeprowadzać przy użyciu sprzętu nie zawierającego PVC. Przygotowanie roztworu do infuzji Koncentrat Gemcitabinum Accord przeznaczony do przygotowania roztworu do infuzji zawiera 100 mg gemcytabiny w 1 ml roztworu koncentratu. Rozcieńczenia koncentratu należy dokonać tuż przed podaniem leku. Jeśli fiolki przechowywane są w lodówce należy przed użyciem odpowiednią liczbę opakowań z koncentratem pozostawić na 5 minut poniżej temperatury 25°C. W celu uzyskania wymaganej dawki dla jednego pacjenta konieczne może okazać się użycie więcej niż jednej fiolki.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy z zachowaniem warunków aseptycznych pobrać roztwór gemcytabiny za pomocą wykalibrowanej strzykawki. Wymaganą do podania objętość koncentratu gemcytabiny należy podawać z worka infuzyjnego zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu. Zawartość worka przed podaniem należy wymieszać ręcznie ruchem kołyszącym. Dalsze rozcieńczenie z użyciem tego samego rozcieńczalnika można przeprowadzić aż do uzyskania końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych do podawania pozajelitowego, roztwór gemcytabiny należy przed infuzją ocenić wizualnie na obecność cząstek stałych lub wystąpienie odbarwienia roztworu. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych w roztworze nie należy go podawać pacjentowi (patrz punkt 6.3 Okres ważności po pierwszym otwarciu i po rozcieńczeniu). Przygotowany rozcieńczony roztwór gemcytabiny do infuzji jest do jednorazowego użytku.

CHPL leku Gemcitabinum Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine Kabi, 38 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 38 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku gemcytabiny). Skład ilościowy w odniesieniu do każdego opakowania jest podany w poniższej tabeli: Opakowanie: 200 mg/5,26 ml, Moc: 38 mg/ml, Zawartość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku): 200 mg, Objętość roztworu: 5,26 ml Opakowanie: 1000 mg/26,3 ml, Moc: 38 mg/ml, Zawartość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku): 1000 mg, Objętość roztworu: 26,3 ml Opakowanie: 2000 mg/52,6 ml, Moc: 38 mg/ml, Zawartość gemcytabiny (w postaci chlorowodorku): 2000 mg, Objętość roztworu: 52,6 ml Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 3,16 do 3,74 mg/ml (0,14 do 0,16 mmol/ml) sodu. 30% v/v (310,8 mg/ml) glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty, bezbarwny do delikatnie słomkowego roztwór wolny od widocznych cząstek stałych pH 7,0 do 9,0

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w połączeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2., można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina jest wskazana w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, w skojarzeniu z karboplatyną u pacjentek z nawrotem choroby, po okresie wolnym od nawrotu trwającym co najmniej 6 miesięcy, po leczeniu pierwszego rzutu związkami platyny.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Wskazania do stosowania

Gemcytabina, w skojarzeniu z paklitakselem, jest wskazana w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi bez możliwości wycięcia operacyjnego lub z rakiem piersi z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii uzupełniającej lub przedoperacyjnej. Wcześniejsza chemioterapia powinna zawierać antybiotyki antracyklinowe, chyba że były przeciwwskazania kliniczne do ich stosowania.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabinę można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Zalecane dawkowanie Rak pęcherza moczowego Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc., podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Dawkę należy podać w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia skojarzonego z cisplatyną. Cisplatynę podaje się w zalecanej dawce wynoszącej 70 mg/m2 pc. w 1. dniu po podaniu gemcytabiny lub w 2. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Rak trzustki Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Leczenie należy powtarzać raz na tydzień przez okres do 7 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

W kolejnych cyklach leczenia produkt leczniczy podaje się raz w tygodniu przez 3 z 4 kolejnych tygodni. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej. Leczenie należy powtarzać raz na tydzień przez okres 3 tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1250 mg/m2 pc. podawana w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1. i 8. dniu cyklu leczenia (21-dniowym). W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Cisplatynę stosowano w dawkach między 75 do 100 mg/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiny z paklitakselem, zalecane jest podawanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) w 1. dniu w infuzji dożylnej trwającej około 3-godziny, a następnie podawanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowej infuzji dożylnej w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić co najmniej 1500 (x 106/l) komórek. Rak jajnika Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiny z karboplatyną, zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu w 30-minutowej infuzji dożylnej. Po podaniu gemcytabiny, w 1. dniu należy podawać karboplatynę, aż do uzyskania wartości pola pod krzywą (AUC) równej 4 mg/ml x min.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od stopnia toksyczności występującego u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub w trakcie cyklu. Monitorowanie toksyczności i dostosowanie dawki w zależności od występujących objawów toksyczności Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badanie stanu fizycznego pacjenta oraz badania czynności nerek i wątroby. W zależności od stopnia toksyczności u pacjenta, można zmniejszyć dawkę w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Na ogół, w przypadku ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.), z wyjątkiem nudności lub wymiotów, leczenie gemcytabiną należy wstrzymać lub zmniejszyć dawkę, w zależności od oceny lekarza prowadzącego. Podawanie dawek należy wstrzymać do momentu, aż w ocenie lekarza prowadzącego objawy toksyczności ustąpią.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w leczeniu skojarzonym, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach, przed podaniem każdej dawki gemcytabiny, pacjenta należy obserwować pod względem liczby płytek krwi i granulocytów. Przed rozpoczęciem cyklu, bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić co najmniej 1 500 (x 106/l) komórek, a płytek krwi 100 000 (x 106/l). W trakcie trwania cyklu Dostosowania dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka pęcherza moczowego, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki, podawanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyn?

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): > 1 000 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 100 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 500 do 1 000 lub 50 000 do 100 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 500 lub < 50 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l). Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka piersi, podawanej w skojarzeniu z paklitakselem Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥ 1 200 i Liczba płytek krwi (x 106/l): > 75 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1 000 – < 1 200 lub 50 000 do 75 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 700 – < 1 000 i ≥ 50 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 700 lub < 50 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w trakcie trwania cyklu.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie należy rozpocząć w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Dostosowanie dawki gemcytabiny w trakcie trwania cyklu leczenia raka jajnika, podawanej w skojarzeniu z karboplatyn? Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): ≥ 1 500 i Liczba płytek krwi (x 106/l): ≥ 100 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): 1 000 do 1 500 lub 75 000 do 100 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l): < 1 000 lub < 75 000 – Procent standardowej dawki gemcytabiny: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w trakcie trwania cyklu. Leczenie należy rozpocząć w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1 500 (x 106/l) komórek, a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, we wszystkich wskazaniach W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej, dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 106/l dłużej niż 5 dni, bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 106/l dłużej niż 3 dni, gorączka neutropeniczna, liczba płytek krwi < 25 000 x 106/l, opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Sposób podawania Gemcitabine Kabi jest dobrze tolerowany w trakcie infuzji dożylnej i może być podawany w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia, na ogół infuzję należy natychmiast przerwać i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Po podaniu produktu leczniczego, należy uważnie obserwować stan pacjenta. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, z uwagi na niewystarczające dane z badań klinicznych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Brak danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczne jest dostosowywanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (< 18 lat) Gemcytabina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wykazano, że wydłużenie czasu infuzji dożylnej i zwiększenie częstotliwości dawkowania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. W związku z leczeniem gemcytabiną zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) i ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), mogących zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy informować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeżeli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na takie reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących gemcytabinę, przed podaniem każdej dawki należy oznaczyć liczbę płytek krwi, leukocytów i granulocytów. W razie zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego leczeniem (patrz punkt 4.2), należy rozważać przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia. Jednak zahamowanie czynności szpiku jest krótkotrwałe i na ogół nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki i rzadko prowadzi do przerwania leczenia. Liczba komórek krwi we krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po zaprzestaniu podawania gemcytabiny. U pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie. Tak jak w przypadku podawania innych leków cytotoksycznych, należy wziąć pod uwagę ryzyko kumulacji zahamowania czynności szpiku kostnego, gdy gemcytabina podawana jest w skojarzeniu z inną chemioterapią.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub z zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na niewystarczające dane z badań klinicznych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których występują przerzuty do wątroby lub u których stwierdzono zapalenie wątroby, alkoholizm lub marskość wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może prowadzić do zaostrzenia wcześniej występujących zaburzeń czynności wątroby. Należy okresowo przeprowadzać ocenę wyników badań laboratoryjnych czynności nerek i wątroby (w tym badań wirusologicznych). Jednoczesne stosowanie radioterapii Radioterapia skojarzona (podawana jednocześnie lub w odstępie ≤ 7 dni): zgłaszano występowanie objawów toksyczności (patrz punkt 4.5, szczegółowe informacje i zalecenia dotyczące stosowania).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej febrze i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome – PRES) Donoszono o rozwijaniu się zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii z możliwymi ciężkimi konsekwencjami u pacjentów leczonych gemcytabiną w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi przeciwnowotworowymi. Wysokie nadciśnienie tętnicze i napady drgawkowe były zgłaszane u większości pacjentów z zespołem odwracalnej encefalopatii, ale inne objawy, takie jak bóle głowy, senność, splątanie i zaburzenia widzenia również mogą być obecne. Diagnoza jest potwierdzana metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii jest zwykle ustępuje przy zastosowaniu odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie gemcytabiny powinno zostać trwale przerwane i należy wprowadzić leczenie objawowe, w tym kontrolę ciśnienia krwi i leczenie przeciwdrgawkowe, u pacjentów u których rozwinęły się objawy PRES podczas leczenia gemcytabiną. Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) zaburzeń naczyniowych, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek Zespół przesiąkania włośniczek zgłaszano u pacjentów leczonych gemcytabiną w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnowotworowymi (patrz punkt 4.8). Zespół ten jest zwykle możliwy do wyleczenia w przypadku wczesnego rozpoznania i wdrożenia właściwego leczenia, ale zgłaszano przypadki zgonów. Zespół ten charakteryzuje się występowaniem epizodów nadmiernego przesiąkania włośniczek, podczas których następuje przeciek płynów i białek z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do przestrzeni śródmiąższowej.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy kliniczne obejmują uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię, wysokie nadciśnienie tętnicze, ciężką niewydolność nerek i obrzęk płucny. Podawanie gemcytabiny powinno zostać trwale przerwane i należy wprowadzić leczenie objawowe, u pacjentów u których rozwinęły się objawy zespołu przesiąkania włośniczek podczas leczenia gemcytabiną. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w późniejszych cyklach leczenia i w literaturze medycznej wiązano go z zespołem zaburzeń oddychania u dorosłych. Płuca Zaburzenia ze strony płuc, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych – ARDS) obserwowano w związku z leczeniem gemcytabiną. Pochodzenie tych objawów nie jest znane. W razie wystąpienia tych zaburzeń należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nerki Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów leczonych gemcytabiną rzadko obserwowano objawy kliniczne zespołu hemolityczno-mocznicowego (patrz punkt 4.8). Zespół hemolityczno-mocznicowy to choroba zagrażająca życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak nagłe zmniejszenie stężenia hemoglobiny z towarzyszącą trombocytopenią, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, azotu mocznikowego we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może być trwała nawet pomimo odstawienia produktu leczniczego i konieczna może być dializa. Płodność W badaniach dotyczących płodności, gemcytabina spowodowała hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną zaleca się, aby nie planowali posiadania potomstwa w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed podjęciem leczenia zaleca się zasięgnięcie porady w kwestii zamrożenia nasienia w ciekłym azocie z uwagi na możliwość wystąpienia bezpłodności na skutek leczenia gemcytabiną (patrz punkt 4.6). Sód Fiolka 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Fiolka 1000 mg zawiera 98,36 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4,92% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 2000 mg zawiera 196,72 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 9,84% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Gemcitabine Kabi zawiera glikol propylenowy, który może powodować wystąpienie objawów podobnych do występujących po spożyciu alkoholu.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Jednoczesne stosowanie radioterapii (razem z gemcytabiną lub w odstępie ≤ 7 dni): toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, m.in. od dawki gemcytabiny, częstości infuzji gemcytabiny, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, tkanki docelowej oraz objętości docelowej. Wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W pojedynczym badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca stosowano przez okres do 6 kolejnych tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Interakcje

i terapeutyczną dawkę napromieniowania klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego, i mogącego zagrażać życiu, zapalenia błony śluzowej, w szczególności zapalenia przełyku i płuc. Objawy te występowały głównie u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4 795 cm3). Wyniki kolejnych badań sugerowały, że możliwe jest podawanie gemcytabiny w mniejszych dawkach jednocześnie z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniach II fazy przeprowadzonych u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, gdzie przez okres 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (600 mg/m2 pc. czterokrotnie) i cisplatynę (80 mg/m2 pc. dwukrotnie). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego stosowania gemcytabiny z terapeutycznymi dawkami radioterapii we wszystkich rodzajach nowotworu.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Interakcje

Stosowanie gemcytabiny przed radioterapią lub po radioterapii (podawanej w odstępie > 7 dni): analiza danych nie wykazuje zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed radioterapią lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych. Wyniki badań sugerują, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów radioterapii lub co najmniej tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano zarówno podczas jednoczesnego, jak i nie jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią. Inne Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej febrze i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby układowej, mogącej zagrażać życiu, w szczególności u pacjentów z obniżoną odpornością.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne gemcytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się, aby mężczyźni w trakcie leczenia gemcytabiną oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu stosowali skuteczne metody antykoncepcji i nie planowali posiadania potomstwa. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych z badań na zwierzętach oraz danych dotyczących mechanizmu działania gemcytabiny ustalono, że nie należy stosować tej substancji w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobietom należy poradzić, aby nie planowały ciąży w trakcie leczenia gemcytabiną, a jeśli jednak zajdą w ciążę, aby natychmiast poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka ludzkiego i nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia gemcytabiną należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach dotyczących płodności, gemcytabina spowodowała hipospermatogenezę u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym gemcytabiną zaleca się, aby nie planowali posiadania potomstwa w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Przed podjęciem leczenia zaleca się zasięgnięcie porady w kwestii zamrożenia nasienia w ciekłym azocie z uwagi na możliwość wystąpienia bezpłodności na skutek leczenia gemcytabiną.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże po zastosowaniu gemcytabiny odnotowano przypadki występowania łagodnej do umiarkowanej senności, w szczególności w połączeniu ze spożywanym alkoholem. Należy przestrzec pacjentów przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn do czasu stwierdzenia, że senność u nich nie występuje.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem gemcytabiny należą: nudności z wymiotami lub bez, podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i fosfatazy alkalicznej, występujące u około 60% pacjentów; białko i krew w moczu występujące u około 50% pacjentów; duszność występująca u około 10 do 40% pacjentów (największa częstość występowała u pacjentów z rakiem płuca); alergiczna wysypka skórna występująca u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym swędzeniem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości infuzji i odstępów między dawkami (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby trombocytów, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych Ocena częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Poniższą tabelę, przedstawiającą działania niepożądane i częstość ich występowania, opracowano na podstawie danych z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki do 5700 mg/m2 pc., podawane w infuzji dożylnej trwającej ponad 30 minut, co 2 tygodnie, powodowały toksyczność w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy obserwować pacjenta oznaczając liczbę krwinek i zastosować leczenie wspomagające, gdy jest to konieczne.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC05. Działanie cytotoksyczne w kulturach komórkowych Gemcytabina wykazuje znaczące działanie cytotoksyczne w stosunku do różnego rodzaju mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Jej działanie jest swoiste dla fazy, przy czym gemcytabina głównie zabija komórki w trakcie syntezy DNA (faza S) i w określonych warunkach uniemożliwia przejścia komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na produkt leczniczy. Działanie przeciwnowotworowe w modelach nieklinicznych W modelach zwierzęcych nowotworów, działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Jeżeli gemcytabina jest podawana codziennie, śmiertelność wśród zwierząt jest wysoka, a działanie przeciwnowotworowe znikome.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak, jeżeli gemcytabinę podawano co 3 lub 4 dni w dawkach nieletalnych, wykazano znaczące działanie przeciwnowotworowe w wielu rodzajach nowotworów spotykanych u myszy. Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: gemcytabina (dFdC), która jest antymetabolitem pirymidyny, jest metabolizowana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do czynnych nukleozydów difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny zależy od zahamowania syntezy DNA przez dwa mechanizmy działania dFdCDP i dFdCTP. Pierwszy z nich, difosforan (dFdCDP), hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP zmniejsza ogólne stężenie deoksynukleozydów, w szczególności stężenie dCTP. Drugi z nich, trifosforan (dFdCTP), konkuruje z dCTP o wbudowywanie w nić DNA (tzw.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

zjawisko samowzmocnienia). Ponadto, niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. W rezultacie, zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd. Po przyłączeniu następuje znaczące i całkowite zahamowanie syntezy (maskowane zakończenie łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki znany jako apoptoza. Dane kliniczne Rak pęcherza moczowego W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z nowotworem nabłonka przejściowego dróg moczowych miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nie wykazano różnic pomiędzy dwoma grupami leczenia, grupami otrzymującymi leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną względem grupy otrzymującej leczenie MWAC (metotreksatem, winblastyną, doksorubicyną i cisplatyną) w kwestii średniej długości przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czasu do progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) oraz odpowiedzi na leczenie (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone gemcytabiną i cisplatyną miało jednak lepszy profil toksyczności w porównaniu z terapią MWAC. Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z nowotworem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami gemcytabina wykazała statystycznie znacząco wyższy wskaźnik korzyści klinicznych względem 5-fluorouracylu (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022). Ponadto, statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (test log-rank p<0,0002) i statystycznie znaczące wydłużenie średniego czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (test log-rank p<0,0024) obserwowano u pacjentów leczonych gemcytabiną w porównaniu do pacjentów leczonych 5-fluorouracylem. Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikowali się do leczenia operacyjnego, gemcytabina podawana w skojarzeniu z cisplatyną wykazała statystycznie wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie niż cisplatyna podawana w monoterapii (odpowiednio 31,0% i 12,0%, p=0,0001).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (test log-rank p<0,0012) i statystycznie znaczące wydłużenie średniego czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (test log-rank p<0,004) obserwowano u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu do pacjentów leczonych cisplatyną. W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z NDRP stopnia IIIB lub IV leczenie skojarzone gemcytabiną i cisplatyną wykazało statystycznie znaczący wyższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie niż leczenie skojarzone cisplatyną i etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025). Statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014) obserwowano u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu do pacjentów leczonych etopozydem w skojarzeniu z cisplatyną. W obydwu badaniach wykazano, że tolerancja na leczenie była podobna w jednej i drugiej grupie.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z zaawansowanym nowotworem nabłonkowym jajnika, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończenia leczenia platyną, przydzielono losowo do leczenia gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną (GKb) lub karboplatyną (Kb). Statystycznie znaczące wydłużenie czasu do progresji choroby z 5,8 do 8,6 miesięcy (test log-rank p=0,0038) obserwowano u pacjentek leczonych GKb w porównaniu do pacjentek leczonych Kb. Różnice we wskaźniku odpowiedzi wynoszące 47,2% w grupie GKb względem 30,9% w grupie Kb (p=0,0016) oraz średnia długość przeżycia wynosząca 18 miesięcy (GKb) względem 17,3 (Kb) (p=0,73) wypadła na korzyść dla grupy GKb. Rak piersi Randomizowane badanie III fazy z udziałem 529 pacjentek ze wznową miejscową raka piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu chemioterapii uzupełniającej lub przedoperacyjnej, które nie kwalifikowały się do leczenia operacyjnego wykazało, że gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem powodowała statystycznie znaczące wydłużenie czasu do udokumentowanej progresji choroby z 3,98 do 6,14 miesięcy (test log-rank p=0,0002) u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem w porównaniu do pacjentek leczonych paklitakselem.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 377 zgonach, całkowita przeżywalność wynosiła 18,6 miesięcy względem 15,8 miesięcy (test log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone gemcytabiną z paklitakselem względem pacjentek leczonych paklitakselem, a całkowity wskaźnik odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (p=0,0002).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny przebadano w 7 badaniach z udziałem 353 pacjentów. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca, a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2 592 mg/m2, które podawano w postaci infuzji trwającej od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenia w osoczu (otrzymane w ciągu 5 minut po zakończeniu infuzji) wynosiło od 3,2 μg/ml do 45,5 μg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenia związku macierzystego w osoczu są większe niż 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu infuzji i większe niż 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę. Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 l/m2 pc. u kobiet i 17,5 l/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza wynosi 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 l/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość przedziału obwodowego nie była zależna od płci pacjenta. Wiązanie z białkami osocza uważa się za nieistotne. Okres półtrwania: wynosił od 42 do 94 minut, w zależności od wieku i płci. W zalecanym schemacie dawkowania, wydalanie gemcytabiny powinno być praktycznie całkowite w ciągu 5 do 11 godzin od rozpoczęcia podawania infuzji. Podawana raz na tydzień gemcytabina nie ulega kumulacji. Metabolizm Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są mono-, di- i trifosforan gemcytabiny (oznaczane skrótami dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których dFdCDP i dFdCTP są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’, 2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest czynny. Eliminacja Klirens układowy wynosi od 29,2 l/godz./m2 pc. do 92,2 l/godz./m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza wynosi 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy od wartości osiąganych u mężczyzn. Chociaż klirens jest szybki, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet wydaje się zmniejszać wraz z wiekiem. Po podaniu w 30-minutowej infuzji zalecanej dawki gemcytabiny wynoszącej 1000 mg/m2 pc., niższe wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie powinny powodować konieczności zmniejszenia dawki gemcytabiny. Wydalanie z moczem: mniej niż 10% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy wynosi od 2 do 7 l/godz./m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu, odzyskuje się od 92 do 98% podanej dawki gemcytabiny, z czego 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% dawki jest wydalane z kałem. Kinetyka dFdCTP Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi obwodowej komórkach jednojądrzastych i poniższe informacje odnoszą się do tych komórek.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie wewnątrzkomórkowe wzrasta proporcjonalnie do dawki gemcytabiny wynoszącej od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. co daje stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące od 0,4 do 5 μg/ml. Stężenia trifosforanu nie wzrastają, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 μg/ml, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie eliminacji: 0,7 do 12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (3 do 15 minut po zakończeniu 30-minutowej infuzji, 1000 mg/m2 pc.): 28 do 52 μg/ml. Najmniejsze stężenie po podawaniu produktu leczniczego raz w tygodniu: 0,07-1,12 μg/ml bez objawów kumulacji. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadają 3-fazowej krzywej eliminacji względem czasu, średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 65 godzin (w zakresie 33 do 84 godzin). Tworzenie dFdU ze związku macierzystego: 91% do 98%. Średnia objętość dystrybucji środkowego przedziału: 18 l/m2 pc. (w zakresie 11 do 22 l/m2 pc.).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 150 l/m2 pc. (w zakresie 96 do 228 l/ m2 pc.). Dystrybucja do tkanek: znaczna. Średni obserwowany klirens: 2,5 l/godz./m2 pc. (w zakresie 1 do 4 l/godz./m2 pc.). Wydalanie z moczem: całość. Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem Leczenie skojarzone nie miało wpływu na parametry farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyn? Podczas podawania w skojarzeniu z karboplatyną, parametry farmakokinetyczne gemcytabiny nie zmieniły się. Zaburzenia czynności nerek Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) nie powoduje stałego, znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przeprowadzonych na myszach i psach, którym podawano dawki wielokrotne przez okres do 6 miesięcy, stwierdzono, że głównym objawem niepożądanym było przemijające, zależne od schematu leczenia oraz dawki, zahamowanie procesów krwiotwórczych. Gemcytabina wywołuje działanie mutagenne w badaniu in vitro dotyczącym mutacji genów i w badaniu in vivo dotyczącym częstości występowania mikrojąder w szpiku kostnym. Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego. W badaniach dotyczących płodności gemcytabina powodowała przemijającą hipospermatogenezę u samców myszy. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samic. W ocenie eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, np. wady wrodzone i inny wpływ na rozwój embrionów lub płodów, przebieg ciąży lub rozwój około- lub poporodowy.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy Makrogol 400 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Okres ważności po rozcieńczeniu (roztwór do infuzji) Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną po rozpuszczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu, w stężeniu od 0,1 mg/ml do 5 mg/ml przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C lub w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie, za okres przechowywania podczas użytkowania i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gemcitabine Kabi, 200 mg/5,26 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 6 ml, zamknięta gumowym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką z PP typu „flip-off” koloru zielonego. Każda fiolka może być pakowana w folię zabezpieczającą z plastikowym dnem. Każda fiolka z 200 mg gemcytabiny zawiera 5,26 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Gemcitabine Kabi, 1000 mg/26,3 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 30 ml, zamknięta gumowym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką z PP typu „flip-off” koloru niebieskiego.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każda fiolka może być pakowana w folię zabezpieczającą z plastikowym dnem. Każda fiolka z 1000 mg gemcytabiny zawiera 26,3 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Gemcitabine Kabi, 2000 mg/52,6 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 100 ml, zamknięta gumowym korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką z PP typu „flip-off” koloru żółtego. Każda fiolka może być pakowana w folię zabezpieczającą z plastikowym dnem. Każda fiolka z 2000 mg gemcytabiny zawiera 52,6 ml koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie W trakcie przygotowania i usuwania roztworu do infuzji należy przestrzegać standardowych zasad bezpieczeństwa dotyczących stosowania leków cytostatycznych.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Kobiety w okresie ciąży nie powinny przygotowywać produktu leczniczego. Przygotowanie roztworu do infuzji należy wykonywać w komorze ochronnej z użyciem ochronnych ubrań i rękawic. Jeżeli nie jest dostępna komora, należy dodatkowo zastosować maskę i okulary ochronne. W razie kontaktu z oczami, produkt leczniczy może powodować znaczne podrażnienie. Oczy należy natychmiast dokładnie przemyć wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skontaktować się z lekarzem. W razie rozlania roztworu na skórę, należy dokładnie przemyć wodą. Instrukcja rozcieńczenia Jedynym zalecanym rozcieńczalnikiem do rozcieńczania produktu leczniczego Gemcitabine Kabi, 38 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (niezawierający środków konserwujących).

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Całkowitą ilość gemcytabiny w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji konieczną do podania u indywidualnego pacjenta należy rozcieńczyć w co najmniej 500 ml sterylnego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) do uzyskania klinicznie odpowiednich stężeń. Biorąc pod uwagę zalecaną dawkę (od 1000 do 1250 mg/m2 pc.) i powierzchnię ciała (pomiędzy 1 m2 a 2 m2) osiągane są stężenia o wartościach pomiędzy 2 mg/ml a 5 mg/ml, co przedstawiono w poniższej tabeli. Dla porównania przedstawiono również osmolalność i zakres pH rozcieńczonego roztworu do wstrzykiwań. 1. W tracie rozcieńczania gemcytabiny do podania w postaci infuzji dożylnej należy stosować metody aseptyczne. Podawany pozajelitowo produkt leczniczy przed zastosowaniem należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych i przebarwień. Jeżeli występują cząstki stałe, nie podawać produktu leczniczego.

CHPL leku Gemcitabine Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 38 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gemcitabine SUN, 10 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy worek do infuzji o pojemności 120 ml zawiera 1200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy worek do infuzji o pojemności 120 ml zawiera 549,00 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 130 ml zawiera 1300 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 130 ml zawiera 594,65 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 140 ml zawiera 1400 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 140 ml zawiera 640,50 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każdy worek do infuzji o pojemności 150 ml zawiera 1500 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 150 ml zawiera 686,25 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 160 ml zawiera 1600 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 160 ml zawiera 732,00 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 170 ml zawiera 1700 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 170 ml zawiera 777,75 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 1800 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każdy worek do infuzji o pojemności 180 ml zawiera 823,50 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 2000 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 200 ml zawiera 915,00 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 2200 mg gemcytabiny (w postaci chlorowodorku). Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg gemcytabiny. Każdy worek do infuzji o pojemności 220 ml zawiera 1006,50 mg sodu. Jeden ml roztworu do infuzji zawiera 4,575 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny, jałowy roztwór, niezawierający widocznych cząstek stałych o pH od 6 do 8 i osmolalności od 350 do 450 mOsmol/kg.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentów z rakiem pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina wskazana jest w leczeniu pacjentów z gruczolakorakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną, wskazana jest jako leczenie pierwszego wyboru u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. U pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów o stanie sprawności 2 można rozważyć stosowanie gemcytabiny w monoterapii. Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną wskazana jest w leczeniu pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii I wyboru opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem wskazana jest w leczeniu pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi, niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii adiuwantowej/neoadiuwantowej. Jeżeli nie jest to przeciwwskazane klinicznie, wcześniejsza chemioterapia powinna obejmować antracyklinę.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gemcytabinę można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Worki do infuzji z produktem leczniczym Gemcitabine SUN 10 mg/ml roztwór do infuzji, umożliwiają podawanie 120 ml/130 ml/140 ml/150 ml/160 ml/170 ml/180 ml/200 ml/220 ml roztworu (równoważne odpowiednio 1200 mg/1400 mg/1600 mg/1700 mg/1800 mg/2000 mg/2200 mg). Jeżeli potrzebnej dawki nie można uzyskać przy pomocy dostępnych produktów, należy zastosować inny produkt gemcytabiny, włącznie z gemcytabiną w postaci koncentratu lub proszku do sporządzania roztworu do infuzji. Dawkowanie Rak pęcherza Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie w ciągu 30 minut. Dawkę należy podawać w dniach 1., 8. i 15. cyklu 28-dniowego w skojarzeniu z cisplatyną. Cisplatynę w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc. należy podać w 1. dniu cyklu po gemcytabinie lub w 2. dniu 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Rak trzustki Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W kolejnych cyklach leczenia produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Niedrobnokomórkowy rak płuca Monoterapia Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut. Produkt podaje się raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Terapia skojarzona Zalecane jest podawanie gemcytabiny w dawce 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi Terapia skojarzona W leczeniu skojarzonym gemcytabiną z paklitakselem zalecane jest podanie paklitakselu (175 mg/m2 pc.) we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie podanie gemcytabiny (1250 mg/m2 pc.) w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów u pacjenta powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l). Rak jajnika Terapia skojarzona Zalecana dawka gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z cisplatyną wynosi 1000 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny należy podawać karboplatynę aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4,0 mg/ml-min. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjentkę należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Monitorowanie i modyfikacja dawki w zależności od wystąpienia objawów toksyczności Modyfikacja dawki z powodu toksyczności niehematologicznej W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej, należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności lub wymiotów, należy odroczyć podanie kolejnej dawki gemcytabiny lub rozważyć jej zmniejszenie, zależnie od decyzji lekarza. Nie należy podawać kolejnych dawek do czasu zmniejszenia objawów toksyczności, zgodnie z oceną lekarza. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselem w leczeniu skojarzonym zawarte są w charakterystykach tych produktów leczniczych. Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej Rozpoczęcie cyklu We wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki gemcytabiny należy u pacjenta oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/l). Podczas cyklu Modyfikacji dawki gemcytabiny w czasie trwania cyklu należy dokonywać zgodnie z poniższymi tabelami: Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka pęcherza, niedrobnokomórkowego raka płuca i raka trzustki Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) >1000 oraz >100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 500–1000 lub 50 000-100 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) <500 lub <50 000: pominąć dawkę* * Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie wartości co najmniej 500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z paklitakselem w czasie trwania cyklu leczenia raka piersi Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) >1200 oraz >75 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 1000–<1200 lub 50 000-75 000: 75% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 700–<1000 oraz ≥50 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) <700 lub <50 000: pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu. Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Modyfikacja dawki gemcytabiny stosowanej w skojarzeniu z karboplatyną w czasie trwania cyklu leczenia raka jajnika Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) >1500 oraz ≥100 000: 100% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) 1000–1500 lub 75 000-100 000: 50% Bezwzględna liczba granulocytów (x 106/l) <1000 lub <75 000: pominąć dawkę* *Nie należy podawać pominiętej dawki w czasie trwania cyklu.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie należy wznowić w 1. dniu następnego cyklu jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartości co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Modyfikacja dawki ze względu na toksyczność hematologiczną w kolejnych cyklach leczenia, dla wszystkich wskazań W przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć tak, aby wynosiła 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu: Bezwzględna liczba granulocytów <500 x 106/l dłużej niż 5 dni, Bezwzględna liczba granulocytów <100 x 106/l dłużej niż 3 dni, Gorączka neutropeniczna Liczba płytek krwi <25 000 x 106/l, Opóźnienie cyklu dłużej niż o 1 tydzień, z powodu toksyczności. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami, konieczne jest dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Gemcitabine SUN u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Produktu leczniczego Gemcitabine SUN nie należy stosować u dzieci poniżej 18 roku życia ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Sposób podawania Produkt leczniczy Gemcitabine SUN roztwór do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Roztwór może być bezpośrednio podawany pacjentowi bez żadnych wcześniejszych przygotowywań. Produkt leczniczy Gemcitabine SUN roztwór do infuzji jest zgodny z zestawem do wlewów dożylnych w przypadku podawania przez 30 minut. Wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Gemcitabine SUN jest dobrze tolerowany podczas wlewu i może być stosowany w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego. Po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przedłużenie czasu wlewu i zwiększenie częstości podawania wiąże się ze zwiększeniem toksyczności gemcytabiny. Toksyczność hematologiczna Gemcytabina może powodować uszkodzenie szpiku kostnego przebiegające z leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. W trakcie leczenia gemcytabiną przed podaniem kolejnej dawki produktu należy oznaczyć liczbę płytek krwi, liczbę leukocytów i granulocytów. W razie wystąpienia objawów toksycznego wpływu produktu na szpik kostny należy rozważać przerwanie lub zmodyfikowanie leczenia (patrz punkt 4.2). Zahamowanie czynności szpiku nie trwa jednak długo i zazwyczaj nie jest konieczne zmniejszenie dawki produktu, a przerwanie leczenia z tego powodu zdarza się rzadko. Po przerwaniu leczenia liczba komórek krwi może się nadal zmniejszać. Rozpoczynając stosowanie gemcytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego należy zachować ostrożność.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tak jak inne leki cytotoksyczne, gemcytabina podawana równocześnie z inną chemioterapią może powodować kumulowanie się działania uszkadzającego szpik. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek Gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby umożliwić jednoznaczne określenie dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których występują przerzuty do wątroby lub u których stwierdzono zapalenie wątroby, alkoholizm lub marskość wątroby w wywiadzie, podanie gemcytabiny może spowodować nasilenie niewydolności wątroby. Należy okresowo wykonywać badania czynności nerek i wątroby (w tym test wirusologiczny). Jednoczesne stosowanie radioterapii Jednoczesne stosowanie radioterapii (stosowanej jednocześnie lub w odstępie ≤7 dni): zgłaszano toksyczność (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Żywe szczepionki Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze i innych żywych atenuowanych szczepionek u pacjentów leczonych gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi donoszono o zespole odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome PRES). U większości pacjentów leczonych gemcytabiną doświadczających PRES zgłaszano ostre nadciśnienie i drgawki, ale mogły także występować inne objawy, takie jak ból głowy, letarg, splątanie oraz ślepota. Optymalnie rozpoznanie jest potwierdzane za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). PRES był zazwyczaj odwracalny dzięki stosowaniu odpowiednich działań wspomagających. Jeżeli podczas terapii wystąpi PRES, gemcytabinę należy odstawić na stałe i zastosować działania podtrzymujące, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego krwi oraz terapię przeciwdrgawkową.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia sercowo-naczyniowe Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i (lub) zaburzeń naczyniowych, należy zachować szczególną ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Zespół przesiąkania włośniczek U pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.8). Schorzenie zazwyczaj jest uleczalne w przypadku wczesnego rozpoznania i odpowiedniego leczenia, ale zgłaszano również przypadki zakończone zgonem. Zespół obejmuje układową nadmierną przepuszczalność włośniczek, kiedy płyn i białka z przestrzeni wewnątrznaczyniowej przesiąkają do tkanki śródmiąższowej. Cechy kliniczne obejmują uogólniony obrzęk, zwiększenie masy ciała, hipoalbuminemię, ciężkie niedociśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek oraz obrzęk płuc.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas terapii wystąpi zespół przesiąkania włośniczek, gemcytabinę należy odstawić i zastosować działania wspomagające. Zespół przesiąkania włośniczek może wystąpić w późniejszych cyklach i w piśmiennictwie był wiązany z zespołem ostrej niewydolności oddechowej dorosłych. Powikłania płucne U pacjentów leczonych gemcytabiną zgłaszano powikłania płucne, czasami ciężkie (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych ang. adult respiratory distress syndrome ARDS) o nieznanej etiologii. W razie wystąpienia tych powikłań należy rozważyć odstawienie gemcytabiny. Wczesne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Powikłania nerkowe Zespół hemolityczno-mocznicowy U pacjentów leczonych gemcytabiną rzadko obserwowano (dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu) objawy kliniczne odpowiadające zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (ang. haemolytic uraemic syndrome HUS) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

HUS to zaburzenie potencjalnie zagrażające życiu. Podawanie gemcytabiny należy przerwać w razie wystąpienia pierwszych objawów mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak gwałtowny spadek stężenia hemoglobiny z współistniejącą trombocytopenią i zwiększeniem stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy, mocznika i LDH we krwi. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet pomimo odstąpienia produktu, a u pacjentów może być konieczne leczenie dializami. Płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyźni nie powinni płodzić dzieci podczas leczenia gemcytabiną i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w kriokonserwacji nasienia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera 549,00 mg (23,88 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 120 ml., co odpowiada 27,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 594,65 mg (25,87 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 130 ml., co odpowiada 29,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 640,50 mg (27,86 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 140 ml, co odpowiada 32% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 686,25 mg (29,85 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 150 ml., co odpowiada 34,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt Leczniczy zawiera 732,00 mg (31,84 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 160 ml, co odpowiada 36,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt Leczniczy zawiera 777,75 mg (33,83 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 170 ml, co odpowiada 38,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt Leczniczy zawiera 823,50 mg (35,82 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 180 ml, co odpowiada 41,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt Leczniczy zawiera 915,00 mg (39,80 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 200 ml, co odpowiada 45,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt Leczniczy zawiera 1006,50 mg (43,78 mmol) sodu na worek do infuzji o pojemności 220 ml, co odpowiada 50,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji (patrz punkt 5.2). Radioterapia Jednocześnie z gemcytabiną (razem lub w odstępie ≤7 dni) — Toksyczność związana z takim leczeniem skojarzonym zależy od wielu czynników, m. in. od dawki gemcytabiny, częstości wlewów gemcytabiny, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. Wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. W badaniu klinicznym, w którym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stosowano do 6 tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i napromienianie klatki piersiowej, obserwowano znaczną toksyczność, w tym ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej, głównie przełyku i płuc.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Objawy te występowały zwłaszcza u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana objętości napromieniania 4795 cm3). Kolejne badania z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, sugerowały, że możliwe jest jednoczesne stosowanie mniejszych dawek gemcytabiny z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniach 2 fazy. Przez 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (dawka napromieniania 66 Gy), gemcytabinę (cztery razy po 600 mg/m2 pc.) i cisplatynę (dwukrotnie po 80 mg/m2 pc.). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego, jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią we wszystkich typach nowotworów. Stosowanie gemcytabiny przed lub po radioterapii (w odstępie >7 dni) — Analiza danych nie wykazała zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Wyniki sugerują, że leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ciężkich powikłań po radioterapii, ale nie wcześniej niż tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano zarówno podczas jednoczesnego stosowania radioterapii z gemcytabiną jak również w przypadku stosowania radioterapii przed lub po gemcytabinie. Inne Nie zaleca się stosowania szczepionki przeciwko żółtej febrze i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na możliwość wystąpienia choroby układowej mogącej prowadzić do zgonu, zwłaszcza w przypadku pacjentów ze zmniejszoną odpornością.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach i mechanizm działania, nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podczas leczenia gemcytabiną kobiety nie powinny zachodzić w ciążę. Należy zalecić pacjentkom, aby w przypadku zajścia w ciążę natychmiast poinformowały o tym lekarza. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy gemcytabina przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć wystąpienia objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki. Podczas leczenia gemcytabiną należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność W badaniach oceniających wpływ na płodność, gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego mężczyźni nie powinni płodzić dzieci podczas leczenia gemcytabiną i przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ze względu na możliwość wywołania przez gemcytabinę niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w kriokonserwacji nasienia.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu gemcytabiny zgłaszano jednak występowanie łagodnej i umiarkowanej senności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu do czasu stwierdzenia czy produkt nie wywołuje u nich senności.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Gemcitabine SUN należą: nudności z wymiotami lub bez towarzyszących wymiotów, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT lub AlAT) i fosfatazy zasadowej zgłaszane u około 60% pacjentów; białkomocz i krwiomocz zgłaszane u około 50% pacjentów; duszność zgłaszana u około 10–40% pacjentów (najczęściej u pacjentów z rakiem płuc); alergiczna wysypka występująca u około 25% pacjentów i alergiczna wysypka z towarzyszącym świądem u 10% pacjentów. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależne są od dawki, szybkości wlewu i długości przerw pomiędzy podaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby płytek krwi, leukocytów i granulocytów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Dane pochodzące z badań klinicznych Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 4. = 6%) Zahamowanie czynności szpiku jest zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i wpływa przede wszystkim na liczbę granulocytów (patrz punkt 4.2 oraz 4.4). Gorączka neutropeniczna Trombocytoza Mikroangiopatia zakrzepowa Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Trombocytopeńnia Niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja rzekomo anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Bezsenność Senność Zdarzenie naczyniowo-mózgowe Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca Arytmie, przeważnie nadkomorowe Niewydolność serca Zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Klasyczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel Niedociśnienie tętnicze Zespół przesiąkania włośniczek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność — zazwyczaj łagodna i szybko ustępująca bez leczenia Kaszel Zapalenie błony śluzowej nosa Śródmiąższowe zapalenie płuc (patrz punkt 4.4) Skurcz oskrzeli — zazwyczaj łagodny i przemijający, ale może wymagać zastosowania leczenia parenteralnego Obrzęk płuc Zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (patrz punkt 4.4) Eozynofilia płucna Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Nudności Biegunka Zapalenie jamy ustnej Niedokrwienne zapalenie jelit Owrzodzenie jamy ustnej Zaparcie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT) i fosfatazy zasadowej Zwiększenie stężenia bilirubiny Ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon Zwiększenie aktywności transferazy gamma-glutamylowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka alergiczna często z towarzyszącym świądem Łysienie Świąd Nasilone pocenie Ciężkie reakcje skórne, w tym łuszczenie skóry i wysypka pęcherzowa Owrzodzenie Tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń Łuszczenie Toksyczna nekroliza naskórka Zespół Stevensa-Johnsona Rzekome zapalenie tkanki łącznej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców Ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Łagodny białkomocz Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) (patrz punkt 4.4) Niewydolność nerek (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Objawy grypopodobne — najczęściej występujące objawy to gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i brak łaknienia.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano także kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie. Gorączka Osłabienie Dreszcze Odczyny w miejscu wstrzyknięcia – przeważnie łagodne Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Toksyczność radioterapii (patrz punkt 4.5) Nawrót objawów popromiennych Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie skojarzone w raku piersi. Częstość występowania toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii jest większa w przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem. Zwiększenie częstości występowania tych działań niepożądanych nie powoduje zwiększenia częstości występowania zakażeń lub objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej gdy gemcytabina stosowana jest w skojarzeniu z paklitakselem. Zmęczenie, któremu nie towarzyszy niedokrwistość przeważnie ustępuje po pierwszym cyklu leczenia. Działania niepożądane stopnia 3. i 4.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Paklitaksel w porównaniu z leczeniem skojarzonym gemcytabiną i paklitakselem Liczba (%) pacjentów Paklitaksel (N=259) Gemcytabina z paklitakselem (N=262) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Gorączka neutropeniczna 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Zmęczenie 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Biegunka 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Neuropatia nerwów ruchowych 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Neuropatia nerwów czuciowych 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) * Neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni występowała u 12,6 % pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone i u 5 % pacjentów leczonych paklitakselem. Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego Działania niepożądane stopnia 3. i 4.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

MVAC w porównaniu z leczeniem skojarzonym gemcytabiną i cisplatyn? Liczba (%) pacjentów Grupa MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) (N=196) Grupa gemcytabina z cisplatyną (N=200) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4. Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocytopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Nudności i wymioty 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Biegunka 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Zakażenie 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Zapalenie jamy ustnej 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Leczenie skojarzone w raku jajnika Działania niepożądane stopnia 3. i 4. Karboplatyna w porównaniu z gemcytabiną i karboplatyn? Liczba (%) pacjentów Karboplatyna (N=174) Gemcytabina z karboplatyną (N=175) Stopień 3. Stopień 4. Stopień 3. Stopień 4.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Obserwowane w badaniach laboratoryjnych Niedokrwistość 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocytopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukocytopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Inne działania niepożądane poza obserwowanymi w badaniach laboratoryjnych Krwotok 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Gorączka neutropeniczna 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Zakażenie bez neutropenii 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) Neuropatia nerwów czuciowych występowała częściej w przypadku leczenia skojarzonego niż po monoterapii karboplatyną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Dawki do 5700 mg/m2, podawane dożylnie w ciągu 30 minut w odstępach dwutygodniowych, były toksyczne w stopniu akceptowalnym klinicznie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie kontrolować stan pacjenta, wykonywać badania krwi i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli konieczne.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi pirymidyny, kod ATC: L 01 BC 05 Działanie cytotoksyczne w kulturach komórek Gemcytabina wykazywała znaczne działanie cytotoksyczne na różnorodnych hodowlach mysich i ludzkich komórek nowotworowych. Działanie gemcytabiny polega na zakłócaniu fazy S cyklu komórkowego (faza syntezy DNA) i w określonych warunkach uniemożliwienie przejścia komórki z fazy G1 do fazy S. Działanie cytotoksyczne gemcytabiny in vitro zależy od jej stężenia i od czasu ekspozycji na lek. Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych W badaniach na zwierzętach działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależało od schematu dawkowania. Gdy gemcytabinę podawano codziennie, obserwowano wysoką śmiertelność i minimalne działanie przeciwnowotworowe. Podawanie produktu co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazało doskonałe działanie przeciwnowotworowe i było skuteczne w przypadku wielu różnorodnych nowotworów spotykanych u myszy.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Metabolizm komórkowy i mechanizm działania: gemcytabina (dFdC), która jest antymetabolitem pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do czynnych nukleozydów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczne właściwości gemcytabiny zależą od hamowania syntezy DNA dzięki połączeniu dwóch mechanizmów działania dFdCDP i dFdCTP. Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), wykorzystywanych w syntezie DNA. Zahamowanie aktywności tego enzymu przez dFdCDP zmniejsza stężenie wszystkich deoksynukleozydów, a w szczególności stężenie dCTP. Trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia). Niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. Zmniejszenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd. Następnie dalsza synteza DNA zostaje zahamowana (maskowana terminacja łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, tzw. apoptozy. Dane z badań klinicznych Rak pęcherza W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami, nie wykazano różnic pomiędzy grupą pacjentów, której podawano gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną, a grupą, w której stosowano schemat M-VAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna): mediana czasu przeżycia (odpowiednio 12,8 i 14,8 miesięcy, p=0,547); czas bez progresji (odpowiednio 7,4 i 7,6 miesięcy, p=0,842) i odsetek odpowiedzi (odpowiednio 49,4% i 45,7%, p=0,512).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak terapia skojarzona gemcytabiną z cisplatyną miała lepszy profil toksyczności niż schemat leczenia M-VAC. Rak trzustki W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022). Ponadto u pacjentów leczonych gemcytabiną w porównaniu z pacjentami leczonymi 5-fluorouracylem obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024). Niedrobnokomórkowy rak płuca W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, gemcytabina z cisplatyną wykazywała statystycznie istotny większy odsetek odpowiedzi w porównaniu z monoterapią cisplatyną (odpowiednio 31,0% i 12,0%, p<0,0001).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych gemcytabiną/cisplatyną w porównaniu z pacjentami leczonymi cisplatyną istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004). W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną i etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025). U pacjentów leczonych gemcytabiną/cisplatyną w porównaniu z etopozydem/cisplatyną zaobserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 4,3 do 6,9 miesiąca (p=0,014). W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna we porównywanych grupach.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak jajnika W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii. U pacjentek leczonych gemcytabiną zaobserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji choroby w porównaniu z karboplatyną z 5,8 do 8,6 miesiąca (log-rank p=0,0038). Różnice odsetka odpowiedzi 47,2% w grupie gemcytabiny w porównaniu z 30,9% w grupie karboplatyny (p=0,0016) i mediana przeżycia 18 miesięcy (gemcytabina) wobec 17,3 (karboplatyna) (p=0,73) były bardziej korzystne dla gemcytabiny. Rak piersi W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentek z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesiąca wobec 15,8 miesiąca (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentek leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem, a całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% i 26,2% (0,0002).

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny oceniano u 353 pacjentów w 7 badaniach. W badaniach wzięło udział 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% pacjentów stwierdzono niedrobnokomórkowego raka płuca, a u 35% raka trzustki. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek od 500 do 2 592 mg/m2 we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu) wynosiło od 3,2 µg/ml do 45,50 µg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m2 pc./30 min. stężenie związku macierzystego w osoczu jest większe niż 5 µg/ml przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a przez następną godzinę pozostaje większe niż 0,4 µg/ml. Dystrybucja Objętość dystrybucji środkowego przedziału wynosiła 12,4 l/m2 pc. u kobiet i 17,5 l/m2 pc. u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%). Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosiła 47,4 l/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość przedziału obwodowego nie była zależna od płci. Wiązanie z białkami osocza uważa się za nieistotne. Okres półtrwania: wynosił od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Po podaniu zgodnie z zalecanym schematem, gemcytabina powinna być wydalona z organizmu w ciągu od 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Gemcytabina nie kumuluje się w organizmie, jeżeli jest podawana raz w tygodniu. Metabolizm Gemcytabina jest szybko przekształcana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są jedno-, dwu- i trójfosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Di- i trifosforan są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, o nazwie 2’-deoksy-2’,-2’-difluorourydyna (dFdU), występujący w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny. Wydalanie Klirens układowy wynosi od 29,2 l/h/m2 pc. do 92,2 l/h/m2 pc.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Pomimo dużego tempa, klirens wydaje się zmniejszać u kobiet i u mężczyzn wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki gemcytabiny 1000 mg/m2 pc./30 min, uzyskanie mniejszej wartości klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę gemcytabiny. Wydalanie w moczu: mniej niż 10% leku wydajne jest w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy: od 2 do 7 l/h/m2 pc. W ciągu tygodnia po podaniu 92-98% dawki gemcytabiny jest wydalane, w tym 99% w moczu, głównie w postaci dFdU, a 1% z kałem. Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP) Ten metabolit można wykryć w krążących we krwi komórkach jednojądrzastych. Poniższe informacje odnoszą się do tych komórek. Stężenie wewnątrz komórki jest proporcjonalne do dawki gemcytabiny: dawki od 35 do 350 mg/m2 pc./30 min. dają stężenia w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 µg/ml.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia trójfosforanu nie wzrastają, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu jest większe niż 5 µg/ml, co wskazuje, że wewnątrzkomórkowe zasoby metabolitu są wtedy wysycone. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji: 0,7–12 godzin. Kinetyka dFdU Maksymalne stężenie w osoczu (w 3–15 minut po zakończeniu wlewu 1000 mg/m2 pc./30 min.): 28–52 µg/ml. Najmniejsze stężenie po podawaniu produktu raz na tydzień: 0,07–1,12 µg/ml, bez objawów akumulacji. Zmiany stężeń w osoczu odpowiadające trójfazowej krzywej eliminacji: średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 65 godzin (w zakresie 33–84 godzin). Tworzenie dFdU ze związku macierzystego: 91–98%. Objętość dystrybucji środkowego przedziału: 18 l/m2 (w zakresie 11–22 l/m2). Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss): 150 l/m2 (w zakresie 96-228 l/m2). Przenikanie do tkanek: w dużym stopniu. Średni klirens: 2,5 l/h/m2 (w zakresie 1–4 l/h/m2). Wydalanie w moczu: całkowite.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem Leczenie skojarzone nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny ani paklitakselu. Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyn? Jednoczesne stosowanie karboplatyny nie zmienia farmakokinetyki gemcytabiny. Zaburzenia czynności nerek Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na myszach i psach, dotyczących wpływu wielokrotnych dawek przez okres do 6 miesięcy, stwierdzono, że najczęstszym objawem niepożądanym było zaburzenie procesów krwiotwórczych. Nasilenie tych zaburzeń, ustępujących po przerwaniu leczenia, zależało od schematu dawkowania i wielkości dawki. Gemcytabina wywoływała mutacje genów w badaniach in vitro i w teście mikrojądrowym w komórkach szpiku kostnego in vivo. Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny możliwego działania rakotwórczego gemcytabiny. W badaniach dotyczących wpływu na płodność, u samców myszy gemcytabina powodowała odwracalne zaburzenia spermatogenezy. Nie stwierdzono podobnego działania w odniesieniu do samic. Ocena eksperymentalnych badań na zwierzętach wykazała szkodliwy wpływ na reprodukcję, tj. ciężkie wady rozwojowe, szkodliwe działanie na rozwój zarodka/płodu, przebieg ciąży i rozwój około- oraz pourodzeniowy.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata Po otwarciu worka do infuzji: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast podany, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jałowy produkt leczniczy Gemcitabine SUN roztwór do infuzji jest dostarczany w wielowarstwowym worku plastikowym (NEXCELTM M312) z portem zamkniętym korkiem z gumy chlorobutylowej i poliolefinowym przewodem łączącym.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Worek jest umieszczony w aluminiowej torbie i w tekturowym pudełku. Pojedyncze dawki produktu leczniczego Gemcitabine SUN są pakowane w pudełka zawierające 1, 5 lub 10 worków do infuzji o pojemności 120 ml, 130 ml, 140 ml, 150 ml, 160 ml, 170 ml, 180 ml, 200 ml lub 220 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie leku do stosowania Należy obliczyć dawkę i zdecydować, jakiej pojemności jest potrzebny worek do infuzji produktu leczniczego Gemcitabine SUN. Opakowanie produktu należy sprawdzić pod kątem wszelkich uszkodzeń. Nie używać w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek śladów otwierania. Na folii umieścić etykietę właściwą dla pacjenta. Wyjmowanie worka do infuzji z folii oraz sprawdzenie Rozerwać folię wykorzystując wcięcie. Nie używać, jeżeli folia była wcześniej otwierana lub jest uszkodzona. Wyjąć worek do infuzji z folii.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Stosować wyłącznie, jeżeli worek do infuzji oraz plomba są nienaruszone. Przed podaniem sprawdzić czy nie ma niewielkich nieszczelności mocno ściskając worek. W przypadku stwierdzenia nieszczelności usunąć worek, ponieważ roztwór może nie być jałowy. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy obejrzeć i ocenić pod kątem obecności ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, nie podawać leku. Podawanie Złamać plombę korka typu Minitulipe naciskając ręką jedną stronę. Stosując technikę aseptyczną, przymocować jałowy zestaw do podawania. Patrz instrukcje dołączone do zestawu do podawania. Środki ostrożności Nie stosować w połączeniach szeregowych. Nic nie dodawać do worka do infuzji. Roztwór do infuzji jest gotowy do użycia i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi. Po otwarciu worka do infuzji: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast podany, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Gemcytabina roztwór do infuzji jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Personel musi być wyposażony w odpowiednie materiały ochronne, zwłaszcza fartuchy z długimi rękawami, maski ochronne, czepki, okulary ochronne, jałowe rękawiczki jednorazowe, osłony ochronne na obszar roboczy oraz worki na odpady. Kobiety w ciąży nie mogą być zatrudnione przy pracy z lekami cytotoksycznymi. Jeżeli produkt zetknie się z oczami, może spowodować silne podrażnienie. Należy natychmiast dokładnie przemyć oczy. Jeżeli podrażnienie utrzymuje się, należy skonsultować się z lekarzem. Jeżeli roztwór zetknie się ze skórą, narażone miejsce należy dokładnie spłukać wodą. Z wydalinami i wymiocinami należy postępować zachowując ostrożność.

CHPL leku Gemcitabine SUN, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Utylizacja Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami dotyczącymi leków cytotoksycznych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alexan, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 20 mg cytarabiny (Cytarabinum). Każda fiolka 5 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 2,87 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest klarowny i bezbarwny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytarabina może być stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami w leczeniu początkowym oraz podtrzymującym: ostrych białaczek szpikowych, ostrych białaczek limfoblastycznych, nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, złośliwych chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma). Leczenie dużymi dawkami: opornych na leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma), opornych na leczenie ostrych białaczek szpikowych, opornych na leczenie ostrych białaczek limfoblastycznych, przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna i dokanałowa. Cytarabina może być podawana wyłącznie w specjalistycznych klinikach, przez lekarzy z dużym doświadczeniem w chemioterapii, którzy mogą zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające. Cytarabina podana doustnie jest nieaktywna. Dawkowanie i metody podawania są uzależnione od schematu leczenia. Przed rozpoczęciem chemioterapii lekarz powinien zapoznać się z fachową literaturą, działaniami niepożądanymi, środkami ostrożności, przeciwwskazaniami i ostrzeżeniami dotyczącymi produktów włączonych do programu leczenia. Cytarabina może być stosowana w monoterapii lub jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi, a czasami z kortykosteroidami. Możliwe jest podanie wyłącznie ogólnych zaleceń odnośnie dawkowania, ponieważ białaczka jest często leczona równocześnie kilkoma (2-5) lekami cytotoksycznymi. W literaturze fachowej przedstawiono różne schematy leczenia.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

Produkt Alexan może być podawany zarówno dożylnie (w postaci infuzji lub wstrzykiwań), jak i podskórnie. W celu przygotowania roztworu do infuzji produkt Alexan należy dodać do 0,9% roztworu sodu chlorku lub 5% roztworu glukozy. Podawanie cytarabiny w postaci szybkich infuzji dożylnych jest lepiej tolerowane przez pacjentów niż podawanie cytarabiny w tej samej dawce w postaci ciągłych infuzji dożylnych. Wskutek szybkiego podawania następuje szybka utrata aktywności leku oraz krótkie narażenie na działanie znaczących stężeń leku zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych. Dawkowanie Leczenie indukujące remisję: Zazwyczaj stosowaną dawką cytarabiny w leczeniu indukującym remisję jest 100 do 200 mg/m2 pc. na dobę, w większości przypadków w ciągłej infuzji dożylnej lub w szybkiej infuzji podawanej przez 5 do 10 dni. Czas trwania leczenia zależy od wyników badań klinicznych i morfologicznych (badań szpiku kostnego).

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie może trwać do 7 dni, po czym następuje 7-9 dniowa przerwa, aż do uzyskania remisji w szpiku kostnym; następnie cykle terapii (których liczba jest często ograniczona) mogą trwać do uzyskania remisji lub do wystąpienia działań toksycznych. Alternatywą jest kontynuacja leczenia aż do wystąpienia hipoplazji szpiku, co należy uznać za próg tolerancji. Przed powtórzeniem cykli terapii (których liczba jest często ograniczona), należy zapewnić przerwę w leczeniu trwającą 14 dni, a najlepiej do chwili uzyskania normalizacji obrazu szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące remisję: Dawka cytarabiny podtrzymująca remisję wynosi zwykle 70 do 200 mg/m2 pc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym podawanym przez 5 dni co 4 tygodnie lub raz na tydzień. Leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma): Leczenie dorosłych Przypadki te są zwykle leczone z zastosowaniem chemioterapii skojarzonej według schematów, np.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

w schemacie PROMACE-CYTABOM cytarabina w dawce 300 mg/m2 pc. na dobę jest stosowana 8. dnia cyklu leczenia. Leczenie dzieci Zastosowanie cytarabiny w chłoniaku nieziarniczym u dzieci zależy od stopnia zaawansowania choroby i jej typu histologicznego. Cytarabinę stosuje się w różnych protokołach leczenia i różnych dawkach. Poniżej przedstawiono dawkowanie w wybranych terapiach skojarzonych, które zgodnie z dzisiejszą wiedzą uważa się za skuteczne. Dokładne informacje można znaleźć we właściwym piśmiennictwie medycznym. Dawka 150 mg cytarabiny/m2 pc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 12 godzin w 4. i 5. dniu terapii, zwanej w protokole „częścią A” lub „częścią AA” (w sumie 4 infuzje dożylne), w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokoły BMF dla chłoniaka z komórek B w stadium II i III lub w stadium IV). Dawka 75 mg cytarabiny/m2 pc. w dniach od 31. do 34., od 38. do 41., od 45. do 48. oraz od 52. do 55.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

terapii indukcyjnej, w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokół BMF dla chłoniaków nie-B-komórkowych w stadium I i II). Leczenie dużymi dawkami: W leczeniu dużymi dawkami stosuje się zwykle 1 g do 3 g cytarabiny/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej od 1 do 3 godzin, podawanej co 12 godzin przez 4 do 6 dni. Należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki niezawierające konserwantów, zwłaszcza w przypadku leczenia dokanałowego lub stosowania dużych dawek. Leczenie białaczek zlokalizowanych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Leczenie dokanałowe: Dokanałowo zaleca się podawanie produktu Alexan w stężeniu 20 mg/ml. Zwykle stosowana dawka cytarabiny wynosi od 5 do 30 mg/m2 pc., co 2 do 7 dni. Częstość podawania i dawkowanie różni się w zależności od zastosowanego sposobu leczenia. Najczęściej podaje się 30 mg/m2 pc. raz na cztery dni, do czasu stwierdzenia, że płyn mózgowo-rdzeniowy nie zawiera zwiększonej liczby komórek złośliwych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli roztwór do wstrzykiwań do podawania dokanałowego musi być rozcieńczony, należy zastosować wyłącznie 0,9% roztwór sodu chlorku bez konserwantów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, podawać produkt leczniczy w możliwie najmniejszej dawce. Cytarabinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy, dlatego nie należy jej podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjentom w wieku powyżej 60 lat można podawać duże dawki produktu leczniczego wyłącznie po dokonaniu starannej oceny stosunku ryzyka do korzyści.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość o etiologii innej niż nowotworowa (np. aplazja szpiku kostnego), chyba że w opinii lekarza klinicysty terapia ma istotne znaczenie dla pacjenta. Podczas ciąży cytarabinę należy podawać wyłącznie ze ścisłych wskazań, po rozważeniu korzyści ze stosowania cytarabiny dla matki względem możliwych zagrożeń dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alexan należy podawać z zachowaniem ostrożności, tylko pod nadzorem personelu specjalizującego się w onkologii, wyposażonego w narzędzia do regularnego kontrolowania biochemicznej i hematologicznej skuteczności klinicznej podczas i po zakończeniu podawania cytarabiny. Działania hematologiczne: Cytarabina jest lekiem silnie hamującym czynność szpiku kostnego. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku wywołanym wcześniejszym leczeniem. Każde leczenie pacjentów z ciężką białaczką powoduje z przyczyn obiektywnych bardziej lub mniej ciężkie (ale tymczasowe) zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów otrzymujących cytarabiny konieczny jest ścisły nadzór lekarski i codzienna kontrola liczby leukocytów i płytek krwi w okresie terapii indukcyjnej. Kontrolowanie liczby płytek i granulocytów we krwi ma na celu ustalenie, czy konieczne jest zastosowanie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność leczenia określa się przez oznaczenie liczby białaczkowych komórek blastycznych we krwi i szpiku kostnym. Po stwierdzeniu, że komórki blastyczne nie są już obecne we krwi obwodowej, należy często badać szpik kostny. Konieczne jest zapewnienie dostępu do sprzętu umożliwiającego leczenie zagrażających życiu powikłań zahamowania czynności szpiku kostnego (zakażeń na skutek granulocytopenii i osłabionej odporności organizmu, a także krwotoków na skutek małopłytkowości). Podczas leczenia cytarabiną odnotowano jeden przypadek anafilaksji, która prowadziła do nagłego zatrzymania krążenia, wymagającego resuscytacji. Wystąpiła ona bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny (patrz punkt 4.8). Duże dawki: Toksyczne działanie dużych dawek cytarabiny może być cięższe niż toksyczne działanie dawek mniejszych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dane z badań z eksperymentalnym zastosowaniem dużych dawek cytarabiny (2-3 g/m2) wskazują na występowanie ciężkich i niekiedy zakończonych zgonem działań toksycznych na ośrodkowy układ nerwowy, układ pokarmowy i płuca (innych niż notowane podczas stosowania cytarabiny w standardowych schematach dawkowania). Należą do nich: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki, zwykle przemijające zaburzenia czynności mózgu i móżdżku, senność, drgawki, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odma śródścienna jelit prowadząca do zapalenia otrzewnej, posocznica, ropień wątroby, obrzęk płuc (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących duże dawki cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy prowadzące do zgonu działania toksyczne na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc. Ryzyko działań niepożądanych na OUN jest większe u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie wpływające na czynność OUN, takie jak chemioterapia podawana dokanałowo lub radioterapia.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Cytarabina w dużych dawkach może wywoływać zapalenie spojówek (należy upewnić się, że podczas terapii cytarabiną pacjent otrzymuje steroidowe krople do oczu), wysypkę, hiperbilirubinemię, uszkodzenie wątroby, perforację przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, odmę płuc, zapalenie osierdzia i tamponadę. Odnotowano przypadki kardiomiopatii prowadzącej do zgonu wśród pacjentów przygotowywanych do przeszczepienia szpiku kostnego po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem. W badaniach na zwierzętach wykazano mutagenne i rakotwórcze działanie cytarabiny. Możliwość podobnego działania u ludzi należy brać pod uwagę planując długotrwałe leczenie pacjenta. Produkt Alexan jest cytotoksyczny, dlatego pacjenci poddawani terapii wymagają ścisłej obserwacji. Obowiązkowo należy często kontrolować liczbę płytek krwi i leukocytów.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać lub zmodyfikować leczenie, jeśli na skutek polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek krwi będzie mniejsza niż 50 000 lub liczba komórek polimorfonuklearnych będzie mniejsza niż 1000/mm3. Liczba elementów morfotycznych we krwi obwodowej może jeszcze zmniejszać się po odstawieniu cytarabiny i osiągnąć najmniejsze wartości po upływie 5 do 7 dni od zakończenia podawania leku. Jeśli dalsze leczenie jest wskazane, można je wznowić po stwierdzeniu w kolejnych badaniach poprawy wskaźników czynności szpiku kostnego. Pacjenci, u których wstrzymano podawanie produktu leczniczego do czasu uzyskania „prawidłowych” wyników morfologii krwi, mogą nie być wystarczająco kontrolowani.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie produktu Alexan z innymi produktami onkolitycznymi, mielosupresyjnymi lub z radioterapią może niekiedy zmniejszyć ich działanie immunosupresyjne. Może okazać się konieczna modyfikacja dawkowania. Cytarabina jest często stosowana równocześnie z innymi lekami. 5-fluorocytozyna Nie należy stosować jednocześnie cytarabiny z 5-fluorocytozyną, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny. Ograniczone dane mogą sugerować, że cytarabina może antagonizować przeciwgrzybicze działanie flucytozyny, prawdopodobnie w wyniku konkurencyjnego hamowania wychwytu flucytozyny przez grzyby. Glikozydy nasercowe Wchłanianie w przewodzie pokarmowym po doustnym podaniu digoksyny w postaci tabletek może być znacząco zmniejszone u pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii skojarzonej (w tym schematy zawierające cytarabinę), prawdopodobnie w wyniku przejściowego uszkodzenia błony śluzowej jelit, wywołanego środkami cytotoksycznymi.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Interakcje

U pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon (zarówno z dodatkiem cytarabiny lub prokarbazyny, jak i bez nich) obserwowano odwracalne zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym, a także nerkowego wydalania glikozydu. Ograniczone dane sugerują, że stopień wchłaniania digoksyny nie jest znacząco zmieniony w wyniku jednoczesnego podawania schematów chemioterapii skojarzonej, o których wiadomo, że zmniejszają wchłanianie digoksyny. Dlatego kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamcyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabinem antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae i zniesienie przez nią działania gentamycyny na K. pneumoniae.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Interakcje

Brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów otrzymujących cytarabinę i leczonych gentamycyną z powodu zakażenia K. pneumoniae może wskazywać na konieczność zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Metotreksat Cytarabina podawana dożylnie razem z metotreksatem podawanym dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i zdarzenia przypominające udar (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie cytarabiny z innymi produktami cytotoksycznymi może prowadzić do nasilenia toksyczności, a w szczególności toksycznego działania na szpik kostny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina ma działanie rakotwórcze u niektórych gatunków zwierząt, Cytarabinę można stosować u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, wyłącznie wtedy, gdy korzyści dla matki wynikające z zastosowania leku przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Ze względu na możliwość wystąpienia wad rozwojowych wywołanych leczeniem cytotoksycznym, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz zasadności utrzymania ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, istnieje określone ryzyko uszkodzeń płodu, jednak jest ono znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiny przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas terapii oraz przez sześć miesięcy po jej zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiny. Karmienie piersi? Nie jest jasne, czy cytarabina przenika do mleka kobiecego. Ponieważ cytarabina może powodować poważne działania niepożądane u noworodków karmionych piersią, podczas stosowania produktu leczniczego Alexan karmienie naturalne należy przerwać. Z reguły produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu cytarabiny na płodność. U pacjentów leczonych cytarabiny, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami alkilującymi, możliwe jest zahamowanie czynności gonad, prowadzące do braku miesiączki lub braku plemników w nasieniu. Wydaje się, że działania takie mają związek z dawką i długością terapii, i mogą być odwracalne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na mutagenne działanie cytarabiny, które może prowadzić do uszkodzenia chromosomów w plemnikach, mężczyznom poddawanym leczeniu cytarabiny i ich partnerkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabina nie ma wpływu na sprawność psychoruchową. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mogą mieć ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. Pacjentów, u których występują takie działania niepożądane, jak wymioty, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia, należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane cytarabiny są zależne od dawki. Do najczęstszych należą objawy ze strony przewodu pokarmowego, cytarabina wywiera także toksyczne działanie na szpik kostny (mielosupresja) oraz powoduje zaburzenia hematologiczne. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Stosowanie cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną, może wiązać się z rozwojem zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych lub saprofitycznych w obrębie każdej części organizmu, o nasileniu od lekkiego do ciężkiego i niekiedy prowadzących do zgonu.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, dlatego może powodować niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, megaloblastozę i zmniejszenie liczby retykulocytów. Nasilenie tych reakcji zależy od zastosowanej dawki i schematu leczenia. Możliwe są również zmiany w morfologii komórek szpiku i krwi obwodowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano zespół cytarabinowy (Ara-C), który charakteryzuje się takimi objawami, jak: gorączka, bóle mięśniowe, ból kości, incydentalne bóle w klatce piersiowej, wysypka, zapalenie spojówek oraz złe samopoczucie. Zespół występuje zwykle w ciągu 6 do 12 godzin od podania produktu leczniczego. Wykazano korzystne działanie profilaktyczne i lecznicze kortykosteroidów. Jeśli ze względu na nasilenie objawów zespołu konieczne jest leczenie, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów, a także przerwanie leczenia cytarabiny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli: cytarabinę podaje się dokanałowo, dokanałowe leczenie cytarabiny jest połączone z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia, leczenie dużymi dawkami innych leków lub dokanałowe podanie metotreksatu, cytarabinę podaje się dokanałowo z zachowaniem niewielkich przerw lub w dawkach większych niż 30 mg/m2 pc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie. Częstość nieznana: zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania, ropień wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku, retikulocytopenia. Często: małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: jadłowstręt, hiperurykemia wtórna do rozpadu komórek nowotworowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia oka Bardzo często: zapalenie spojówek (leczenie dużymi dawkami). Często: odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (światłowstręt, odczucie pieczenia, zaburzenia widzenia, wzmożone łzawienie), zapalenie rogówki. Zaburzenia serca Niezbyt często: zapalenie osierdzia, ból w klatce piersiowej. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca. Częstość nieznana: bradykardia zatokowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, ból gardła, zespół nagłych zaburzeń oddechowych prowadzących do odmy płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaburzenia połykania, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) odbytu, zapalenie błon śluzowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Niezbyt często: zapalenie przełyku, owrzodzenia przełyku, odma pęcherzykowa jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej, perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: nieprawidłowa czynność wątroby. Częstość nieznana: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka. Często: odwracalne działania niepożądane na skórę, takie jak rumień, zmiany pęcherzowe, pokrzywka, zapalenie naczyń, łysienie. Niezbyt często: zmiana soczewicowata, piegi, owrzodzenia skóry, świąd, piekący ból dłoni i podeszew stóp. Bardzo rzadko: neutrofilowe zapalenie ekrynowych gruczołów potowych. Częstość nieznana: zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenia czynności nerek, zatrzymanie moczu.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania. Niezbyt często: gorączka po podaniu dokanałowym. Działania niepożądane związane ze stosowaniem dużych dawek cytarabiny, różne od działań obserwowanych podczas stosowania dawek konwencjonalnych: Toksyczność hematologiczna Znacząca pancytopenia, która może utrzymywać się przez 15-25 dni, z cięższą aplazją szpiku kostnego niż obserwowana po zastosowaniu konwencjonalnych dawek. Zaburzenia układu nerwowego Duże dawki cytarabiny wywoływały u 3-37% pacjentów zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku, obejmujące zmiany osobowości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, ataksję, drżenie, oczopląs, ból głowy, splątanie, senność, zawroty głowy, śpiączkę, drgawki itd. Częstość takich działań u pacjentów w podeszłym wieku (>55 lat) może być większa. Innymi sprzyjającymi czynnikami są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie wpływające na czynność OUN (np.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie podtrzymujące, w tym przetoczenie pełnej krwi lub płytek krwi oraz podanie antybiotyków w razie konieczności. Dwanaście dawek cytarabiny po 4,5 g/m2 pc. podawanych w infuzji dożylnej przez godzinę co 12 godzin powoduje nieodwracalne i zakończone zgonem działanie toksyczne na OUN. W przypadku przedawkowania leku podawanego dokanałowo należy natychmiast zastąpić płyn mózgowo-rdzeniowy izotonicznym roztworem soli.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Kategoria farmakoterapeutyczna: antymetabolity (analogi pirymidyn). Kod ATC: L01BC01 Substancją czynną produktu Alexan jest cytarabina – antymetabolit z grupy antagonistów pirymidyny. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na komórki w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, 5’-cytarabiny trifosforan (ara-CTP). Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie ara-CTP polega głównie na zahamowaniu aktywności polimerazy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na szereg proliferujących komórek ssaków.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Cytarabina jest szybko metabolizowana, a po podaniu doustnym nie jest skuteczna. Mniej niż 20% dawki podanej doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego. W przypadku dożylnego podawania cytarabiny w ciągłej infuzji uzyskuje się praktycznie stałe stężenia leku w osoczu. Po podskórnym lub domięśniowym podaniu cytarabiny maksymalne stężenia w osoczu uzyskiwane są po upływie około 20-60 minut od podania i są one znacznie mniejsze niż stężenia uzyskane po podaniu dożylnym. Stężenia cytarabiny w surowicy krwi mogą znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów otrzymujących identyczną dawkę leku. W niektórych badaniach wykazano, że różnice te mają związek z odpowiedzią kliniczną: duże stężenia leku w surowicy dają większe szanse na remisję hematologiczną. Dystrybucja Objętość dystrybucji cytarabiny wynosi 0,7 l/kg.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W profilaktyce i leczeniu białaczki ze zmianami w OUN cytarabinę należy podawać dokanałowo, ponieważ tylko niewielkie ilości cytarabiny podanej dożylnie przenikają przez barierę krew-mózg. Po podaniu dokanałowym cytarabina osiąga bardzo małe stężenie w osoczu. Metabolizm Cytarabina zostaje szybko przekształcona przez kinazę dezoksycytydyny i inne nukleotydazy w swoją postać aktywną (5’-cytarabiny trifosforan) w drodze fosforylacji w białaczkowych komórkach blastycznych oraz w zdrowych komórkach szpiku kostnego. Przekształcenie cytarabiny w związek nieaktywny, arabinozyd urydyny (1-beta-D-arabinofuranozylouracyl) przez deaminazę cytydyny ma miejsce głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu także w innych tkankach i we krwi. Uważa się, że równowaga między aktywnością kinazy i deaminazy może stanowić ważny czynnik określający wrażliwość lub oporność komórek na cytarabinę. Wiązanie z białkami osocza Wiązanie z białkami osocza jest małe (13,3%) w stężeniach 0,005-1 mg/l.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W podanym zakresie odsetek związanego leku był niezależny od stężenia. Wydalanie Po szybkiej infuzji dożylnej wydalanie cytarabiny z krwi przebiega dwufazowo. Po pierwszej fazie dystrybucji o okresie półtrwania wynoszącym około 10 minut następuje faza eliminacji z okresem półtrwania trwającym od 1 do 3 godzin. Po 24 godzinach około 80% podanej cytarabiny jest wykrywane w moczu, z czego 90% zostaje wydalone w postaci nieaktywnego metabolitu, a 10% w postaci niezmienionej. Ze względu na małą aktywność deaminazy cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym, okres półtrwania cytarabiny w OUN w fazie eliminacji wynosi 3 do 3,5 godziny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania wykazały, że cytarabina w dawkach istotnych klinicznie podawana ciężarnym samicom ssaków w okresie organogenezy ma działanie genotoksyczne (in vivo i in vitro), embriotoksyczne i teratogenne. Istnieją także doniesienia, że cytarabina powoduje uszkodzenia rozwijającego się mózgu, jeśli jest podawana nowonarodzonym ssakom (w okresie odpowiadającym trzeciemu trymestrowi ciąży u człowieka), a w badaniach in vivo u myszy zwiększała częstość wytwarzania nieprawidłowych plemników. W badaniach na zwierzętach wykazano, że cytarabina ma działanie rakotwórcze. Ryzyko podobnych działań u ludzi należy wziąć pod uwagę przy doborze strategii długotrwałego leczenia danego pacjenta.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek 60% roztwór mleczanu sodu Kwas mlekowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Cytarabina wykazuje fizyczną niezgodność z heparyną, insuliną, metotreksatem, 5-fluorouracylem, nafcyliną, oksacyliną, benzylopenicyliną i solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem: 2 lata Otwarta fiolka: Roztwór pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, w przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce roztworu ponosi użytkownik. Pozostałego w fiolce roztworu po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztwór przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła, zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Rozcieńczony roztwór do wstrzykiwań: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,1 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 100 mg cytarabiny 10 fiolek po 5 ml zawierających po 100 mg cytarabiny 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt Alexan należy rozcieńczyć 0,9% roztworem sodu chlorku lub 5% roztworem glukozy. Zgodność produktu Alexan z 0,9% roztworem sodu chlorku i 5% roztworem glukozy badano w zakresie stężeń 0,2 – 3,2 mg/ml w workach infuzyjnych wykonanych z PCW, polietylenowych fiolkach infuzyjnych i strzykawkach perfuzyjnych. W przypadku podania dokanałowego rozcieńczalnikiem musi być 0,9% roztwór sodu chlorku niezawierający substancji konserwujących. Cytarabina jest substancją o działaniu teratogennym i mutagennym. Należy unikać jej kontaktu ze skórą i błoną śluzową, zwłaszcza w okolicy oczu.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli dojdzie do kontaktu cytarabiny ze skórą, miejsce na skórze należy obficie spłukać wodą, a następnie dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu, należy bardzo dokładnie przepłukać oczy dużą ilością wody, a następnie bezzwłocznie skontaktować się z okulistą. Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z tym lekiem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Butelki i materiały używane podczas infuzji, w tym rękawiczki ochronne, należy po użyciu usunąć zgodnie z zasadami obowiązującymi dla leków cytotoksycznych. W razie rozlania lub wycieku roztworu można go zneutralizować 5% roztworem sodu podchlorynu.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alexan, 50 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiera 50 mg cytarabiny (Cytarabinum). Każda fiolka 10 ml zawiera 500 mg cytarabiny. Każda fiolka 20 ml zawiera 1000 mg cytarabiny. Każda fiolka 40 ml zawiera 2000 mg cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 1,28 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Roztwór jest klarowny i bezbarwny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytarabina może być stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami w leczeniu początkowym oraz podtrzymującym: ostrych białaczek szpikowych, ostrych białaczek limfoblastycznych, nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, złośliwych chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma). Leczenie dużymi dawkami: opornych na leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma), opornych na leczenie ostrych białaczek szpikowych, opornych na leczenie ostrych białaczek limfoblastycznych, przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna i podskórna. Cytarabina może być podawana wyłącznie w specjalistycznych klinikach, przez lekarzy z dużym doświadczeniem w chemioterapii, którzy mogą zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające. Cytarabina podana doustnie jest nieaktywna. Dawkowanie i metody podawania są uzależnione od schematu leczenia. Przed rozpoczęciem chemioterapii lekarz powinien zapoznać się z fachową literaturą, działaniami niepożądanymi, środkami ostrożności, przeciwwskazaniami i ostrzeżeniami dotyczącymi produktów włączonych do programu leczenia. Cytarabina może być podawana w monoterapii lub jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi, a czasami z kortykosteroidami. Możliwe jest podanie wyłącznie ogólnych zaleceń odnośnie dawkowania, ponieważ białaczka jest często leczona równocześnie kilkoma (2-5) lekami cytotoksycznymi. W literaturze fachowej przedstawiono różne schematy leczenia.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Produkt Alexan może być podawany zarówno dożylnie (w postaci infuzji lub wstrzykiwań), jak i podskórnie. W celu przygotowania roztworu do infuzji produkt Alexan należy dodać do 0,9% roztworu sodu chlorku lub 5% roztworu glukozy. Podawanie cytarabiny w postaci szybkich infuzji dożylnych jest lepiej tolerowane przez pacjentów niż podawanie cytarabiny w tej samej dawce w postaci ciągłych infuzji dożylnych. Wskutek szybkiego podawania następuje szybka utrata aktywności leku oraz krótkie narażenie na działanie znaczących stężeń leku zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych. Dawkowanie Leczenie indukujące remisję Zazwyczaj stosowaną dawką cytarabiny w leczeniu indukującym remisję jest 100 do 200 mg/m2 pc. na dobę, w większości przypadków w ciągłej infuzji dożylnej lub w szybkiej infuzji podawanej przez 5 do 10 dni. Czas trwania leczenia zależy od wyników badań klinicznych i morfologicznych (badań szpiku kostnego).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie może trwać do 7 dni, po czym następuje 7-9 dniowa przerwa, aż do uzyskania remisji w szpiku kostnym; następnie cykle terapii (których liczba jest często ograniczona) mogą trwać do uzyskania remisji lub do wystąpienia działań toksycznych. Alternatywą jest kontynuacja leczenia aż do wystąpienia hipoplazji szpiku, co należy uznać za próg tolerancji. Przed powtórzeniem cykli terapii (których liczba jest często ograniczona), należy zapewnić przerwę w leczeniu trwającą 14 dni, a najlepiej do chwili uzyskania normalizacji obrazu szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące remisję Dawka cytarabiny podtrzymująca remisję wynosi zwykle 70 do 200 mg/m2 pc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym podawanym przez 5 dni co 4 tygodnie lub raz na tydzień. Leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma) Leczenie dorosłych Przypadki te są zwykle leczone z zastosowaniem chemioterapii skojarzonej według schematów, np.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

w schemacie PROMACE-CYTABOM cytarabina w dawce 300 mg/m2 pc. na dobę jest stosowana 8. dnia cyklu leczenia. Leczenie dzieci Zastosowanie cytarabiny w chłoniaku nieziarniczym u dzieci zależy od stopnia zaawansowania choroby i jej typu histologicznego. Cytarabinę stosuje się w różnych protokołach leczenia i różnych dawkach. Poniżej przedstawiono dawkowanie w wybranych terapiach skojarzonych, które zgodnie z dzisiejszą wiedzą uważa się za skuteczne. Dokładne informacje można znaleźć we właściwym piśmiennictwie medycznym. Dawka 150 mg cytarabiny/m2 pc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 12 godzin w 4. i 5. dniu terapii, zwanej w protokole „częścią A” lub „częścią AA” (w sumie 4 infuzje dożylne), w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokoły BMF dla chłoniaka z komórek B w stadium II i III lub w stadium IV). Dawka 75 mg cytarabiny/m2 pc. w dniach od 31. do 34., od 38. do 41., od 45. do 48. oraz od 52. do 55.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

terapii indukcyjnej, w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokół BMF dla chłoniaków nie B-komórkowych w stadium I i II). Leczenie dużymi dawkami W leczeniu dużymi dawkami stosuje się zwykle 1 g do 3 g cytarabiny/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej od 1 do 3 godzin, podawanej co 12 godzin przez 4 do 6 dni. Podczas leczenia dużymi dawkami należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki niezawierające konserwantów. Leczenie białaczek zlokalizowanych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Leczenie dokanałowe Dokanałowo zaleca się podawanie produktu Alexan w stężeniu 20 mg/ml. Zwykle stosowana dawka wynosi od 5 do 30 mg cytarabiny/m2 pc., co 2 do 7 dni. Częstość podawania i dawkowanie różni się w zależności od zastosowanego sposobu leczenia. Najczęściej podaje się 30 mg/m2 pc. raz na cztery dni, do czasu aż płyn mózgowo-rdzeniowy nie zawiera zwiększonej liczby komórek złośliwych.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli roztwór do podawania dokanałowego musi być rozcieńczony, należy zastosować wyłącznie 0,9% roztwór sodu chlorku bez konserwantów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, podawać produkt leczniczy w możliwie najmniejszej dawce. Cytarabinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy, dlatego nie należy jej podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjentom w wieku powyżej 60 lat można podawać duże dawki produktu leczniczego wyłącznie po dokonaniu starannej oceny stosunku ryzyka do korzyści.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość o etiologii innej niż nowotworowa (np. aplazja szpiku kostnego), chyba że w opinii lekarza klinicysty terapia ma istotne znaczenie dla pacjenta. Podczas ciąży cytarabinę należy podawać wyłącznie ze ścisłych wskazań, po rozważeniu korzyści ze stosowania cytarabiny dla matki względem możliwych zagrożeń dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Alexan należy podawać z zachowaniem ostrożności, tylko pod nadzorem personelu specjalizującego się w onkologii, wyposażonego w narzędzia do regularnego kontrolowania biochemicznej i hematologicznej skuteczności klinicznej podczas i po zakończeniu podawania cytarabiny. Działania hematologiczne Cytarabina jest lekiem silnie hamującym czynność szpiku kostnego. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku wywołanym wcześniejszym leczeniem. Każde leczenie pacjentów z ciężką białaczką powoduje z przyczyn obiektywnych bardziej lub mniej ciężkie (ale tymczasowe) zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów otrzymujących cytarabiny konieczny jest ścisły nadzór lekarski i codzienna kontrola liczby leukocytów i płytek krwi w okresie terapii indukcyjnej.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie liczby płytek i granulocytów we krwi ma na celu ustalenie, czy konieczne jest zastosowanie leczenia wspomagającego. Skuteczność leczenia określa się przez oznaczenie liczby białaczkowych komórek blastycznych we krwi i szpiku kostnym. Po stwierdzeniu, że komórki blastyczne nie są już obecne we krwi obwodowej, należy często badać szpik kostny. Konieczne jest zapewnienie dostępu do sprzętu umożliwiającego leczenie zagrażających życiu powikłań zahamowania czynności szpiku kostnego (zakażeń na skutek granulocytopenii i osłabionej odporności organizmu, a także krwotoków na skutek małopłytkowości). Podczas leczenia cytarabiną odnotowano jeden przypadek anafilaksji, która prowadziła do nagłego zatrzymania krążenia, wymagającego resuscytacji. Wystąpiła ona bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie produktu Alexan z innymi produktami onkolitycznymi, mielosupresyjnymi lub z radioterapią może niekiedy zmniejszyć ich działanie immunosupresyjne. Może okazać się konieczna modyfikacja dawkowania. Cytarabina jest często stosowana równocześnie z innymi lekami. 5-fluorocytozyna Nie należy stosować jednocześnie cytarabiny z 5-fluorocytozyną, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny. Ograniczone dane mogą sugerować, że cytarabina może antagonizować przeciwgrzybicze działanie flucytozyny, prawdopodobnie w wyniku konkurencyjnego hamowania wychwytu flucytozyny przez grzyby. Glikozydy nasercowe Wchłanianie w przewodzie pokarmowym po doustnym podaniu digoksyny w postaci tabletek może być znacząco zmniejszone u pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii skojarzonej (w tym schematy zawierające cytarabinę), prawdopodobnie w wyniku przejściowego uszkodzenia błony śluzowej jelit, wywołanego środkami cytotoksycznymi.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

U pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon (zarówno z dodatkiem cytarabiny lub prokarbazyny, jak i bez nich), obserwowano odwracalne zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym i nerkowego wydalania glikozydu. Ograniczone dane sugerują, że stopień wchłaniania digoksyny nie jest znacząco zmieniony w wyniku jednoczesnego podawania schematów chemioterapii skojarzonej, o których wiadomo, że zmniejszają wchłanianie digoksyny. Dlatego kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Można również zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiny antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae i zniesienie przez nią działania gentamycyny na K. pneumoniae.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

Brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów otrzymujących cytarabiny i leczonych gentamycyną z powodu zakażenia K. pneumoniae może wskazywać na konieczność zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Metotreksat Cytarabina podawana dożylnie razem z metotreksatem podawanym dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i zdarzenia przypominające udar (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie cytarabiny z innymi produktami cytotoksycznymi może prowadzić do nasilenia toksyczności, a w szczególności toksycznego działania na szpik kostny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina ma działanie rakotwórcze u niektórych gatunków zwierząt. Cytarabinę można stosować u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, wyłącznie wtedy, gdy korzyści dla matki wynikające z zastosowania leku przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Ze względu na możliwość wystąpienia wad rozwojowych wywołanych leczeniem cytotoksycznym, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz zasadności utrzymania ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, istnieje określone ryzyko uszkodzeń płodu, jednak jest ono znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiny przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas terapii oraz przez sześć miesięcy po jej zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiny. Karmienie piersi? Nie jest jasne, czy cytarabina przenika do mleka kobiecego. Ponieważ cytarabina może powodować poważne działania niepożądane u noworodków karmionych piersią, podczas stosowania produktu leczniczego Alexan karmienie naturalne należy przerwać. Z reguły produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu cytarabiny na płodność. U pacjentów leczonych cytarabiny, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami alkilującymi, możliwe jest zahamowanie czynności gonad, prowadzące do braku miesiączki lub braku plemników w nasieniu. Wydaje się, że działania takie mają związek z dawką i długością terapii, i mogą być odwracalne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na mutagenne działanie cytarabiny, które może prowadzić do uszkodzenia chromosomów w plemnikach, mężczyznom poddawanym leczeniu cytarabiny i ich partnerkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabina nie ma wpływu na sprawność psychoruchową. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mogą mieć ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. Pacjentów, u których występują takie działania niepożądane, jak wymioty, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia, należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane cytarabiny są zależne od dawki. Do najczęstszych należą objawy ze strony przewodu pokarmowego, cytarabina wywiera także toksyczne działanie na szpik kostny (mielosupresja) oraz powoduje zaburzenia hematologiczne. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Stosowanie cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną, może wiązać się z rozwojem zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych lub saprofitycznych w obrębie każdej części organizmu, o nasileniu od lekkiego do ciężkiego i niekiedy prowadzącyc do zgonu.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, dlatego może powodować niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, megaloblastozę i zmniejszenie liczby retykulocytów. Nasilenie tych reakcji zależy od zastosowanej dawki i schematu leczenia. Możliwe są również zmiany w morfologii komórek szpiku i krwi obwodowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano zespół cytarabinowy (Ara-C), który charakteryzuje się takimi objawami, jak: gorączka, bóle mięśniowe, ból kości, incydentalne bóle w klatce piersiowej, wysypka, zapalenie spojówek oraz złe samopoczucie. Zespół występuje zwykle w ciągu 6 do 12 godzin od podania produktu leczniczego. Wykazano korzystne działanie profilaktyczne i lecznicze kortykosteroidów. Jeśli ze względu na nasilenie objawów zespołu konieczne jest leczenie, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów, a także przerwanie leczenia cytarabiny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli: cytarabinę podaje się dokanałowo, dokanałowe leczenie cytarabiny jest połączone z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia, leczenie dużymi dawkami innych leków lub dokanałowe podanie metotreksatu, cytarabinę podaje się dokanałowo z zachowaniem niewielkich przerw lub w dawkach większych niż 30 mg/m2 pc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania, ropień wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku, retikulocytopenia. Często: małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: jadłowstręt, hiperurykemia wtórna do rozpadu komórek nowotworowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia oka Bardzo często: zapalenie spojówek (leczenie dużymi dawkami). Często: odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (światłowstręt, odczucie pieczenia, zaburzenia widzenia, wzmożone łzawienie), zapalenie rogówki. Zaburzenia serca Niezbyt często: zapalenie osierdzia, ból w klatce piersiowej. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca. Częstość nieznana: bradykardia zatokowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, ból gardła, zespół nagłych zaburzeń oddechowych prowadzących do odmy płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaburzenia połykania, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) odbytu, zapalenie błon śluzowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Niezbyt często: zapalenie przełyku, owrzodzenia przełyku, odma pęcherzykowa jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej, perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: nieprawidłowa czynność wątroby. Częstość nieznana: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka. Często: odwracalne działania niepożądane na skórę, takie jak rumień, zmiany pęcherzowe, pokrzywka, zapalenie naczyń, łysienie. Niezbyt często: zmiana soczewicowata, piegi, owrzodzenia skóry, świąd, piekący ból dłoni i podeszew stóp. Bardzo rzadko: neutrofilowe zapalenie ekrynowych gruczołów potowych. Częstość nieznana: zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenia czynności nerek, zatrzymanie moczu.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania. Działania niepożądane związane ze stosowaniem dużych dawek cytarabiny, różne od działań obserwowanych podczas stosowania konwencjonalnych dawek Toksyczność hematologiczna Znacząca pancytopenia, która może utrzymywać się przez 15-25 dni, z cięższą aplazją szpiku kostnego niż obserwowana po zastosowaniu konwencjonalnych dawek.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie podtrzymujące, w tym przetoczenie pełnej krwi lub płytek krwi oraz podanie antybiotyków w razie konieczności. Dwanaście dawek cytarabiny po 4,5 g/m2 pc. podawanych w infuzji dożylnej przez godzinę co 12 godzin powoduje nieodwracalne i zakończone zgonem działanie toksyczne na OUN. W przypadku przedawkowania leku podawanego dokanałowo należy natychmiast zastąpić płyn mózgowo-rdzeniowy izotonicznym roztworem soli.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Kategoria farmakoterapeutyczna: antymetabolity (analogi pirymidyn). Kod ATC: L01BC01 Substancją czynną produktu Alexan jest cytarabina – antymetabolit z grupy antagonistów pirymidyny. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na komórki w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, 5’-cytarabiny trifosforan (ara- CTP). Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie ara-CTP polega głównie na zahamowaniu aktywności polimerazy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na szereg proliferujących komórek ssaków.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Cytarabina jest szybko metabolizowana, a po podaniu doustnym nie jest skuteczna. Mniej niż 20% dawki podanej doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego. W przypadku dożylnego podawania cytarabiny w ciągłej infuzji uzyskuje się praktycznie stałe stężenia leku w osoczu. Po podskórnym lub domięśniowym podaniu cytarabiny maksymalne stężenia w osoczu uzyskiwane są po upływie około 20-60 minut od podania i są one znacznie mniejsze niż stężenia uzyskane po podaniu dożylnym. Stężenia cytarabiny w surowicy krwi mogą znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów otrzymujących identyczną dawkę leku. W niektórych badaniach wykazano, że różnice te mają związek z odpowiedzią kliniczną: duże stężenia leku w surowicy dają większe szanse na remisję hematologiczną. Dystrybucja Objętość dystrybucji cytarabiny wynosi 0,7 l/kg.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W profilaktyce i leczeniu białaczki OUN cytarabinę należy podawać dokanałowo, ponieważ tylko niewielkie ilości cytarabiny podanej dożylnie przenikają przez barierę krew-mózg. Po podaniu dokanałowym cytarabina osiąga bardzo małe stężenie w osoczu. Metabolizm Cytarabina zostaje szybko przekształcona przez kinazę dezoksycytydyny i inne nukleotydazy w swoją postać aktywną (5’-cytarabiny trifosforan) w drodze fosforylacji w białaczkowych komórkach blastycznych oraz w zdrowych komórkach szpiku kostnego. Przekształcenie cytarabiny w związek nieaktywny, arabinozyd urydyny (1-beta-D-arabinofuranozylouracyl) przez deaminazę cytydyny ma miejsce głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu także w innych tkankach i we krwi. Uważa się, że równowaga między aktywnością kinazy i deaminazy może stanowić ważny czynnik określający wrażliwość lub oporność komórek na cytarabinę. Wiązanie z białkami osocza Wiązanie z białkami osocza jest małe (13,3%) w stężeniach 0,005-1 mg/l.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W podanym zakresie odsetek związanego leku był niezależny od stężenia. Wydalanie Po szybkiej infuzji dożylnej wydalanie cytarabiny z krwi przebiega dwufazowo. Po pierwszej fazie dystrybucji o okresie półtrwania wynoszącym około 10 minut następuje faza eliminacji z okresem półtrwania trwającym od 1 do 3 godzin. Po 24 godzinach około 80% podanej cytarabiny jest wykrywane w moczu, z czego 90% zostaje wydalone w postaci nieaktywnego metabolitu, a 10% w postaci niezmienionej. Ze względu na małą aktywność deaminazy cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym, okres półtrwania cytarabiny w OUN w fazie eliminacji wynosi 3 do 3,5 godziny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania wykazały, że cytarabina w dawkach istotnych klinicznie podawana ciężarnym samicom ssaków w okresie organogenezy ma działanie genotoksyczne (in vivo i in vitro), embriotoksyczne i teratogenne. Istnieją także doniesienia, że cytarabina powoduje uszkodzenia rozwijającego się mózgu, jeśli jest podana nowonarodzonym ssakom (w okresie odpowiadającym trzeciemu trymestrowi ciąży u człowieka) a w badaniach in vivo u myszy zwiększała częstość wytwarzania nieprawidłowych plemników. W badaniach na zwierzętach wykazano, że cytarabina ma działanie rakotwórcze. Ryzyko podobnych działań u ludzi należy wziąć pod uwagę przy doborze strategii długotrwałego leczenia danego pacjenta.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 60% roztwór sodu mleczanu Kwas mlekowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Cytarabina wykazuje fizyczną niezgodność z heparyną, insuliną, metotreksatem, 5-fluorouracylem, nafcyliną, oksacyliną, benzylopenicyliną i solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem: 2 lata Otwarta fiolka: Roztwór pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć, w przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce roztworu ponosi użytkownik. Pozostałego w fiolce roztworu po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztwór przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła, zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Rozcieńczony roztwór do infuzji: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8° C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,1 mg/ml i 20 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 10 ml zawierająca 500 mg cytarabiny 1 fiolka po 20 ml zawierająca 1000 mg cytarabiny 1 fiolka po 40 ml zawierająca 2000 mg cytarabiny 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt Alexan należy rozcieńczyć 0,9% roztworem sodu chlorku lub 5% roztworem glukozy. Zgodność produktu Alexan z 0,9% roztworem sodu chlorku i 5% roztworem glukozy badano w zakresie stężeń 0,2 – 3,2 mg/ml w workach infuzyjnych wykonanych z PCW, polietylenowych fiolkach infuzyjnych i strzykawkach perfuzyjnych. W przypadku podania dokanałowego rozcieńczalnikiem musi być 0,9% roztwór sodu chlorku nie zawierający substancji konserwujących. Cytarabina jest substancją o działaniu teratogennym i mutagennym.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy unikać jej kontaktu ze skórą i błoną śluzową, zwłaszcza w okolicy oczu. Jeśli dojdzie do kontaktu cytarabiny ze skórą, miejsce na skórze należy obficie spłukać wodą, a następnie dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu, należy bardzo dokładnie przepłukać oczy dużą ilością wody, a następnie bezzwłocznie skontaktować się z okulistą. Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z tym lekiem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Butelki i materiały używane podczas infuzji, w tym rękawiczki ochronne, należy po użyciu usunąć zgodnie z zasadami obowiązującymi dla leków cytotoksycznych. W razie rozlania lub wycieku roztworu można go zneutralizować 5% roztworem sodu podchlorynu. Wszystkie materiały używane w tym celu należy następnie usunąć, jak wspomniano wyżej.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg cytarabiny (Cytarabinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: CYTOSAR, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym 1 ml rozpuszczalnika, co odpowiada 9 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały, krystaliczny proszek i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYTOSAR jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez CYTOSAR, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. CYTOSAR stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. CYTOSAR rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem CYTOSAR w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że CYTOSAR w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki. CYTOSAR w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (metotreksatem, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu) jest stosowany dokanałowo w zapobieganiu i leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna i dokanałowa. CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym lub we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub dokanałowo. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Podanie dożylne Standardowe dawki: Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki: Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Podanie dokanałowe w białaczce z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych W przypadku przygotowania cytarabiny do podania dokanałowego, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. CYTOSAR podawano dokanałowo w ostrej białaczce w dawkach od 5 mg/m2 do 75 mg/m2 pc. Częstość podawania wynosiła od jednej dawki dziennie przez 4 dni do jednej dawki co 4 dni. Najczęściej stosowaną dawką było 30 mg/m2 pc. co 4 dni do uzyskania normalizacji wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następował jeden dodatkowy kurs leczenia. Schemat dawkowania na ogół zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

CYTOSAR podawano dokanałowo z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem, zarówno w profilaktyce nowo rozpoznanej ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, jak też w leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Profilaktyczne leczenie wymienionymi 3 produktami zapobiegło zajęciu przez chorobę OUN i zapewniło podobną częstość ogólnych wyleczeń i poziom przeżywalności, jak w przypadku pacjentów, u których w ramach początkowej profilaktyki zastosowano napromieniowywanie OUN i dokanałowo metotreksat. Dawka cytarabiny wynosiła 30 mg/m2 pc., soli sodowej bursztynianu hydrokortyzonu 15 mg/m2 pc. i metotreksatu 15 mg/m2 pc. (całkowita, maksymalna pojedyncza dawka wynosi 15 mg/m2 pc. metotreksatu). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z tym schematem, jednakże u dzieci i młodzieży należy zastosować dawkowanie metotreksatu w zależności od wieku, a nie powierzchni ciała.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Profilaktyczne leczenie 3 produktami można zastosować po skutecznym leczeniu początkowym białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Cytarabina podawana dokanałowo może powodować objawy toksyczności ogólnej, przy czym konieczne jest staranne monitorowanie układu krwiotwórczego. Może być konieczna modyfikacja leczenia przeciwbiałaczkowego. Ciężkie działania toksyczne występują rzadko (patrz punkty 4.4 i 4.8). Gdy cytarabina jest podawana zarówno dokanałowo, jak i dożylnie w odstępie kilku dni, istnieje zwiększone ryzyko jej toksycznego wpływu na szpik kostny; jednak w przypadkach ciężkiej, zagrażającej życiu choroby jednoczesne stosowanie cytarabiny dożylnie i dokanałowo, pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego. W przypadku ognisk nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, dokanałowe podanie produktu może okazać się nieskuteczne. Korzystniejsze jest wówczas zastosowanie radioterapii.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Zgodność farmaceutyczna Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy do rekonstytucji produktu w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie lub podanie dokanałowe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie hematologiczne CYTOSAR silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania leku.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Reakcje anafilaktyczne Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu CYTOSAR. Stosowanie dużych dawek Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu CYTOSAR donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały: zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku obejmujące zmiany osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, martwicę jelit, martwicze zapalenie jelita grubego, ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu produktu na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć związek z zastosowanym schematem leczenia. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii; konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko donoszono o ciężkiej wysypce skórnej prowadzącej do złuszczania skóry. Pełne wyłysienie spotykano częściej, gdy leczono dużymi dawkami, niż po zastosowaniu standardowych schematów leczenia produktem CYTOSAR. Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dużych dawek dożylnych u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy produkt jest podawany we wlewie. Standardowe schematy dawkowania W przypadku pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. U pacjentów wystąpiła pozytywna odpowiedź na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wśród dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi produktami, obserwowano rozwój opóźnionego postępującego wstępującego porażenia zakończonego zgonem. Czynność wątroby i nerek Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami produktu CYTOSAR. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów otrzymujących CYTOSAR należy okresowo badać szpik kostny, czynności wątroby i nerek. Działanie neurologiczne Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Tak jak inne produkty cytotoksyczne, CYTOSAR może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki farmakologiczne. Zapalenie trzustki U osób leczonych produktem CYTOSAR w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki; jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany. Informacje dotyczące substancji pomocniczej Alkohol benzylowy Alkohol benzylowy nie jest substancją pomocniczą tego produktu leczniczego, ale jest składnikiem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy (patrz punkt 2). Środek konserwujący – alkohol benzylowy może powodować reakcje nadwrażliwości. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego pacjentom pediatrycznym, w tym noworodkom wiąże się z ryzykiem występowania ciężkich działań niepożądanych i zgonu (zespołem niewydolności oddechowej, tzw. gasping syndrome).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż standardowe dawki terapeutyczne tego produktu zwykle zawierają ilości alkoholu benzylowego znacznie mniejsze niż zgłaszane w związku ze wspomnianym zespołem niewydolności oddechowej, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana. Postaci produktów leczniczych zawierające alkohol benzylowy należy stosować u noworodków wyłącznie wtedy, gdy jest to konieczne i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia. U wcześniaków i noworodków o niskiej masie urodzeniowej istnieje większe prawdopodobieństwo toksycznego działania. Postaci produktów leczniczych zawierających alkohol benzylowy nie należy podawać małym dzieciom w wieku poniżej 3 lat dłużej niż przez 1 tydzień, chyba że jest to konieczne, z uwagi na zwiększone ryzyko u małych dzieci z powodu kumulacji.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zastosowanie postaci produktu leczniczego CYTOSAR zawierającej alkohol benzylowy jest niezbędne, należy wziąć pod uwagę łączne dzienne obciążenie metaboliczne alkoholem benzylowym ze wszystkich źródeł, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksycznego działania (kwasicy metabolicznej). Jeśli cytarabina jest podawana w dużych dawkach lub dokanałowo, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań (patrz punkty 4.2 i 4.3). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu CYTOSAR lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu CYTOSAR. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy jako środek konserwujący. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi?

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu CYTOSAR. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu CYTOSAR do mleka ludzkiego. W związku z tym, iż istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia produktem CYTOSAR i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki czy przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia standardowymi i dużymi dawkami) Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana: toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana: zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana: zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana: duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Częstość nieznana: zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, wysypka Często: owrzodzenie skóry Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana: zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: gorączka Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często: nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana: ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana: zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często: zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana: kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często: martwicze zapalenie jelit Częstość nieznana: martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Podanie dokanałowe Najczęstszymi reakcjami na dokanałowe podanie produktu są nudności, wymioty i gorączka. Te działania niepożądane mają charakter łagodny i samoograniczający się. Obserwowano również przypadki porażenia poprzecznego (paraplegii). U pięciorga dzieci wystąpiła martwicza encefalopatia białaczkowa z towarzyszącymi drgawkami lub bez. Pacjenci ci byli jednocześnie leczeni dokanałowo metotreksatem i hydrokortyzonem oraz napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego. Obserwowano pojedyncze przypadki neurotoksyczności.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

U dwóch pacjentów w fazie remisji, których leczenie polegało na zastosowaniu skojarzonej chemioterapii, profilaktycznego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego i dokanałowego podawania cytarabiny, wystąpiła utrata wzroku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu CYTOSAR. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych wysokich dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, alkohol benzylowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przygotowany roztwór przechowywać do 4 dni w lodówce (2ºC – 8ºC) lub do 24 godzin w temperaturze poniżej 30ºC. Stabilność i zgodność po rekonstytucji.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Badania stabilności chemicznej i fizycznej produktu CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub w temperaturze 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych. Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 100 mg cytarabiny w postaci proszku, zamknięta bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu flip-off oraz 1 ampułka z bezbarwnego szkła (typ I) z rozpuszczalnikiem w tekturowym pudełku.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku podawania dokanałowego nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. W razie wykorzystywania tej drogi podawania zaleca się zastosowanie 0,9% sodu chlorku pozbawionego konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 500 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg cytarabiny (Cytarabinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: CYTOSAR, 500 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym 1 ml rozpuszczalnika, co odpowiada 9 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały, krystaliczny proszek i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYTOSAR jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez CYTOSAR, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. CYTOSAR stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. CYTOSAR rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem CYTOSAR w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że CYTOSAR w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna. CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym, we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnie. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu. Podanie dożylne Standardowe dawki: Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki: Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Zgodność farmaceutyczna: Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Dzieci i młodzież: Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy do rekonstytucji produktu w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu CYTOSAR lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu CYTOSAR. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 500 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy jako środek konserwujący. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia standardowymi i dużymi dawkami) Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana: toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana: zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana: zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana: duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Częstość nieznana: zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, wysypka Często: owrzodzenie skóry Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana: zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: gorączka Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często: nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana: ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana: zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często: zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana: kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często: martwicze zapalenie jelit Częstość nieznana: martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu CYTOSAR. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych wysokich dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, alkohol benzylowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przygotowany roztwór przechowywać do 4 dni w lodówce (2°C – 8°C) lub do 24 godzin w temperaturze poniżej 30ºC. Stabilność i zgodność po rekonstytucji.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Badania stabilności chemicznej i fizycznej produktu CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub w temperaturze 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych. Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 500 mg cytarabiny w postaci proszku, zamknięta bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu flip-off oraz 1 ampułka z bezbarwnego szkła (typ I) z rozpuszczalnikiem w tekturowym pudełku.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1 g cytarabiny (Cytarabinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały, krystaliczny proszek.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYTOSAR jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez CYTOSAR, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. CYTOSAR stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. CYTOSAR rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem CYTOSAR w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

Wykazano, że CYTOSAR w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna. CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym, we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnie. Przygotowując produkt CYTOSAR do podania w dużych dawkach dożylnych lub do podania u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po szybkim podaniu.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu. Podanie dożylne Standardowe dawki Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

Zgodność farmaceutyczna Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy do rekonstytucji produktu w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie lub podanie u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Działanie hematologiczne CYTOSAR silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania leku.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Reakcje anafilaktyczne Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu CYTOSAR. Stosowanie dużych dawek Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu CYTOSAR donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały: zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku obejmujące zmiany osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, martwicę jelit, martwicze zapalenie jelita grubego, ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu produktu na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć związek z zastosowanym schematem leczenia. Działanie neurologiczne U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii; konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby i nerek Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami produktu CYTOSAR. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów otrzymujących CYTOSAR należy okresowo badać szpik kostny, czynności wątroby i nerek. Zespół rozpadu guza Tak jak inne produkty cytotoksyczne, CYTOSAR może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki farmakologiczne. Zapalenie trzustki U osób leczonych produktem CYTOSAR w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki; jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany. Działanie toksyczne alkoholu benzylowego Stosowanie alkoholu benzylowego związane jest z występowaniem ciężkich działań niepożądanych, w tym „zespołu niewydolności oddechowej u niemowląt” (tzw. „Gasping Syndrome”) oraz przypadkami zgonu u dzieci.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Mimo, że ilości alkoholu benzylowego dostarczane w przypadku standardowych dawek terapeutycznych produktu są znacząco mniejsze niż zgłoszone w związku z „zespołem niewydolności oddechowej u niemowląt”, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić działanie toksyczne, nie jest znana. Ryzyko wystąpienia działania toksycznego alkoholu benzylowego zależy od podawanej ilości oraz zdolności wątroby do usuwania toksyn. U wcześniaków i noworodków z niską wagą urodzeniową istnieje większe ryzyko wystąpienia działania toksycznego. Alkohol benzylowy może powodować wystąpienie działań toksycznych oraz reakcji rzekomoanafilaktycznych u niemowląt i dzieci do 3. roku życia. Jeśli cytarabina jest podawana w dużych dawkach, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rekonstytucji produktu można użyć pozbawionego konserwantów 0,9% roztworu sodu chlorku (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu CYTOSAR lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu CYTOSAR. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu CYTOSAR. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu CYTOSAR do mleka ludzkiego.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym, iż istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia produktem CYTOSAR i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki czy przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50–600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często posocznica, zapalenie płuc, zakażenie; Częstość nieznana zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; Częstość nieznana zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często zaburzenia czynności wątroby; Częstość nieznana żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często łysienie, wysypka; Często owrzodzenie skóry; Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często gorączka; Częstość nieznana ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność; Częstość nieznana śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często martwicze zapalenie jelit; Częstość nieznana martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu CYTOSAR. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych wysokich dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Stabilność i zgodność po rekonstytucji. Badania stabilności chemicznej i fizycznej produktu CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub w temperaturze 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 1 g cytarabiny w postaci proszku, zamknięta bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu flip-off w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytarabine Kabi, 100 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 100 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 1 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 500 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 1 g cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 2 g cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt leczniczy zawiera mniej niż l mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji. Roztwór jest klarowny i bezbarwny. pH: 7,0 – 9,5. Osmolarność: 250 do 400 mOsm/l.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytostatyk. Cytarabina jest stosowana u dorosłych w celu indukcji remisji ostrej białaczki szpikowej oraz u dorosłych i dzieci w celu indukcji remisji innych ostrych białaczek.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cytarabine Kabi może być podawany dożylnie (w postaci infuzji lub wstrzykiwań) lub podskórnie. Ponieważ ostra białaczka jest zazwyczaj leczona jednocześnie kilkoma chemioterapeutykami, można podać wyłącznie ogólne zalecenia dotyczące dawkowania. Zalecone dawkowanie wyliczone na podstawie masy ciała może być przekształcane do wersji na powierzchnię ciała za pomocą nomogramów. Dorośli 1) Indukcja remisji: a) Leczenie ciągłe: i) Szybkie wstrzyknięcie – zazwyczaj dawka początkowa podawana przez 10 dni wynosi 2 mg/kg m.c. na dobę. Należy codziennie sprawdzać liczbę komórek krwi. W przypadku braku działania przeciwbiałaczkowego oraz widocznej toksyczności, dawkę należy zwiększyć do 4 mg/kg m.c. na dobę i utrzymywać, aż do uzyskania reakcji na leczenie, bądź pojawienia się oczywistej toksyczności. U niemal wszystkich pacjentów może wystąpić toksyczność po stosowaniu powyższej dawki cytarabiny. ii) Dawka 0,5-1,0 mg/kg m.c.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

na dobę może być podawana w infuzji trwającej do 24 godzin. U większości pacjentów wyniki uzyskane po jednogodzinnym wlewie były zadowalające. Po 10 dniach dobowa dawka początkowa może być zwiększona do 2 mg/kg m.c. na dobę z zastrzeżeniem toksyczności. Leczenie z zastosowaniem powyższej dawki można kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności. b) Leczenie okresowe: i) Dawkę 3-5 mg/kg m.c. na dobę podaje się dożylnie przez 5 kolejnych dni. Po 2-9 dniowej przerwie, podaje się kolejny cykl leczenia. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności. Pierwsze objawy poprawy czynności szpiku kostnego zgłoszono 7-64 dnia (średnio 28 dnia) od rozpoczęcia leczenia. Jeśli po zastosowaniu właściwej próby klinicznej u pacjenta nie wystąpiły objawy toksyczności ani remisji, na ogół uzasadnione jest ostrożne podawanie większej dawki. Stwierdzono, że pacjenci tolerują większe dawki, gdy cytarabina podawana jest w szybkim wstrzyknięciu dożylnym niż w powolnym wlewie.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Różnica ta wynika z szybkiego metabolizmu cytarabiny i związanego z tym krótkiego czasu działania dużej dawki. 2) Leczenie podtrzymujące: Remisje wywołane przez cytarabinę lub inne produkty lecznicze mogą być podtrzymane przez stosowanie cytarabiny we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnie w dawce 1 mg/kg m.c. raz lub dwa razy w tygodniu. Dzieci i młodzież Wydaje się, że dzieci tolerują większe dawki niż dorośli, a jeśli jest podany zakres dawek, należy podać większą dawkę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.4). Cytarabina ulega dializie. Dlatego też produktu leczniczego Cytarabine Kabi nie należy podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest danych sugerujących, że zmiana dawkowania jest uzasadniona u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Niemniej jednak, pacjent w podeszłym wieku nie toleruje toksyczności produktu leczniczego tak dobrze, jak pacjent młodszy, w związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na leukopenię, trombocytopenię i anemię, wywołane produktem leczniczym, a także gdy jest to wskazane, należy wdrożyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Leczenie cytarabiną nie powinno być brane pod uwagę u pacjentów z ciężką supresją szpiku kostnego. Nie należy stosować cytarabiny w leczeniu chorób nowotworowych niezłośliwych, z wyjątkiem immunosupresji. Nadwrażliwość na cytarabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zwyrodnieniowe i toksyczne encefalopatie, zwłaszcza po zastosowaniu metotreksatu lub leczeniu z zastosowaniem promieniowania jonizującego.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne: cytarabina powinna być stosowana wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Ostrzeżenia: Działanie hematologiczne: Cytarabina silnie hamuje czynność szpiku kostnego; stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy rozpoczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów, płytek krwi oraz stężenia hemoglobiny. Jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne, należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego. Głównymi działaniami toksycznymi cytarabiny są supresja szpiku kostnego z leukopenią, trombocytopenią, anemią, megaloblastozą i zmniejszoną ilością retikulocytów.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mniej ciężkie działania toksyczne obejmują nudności, wymioty, biegunkę i ból brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu leczniczego w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu leczniczego, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia. Drugi, większy spadek liczby krwinek białych osiąga najniższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym spadkiem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni, dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podczas leczenia mogących zagrażać życiu powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju zmniejszenia zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Podczas leczenia z zastosowaniem cytarabiny stwierdzono występowanie reakcji anafilaktycznych. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca oraz czynności oddechowej i spowodował konieczność zastosowania resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny (patrz punkt 4.8). Stosowanie dużych dawek: Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) cytarabiny donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały przemijające toksyczne uszkodzenie rogówki, zwykle przemijające zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku; nadmierną senność, drgawki, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc (patrz punkt 4.8). W badaniach na zwierzętach wykazano, że cytarabina ma działanie rakotwórcze. Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia podobnych działań u ludzi, dobierając strategię długotrwałego leczenia pacjenta.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 5-fluorocytozyna Wykazano, że jednoczesne stosowanie cytarabiny z 5-fluorocytozyną może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny, dlatego nie należy podawać produktu leczniczego Cytarabine Kabi z 5-fluorocytozyną. Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia digoksyny w osoczu i wydalanie nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon, zarówno z, jak i bez dodatku cytarabiny lub prokarbazyny. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianie. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej skuteczności terapeutycznej u pacjentów zakażonych K. pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Metotreksat Jednoczesne podawanie dożylne cytarabiny i dokanałowe metotreksatu może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina wykazuje działanie teratogenne u niektórych gatunków zwierząt. Cytarabinę należy stosować u kobiet w ciąży lub kobiet, które mogą zajść w ciążę, jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści ze stosowania produktu leczniczego przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiną przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci. Podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiną. Karmienie piersi? Produktu leczniczego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania cytarabiny do mleka ludzkiego.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

W związku z tym, iż wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi ze strony cytarabiny u noworodków karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabina obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabine Kabi nie ma wpływu na funkcje intelektualne lub sprawność psychomotoryczną. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mają ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Najczęściej występujące działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, wysypkę, jadłowstręt, zapalenie bądź owrzodzenia w jamie ustnej lub odbycie oraz nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych działań niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Mogą również wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane ze stosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano występowanie zespołu cytarabinowego. Charakteryzuje się on gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zastosowano następujące kryteria częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Tabela działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: Zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, owrzodzenie wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego, trombocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Hiperurykemia Częstość nieznana: Zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Bardzo rzadko: Arytmia Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, owrzodzenia odbytu, zapalenie odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: Zaburzenia połykania Niezbyt często: Odma śródścienna jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej Częstość nieznana: Zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie, wysypka Często: Owrzodzenie skóry Bardzo rzadko: Neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych ekrynowych Częstość nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bardzo często: Zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka Częstość nieznana: Ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Bardzo często: Nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), zamieszczono w poniższej tabeli: Tabela działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana: Owrzodzenie wątroby, posocznica Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: Śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka Bardzo często: Zaburzenia rogówki Zaburzenia serca Częstość nieznana: Kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: Martwicze zapalenie okrężnicy Częstość nieznana: Martwica żołądka lub jelit, owrzodzenia żołądka lub jelit, odma śródścienna jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Uszkodzenia wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków, u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc o nieznanej przyczynie, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zaburzenia układu nerwowego U 8-37% pacjentów otrzymujących duże dawki cytarabiny odnotowano objawy ze strony mózgu lub móżdżku, takie jak zmiany osobowości, zaburzenia koncentracji, dyzartria, ataksja, drżenie, oczopląs, ból głowy, dezorientacja, senność, zawroty głowy, śpiączka, drgawki itp. Częstość występowania u osób starszych (> 55 lat) może być nawet większa. Innymi czynnikami predysponującymi są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie OUN (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli podaje się dożylnie duże dawki cytarabiny w połączeniu z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia lub terapia dużymi dawkami. Zaburzenia żołądka i jelit Szczególnie w przypadku leczenia dużymi dawkami cytarabiny, oprócz częstych objawów, mogą dodatkowo wystąpić bardziej nasilone reakcje. Zgłaszano przypadki perforacji jelit lub martwicy jelit z niedrożnością oraz zapalenie otrzewnej. Po leczeniu dużymi dawkami cytarabiny obserwowano: ropnie wątroby, hepatomegalię, zespół Budd-Chari’ego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki. Inne Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, braku miesiączki i azoospermii po terapii dużymi dawkami cytarabiny. Podanie dokanałowe Nie zaleca się stosowania cytarabiny dokanałowo, jednakże zgłaszano następujące działania niepożądane takiego stosowania. Spodziewane reakcje ogólnoustrojowe: zahamowanie czynności szpiku kostnego, nudności, wymioty.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Sporadycznie zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na rdzeń kręgowy, prowadzące do porażenia czterokończynowego i paraliżu, martwiczej encefalopatii z drgawkami lub bez, ślepotę i inne pojedyncze przypadki neurotoksyczności. zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na cytarabinę. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2, które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczące zwiększenie częstości występowania nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i zgonu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina wykazuje działanie teratogenne u niektórych gatunków zwierząt. Cytarabinę należy stosować u kobiet w ciąży lub kobiet, które mogą zajść w ciążę, jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści ze stosowania produktu leczniczego przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiną przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiną. Karmienie piersi? Produktu leczniczego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania cytarabiny do mleka ludzkiego. W związku z tym, iż wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi ze strony cytarabiny u noworodków karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabina obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabine Kabi nie ma wpływu na funkcje intelektualne lub sprawność psychomotoryczną. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mają ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz także punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, wysypkę, jadłowstręt, zapalenie bądź owrzodzenia w jamie ustnej lub odbycie oraz nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych działań niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Mogą również wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane ze stosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano występowanie zespołu cytarabinowego. Charakteryzuje się on gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zastosowano następujące kryteria częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: Zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, owrzodzenie wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego, trombocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Hiperurykemia Częstość nieznana: Zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Bardzo rzadko: Arytmia Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, owrzodzenia odbytu, zapalenie odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: Zaburzenia połykania Niezbyt często: Odma śródścienna jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej Częstość nieznana: Zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie, wysypka Często: Owrzodzenie skóry Bardzo rzadko: Neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych ekrynowych Częstość nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bardzo często: Zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka Częstość nieznana: Ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Bardzo często: Nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), zamieszczono w poniższej tabeli: Tabela działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana: Owrzodzenie wątroby, posocznica Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: Śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka Bardzo często: Zaburzenia rogówki Zaburzenia serca Częstość nieznana: Kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: Martwicze zapalenie okrężnicy Częstość nieznana: Martwica żołądka lub jelit, owrzodzenia żołądka lub jelit, odma śródścienna jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Uszkodzenia wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków, u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc o nieznanej przyczynie, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zaburzenia układu nerwowego U 8-37% pacjentów otrzymujących duże dawki cytarabiny odnotowano objawy ze strony mózgu lub móżdżku, takie jak zmiany osobowości, zaburzenia koncentracji, dyzartria, ataksja, drżenie, oczopląs, ból głowy, dezorientacja, senność, zawroty głowy, śpiączka, drgawki itp. Częstość występowania u osób starszych (> 55 lat) może być nawet większa. Innymi czynnikami predysponującymi są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie OUN (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli podaje się dożylnie duże dawki cytarabiny w połączeniu z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia lub terapia dużymi dawkami. Zaburzenia żołądka i jelit Szczególnie w przypadku leczenia dużymi dawkami cytarabiny, oprócz częstych objawów, mogą dodatkowo wystąpić bardziej nasilone reakcje. Zgłaszano przypadki perforacji jelit lub martwicy jelit z niedrożnością oraz zapalenie otrzewnej. Po leczeniu dużymi dawkami cytarabiny obserwowano: ropnie wątroby, hepatomegalię, zespół Budd-Chari’ego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki. Inne Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, braku miesiączki i azoospermii po terapii dużymi dawkami cytarabiny. Podanie dokanałowe Nie zaleca się stosowania cytarabiny dokanałowo, jednakże zgłaszano następujące działania niepożądane takiego stosowania. Spodziewane reakcje ogólnoustrojowe: zahamowanie czynności szpiku kostnego, nudności, wymioty.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Sporadycznie zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na rdzeń kręgowy, prowadzące do porażenia czterokończynowego i paraliżu, martwiczej encefalopatii z drgawkami lub bez, ślepotę i inne pojedyncze przypadki neurotoksyczności. zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na cytarabinę. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2, które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczące zwiększenie częstości występowania nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i zgonu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działanie neurologiczne Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo. Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego u niemowląt nie zostało ustalone.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na cytarabinę. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2, które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczące zwiększenie częstości występowania nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i zgonu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L 01 BC 01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, który hamuje syntezę kwasu dezoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po dożylnym podaniu u ludzi jedynie 5,8% dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12-24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych dużych dawek dożylnych, u większości pacjentów w ciągu 15 minut stężenie we krwi zmniejsza się do niemierzalnych poziomów. U niektórych pacjentów produktu leczniczego nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia. Okres półtrwania produktu leczniczego wynosi 10 minut. Maksymalne stężenie cytarabiny w surowicy podczas stosowania dużych dawek jest 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych. Najwyższe stężenie nieaktywnego metabolitu ARA-U podczas stosowania dużych dawek obserwuje się już po 15 minutach.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy cytarabiny jest mniejszy w przypadku stosowania dużych dawek w porównaniu ze stosowaniem dawek konwencjonalnych. Stężenie cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po dożylnym podaniu cytarabiny w dużej dawce 1-3g/m2, wynosi około 100-300 nanogramów/ml. Po podskórnym podaniu cytarabiny, maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane jest po około 20-60 minutach od podania, i jest ono znacznie mniejsze niż analogiczne stężenia uzyskane po podaniu dożylnym.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cytarabina w klinicznie istotnych dawkach podawana gryzoniom w okresie organogenezy wykazywała działanie embriotoksyczne i teratogenne. Istnieją doniesienia, że cytarabina wywołuje toksyczność rozwojową, w tym uszkodzenie rozwijającego się mózgu, podczas podawania w okresie około-porodowym i pourodzeniowym. Cytarabina wykazuje działanie mutagenne i klastogenne i powodowała złośliwą transformację komórek gryzoni in vitro.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wykazano niezgodność farmaceutyczną roztworu cytarabiny z różnymi produktami leczniczymi np. solą sodową karbenicyliny, solą sodową cefalotyny, fluorouracylem, siarczanem gentamycyny, solą sodową heparyny, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu, roztworem insuliny neutralnej, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, solą sodową nafcyliny, solą sodową oksacyliny, solą sodową penicyliny G (benzylopenicyliną), metotreksatem, bursztynianem prednizolonu. Niezgodność zależy od kilku czynników (np. stężenia produktu leczniczego, zastosowanego rozcieńczalnika, pH, temperatury). W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zgodności, należy zasięgnąć specjalistycznej konsultacji. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 18 miesięcy. Po pierwszym otwarciu: Po pierwszym otwarciu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Okres trwałości po rozcieńczeniu: Po rozcieńczeniu, wykazano fizyko-chemiczną stabilność przez 8 dni w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczanie produktu leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 15°C do 25°C. Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 1 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i zielonym aluminiowym zrywalnym kapslem. Fiolka 5 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i niebieskim aluminiowym zrywalnym kapslem. Fiolka 10 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i czerwonym aluminiowym zrywalnym kapslem. Fiolka 20 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i żółtym aluminiowym zrywalnym kapslem. Opakowanie zawiera 1 fiolkę o pojemności odpowiednio 1 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Cytarabina jest przeznaczona wyłącznie do stosowania dożylnego lub podskórnego. Rozcieńczony roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawierają zanieczyszczeń (cząsteczek stałych) lub nie są przebarwione. Roztwór należy zniszczyć, jeżeli zawiera cząstki stałe lub zmienił zabarwienie. Cytarabinę do wstrzykiwań można rozcieńczyć wodą do wstrzykiwań, glukozą do infuzji dożylnej (5%) lub roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej (0,9%). Badanie zgodności roztworu przeprowadzono w poliolefinowych workach infuzyjnych. Stężenie w którym wykazano fizyko-chemiczną stabilność cytarabiny wynosi 0,04-4 mg/ml. Jeśli zaobserwowano krystalizację w wyniku narażenia na niskie temperatury, należy rozpuścić kryształy podgrzewając do temperatury 55°C (nie dłużej niż przez 30 minut) i potrząsać aż do rozpuszczenia kryształów.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przed użyciem, pozostawić do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Zawartość fiolki należy zużyć niezwłocznie po pierwszym otwarciu. Nie należy przechowywać otwartych fiolek. Płyny infuzyjne zawierające cytarabinę należy zużyć natychmiast. Informacje dotyczące obchodzenia się z cytotoksycznymi produktami leczniczymi Podawanie: Produkt leczniczy powinien być podawany przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w zakresie stosowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przygotowanie (wytyczne): Chemioterapeutyki powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby, które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu leczniczego. Zabiegi, takie jak rozpuszczanie oraz przeniesienie do strzykawek powinny odbyć się wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym. Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, rękawiczki oraz osłonę oczu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi. Skażenie: W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obficie dużą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować niedrażniący krem. Jeżeli roztwór dostał się do oczu, konieczne jest zasięgnięcie porady medycznej. W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt leczniczy powinny nałożyć rękawiczki i zetrzeć rozlany płyn za pomocą gąbki, która powinna znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym. Powierzchnię należy przemyć dwukrotnie wodą, a wszelkie roztwory i gąbki należy umieścić w worku i szczelnie go zamknąć. Usuwanie: Strzykawki, pojemniki, materiały chłonne, roztwór oraz jakiekolwiek inne skażone materiały należy umieścić w grubym plastikowym worku lub innym nieprzepuszczalnym pojemniku, po czym spalić w temperaturze 1100°C.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytarabina Accord, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 20 mg cytarabiny. Każda fiolka 2 ml zawiera 40 mg cytarabiny. Każda fiolka 5 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera mniej niż 1 mmol sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Klarowny, bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek. pH: 7,0 do 9,5 Osmolalność: ok. 300 mOsmol/kg

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Indukcja remisji ostrej białaczki szpikowej u dorosłych oraz w innych ostrych białaczkach u dorosłych i dzieci, w tym w profilaktyce i leczeniu zajęcia OUN (białaczka z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Cytarabina Accord, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego lub dooponowego. Wstrzyknięcie podskórne jest ogólnie dobrze tolerowane i może być zalecane w przypadku leczenia podtrzymującego. Produkt Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań/infuzji może być rozcieńczany jałową wodą do wstrzykiwań, roztworem glukozy do infuzji dożylnej lub roztworem chlorku sodu do infuzji. Leczenie cytarabiną powinno być rozpoczynane lub konsultowane z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków. Można podać tylko ogólne zalecenia, ponieważ ostra białaczka jest prawie wyłącznie leczona za pomocą kombinacji cytostatyków. Zalecenia dotyczące dawkowania można podawać w zależności od masy ciała (mg/kg mc.) lub według [Body Surface Area – BSA (mg/m2 pc.)].

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania można przeliczać przy użyciu nomogramów z wartości uzyskanych w oparciu o masę ciała na wartości związane z powierzchnią ciała. Indukcja remisji: Leczenie ciągłe: Zazwyczaj stosowana dawka w leczeniu białaczki to 2 mg/kg mc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, codziennie przez dziesięć dni. Jeśli po dziesięciu dniach nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna lub toksyczność, dawkę można zwiększyć do 4 mg/kg mc. na dobę, do momentu wystąpienia widocznej odpowiedzi terapeutycznej lub toksyczności. U niemal wszystkich pacjentów może wystąpić toksyczność po zastosowaniu powyższej dawki. Alternatywnie dawkę 0,5 do 1 mg/kg mc. na dobę można podawać codziennie we wlewie trwającym 1-24 godzin, przez dziesięć dni, a następnie dawkę 2 mg/kg mc. na dobę aż do wystąpienia toksyczności. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności. U większości pacjentów wyniki uzyskane po jednogodzinnym wlewie były zadowalające.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie okresowe: Cytarabinę można podawać w okresowo postaci dawek dożylnych 3-5 mg/kg mc. na dobę, przez pięć kolejnych dni. Ten cykl leczenia można powtórzyć po 2 do 9 dniach okresu odpoczynku, a następnie powtarzać do momentu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej lub wystąpienia toksyczności. Wykazano, że poprawa stanu szpiku kostnego następuje w ciągu 7-64 dni (średnio 28 dni) po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent nie wykazuje remisji lub toksyczności po okresie próbnym, uzasadnione jest ostrożne podawanie większych dawek. Generalnie pacjenci lepiej tolerują większe dawki podawane w szybkim wstrzyknięciu dożylnym niż w powolnym wlewie. Ta różnica wynika z szybkiego metabolizmu cytarabiny i w rezultacie krótkiego czasu działania dużej dawki. Cytarabinę podawano w dawkach 100-200 mg/m2 pc./24 godziny w ciągłym wlewie przez 5-7 dni, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami, w tym z antracykliną.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dodatkowe cykle można podawać w odstępach 2-4 tygodni, do momentu uzyskania remisji lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Leczenie podtrzymujące: Aby utrzymać remisję, można podawać dożylnie lub podskórnie dawkę 1 mg/kg mc. raz lub dwa razy w tygodniu. Cytarabina jest również podawana w dawkach 100-200 mg/m2 pc., w ciągłym wlewie przez 5 dni w odstępach miesięcznych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Leczenie dokanałowe Podawane są dawki od 5 do 30 mg/m2 pc. W leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych zazwyczaj podaje się dawkę 30 mg/m2 pc. raz na 4 dni, do chwili normalizacji płynu mózgowo-rdzeniowego, a następnie jedną dodatkową dawkę. Wstrzyknięcie powinno przebiegać powoli. Patrz punkt 4.8. Duże dawki Cytarabina pod ścisłym nadzorem medycznym może być stosowana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami w dawce 2-3 g/m2 pc.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

podawanej we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, podawanym co 12 godzin przez 2-6 dni (łącznie 12 dawek na cykl). Nie należy stosować dawki większej niż całkowita dawka lecznicza 36 g/m2 pc. Częstość cykli leczenia zależy od reakcji na leczenie oraz toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Należy również zapoznać się z punktem „Środki ostrożności” (4.4) odnośnie wymagań dotyczących zaprzestania leczenia. Dzieci i młodzież: Dzieci wydają się tolerować większe dawki niż osoby dorosłe; przy podawaniu przedziału dawek stosowanych, dzieci powinny otrzymywać większą dawkę, a osoby dorosłe – mniejszą. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę. Cytarabina ulega dializie. Dlatego też cytarabiny nie należy podawać bezpośrednio przed lub po dializoterapii.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie dużymi dawkami u pacjentów w wieku powyżej 60 lat należy stosować wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka. Brak jest danych sugerujących, że zmiana dawkowania jest uzasadniona u osób w podeszłym wieku. Niemniej jednak, pacjenci w podeszłym wieku nie tolerują toksyczności leku, podobnie jak młodsi pacjenci, a zatem należy zwrócić szczególną uwagę na wywołaną przez lek leukopenię, małopłytkowość i niedokrwistość, z uwzględnieniem wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego, gdy jest to wskazane. Sposób podawania Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na cytarabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość o niezłośliwej etiologii (np. aplazja szpiku kostnego), o ile korzyści nie przeważają nad ryzykiem. Zwyrodnieniowe i toksyczne encefalopatie, zwłaszcza po zastosowaniu metotreksatu lub leczeniu z zastosowaniem promieniowania jonizującego. Podczas ciąży cytarabinę należy podawać wyłącznie ze ścisłych wskazań, po rozważeniu korzyści dla matki względem potencjalnego zagrożenia dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wyłącznie lekarze doświadczeni w chemioterapii nowotworów powinni stosować cytarabinę. Podczas stosowania cytarabiny należy zachować dużą ostrożność u pacjentów, którzy niedawno przebyli radioterapię lub otrzymali inne leki cytotoksyczne. Cytarabinę należy podawać z zachowaniem ostrożności, pod nadzorem specjalistycznego ośrodka onkologicznego posiadającego sprzęt do regularnego monitorowania efektów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie podawania i po podaniu. Cytarabina jest silnym supresorem szpiku kostnego, a stopień nasilenia tego działania zależy od dawki produktu leczniczego i schematu podawania. Leczenie należy ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z wcześniejszą supresją szpiku kostnego wywołaną przez leki. Pacjenci otrzymujący ten produkt leczniczy muszą być pod ścisłym nadzorem lekarza, a podczas terapii indukcyjnej powinni mieć codziennie oznaczaną liczbę leukocytów i płytek krwi.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zniknięciu blastów z krwi obwodowej należy wykonywać często okresowe badania szpiku kostnego. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podczas leczenia mogących zagrażać życiu powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju zmniejszenia zdolności obronnych organizmu, a także krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Należy ściśle monitorować pacjentów otrzymujących cytarabinę. Obowiązkowe jest częste oznaczanie płytek krwi i leukocytów. Terapię należy przerwać lub zmodyfikować, jeśli wywołana lekami depresja szpiku spowoduje zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000 lub liczby granulocytów poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12-24 dniach od zakończenia podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku (wyniki kolejnych badań szpiku kostnego). Pacjenci, u których stosowanie produktu leczniczego zostało wstrzymane do momentu osiągnięcia przez nich „prawidłowych” wartości morfologii krwi obwodowej mogą nie być wystarczająco kontrolowani. Po 5-dniowych stałych wlewach lub wstrzyknięciach dawek od 50 mg/m2 pc. do 600 mg/m2 pc., depresja białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej liczby, wielkości dawki lub schematu leczenia, początkowy spadek zaczyna się w ciągu pierwszych 24 godzin, z najmniejszą wartością uzyskiwaną w dniach 7-9. Następnie pojawia się krótki wzrost, który osiąga wartość maksymalną około dwunastego dnia. Drugi, większy spadek osiąga maksymalną wartość w dniach 15-24, po czym następuje gwałtowne zwiększenie powyżej wartości wyjściowych w ciągu kolejnych 10 dni.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie liczby płytek krwi jest zauważalne po 5 dniach, a maksymalne zmniejszenie występuje pomiędzy 12-15 dniem. W związku z tym szybkie zwiększenie powyżej wartości wyjściowych występuje w ciągu kolejnych 10 dni. Podczas leczenia cytarabiną stwierdzono występowanie reakcji anafilaktycznych. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do zatrzymania czynności serca oraz czynności oddechowej i spowodował konieczność zastosowania resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny. U pacjentów otrzymujących cytarabinę należy okresowo kontrolować czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek. Znaczna część podanej dawki cytarabiny ulega detoksykacji w wątrobie. Prawdopodobieństwo wystąpienia toksycznego działania na OUN po leczeniu dużymi dawkami cytarabiny może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie oraz w zmniejszonych dawkach u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie wydaje się konieczne. Należy unikać jednoczesnego przetaczania granulocytów, ponieważ zgłaszano występowanie ciężkiej niewydolności oddechowej. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, cytarabina może powodować hiperurykemię w wyniku szybkiego rozpadu komórek nowotworowych. Lekarz powinien monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta oraz w razie potrzeby zastosować konieczne środki wspomagające i farmakologiczne. Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dożylnych, u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy produkt leczniczy jest podawany we wlewie. Wykazano, że cytarabina ma działanie mutagenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia podobnych działań u ludzi podczas długotrwałego leczenia cytarabiną.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. Pacjenci reagowali na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne). U dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami obserwowano rozwój opóźnionego, postępującego, wstępującego porażenia zakończonego zgonem. Działanie immunosupresyjne i zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych, atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich zakażeń, a nawet zgonu. Pacjenci otrzymujący cytarabinę nie powinni być szczepieni szczepionkami zawierających żywe drobnoustroje.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane szczepionki, pamiętając, że odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona. Leczenie dużymi dawkami Ryzyko toksyczności OUN wzrasta, jeśli cytarabina w dużych dawkach jest podawana w skojarzeniu z innym leczeniem o działaniu toksycznym na ośrodkowy układ nerwowy, takim jak radioterapia, lub u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie OUN takie jak chemioterapia podawana dokanałowo. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną po zastosowaniu terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe i czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny należy obserwować w celu wykrycia objawów neuropatii, ponieważ może być konieczna modyfikacja schematu leczenia w celu uniknięcia nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały przypadki ciężkiego, niekiedy zakończonego zgonem toksycznego działania na płuca, zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęku płuc. Stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzącej do zgonu po zastosowaniu eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny skojarzonej z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania u niemowląt nie zostało ustalone. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to z naczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym i wydalania nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon, zarówno z, jak i bez dodatku cytarabiny lub prokarbazyny. Ograniczone dane sugerują, że stopień wchłaniania digoksyny z przewodu pokarmowego nie ulega istotnej zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania skojarzonych schematów chemioterapii, o których wiadomo, że zmniejszają wchłanianie digoksyny. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badania in vitro wskazują, że cytarabina może antagonizować działanie gentamycyny wobec Klebsiella pneumoniae.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

U pacjentów leczonych cytarabiną i gentamycyną z powodu zakażenia K.pneumoniae brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej może wskazywać na potrzebę ponownej oceny leczenia przeciwbakteryjnego. 5-fluorocytozyna 5-fluorocytozyny nie należy podawać z cytarabiną, ponieważ wykazano, że skuteczność terapeutyczna 5-fluororocytozy zostaje zniesiona podczas takiej terapii. Stosowanie cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi Ze względu na immunosupresyjne działanie cytarabiny, zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne, ciężkie, a czasami powodujące zgon. Antybiotyki cytotoksyczne W przypadku jednoczesnego stosowania cytarabiny i idarubicyny może wystąpić zwiększona toksyczność.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Metotreksat Istnieją dowody na występowanie interakcji farmakodynamicznej pomiędzy metotreksatem i cytarabiną, która prowadzi do encefalopatii.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Biorąc pod uwagę, że cytarabina ma działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach, mężczyźni poddawani leczeniu cytarabiną i ich partnerki powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Wykazano, że cytarabina ma działanie teratogenne u niektórych gatunków zwierząt. Leczenie cytarabiną u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, należy rozpoczynać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści ze stosowania produktu leczniczego przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na możliwość wystąpienia anomalii podczas terapii cytotoksycznej, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentka, która jest w ciąży lub może zajść w ciążę podczas leczenia cytarabiny, powinna być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu i celowości kontynuacji ciąży. Istnieje określone, ale znacznie mniejsze ryzyko w przypadku rozpoczęcia leczenia w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Chociaż pacjentki leczone we wszystkich trzech trymestrach ciąży rodzą zdrowe dzieci, wskazana jest obserwacja tych niemowląt. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym, że wiele leków przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych cytarabiny u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję odnośnie przerwania karmienia lub przerwania stosowania produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie produktu leczniczego dla matki.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Tego produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu cytarabiny na reprodukcję. U pacjentów leczonych cytarabiną, szczególnie w skojarzeniu z alkilującymi produktami leczniczymi, może wystąpić hamowanie funkcji gruczołów płciowych, powodujące brak miesiączki lub azoospermię. Na ogół występowanie tych działań niepożądanych związane jest z wielkością dawki i długością leczenia. Działania te mogą być nieodwracalne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabina nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mają ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniższe działania niepożądane były zgłaszane w związku z leczeniem cytrabiną. Zastosowano następujące kryteria częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych) Najczęstsze działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, wysypkę, jadłowstręt, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej i odbytu oraz zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: Cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, toteż w wyniku jej podawania można oczekiwać niedokrwistości, leukopenii, trombocytopenii, megaloblastozy i zmniejszenia liczby retikulocytów. Nasilenie tych reakcji zależy od dawki i schematu leczenia. Można oczekiwać zmian komórkowych w morfologii szpiku kostnego i rozmazów krwi obwodowej.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Posocznica (immunosupresja), zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Zapalenie płuc, ropień wątroby Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Anafilaksja, obrzęk alergiczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Lentigo (plama soczewicowata) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Małopłytkowość, niedokrwistość, megaloblastoza, leukopenia Częstość nieznana Neutropenia, gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt, hiperurykemia Zaburzenia układu nerwowego Często Podczas stosowania dużych dawek – wpływ na mózg lub móżdżek z obniżeniem świadomości, dyzartrią, oczopląsem Niezbyt często Ból głowy, neuropatia obwodowa i paraplegia przy podaniu dokanałowym Częstość nieznana Zawroty głowy, zapalenie nerwów, toksyczny wpływ na układ nerwowy Zaburzenia oka Często Odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (światłowstręt, pieczenie, zaburzenia widzenia, zwiększone łzawienie), zapalenie rogówki, zapalenie spojówek (może wystąpić z wysypką) Zaburzenia serca Niezbyt często Zapalenie osierdzia Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca Częstość nieznana Bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit Często Dysfagia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej i odbytu Niezbyt często Zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, rozedma pęcherzykowa jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość nieznana Zapalenie trzustki, martwica żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Odwracalne działanie na wątrobę ze zwiększeniem aktywności enzymów Częstość nieznana Zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Odwracalne działania niepożądane obejmujące skórę, takie jak rumień, zmiany pęcherzowe, pokrzywka, zapalenie naczyń, łysienie (leczenie wysokimi dawkami) Niezbyt często Owrzodzenie skóry, świąd Bardzo rzadko Neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych ekrynowych Częstość nieznana Powstawanie piegów, wysypka, zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zaburzenia czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Ból w klatce piersiowej i reakcja w miejscu wstrzyknięcia (ból i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia podskórnego) Badania diagnostyczne Częstość nieznana Zmniejszenie liczby retikulocytów, zmiany komórkowe w morfologii szpiku kostnego i rozmazie krwi obwodowej Zespół cytarabinowy (działanie immunoalergiczne) Gorączka, bóle mięśni, bóle kości, sporadyczne bóle w klatce piersiowej, wysypka, zapalenie spojówek i nudności mogą pojawić się 6-12 godzin od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Kortykosteroidy można stosować w profilaktyce i leczeniu. Jeśli leczenie kortykosteroidami jest skuteczne, można kontynuować leczenie z zastosowaniem cytarabiny. Po zastosowaniu dokanałowym Zaburzenia układu nerwowego Ryzyko toksycznego wpływu na OUN wzrasta, jeśli podaje się dożylnie lub dokanałowo duże dawki cytarabiny, w połączeniu z innym leczeniem o toksycznym działaniu na OUN, takim jak radioterapia, metotreksat podawany w dużych dawkach lub dokanałowo, lub przy podawaniu dokanałowym w krótkich odstępach czasu lub w dawkach większych niż 30 mg/m² pc. Po podaniu dokanałowym obserwowano martwiczą leukoencefalopatię, zahamowanie czynności szpiku kostnego, mielopatię powodującą paraplegię lub tetraplegię, porażenie i inne izolowane objawy neurotoksyczności. Zaburzenia oka Ślepota Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy, gorączka i (lub) inne objawy zapalenia pajęczynówki Działania niepożądane związane z leczeniem dużymi dawkami cytarabiny, inne niż obserwowane po zastosowaniu standardowych dawek Po eksperymentalnych schematach dawkowania cytarabiny zgłaszano ciężkie, czasami śmiertelne działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy, przewód pokarmowy i płuca (inne niż obserwowane w przypadku konwencjonalnych schematów leczenia cytarabiną).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje te obejmują odwracalną toksyczność rogówki; dysfunkcję mózgu i móżdżku, zwykle odwracalną; senność; drgawki; ciężkie owrzodzenia przewodu pokarmowego, w tym pneumatoza jelitowa, prowadząca do zapalenia otrzewnej; posocznica i ropień wątroby; i obrzęk płuc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, ropień wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Może objawiać się jako głęboka pancytopenia trwająca 15-25 dni wraz z cięższą niż obserwowana po zastosowaniu standardowych dawek aplazją szpiku kostnego. Zaburzenia układu nerwowego U 8-37% pacjentów po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występują objawy wpływu na mózg lub móżdżek, takie jak zmiany osobowości, zaburzenia koncentracji, dyzartria, ataksja, drżenie, oczopląs, ból głowy, splątanie, senność, zawroty głowy, śpiączka, drgawki, obwodowe neuropatie ruchowe i czuciowe. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 55 lat) częstość występowania działań niepożądanych może być wyższa.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Innymi czynnikami predysponującymi są zaburzenia wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie ośrodkowego układu nerwowego (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia OUN są w większości przypadków odwracalne. Ryzyko toksycznego działania na OUN wzrasta, jeśli leczenie cytarabiny – podawaną dożylnie w dużych dawkach – jest połączone z innym leczeniem o toksycznym wpływie na ośrodkowy układ nerwowy, takim jak radioterapia lub leki cytotoksyczne w dużych dawkach. Reakcje toksyczne spojówek i rogówki Opisano odwracalne zmiany rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek. Można zapobiec wystąpieniu tych objawów lub zmniejszyć ich nasilenie przy użyciu kropli do oczu zawierających kortykosteroidy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Mogą wystąpić objawy kliniczne, takie jak podczas obrzęku płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcja ta jest prawdopodobnie spowodowana uszkodzeniem bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Trudno oszacować częstotliwość (w różnych publikacjach określona na poziomie 10-26%), ponieważ pacjenci zwykle byli w fazie nawrotu choroby, kiedy inne czynniki mogły przyczynić się do wystąpienia tej reakcji. Rozlane śródmiąższowe zapalenie płuc bez wyraźnej przyczyny, które mogło być związane z cytarabiną, zgłaszano u pacjentów leczonych eksperymentalnymi średnimi dawkami cytarabiny (1 g/m² pc.) z innymi środkami chemioterapeutycznymi i bez nich (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16). W wyniku eksperymentalnej terapii wysokimi dawkami cytarabiny stosowanej w leczeniu nawracającej białaczki zgłoszono zespół nagłej niewydolności oddechowej, szybko przechodzącej w obrzęk płuc i radiologicznie widoczną kardiomegalię, ze skutkiem śmiertelnym.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Martwica żołądka i jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, owrzodzenie żołądka i jelit (w tym rozedma pęcherzykowa jelit prowadząca do zapalenia otrzewnej). Szczególnie w przypadku leczenia dużymi dawkami cytarabiny, oprócz częstych objawów mogą pojawić się bardziej nasilone reakcje. Zgłaszano perforację lub martwicę jelit z niedrożnością jelit i zapaleniem otrzewnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po leczeniu dużymi dawkami obserwowano uszkodzenie wątroby z nasiloną hiperbilirubinemią i hepatomegalią, zespół Budda-Chiariego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna prowadząca do złuszczania, łysienie. Inne Po leczeniu cytarabiną zgłaszano kardiomiopatię z następującą po niej śmiercią oraz rabdomiolizę. Zgłoszono jeden przypadek anafilaksji, która spowodowała zatrzymanie krążenia i konieczność resuscytacji. Nastąpiło to natychmiast po dożylnym podaniu cytarabiny.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są mniejsze, jeśli cytarabina jest podawana we wlewie. Miejscowe glukokortykoidy są zalecane w profilaktyce krwotocznego zapalenia spojówek. Brak miesiączki i azoospermia (patrz punkt 4.6). Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane ze stosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne, ciężkie, a czasami powodujące zgon. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie cytarabiny. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi pełnej lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., podanych dożylnie w ciągu jednej godziny co 12 godzin, powoduje nieodwracalną i powodującą zgon toksyczność ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku przedawkowania dokanałowego, roztwór należy natychmiast zastąpić roztworem izotonicznym. Cytarabinę można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn Kod ATC: L01 BC01 Mechanizm działania Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, który hamuje syntezę kwasu dezoksyrybonukleinowego w fazie S cyklu komórkowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym mechanizmem działania cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny przez czynny metabolit trifosforan-5-cytarabiny (ARA- CTP), chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych. Schemat dawkowania z zastosowaniem dużych dawek cytarabiny jest w stanie przełamać oporność komórek białaczkowych nieodpowiadających na leczenie z zastosowaniem konwencjonalnych dawek.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Za oporność komórek odpowiedzialnych jest kilka mechanizmów: zwiększenie ilości substratu, zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli ARA-CTP, ponieważ istnieje dodatnia korelacja pomiędzy wewnątrzkomórkową retencją ARA-CTP, a odsetkiem komórek w fazie S.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie dożylne Metabolizm Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Eliminacja Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu moczu w postaci niezmienionej w ciągu 12-24 godzin, 90% dawki jest wydalane jako nieaktywny produkt dezaminowany, arabinofuranozylouracyl (ARA-U). Po podaniu pojedynczych, dużych dawek dożylnych, u większości pacjentów w ciągu 15 minut stężenie we krwi zmniejsza się do wartości nieoznaczalnych. U niektórych pacjentów produktu leczniczego nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia. Okres półtrwania produktu leczniczego wynosi 10 minut. Maksymalne stężenie cytarabiny w surowicy podczas stosowania dużych dawek jest 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Najwyższe stężenie nieaktywnego metabolitu ARA-U podczas stosowania dużych dawek obserwuje się już po 15 minutach. Klirens nerkowy cytarabiny jest wolniejszy w przypadku stosowania dużych dawek w porównaniu z stosowaniem dawek konwencjonalnych. Stężenie cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po dożylnym wlewie cytarabiny w dużej dawce 1-3g/m2 pc., wynosi około 100-300 nanogramów/ml. Podanie podskórne Wchłanianie Po podskórnym podaniu cytarabiny, maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane jest po około 20-60 minutach od podania. Przy porównywalnych dawkach jest ono znacznie niższe niż wartości w osoczu osiągane po podaniu dożylnym. Podanie dokanałowe Wchłanianie Cytarabinę należy podawać dokanałowo w ramach profilaktyki i podczas leczenia białaczki z zajęciem OUN, ponieważ cytarabina podawana drogą dożylną przenika przez barierę krew-mózg tylko w ograniczonym zakresie. Dokanałowe podanie cytarabiny powoduje bardzo małe stężenie w osoczu.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cytarabina wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne po podaniu klinicznie istotnych dawek gryzoniom w okresie organogenezy. Zgłaszano, że cytarabina powoduje toksyczność rozwojową, w tym uszkodzenie rozwijającego się mózgu, podczas podawania w okresie około- i poporodowym. Nie zgłoszono żadnych formalnych badań płodności, jednak po leczeniu cytarabina u myszy obserwowano anomalie dotyczące nasienia. Cytarabina wykazuje działanie mutagenne i klastogenne oraz powoduje złośliwą transformację komórek gryzoni in vitro.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory cytarabiny wykazują niezgodność z różnymi lekami: sól sodowa karbenicyliny, sól sodowa cefalotyny, fluorouracyl, siarczan gentamycyny, sól sodowa heparyny, sól sodowa bursztynianu hydrokortyzonu, insulina neutralna, sól sodowa bursztynianu metyloprednizolonu, sól sodowa nafacyliny, sól sodowa oksacyliny, sól sodowa penicyliny G (benzylopenicylina), metotreksat, bursztynian predinizolonu. Niezgodności zależą od szeregu czynników (np. stężenie leku, użycie specyficznych rozcieńczalników, uzyskane pH, temperatura). Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat zgodności, należy zapoznać się z referencjami specjalistycznymi. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po otwarciu: Stabilność chemiczną i fizyczną wykazano dla stężeń 0,04 mg/ml, 0,1 mg/ml, 1,0 mg/ml i 4,0 mg/ml. Produkt leczniczy jest stabilny przez 8 dni w temperaturze poniżej 25º C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25° C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2 ml: fiolka z bezbarwnego szkła z gumowym korkiem z gumy butylowej i niebieskim aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. 5 ml: fiolka z bezbarwnego szkła zamknięta korkiem z gumy butylowej i czerwonym aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Szklana fiolka jest otoczona powierzchowną osłoną z tworzywa sztucznego i podłożem typu non-PVC. Wielkość opakowań: 2 ml: 1 fiolka, 5 fiolek i 25 fiolek 5 ml: 1 fiolka, 5 fiolek i 25 fiolek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć. Produkt Cytarabine 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego lub dokanałowego. Rozcieńczony roztwór powinien być klarowny, bezbarwny i pozbawiony widocznych cząstek. Leki stosowane pozajelitowo należy przed podaniem obejrzeć w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik. Jeśli roztwór wydaje się przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki, należy go usunąć.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt Cytarabine 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji może być rozcieńczany jałową wodą do wstrzykiwań, 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. W przypadku kontaktu cytarabiny ze skórą, skażony obszar należy spłukać dużą ilością wody, a następnie dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu, należy przepłukać je bardzo ostrożnie dużą ilością wody, po czym należy natychmiast skonsultować się z okulistą. Informacje dotyczące postępowania z lekami cytotoksycznymi Podawanie Produkt leczniczy powinien być podawany przez lub pod bezpośrednim nadzorem wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Przygotowanie (wytyczne) Chemioterapeutyki powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby, które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zabiegi, takie jak rozpuszczanie oraz przeniesienie do strzykawek powinny odbywać się wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym. Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, rękawice oraz osłonę oczu. Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z chemioterapeutykami. Skażenie (a) W przypadku kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obficie dużą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem. Jeśli roztwór dostał się do oczu, należy zasięgnąć porady medycznej. (b) W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt leczniczy powinny nałożyć rękawiczki i zetrzeć rozlany płyn za pomocą gąbki, która powinna znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym. Powierzchnię należy przemyć dwukrotnie wodą. Wszelkie roztwory i gąbki należy umieścić w worku i szczelnie go zamknąć.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie W celu zniszczenia, odpady należy umieścić w worku przeznaczonym na odpady (cytotoksyczne) wysokiego ryzyka i spalić w temperaturze 1100° C. W przypadku rozlania należy ograniczyć dostęp do skażonego miejsca i stosować odpowiednią ochronę, w tym rękawice i okulary ochronne. Należy zapobiec rozprzestrzenianiu się rozlanego płynu i zetrzeć go za pomocą chłonnego papieru lub materiału. Rozlany roztwór można również potraktować 5% podchlorynem sodu. Powierzchnię należy przemyć dużą ilością wody. Skażony materiał należy umieścić w szczelnym worku przeznaczonym na odpady cytotoksyczne i spalić w temperaturze 1100° C. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 20 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 500 mg cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jeden ml roztworu zawiera 2,65 mg sodu. Cytosar 100 mg/ 5 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 13,25 mg sodu w każdej 5 ml fiolce. Cytosar 500 mg/ 25 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 66,25 mg sodu w każdej 25 ml fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór wodny, wolny od widocznych cząsteczek. pH 7,4. Osmolalność od 250 do 350 mOsm/kg.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytosar jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt leczniczy można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez produkt leczniczy Cytosar, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. Cytosar stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. Cytosar rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem leczniczym Cytosar w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy Cytosar w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki. Cytosar w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (metotreksatem, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu) jest stosowany dokanałowo w zapobieganiu i leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cytosar może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Cytosar jest przeznaczony do podawania we wlewie dożylnym lub we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub dokanałowo. W przypadku podawania dokanałowego do rozcieńczania produktu leczniczego należy stosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. W przypadku podawania dożylnego do rozcieńczania produktu leczniczego należy stosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, lub wodę do wstrzykiwań. W przygotowanym do podania produkcie leczniczym, w obliczeniu zawartości sodu należy brać pod uwagę także zawartość sodu pochodzącą z rozcieńczalnika tj. roztworu sodu chlorku. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu leczniczego są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu leczniczego oraz krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu leczniczego po szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu leczniczego. Dawkowanie Podanie dożylne Standardowe dawki: Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki: Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy; należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki niezawierające konserwantów. Podanie podskórne: Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. Cytosar należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Podanie dokanałowe w białaczce z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych: Przygotowując produkt leczniczy Cytosar do podania dokanałowego nie należy stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy; należy stosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. Cytosar podawano dokanałowo w ostrej białaczce w dawkach od 5 mg/m2 pc. do 75 mg/m2 pc. Częstość podawania wynosiła od jednej dawki dziennie przez 4 dni do jednej dawki co 4 dni. Najczęściej stosowaną dawką było 30 mg/m2 pc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

co 4 dni do uzyskania normalizacji wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następował jeden dodatkowy kurs leczenia. Schemat dawkowania na ogół zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie. Cytosar podawano dokanałowo z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem, zarówno w profilaktyce nowo rozpoznanej ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, jak też w leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Profilaktyczne leczenie wymienionymi trzema produktami leczniczymi zapobiegło zajęciu przez chorobę OUN i zapewniło podobną częstość ogólnych wyleczeń i poziom przeżywalności, jak w przypadku pacjentów, u których w ramach początkowej profilaktyki zastosowano napromieniowywanie OUN i dokanałowo metotreksat. Dawka cytarabiny wynosiła 30 mg/m2 pc., soli sodowej bursztynianu hydrokortyzonu 15 mg/m2 pc. i metotreksatu 15 mg/m2 pc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

(całkowita, maksymalna pojedyncza dawka wynosi 15 mg/m2 pc. metotreksatu). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z tym schematem, jednakże u dzieci i młodzieży należy zastosować dawkowanie metotreksatu w zależności od wieku, a nie powierzchni ciała. Profilaktyczne leczenie trzema produktami leczniczymi można zastosować po skutecznym leczeniu początkowym białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Przed rozpoczęciem terapii w tym schemacie lekarz powinien zapoznać się z aktualnymi wytycznymi. Cytarabina podawana dokanałowo może powodować objawy toksyczności ogólnej, przy czym konieczne jest staranne monitorowanie układu krwiotwórczego. Może być konieczna modyfikacja leczenia przeciwbiałaczkowego. Ciężkie działania toksyczne występują rzadko (patrz punkty 4.4 i 4.8). Gdy cytarabina jest podawana zarówno dokanałowo, jak i dożylnie w odstępie kilku dni, istnieje zwiększone ryzyko jej toksycznego wpływu na szpik kostny; jednak w przypadkach ciężkiej, zagrażającej życiu choroby jednoczesne stosowanie cytarabiny dożylnie i dokanałowo, pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku ognisk nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, dokanałowe podanie produktu leczniczego może okazać się nieskuteczne. Korzystniejsze jest wówczas zastosowanie radioterapii. Dzieci i młodzież: Dawkowanie produktu leczniczego Cytosar jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Przygotowując produkt leczniczy Cytosar do podania u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat, nie wolno stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy, należy stosować pozbawione konserwantów rozcieńczalniki. Produkt leczniczy należy podać natychmiast po przygotowaniu. Sposób podawania: Droga podania: dożylna, podskórna lub dokanałowa. Cytosar jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zgodność farmaceutyczna: Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy do rozcieńczania produktu leczniczego w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie, podanie dokanałowe lub podanie u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu leczniczego Cytosar jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu leczniczego Cytosar lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie hematologiczne Cytosar silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Reakcje anafilaktyczne Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu leczniczego Cytosar. Stosowanie dużych dawek Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu leczniczego Cytosar donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały: zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku obejmujące zmiany osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, martwicę jelit, martwicze zapalenie jelita grubego, ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu cytarabiny na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć związek z zastosowanym schematem leczenia. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii; konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rzadko donoszono o ciężkiej wysypce skórnej prowadzącej do złuszczania skóry. Pełne wyłysienie spotykano częściej, gdy leczono dużymi dawkami, niż po zastosowaniu standardowych schematów leczenia produktem leczniczym Cytosar. Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dużych dawek dożylnych u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy produkt jest podawany we wlewie. Standardowe schematy dawkowania W przypadku pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. U pacjentów wystąpiła pozytywna odpowiedź na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne).

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wśród dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi produktami, obserwowano rozwój opóźnionego postępującego wstępującego porażenia zakończonego zgonem. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami produktem leczniczym Cytosar. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów otrzymujących Cytosar należy okresowo badać szpik kostny, czynności wątroby i nerek. Działanie neurologiczne Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Tak jak inne produkty cytotoksyczne, produkt leczniczy Cytosar może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki farmakologiczne. Zapalenie trzustki U osób leczonych produktem leczniczym Cytosar w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki; jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany. Informacje dotyczące substancji pomocniczej Cytosar 100 mg/ 5 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 13,25 mg sodu w każdej 5 ml fiolce, co odpowiada 0,7 % maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Cytosar 500 mg/ 25 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 66,25 mg sodu w każdej 25 ml fiolce, co odpowiada 3,31 % maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. W przygotowanym do podania produkcie leczniczym, w obliczeniu zawartości sodu należy brać pod uwagę także zawartość sodu pochodzącą z rozcieńczalnika tj. roztworu sodu chlorku.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu leczniczego Cytosar lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Cytosar. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Nie ma badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. Cytosar okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu leczniczego Cytosar w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Cytosar należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem leczniczym Cytosar przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Cytosar. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu leczniczego Cytosar do mleka ludzkiego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym, iż istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia produktem leczniczym Cytosar i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki czy przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia standardowa i dużymi dawkami) Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Częstość nieznana zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często łysienie, wysypka Często owrzodzenie skóry Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często gorączka Częstość nieznana ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często martwicze zapalenie jelit Częstość nieznana martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Podanie dokanałowe Najczęstszymi reakcjami na dokanałowe podanie produktu są nudności, wymioty i gorączka. Te działania niepożądane mają charakter łagodny i samoograniczający się. Obserwowano również przypadki porażenia poprzecznego (paraplegii). U pięciorga dzieci wystąpiła martwicza encefalopatia białaczkowa z towarzyszącymi drgawkami lub bez. Pacjenci ci byli jednocześnie leczeni dokanałowo metotreksatem i hydrokortyzonem oraz napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego. Obserwowano pojedyncze przypadki neurotoksyczności.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U dwóch pacjentów w fazie remisji, których leczenie polegało na zastosowaniu skojarzonej chemioterapii, profilaktycznego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego i dokanałowego podawania cytarabiny, wystąpiła utrata wzroku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu leczniczego Cytosar. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych dużych dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Cytosar jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2 oraz 6.6. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. Roztwór do wstrzykiwań cytarabiny jest stabilny fizycznie i chemicznie w stężeniach od 0,1 mg/ml do 1 mg/ml po rozcieńczeniu: 0,9% roztworem sodu chlorku, 5% roztworem glukozy, wodą do wstrzykiwań, do 4 dni zarówno w 25ºC/60% wilgotności względnej z dostępem światła oraz w 2ºC – 8ºC/wilgotności otoczenia bez dostępu światła.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie produktu leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z PP z korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytej teflonem, z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową, nieprzezroczystą, fioletową nakładką typu flip-off. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera: 1 fiolkę po 5 ml 1 fiolkę po 25 ml 25 fiolek po 25 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podanie dokanałowe Maksymalna objętość roztworu w przypadku podania dokanałowego wynosi 10 ml. Przed dokanałowym podaniem wymaganej dawki równoważna ilość płynu mózgowo-rdzeniowego (zwykle 7 – 10 ml) musi zostać usunięta w celu zminimalizowania jakiejkolwiek zmiany objętości płynu mózgowo-rdzeniowego. W przypadku podawania dokanałowego nie należy stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy; należy zastosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Podanie dożylne Podczas podania dożylnego (w infuzji), zalecane jest stosowanie: 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań 0,9% roztworu sodu chlorku wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Podanie podskórne Maksymalna objętość roztworu w przypadku podania podskórnego zależy od schematu leczenia i powierzchni ciała pacjenta (podawanej w m2). Środki ochronne Z uwagi na toksyczność substancji zaleca się przestrzeganie następujących reguł: personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki rozpuszczania i obchodzenia się z produktem leczniczym; kobiety w ciąży nie powinny być dopuszczane do pracy z tym produktem leczniczym; osoby mające kontakt z cytarabiną powinny nosić odzież ochronną: okulary, fartuchy, jednorazowe rękawiczki i maseczki; rozcieńczanie produktu leczniczego powinno odbywać się w wyznaczonym obszarze (najlepiej w wyposażonym w system laminarnego przepływu powietrza); powierzchnia robocza powinna być chroniona jednorazowym papierem absorpcyjnym ze spodnią warstwą plastikową; wszystkie materiały używane do rozcieńczania, podawania produktu leczniczego lub oczyszczania, w tym rękawiczki, powinny być umieszczane w szczelnie zamykanych workach na odpady wysokiego ryzyka, a następnie spalane w temperaturze 1100˚C; rozlany lub wyciekający produkt leczniczy powinien być zmyty 5% podchlorynem sodowym, a następnie wodą; wszystkie materiały używane do usunięcia zanieczyszczenia powinny zostać usunięte w sposób opisany powyżej; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć w sposób opisany powyżej; w przypadku kontaktu produktu leczniczego ze skórą miejsce należy starannie umyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodu.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy jednak używać szczotki, aby nie spowodować otarcia naskórka; w przypadku dostania się produktu leczniczego do oka należy odsunąć powiekę i przepłukiwać oko dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Następnie należy poddać się badaniu lekarskiemu; po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Po rekonstytucji roztwór zawiera 2,2 mg/ml daunorubicyny i 5 mg/ml cytarabiny zamknięte w liposomach, w stałych proporcjach, w stosunku molowym 1:5. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Fioletowa, zliofilizowana bryłka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej ostrej białaczki szpikowej zależnej od terapii (ang. therapy-related acute myeloid leukaemia, t-AML ) lub ostrej białaczki szpikowej z cechami zależnymi od mielodysplazji (ang. acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC ).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Vyxeos liposomal powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dawkowanie produktu Vyxeos liposomal jest inne niż dawkowanie daunorubicyny i cytarabiny podawanych we wstrzyknięciu, dlatego nie wolno go stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i (lub) cytarabinę (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka produktu Vyxeos liposomal zależna jest od powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA ) pacjenta i ustalana zgodnie z poniższym schematem: Tabela 1: Dawka i schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Terapia	Schemat dawkowania
Pierwsza indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1, 3 i 5
Druga indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1 i 3
Konsolidacja	daunorubicyna 29 mg/m2 i cytarabina 65 mg/m2 w dniu 1 i 3

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie indukcji remisji Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 44 mg/100 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1., 3. i 5. w ramach pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego;  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnego cyklu leczenia indukcyjnego, w razie potrzeby. Kolejny cykl leczenia indukcyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Uzyskanie prawidłowego obrazu szpiku kostnego może wymagać zastosowania więcej niż jednego cyklu leczenia indukcyjnego. Ocena szpiku kostnego po okresie regeneracji po ostatnim cyklu leczenia indukcyjnego pozwoli ustalić, czy potrzebny jest kolejny cykl leczenia indukcyjnego. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów indukcyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie konsolidacji Pierwszy cykl konsolidacyjny należy podać 5-8 tygodni po rozpoczęciu ostatniej indukcji. Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 29 mg/65 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnych cyklów leczenia konsolidacyjnego, w razie potrzeby. Przeprowadzenie leczenia konsolidacyjnego zalecane jest u pacjentów, którzy osiągnęli remisję, u których bezwzględna liczba neutrofili powróciła do poziomu > 500/µl, a liczba płytek krwi powróciła do poziomu > 50 000/µl przy braku niedopuszczalnych objawów toksyczności. Kolejny cykl leczenia konsolidacyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności po 5-8 tygodniach od rozpoczęcia pierwszej konsolidacji. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów konsolidacyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecane dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Pacjentów należy monitorować pod kątem odpowiedzi hematologicznej i objawów toksyczności. W razie konieczności podanie dawki należy odroczyć lub przerwać na stałe, jak opisano poniżej. U pacjentów można zastosować premedykację produktami przeciwko nudnościom i wymiotom. Przed wdrożeniem produktu Vyxeos liposomal należy rozważyć zastosowanie terapii przeciw hiperurykemii (np. allopurynol). Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o łagodnym nasileniu (np. łagodne uderzenia gorąca, wysypka, świąd), leczenie należy przerwać, a pacjenta należy nadzorować, w tym monitorować parametry życiowe. Po ustąpieniu objawów należy powoli ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wlewu mniejszą o połowę oraz podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg). W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu i (lub) objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie rozpoczynać ponownie wlewu ani nie wdrażać ponownie leczenia.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Kardiotoksyczność Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności serca, szczególnie w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe kardiomiopatii, chyba że korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną dawkę produktu Vyxeos liposomal, należy ją podać jak najszybciej, a schemat dawkowania odpowiednio dostosować, utrzymując przerwę w leczeniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] 60 ml/min do 89 ml/min według równania Cockcroft-Gaulta [C-G]), umiarkowanymi (CrCL 30 ml/min do 59 ml/min) lub ciężkimi (CrCL < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest niższe lub równe 50 µmol/l. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby skutkującymi stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Vyxeos liposomal był badany u dzieci i młodych dorosłych w wieku 1–21 lat z nawrotową AML.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Ze względu na ograniczony zakres tych badań, nie jest możliwe stwierdzenie, czy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Vyxeos liposomal przeznaczony jest wyłącznie do podania dożylnego. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie. Produkt Vyxeos liposomal podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia, co może powodować ryzyko wystąpienia martwicy tkanek. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Wystąpienie w przeszłości ciężkiej nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Inne produkty zawierające daunorubicynę i (lub) cytarabinę Vyxeos liposomal nie można zastępować ani zamieniać z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i / lub cytarabinę. Ze względu na znacznie różniące się właściwości farmakokinetyczne, zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania dla produktu Vyxeos liposomal różnią się od zaleceń dotyczących podawania chlorowodorku doksorubicyny we wstrzyknięciu, cytarabiny we wstrzyknięciu, liposomowej postaci cytrynianu daunorubicyny we wstrzyknięciu i liposomowej postaci cytarabiny we wstrzyknięciu. Przed podaniem należy potwierdzić nazwę i dawkę produktu leczniczego, aby uniknąć błędów w dawkowaniu. Ciężka mielosupresja Opisywano przypadki ciężkiej mielosupresji (w tym zakażenia i krwotoki prowadzące do zgonu) u pacjentów po podaniu terapeutycznej dawki produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie i prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością. Należy przeprowadzić wyjściową ocenę morfologii krwi i ściśle monitorować pacjentów w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal w kierunku możliwych powikłań klinicznych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na długi okres półtrwania produktu Vyxeos liposomal w osoczu, czas powrotu bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi do normalnego poziomu może być wydłużony i wymagać dodatkowego monitorowania. W okresie ciężkiej neutropenii i do czasu powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu co najmniej 500/μl można profilaktycznie stosować produkty przeciwzakaźne (w tym produkty przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. produkty przeciwzakaźne, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów, transfuzje krwi. Należy prowadzić regularne oznaczanie morfologii krwi obwodowej do czasu uzyskania normalnego obrazu (patrz punkt 4.8). Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Wcześniejsze leczenie antracyklinami (w tym pacjenci, którzy otrzymali wcześniej zalecaną maksymalną skumulowaną dawkę chlorowodorku doksorubicyny lub daunorubicyny), istniejąca choroba serca (w tym zaburzenia czynności serca), stosowana wcześniej radioterapia śródpiersia lub jednoczesne stosowanie produktów kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce wywołanego stosowaniem daunorubicyny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W dwóch jednoramiennych badaniach z udziałem 65 dzieci wstępnie leczonych antracykliną z nawrotową lub oporną na leczenie AML, leczonych pojedynczym cyklem indukcyjnym (Cykl 1) produktu leczniczego Vyxeos liposomal obserwowano zaburzenia serca (w tym tachykardię zatokową, wydłużenie odstępu QT, zmniejszoną frakcję wyrzutową). Kilka innych długoterminowych badań dotyczących leczenia antracykliną i (lub) antracenedionem u dzieci sugeruje, że z wieloletnim opóźnieniem mogą występować kardiomiopatie zastoinowe (patrz punkt 4.8). Odnotowano przypadki zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia po podaniu całkowitej skumulowanej dawki daunorubicyny w postaci nieliposomowej większej niż 550 mg/m 2 . Ta wielkość dawki wydaje się być niższa (400 mg/m 2 ) u pacjentów, którzy byli wcześniej poddani radioterapii śródpiersia. Nie określono związku pomiędzy zastosowaniem skumulowanej dawki produktu Vyxeos liposomal a ryzykiem toksycznego działania na serce.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Całkowitą skumulowaną ekspozycję na działanie daunorubicyny opisano w tabeli poniżej. Tabela 2: Skumulowana ekspozycja na daunorubicynę na cykl leczenia produktem Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia	Ilośćdaunorubicynyna dawkę	Liczba dawek w cyklu	Ilośćdaunorubicyny na cykl
Pierwsza indukcja	44 mg/m2	3	132 mg/m2
Druga indukcja	44 mg/m2	2	88 mg/m2
Każda konsolidacja	29 mg/m2	2	58 mg/m2

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przeprowadzenie wyjściowej oceny czynności serca przez wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i wielobramkowej angiografii radioizotopowej (badanie MUGA) lub badania echokardiograficznego (ECHO), szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonego działania toksycznego na serce. Należy ściśle monitorować czynność serca. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, chyba że korzyści płynące z wdrożenia lub kontynuacji leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5 i 4.8). Antykoncepcja i ciąża Pacjentkom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania daunorubicyny i cytarabiny odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np. wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu, objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie należy rozpoczynać ponownie wlewu ani nie podejmować ponownej próby leczenia. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Martwica tkanek W związku z podawaniem daunorubicyny opisywano przypadki miejscowej martwicy tkanek w miejscu wynaczynienia produktu leczniczego. W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal odnotowano jeden przypadek wynaczynienia, jednak nie obserwowano wystąpienia martwicy. Należy zachować ostrożność, aby nie doprowadzić do wynaczynienia podczas podawania produktu Vyxeos liposomal. Produkt Vyxeos liposomal należy podawać wyłącznie dożylnie. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena czynności wątroby i nerek Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko toksyczności związanej ze stosowaniem daunorubicyny i cytarabiny. Przed podaniem produktu Vyxeos liposomal oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się prowadzenie oceny czynności wątroby przy zastosowaniu konwencjonalnych, klinicznych badań laboratoryjnych. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny > 50 µmol/l lub schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wyłącznie, jeśli korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Produkt Vyxeos liposomal może powodować hiperurykemię wtórną do szybkiego rozpadania się komórek białaczkowych. W przypadku wystąpienia hiperurykemii należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobą Wilsona lub innym zaburzeniem metabolizmu miedzi Każda fiolka zawiera 100 mg glukonianu miedzi, co odpowiada 14 mg wolnej miedzi. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z chorobą Wilsona lub innymi zaburzeniami metabolizmu miedzi wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 6.1). Podawanie produktu Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego zatrucia miedzią. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych szczepionek atenuowanych pacjentom z obniżoną odpornością wynikającą z podawania produktów chemioterapeutycznych może prowadzić do ciężkich zakażeń lub zakażeń ze skutkiem śmiertelnym. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących produkt Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zaburzona. Zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit oraz biegunka Należy wziąć pod uwagę, iż wchłanianie jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych może być znacznie zaburzone przez zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit i (lub) biegunkę często występujące w związku z intensywną chemioterapią.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Vyxeos liposomal. Oczekuje się, że podanie daunorubicyny i cytarabiny w produkcie Vyxeos liposomal w postaci liposomowej zmniejsza możliwość interakcji, ponieważ układowe stężenie daunorubicyny i cytarabiny jest o wiele niższe niż po podaniu w postaci nieliposomowej. Produkty kardiotoksyczne Jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie produktu Vyxeos liposomal u pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej doksorubicynę zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (patrz punkt 4.4). Nie podawać produktu Vyxeos liposomal w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Produkty hepatotoksyczne Hepatotoksyczne produkty lecznicze mogą zaburzać czynność wątroby i zwiększać działanie toksyczne.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

Ponieważ daunorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę, zmiany w czynności wątroby wywołane jednocześnie stosowanymi terapiami mogą wpłynąć na metabolizm, właściwości farmakokinetyczne, skuteczność terapeutyczną i (lub) działanie toksyczne produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.2). Czynność wątroby należy częściej monitorować w przypadku, gdy produkt Vyxeos liposomal jest podawany jednocześnie z produktami hepatotoksycznymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W celu wykluczenia ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poddane testowi ciążowemu przed rozpoczęciem leczenia produktem Vyxeos liposomal. Zarówno pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, jak i pacjentki płci żeńskiej, powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Vyxeos liposomal nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania i uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt leczniczy jest podawany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W każdym przypadku zaleca się wykonanie badania kardiologicznego i morfologii krwi u płodów i noworodków, których matki stosowały leczenie w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Vyxeos liposomal przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z produktem Vyxeos liposomal u dzieci karmionych piersią, należy zalecić kobietom, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Płodność Z danych pochodzących z badań na zwierzętach wynika, że płodność u mężczyzn może zostać zaburzona w wyniku leczenia produktem Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vyxeos liposomal wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była nadwrażliwość, obejmująca wysypkę (66,9%), gorączkę neutropeniczną (63,5%), obrzęk (52,3%), biegunkę/zapalenie jelita grubego (49,9%), zapalenie błon śluzowych (49,9%), zmęczenie (46,4%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,5%), ból brzucha (36,3%), obniżone łaknienie (33,9%), kaszel (33,9%), ból głowy (32,3%), dreszcze (31,2%), arytmię (30,4%), gorączkę (29,6%), zaburzenia snu (25,1%) i hipotensję (23,7%). Najcięższymi i najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zakażenie (58,7%), kardiotoksyczność (18,7%) i krwotok (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisane we wszystkich głównych badaniach klinicznych są wyszczególnione w odpowiednich kategoriach w tabeli poniżej według częstości występowania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wyczerpujący wykaz działań niepożądanych stopnia 3.-5. opracowany jest przez amerykański Krajowy Instytut ds. Raka (NCI) i określony przy użyciu powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE ). Toksyczność podzielona jest na łagodną (stopień 1.), umiarkowaną (stopień 2.), ciężką (stopień 3.) lub zagrażającą życiu (stopień 4.) i określona charakterystycznymi parametrami zgodnie z układem i narządem objętym działaniem toksycznym.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Termin „Zgon” (stopień 5.) jest stosowany w przypadku niektórych kryteriów, aby określić przypadek śmiertelny. Tabela 3: Działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal (n=375)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstośćwystępowania (%)	Działania niepożądanestopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo częstoZakażenie (78,1)	Bardzo częstoZakażenie (58,7)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (63,5)CzęstoMałopłytkowość (4,5)Neutropenia (3,7)Niedokrwistość (3,2)	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (62,4)CzęstoMałopłytkowość (3,7)Neutropenia (3,5)Niedokrwistość (2,1)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Bardzo częstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (66,9)	CzęstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (9,1)
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	CzęstoZespół rozpadu guza (7,5)	CzęstoZespół rozpadu guza (2,7)
Zaburzenia psychiczne	Bardzo częstoZaburzenia snu (25,1)Niepokój (17,3)Delirium (15,5)	CzęstoDelirium (2,4)Niezbyt częstoZaburzenia snu (0,5)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo częstoBól głowy (32,3)Zawroty głowy (23,2)	CzęstoBól głowy (1,1)Niezbyt częstoZawroty głowy (0,8)
Zaburzenia oka	Bardzo częstoZaburzenia widzenia (10,4)	Niezbyt częstoZaburzenia widzenia (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia serca	Bardzo częstoKardiotoksyczność (72)Arytmiaa (30,4)Ból w klatce piersiowej (17,6)	Bardzo częstoKardiotoksyczność (18,7)CzęstoArytmiaa (4,3)Ból w klatce piersiowej (1,9)
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo częstoKrwotok (69,1)Hipotensja (23,7)Nadciśnienie (17,3)	Bardzo częstoKrwotok (13,1)CzęstoNadciśnienie (6,9)Hipotensja (4,5)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo częstoDuszność (36,5)Kaszel (33,9)Wysięk opłucnowy (13,9)	Bardzo częstoDuszność (13,1)Niezbyt częstoWysięk opłucnowy (0,8)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności (51,7) Biegunka/zapalenie jelita grubego (49,9)Zapalenie błon śluzowych (49,9)Zaparcia (42,7)Ból brzucha (36,3)Obniżone łaknienie (33,9)Wymioty (27,7)CzęstoDyspepsja (9,6)	CzęstoBiegunka/zapalenie jelita grubego (6,1)Ból brzucha (2,9)Zapalenie błon śluzowych (2,1) Obniżone łaknienie (1,6)Zaparcia (1,1)Nudności (1,1)Niezbyt częstoDyspepsja (0,5)Wymioty (0,3)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoŚwiąd (17,3)Hiperhydroza (10,1)CzęstoNocne poty (8,3)Łysienie (3,2)Niezbyt częstoErytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (0,8)	Niezbyt częstoHiperhydroza (0,3)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Bardzo częstoBól mięśniowo-szkieletowy (44,5)	CzęstoBól mięśniowo-szkieletowy (5,1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo częstoNiewydolność nerek (10,4)	CzęstoNiewydolność nerek (6,4)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoObrzęk (52,3)Zmęczenie (46,4)Dreszcze (31,2)Gorączka (29,6)	Bardzo częstoZmęczenie (10,4)CzęstoGorączka (3,2)Obrzęk (2,7)Niezbyt częstoDreszcze (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Terminy z grupy „Arytmia” obejmują migotanie przedsionków, bradykardię oraz częstoskurcz, który był najczęściej zgłaszanym typem arytmii Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Ze względu na neutropenię występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, zakażenia różnego rodzaju są bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie płuc, posocznica i bakteriemia były najczęściej obserwowanymi ciężkimi zakażeniami w populacji objętej badaniami klinicznymi. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia wyniosła 78,1%; odsetek zakażeń innych niż ciężkie wyniósł 73,1%, odsetek ciężkich zakażeń wyniósł 28,5%; odsetek zakażeń prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek zakażeń prowadzących do zgonu wyniósł 6,9%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym obejmowały posocznicę i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Krwotok Ze względu na małopłytkowość występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, w badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądane obejmujące różnego rodzaju krwotoki. Najczęściej występującym rodzajem krwotoku było krwawienie z nosa, przy czym większości z nich nie uważano za zdarzenie ciężkie (29,1%). Częstość występowania działań niepożądanych obejmujących krwotoki wyniosła 69,1%; odsetek krwotoków innych niż ciężkie wyniósł 67,2%; odsetek ciężkich krwotoków wyniósł 5,6%; odsetek krwotoków prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Odsetek krwotoków prowadzących do zgonu wyniósł 2,1%. U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie lub prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do OUN ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością (patrz punkt 4.4). Kardiotoksyczność W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal obserwowano przypadki kardiotoksyczności.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi przypadkami ciężkich zdarzeń niepożądanych były zmniejszenie frakcji wyrzutowej i zastoinowa niewydolność serca. Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących kardiotoksyczność wyniosła 72,0%; odsetek przypadków kardiotoksyczności innych niż ciężkie wyniósł 68,5%; odsetek ciężkich przypadków kardiotoksyczności wyniósł 9,1%; odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zgonu wyniósł 0,5%. Zatrzymanie krążenia zostało opisane jako zdarzenie niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. U pacjenta wystąpiła małopłytkowość i neutropenia, które przyczyniły się do zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal reakcje nadwrażliwości były bardzo często występującymi zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym rodzajem nadwrażliwości była wysypka, przy czym większość przypadków nie była uznawana za zdarzenia ciężkie (38,9%). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących nadwrażliwość wyniosła 66,9%; odsetek przypadków nadwrażliwości innych niż ciężkie wyniósł 66,4%, z czego 38,9% to przypadki wysypki; odsetek ciężkich przypadków nadwrażliwości wyniósł 1,1%; częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zgonu wynosiła 0 (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyxeos liposomal u 38 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z nawrotową AML w badaniu AAML 1421 wydawał się być ogólnie podobny do obserwowanego w zatwierdzonym wskazaniu u dorosłych z nowo rozpoznaną AML leczoną produktem leczniczym Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Jednak reakcje niepożądane w badaniu AAML 1421, obserwowane u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży były inne lub cięższe niż obserwowane u dorosłych (uwzględniając ograniczenia porównań między badaniami), i obejmowały wysypkę plamisto-grudkowa (47,4%), wydłużenie nieskorygowanego odstępu QT na elektrokardiogramie (28,9%), wczesne wystąpienie kardiotoksyczności (definiowanej jako zmniejszenie o > 10% wartości LVEF do końcowej wartości LVEF < 50% LVEF, 21,0%), ciężką hipokaliemię (13,2%), hiperglikemię (7,9%) oraz zwiększoną aktywność ALT (7,9%). Nadciśnienie obserwowano u 18,2% pacjentów należących do tej populacji. Nie są dostępne żadne długoterminowe dane o bezpieczeństwie zebrane po zakończeniu badania (26 miesięcy). Dlatego nie ma danych o bezpieczeństwie dotyczących długoterminowej kardiotoksyczności produktu leczniczego Vyxeos liposomal w populacji dzieci i młodzieży, w tym długoterminowej kardiotoksyczności podczas stosowania w dawkach większych niż maksymalna skumulowana dawka antracykliny podana w ciągu życia pacjenta.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Brak danych dotyczących wpływu leczenia produktem leczniczym Vyxeos liposomal na wzrost i dojrzewanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznych doświadczeń dotyczących postępowania po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania oczekuje się nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Vyxeos liposomal i należy zastosować leczenie podtrzymujące (obejmujące produkty przeciwzakaźne, przetoczenie krwi pełnej i płytek krwi, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów i intensywną opiekę, w razie konieczności) do czasu powrotu pacjenta do zdrowia. Pacjenta należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych kardiotoksyczności i zapewnić odpowiednią, uzasadnioną klinicznie terapię podtrzymującą.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, produkty złożone zawierające leki przeciwnowotworowe, cytarabina i daunorubicyna, kod ATC: L01XY01. Mechanizm działania Produkt Vyxeos liposomal to produkt liposomowy zawierający w stałych proporcjach daunorubicynę i cytarabinę w stosunku molowym 1:5. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że stosunek molowy 1:5 maksymalizuje synergiczne działanie przeciwnowotworowe w AML. Daunorubicyna ma działanie antymitotyczne i cytotoksyczne, które wynika z formowania kompleksów z DNA, hamowania aktywności topoizomerazy II, hamowania aktywności polimerazy DNA, zaburzania regulacji ekspresji genów i tworzenia wolnych rodników uszkadzających DNA. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na cykl komórkowy, które wpływają na komórki tylko w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, trifosforan-5’-cytarabiny (Ara-CTP).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie Ara-CTP polega głównie na zahamowaniu syntezy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć również związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na hodowle proliferujących komórek ssaków. Po podaniu we wlewie dożylnym liposomy produktu Vyxeos liposomal wykazują wydłużony okres półtrwania w osoczu, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnej w osoczu pozostaje zamknięta w liposomach. Produkt Vyxeos liposomal powoduje ekspozycję komórek białaczkowych na skojarzone działanie daunorubicyny i cytarabiny przez wydłużony okres czasu. W oparciu o dane wynikające z badań na zwierzętach, liposomy produktu Vyxeos liposomal są kumulowane i utrzymują się w dużych stężeniach w szpiku kostnym, gdzie są głównie wychwytywane w niezmienionej postaci przez komórki białaczkowe w aktywnym procesie wchłaniania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U myszy z wszczepioną białaczką liposomy są wychwytywane przez komórki białaczkowe w większym stopniu niż przez zdrowe komórki szpiku kostnego. Po wniknięciu do komórki, liposomy produktu Vyxeos liposomal są rozkładane i uwalniają wewnątrzkomórkowo daunorubicynę i cytarabinę umożliwiając produktom leczniczym wywieranie skojarzonego działania przeciwnowotworowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym (badanie 301) z grupą kontrolną, a skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dzieci i młodzieży w leczeniu nawrotowej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym AAML 1421. Badanie 301 u pacjentów z nieleczoną AML wysokiego ryzyka Badanie 301 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy prowadzonym w grupach równoległych oceniającym skuteczność produktu Vyxeos liposomal w porównaniu do standardowego połączenia cytarabiny i daunorubicyny (7+3) u 309 pacjentów w wieku 60-75 lat z nieleczoną AML wysokiego ryzyka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z następującymi podtypami AML: zależna od terapii ostra białaczka szpikowa (t-AML), ostra białaczka szpikowa z cechami zależnymi od mielodysplazji (MDS AML) oraz przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia AML, CMMoL AML ) z udokumentowaną historią MDS lub CMMoL przed transformacją w AML, oraz noworozpoznana AML ze zmianami kariotypu charakterystycznymi dla mielodysplazji (wg kryteriów WHO z 2008 r.). Badanie składało się z dwóch faz: 1) Faza Leczenia, w trakcie której pacjenci otrzymali do 2 cykli indukcyjnych i 2 cykli konsolidacyjnych, oraz 2) Faza Kontrolna, która rozpoczynała się 30 dni po ostatniej indukcji lub konsolidacji i trwała przez okres do 5 lat od randomizacji. Liczba cykli indukcyjnych i konsolidacyjnych zastosowanych u pacjenta zależała od całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. Complete Response, CR ) lub całkowitej odpowiedzi na leczenie z niepełną regeneracją (ang.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Complete Response with incomplete recovery, CRi ) potwierdzanej oceną szpiku kostnego. Wyłącznie w badaniach klinicznych, produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 44 mg/100 mg/m 2 ) był podawany dożylnie we wlewie trwającym 90 minut w dniach 1., 3., i 5 w przypadku pierwszej indukcji i w dniach 1. i 3. w przypadku pacjentów wymagających podania drugiego cyklu indukcyjnego. Zastosowanie drugiej indukcji było wysoce zalecane u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi w trakcie pierwszego cyklu indukcji i było obowiązkowe u pacjentów, u których odnotowano zmniejszenie odsetka blastów o powyżej 50%. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT ) w leczeniu poremisyjnym było dozwolone w miejscu chemioterapii konsolidacyjnej lub po jej zakończeniu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W cyklach konsolidacyjnych, podawanych wyłącznie w ramach badań klinicznych, dawka produktu Vyxeos liposomal była zmniejszona do 65 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 29 mg/65 mg/m 2 ) w dniach 1. i 3. W grupie 7+3, pierwsza indukcja składała się z podania cytarabiny 100 mg/m 2 /dzień w dniach 1. do 7. we wlewie ciągłym oraz daunorubicyny 60 mg/m 2 /dzień w dniach 1., 2. i 3., przy czym w trakcie drugiej indukcji i konsolidacji cytarabinę podawano w dniach 1. do 5., a daunorubicynę w dniach 1. i 2. Do grupy otrzymującej produkt Vyxeos liposomal zrandomizowano 153 pacjentów, a do grupy kontrolnej 7+3 zrandomizowano 156 pacjentów. Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 68 lat (zakres 60-75 lat), 61% pacjentów stanowili mężczyźni, a stan sprawności w skali ECOG 88% pacjentów wyniósł 0-1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 20% pacjentów miało t-AML, 54% miało AML poprzedzoną inną chorobą układu krwiotwórczego, a 25% miało de novo AML z aberracjami cytogenetycznymi związanymi z mielodysplazją; 34% pacjentów było wcześniej leczonych produktami o działaniu hipometylującym, a 54% pacjentów miała niekorzystny kariotyp. Parametry demograficzne i wyjściowe czynniki związane z chorobą były na ogół równomiernie rozłożone pomiędzy badanymi grupami. Mutację FLT3 wykryto u 15% (43/279) przebadanych pacjentów, a mutację NPM1 u 9% (25/283) przebadanych pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity okres przeżycia mierzony od daty randomizacji do zgonu bez względu na przyczynę. Produkt Vyxeos liposomal wykazywał większą skuteczność w zakresie całkowitego okresu przeżycia w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT ) w porównaniu z leczeniem porównawczym w schemacie 7+3 (Rycina 1).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal wyniósł 9,56 miesięcy w porównaniu z 5,95 miesiącami w grupie leczonej w schemacie 7+3 (hazard względny = 0,69, 95% CI = 0,52, 0,90, w dwustronnym teście log-rank p = 0,005). Całkowity wskaźnik wykonanych HSCT wyniósł 34% (52/153) w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal i 25% (39/156) w grupie kontrolnej. Działania niepożądane / N Średni okres przeżycia (95% CI) Miesiące od randomizacji 9,56 (6,60; 11,86) 5,95 (4,99; 7,75)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego okresu przeżycia w populacji ITT Tabela 4: Wyniki skuteczności dla badania 301

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vyxeos liposomal N=153	7+3N=156
Całkowity okres przeżycia
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	9,56 (6,60, 11,86)	5,95 (4,99, 7,75)
Hazard względny (CI 95%)	0,69 (0,52, 0,90)
p-wartość (dwustronna) a	0,005
Przeżycie wolne od objawów choroby
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	2,53 (2,07, 4,99)	1,31 (1,08, 1,64)
Hazard względny (CI 95%)	0,74 (0,58, 0,96)
p-wartość (dwustronna) a	0,021
Całkowity odsetek odpowiedzi
CR, n (%)	57 (37)	40 (26)
Iloraz szans (CI 95%)	1,69 (1,03, 2,78)
p-wartość (dwustronna) b	0,040
CR + CRi, n (%)	73 (48)	52 (33)
Iloraz szans (CI 95%)	1,77 (1,11, 2,81)
p-wartość (dwustronna) b	0,016

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval ); CR= całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response ); CRi= całkowita odpowiedź na leczenie z niepełną regeneracją (ang. Complete Response with incomplete recovery ) a p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu log-rank ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML b p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML Trwający 60 miesięcy okres obserwacji Wskaźnik przeżycia całkowitego w ciągu 60 miesięcy był wyższy w grupie leczenia produktem Vyxeos liposomal (18%) w porównaniu z grupą leczenia 7+3 (8%); współczynnik ryzyka względnego wynosił 0,70, 95% CI = 0,55; 0,91. Dzieci i młodzież Nawrotowa AML Skuteczność produktu Vyxeos liposomal stosowanego w monoterapii oceniano w badaniu fazy I/II, z jednym ramieniem badania (AAML 1421), przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Vyxeos liposomal u 38 dzieci i młodych dorosłych w wieku 1-21 lat z AML w pierwszym nawrocie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie stosowane w badaniu obejmowało jeden cykl leczenia indukcyjnego produktem Vyxeos liposomal w dawce 59 mg/135 mg/m 2 , podawanym w trwającym 90 minut wlewie dożylnym w dniach 1., 3. i 5., po czym podawano fludarabinę, cytarabinę i G-CSF (FLAG) w ramach cyklu 2. Mediana wieku pacjentów wynosiła 11 lat (zakres 1-21 lat). Ośmiu (21%) pacjentów było w wieku od 18 do 21 lat; Pacjenci, którzy otrzymali > 450 mg/m 2 równoważników daunorubicyny zostali wyłączeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi (definiowany jako CR lub CRp) po zastosowaniu produktu leczniczego Vyxeos liposomal (cykl 1.), a następnie FLAG (cykl 2.). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 68% (90% Clopper-Pearson CI: 53% do 80%). Po cyklu 1. u 16 (43%) pacjentów stwierdzono odpowiedź na leczenie CR + CRp, w tym 14 (38%) pacjentów osiągnęło CR, a na podstawie dostępnych danych dotyczących nawrotu, uzyskanych u 7 uczestników badania, mediana czasu trwania CR wynosiła 284 dni.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podawanych w postaci produktu Vyxeos liposomal badano u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę daunorubicyny 44 mg/m 2 i cytarabiny 100 mg/m 2 we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dniach 1., 3. i 5. Parametry farmakokinetyczne każdego produktu leczniczego były oparte na całkowitym stężeniu w osoczu (tzn. stężenie produktu leczniczego zamkniętego i niezamkniętego w liposomach). Po podaniu dawki w dniu 5, średnie (% współczynnik zmienności [ang. coefficient of variation, CV ]) maksymalne stężenie w osoczu (C max ) dla daunorubicyny wyniosło 26,0 (32,7%) mcg/ml, a dla cytarabiny 62,2 (33,7%) mcg/ml. Średnia wartość (%CV) pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC ) w czasie jednej przerwy w dawkowaniu wyniosła dla daunorubicyny 637 (38,4%) mcg.h/ml, a dla cytarabiny 1900 (44,3%) mcg.h/ml.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kiedy daunorubicyna i cytarabina podawane są jako komponenty produktu Vyxeos liposomal, liposomy wydają się określać ich dystrybucję w tkankach i szybkość eliminacji; z tego względu, mimo że klirens (CL), objętość dystrybucji (V) i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) nieliposomowych produktów leczniczych znacznie się od siebie różnią, produkt Vyxeos liposomal powoduje, że parametry farmakokinetyczne stają się podobne. Wskaźnik kumulacji wyniósł 1,3 dla daunorubicyny i 1,4 dla cytarabiny. Nie wykazano dowodów na zależność kinetyki od czasu lub dużych odstępstw od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 1,3 mg/3 mg/m 2 do 59 mg/134 mg/m 2 (0,03-1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Dystrybucja Objętość dystrybucji (%CV) dla daunorubicyny wynosi 6,6 l (36,8%), a dla cytarabiny 7,1 l (49,2%). Nie oceniano stopnia wiązania z białkami osocza.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i biotransformacja Podobnie jak nieliposomowa daunorubicyna i cytarabina, zarówno daunorubicyna jak i cytarabina uwolnione z liposomów produktu Vyxeos liposomal są w znacznym stopniu metabolizowane w organizmie. Daunorubicyna jest katalizowana głównie przez wątrobową i niewątrobową aldo-ketoreduktazę i reduktazę karbonylową do aktywnego metabolitu daunorubicynolu. Cytarabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny do nieaktywnego metabolitu 1-β (beta)-D-arabinofuranozylouracylu (AraU). W odróżnieniu od nieliposomowych postaci daunorubicyny i cytarabiny, które są szybko metabolizowane do swoich odpowiednich metabolitów, daunorubicyna i cytarabina po podaniu w produkcie Vyxeos liposomal są wolnymi zasadami zamkniętymi w liposomach. Profile zależności stężenia w osoczu od czasu uzyskane od 13 do 26 pacjentów, którzy otrzymali produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 (co odpowiada 44 mg/m 2 daunorubicyny i 100 mg/m 2 cytarabiny) w dniach 1., 3. i 5.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wykazują, że średnie wartości stosunku AUC last metabolitu do związku macierzystego wyniosły odpowiednio 1,79% i 3,22% dla daunorubicynolu w stosunku do daunorubicyny i AraU w stosunku do cytarabiny; wartości te są niższe niż te typowo opisywane dla produktów nieliposomowych, ~40-60% w przypadku daunorubicynolu do daunorubicyny i ~80% w przypadku AraU do cytarabiny. Niższe wartości stosunków metabolitów do związków macierzystych po podaniu produktu Vyxeos liposomal wskazują, że większość całkowitej daunorubicyny i cytarabiny w krążeniu uwięziona jest wewnątrz liposomów produktu Vyxeos liposomal, gdzie są one niedostępne dla enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Eliminacja Produkt Vyxeos liposomal wykazuje wydłużony okres półtrwania (%CV) wynoszący 31,5 h (28,5%) dla daunorubicyny i 40,4 h (24,2%) dla cytarabiny, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnych w osoczu pozostaje zamknięte w liposomach.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens (%CV) wynosi 0,16 l/h (53,3%) dla daunorubicyny i 0,13 l/h (60,2%) dla cytarabiny. Daunorubicyna i daunorubicynol wydalane z moczem stanowią 9% podanej dawki daunorubicyny, a cytarabina i AraU wydalane z moczem stanowią 71% podanej dawki cytarabiny. Szczególne grupy pacjentów W analizie parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku (od 1 do 81 lat), płci, rasy, masy ciała, wskaźnika masy ciała i liczby białych krwinek na klirens oraz parametry objętościowe daunorubicyny i cytarabiny. Dzieci i młodzież Średnie znormalizowane ekspozycje całkowite na dawkę daunorubicyny i cytarabiny obserwowane u dzieci i młodzieży po podaniu dawki 59 mg/135 mg/m 2 były porównywalne z wartościami po podaniu dawek daunorubicyny i cytarabiny 44 mg/100 mg/m 2 u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie oceniono dotychczas właściwości farmakokinetycznych produktu Vyxeos liposomal u pacjentów w wieku >85 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W oparciu o badanie poświęcone ocenie wpływu umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Vyxeos liposomal oraz analizę parametrów farmakokinetycznych populacji z wykorzystaniem danych z badań klinicznych u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, nie zaobserwowano istotnej różnicy w klirensie daunorubicyny ani cytarabiny u pacjentów z istniejącymi łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek. Nie jest znany potencjalny wpływ schyłkowej niewydolności nerek leczonej dializami na parametry farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podanej w produkcie Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne całkowitej daunorubicyny i cytarabiny nie zmieniały się u pacjentów ze stężeniem bilirubiny ≤ 50 µmol/l.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l nie są znane.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność produktu Vyxeos liposomal po podaniu wielokrotnym oceniano w badaniach składających się z podania dwóch cyklów we wlewie dożylnym z 28-dniowym okresem regeneracji na szczurach i psach. Działania niepożądane występowały po podaniu wszystkich wielkości dawek produktu Vyxeos liposomal (niski do braku marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową) i zazwyczaj odpowiadały udokumentowanym działaniom niepożądanym związanym z podawaniem nieliposomowych postaci daunorubicyny i (lub) cytarabiny, i obejmowały głównie wpływ na układ pokarmowy i krwiotwórczy. Mimo iż parametry związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) i układem krążenia były uwzględnione w tych badaniach, ze względu na obserwowaną zachorowalność i umieralność nie zebrano wystarczających danych pozwalających na przeprowadzenie zintegrowanej oceny bezpieczeństwa farmakologicznego produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród ani rozwój z zastosowaniem produktu Vyxeos liposomal. Dostępne są jednak badania dotyczące monoterapii. Genotoksyczność Cytarabina lub jej aktywny metabolit Ara-C wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej) i klastogenne w warunkach in vitro [aberracje chromosomowe i wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) w leukocytach ludzkich ] oraz in vivo (aberracje chromosomowe i test SCE u gryzoni). Cytarabina powodowała transformację komórek zarodkowych chomika oraz komórek szczurzych H43 w warunkach in vitro oraz była klastogenna wobec komórek mejotycznych. Daunorubicyna wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej, test komórek V79 chomika) i klastogenne w warunkach in vitro (limfoblasty ludzkie CCRF-CEM) oraz in vivo (test SCE w szpiku kostnym myszy). Rakotwórczość Nie zidentyfikowano badań z użyciem cytarabiny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opublikowane dane dotyczące Ara-C, aktywnego metabolitu cytarabiny, nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze. Opublikowane dane dotyczące daunorubicyny sugerują możliwe tworzenie nowotworów u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg/kg (od 0,68 do 1,4 wartości RHD na podstawie mg/m 2 ). Grupa robocza IARC (IARC 2000) sklasyfikowała daunorubicynę do grupy 2B — może być rakotwórcza u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Cytarabina wykazywała działanie embriotoksyczne u myszy oraz teratogenne u myszy i szczurów po podaniu w trakcie organogenezy. Cytarabina powodowała również nieprawidłowości w główkach plemników u myszy i zaburzoną spermatogenezę u szczurów. Pojedyncza dawka cytarabiny u szczurów, podawana w 14. dniu ciąży, powodowała zmniejszenie wielkości mózgu w okresie prenatalnym i poporodowym oraz powodowała trwałe zaburzenia zdolności uczenia się.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Daunorubicyna wykazywała działanie embriotoksyczne i powodowała wady rozwojowe płodu w przypadku podania w okresie organogenezy u szczurów. Daunorubicyna powodowała zanik jąder i całkowitą aplazję spermatocytów w kanalikach nasiennych u psów. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, iż nie oczekuje się, aby produkt Vyxeos liposomal posiadał potencjalnie trwały, kumulujący się lub toksyczny wpływ na środowisko.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Distearylofosfatydylocholina Distearylofosfatydyloglicerol Cholesterol Miedzi glukonian Trolamina (do wyrównania pH) Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata. Okres trwałości zrekonstytuowanej zawiesiny we fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Okres trwałości rozcieńczonego roztworu do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Maksymalny całkowity czas przechowywania produktu zrekonstytuowanego w fiolce i produktu zrekonstytuowanego rozcieńczonego w worku infuzyjnym wynosi 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w pozycji pionowej. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 50 ml (ze szkła typu 1) z korkiem (z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (z aluminium) zawierająca 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę, 2 fiolki lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy przestrzegać obowiązujących specjalnych procedur dotyczących przygotowania produktu leczniczego i jego usuwania. Ten produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Instrukcja przygotowania :  Ustalić dawkę i liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal na podstawie powierzchni ciała pacjenta, jak podano w punkcie 4.2.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal z lodówki i pozostawić na okres 30 minut, aby temperatura fiolek wyrównała się do temperatury pokojowej (15  C do 30  C).  Następnie używając 20 ml strzykawki zrekonstytuować każdą fiolkę w 19 ml jałowej wody do wstrzykiwań i natychmiast rozpocząć odliczanie 5 minut przy użyciu minutnika.  Ostrożnie wirować zawartość fiolki przez 5 minut delikatnie odwracając fiolkę co 30 sekund.  Nie podgrzewać, nie wirować nadmiernie ani nie potrząsać gwałtownie.  Po rekonstytucji, odstawić na 15 minut.  Zrekonstytuowany produkt powinien być nieprzezroczystą, fioletową, jednorodną dyspersją, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych.  Jeśli zrekonstytuowany produkt nie jest natychmiast rozcieńczony w worku infuzyjnym, przechowywać w lodówce (2ºC do 8ºC) przez okres do 4 godzin.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Po okresie przechowywania zrekonstytuowanego produktu w fiolce przez okres do 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej należy niezwłocznie rozcieńczyć zrekonstytuowany produkt w roztworze do infuzji i rozpocząć trwający 90 minut wlew. o Zrekonstytuowany produkt w fiolce i zrekonstytuowany produkt, który został rozcieńczony w roztworze do infuzji, są stabilne przez maksymalny łączny okres przechowywania wynoszący do 4 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Trwający 4 godziny okres stabilności zrekonstytuowanego produktu w fiolce nie jest uwzględniany w przypadku dodatkowego okresu stabilności trwającego 4 godziny po rozcieńczeniu odpowiedniej dawki ze zrekonstytuowanej fiolki w roztworze do infuzji. o Trwający 4 godziny okres stabilności, gdy zrekonstytuowany produkt rozcieńczony w worku infuzyjnym jest przechowywany w temperaturze od 2 °C do 8 °C, nie obejmuje czasu wymaganego na rekonstytucję ani trwającego 90 minut wlewu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

o Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie w trwającym 90 minut wlewie po trwającym maksymalnie 4 godziny okresie stabilności.  Obliczyć objętość potrzebnego zrekonstytuowanego produktu Vyxeos liposomal korzystając z poniższego wzoru: [wymagana objętość (ml) = dawka daunorubicyny (mg/m 2 ) x powierzchnia ciała pacjenta (m 2 )/2,2 (mg/ml)]. Stężenie zrekonstytuowanego roztworu wynosi 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicyny i 100 mg/20 ml (5 mg/ml) cytarabiny.  Delikatnie odwrócić fiolkę do góry 5 razy przed pobraniem koncentratu do rozcieńczenia.  Obliczoną objętość produktu Vyxeos liposomal pobrać aseptycznie z fiolki (fiolek) jałową strzykawką i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 5%. We fiolce może pozostać szczątkowa ilość produktu. Niewykorzystaną część produktu należy wyrzucić.  Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu zrekonstytuowanego produktu otrzymuje się ciemnofioletową, przezroczystą i jednorodną dyspersję.  Jeśli rozcieńczony roztwór do infuzji nie zostanie natychmiast wykorzystany, należy go przechowywać w lodówce (2 °C do 8 °C) przez okres do 4 godzin.  Po wyjęciu z lodówki, delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór. Instrukcje dotyczące podawania  Nie mieszać produktu Vyxeos liposomal z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać we wlewie z innymi produktami.  Produkt Vyxeos liposomal należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 90 minut przy użyciu pompy infuzyjnej przez cewnik założony do żyły centralnej lub cewnik centralny wprowadzony z dostępu obwodowego. Do wlewu dożylnego produktu Vyxeos liposomal można zastosować wbudowany filtr membranowy pod warunkiem, że minimalna średnica porów filtra jest większa lub równa 15 µm.  Po podaniu przepłukać linię infuzyjną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Ten produkt leczniczy może stanowić potencjalne ryzyko dla środowiska ze względu na działanie cytotoksyczne i antymitotyczne, które mogą wywierać wpływ na układ rozrodczy. Wszelkie materiały wykorzystane do rozcieńczania i podawania produktu należy usunąć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania produktów przeciwnowotworowych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania produktów cytotoksycznych.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fludara, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg fosforanu fludarabiny (Fludarabini phosphas). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Tabletka łososioworóżowa w kształcie kapsułki, oznakowana po jednej stronie literami „LN” w sześciokącie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Fludara jest wskazany w leczeniu początkowym chorych z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego (CLL) oraz u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego produkt alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po tym leczeniu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Fludara powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. Dorośli Zalecana dawka fosforanu fludarabiny wynosi 40 mg/m2 powierzchni ciała. Przyjmuje się ją doustnie raz na dobę przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni. Ta dawka jest 1,6 razy większa od zalecanej dawki fosforanu fludarabiny podawanej dożylnie (25 mg/m2 pc./dobę). Poniższa tabela umożliwia obliczenie ilości tabletek produktu Fludara w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta: Powierzchnia ciała pacjenta (m2) Całkowita dawka leku (mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała pacjenta (w zaokrągleniu do liczb całkowitych) Ilość tabletek na dobę (całkowita dawka dobowa) 0,75-0,88: 30-35 mg – 3 (30 mg) 0,89-1,13: 36-45 mg – 4 (40 mg) 1,14-1,38: 46-55 mg – 5 (50 mg) 1,39-1,63: 56-65 mg – 6 (60 mg) 1,64-1,88: 66-75 mg – 7 (70 mg) 1,89-2,13: 76-85 mg – 8 (80 mg) 2,14-2,38: 86-95 mg – 9 (90 mg) 2,39-2,50: 96-100 mg – 10 (100 mg) Tabletki produktu Fludara można przyjmować na czczo lub w czasie posiłku.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani łamać. Czas trwania leczenia zależy od uzyskanej odpowiedzi oraz tolerancji leku. Produkt Fludara należy przyjmować do czasu osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja, zwykle 6 cykli) a następnie odstawić. Pacjentów leczonych produktem Fludara należy dokładnie obserwować w kierunku wystąpienia odpowiedzi na leczenie lub objawów toksyczności. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej indywidualną dawkę leku należy dostosować. Nie zaleca się dostosowania dawki w pierwszym cyklu leczenia (rozpoczęcie terapii produktem Fludara) z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – patrz punkt 4.2 „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby”. Jeżeli na początku kolejnego cyklu leczenia liczba krwinek jest zbyt mała by zastosować zalecane dawkowanie i wystąpienie mielosupresji ma związek z zastosowaniem produktu, to planowany cykl leczenia należy odłożyć do czasu, gdy liczba granulocytów osiągnie wartość powyżej 1,0 x 109/l a liczba płytek krwi powyżej 100 x 109/l.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Cykl leczenia należy odłożyć maksymalnie na 2 tygodnie. Jeżeli mimo zastosowanej przerwy liczba granulocytów i płytek krwi nie powróci do podanych wartości, należy zredukować dawkę zgodnie z poniższą tabelą. Granulocyty i (lub) Płytki [109/l] Dawka fosforanu fludarabiny 0,5-1,0: 50-100 – 30 mg/m2 pc./dobę < 0,5: < 50 – 20 mg/m2 pc./dobę Dawkowania nie należy zmniejszać, jeżeli trombocytopenia jest wynikiem choroby. Jeżeli po dwóch cyklach leczenia u pacjenta nie obserwuje się odpowiedzi na terapię ani toksyczności hematologicznej bądź toksyczność ta występuje w niewielkim stopniu, należy rozważyć zwiększenie dawki fosforanu fludarabiny w następnych cyklach leczenia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek należy indywidualnie dostosować dawkę produktu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50% oraz koniecznie wykonać dokładne badania hematologiczne w celu oceny działania toksycznego. Dalsze informacje podano w punkcie 4.4. Stosowanie produktu Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3). Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Fludara u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt należy stosować ostrożnie i tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem wynikającym z podania produktu (patrz punkt 4.4). Dzieci Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Fludara u dzieci w wieku do 18 lat ponieważ dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w tej grupie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Fludara u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów. U pacjentów powyżej 70 lat należy kontrolować klirens kreatyniny. Jeżeli wynosi on 30-70 ml/min, dawkę leku należy zmniejszyć o 50% oraz ściśle kontrolować hematologiczny obraz krwi w celu oceny działania toksycznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Karmienie piersią.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja U pacjentów leczonych produktem Fludara obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku, w wyniku którego dochodziło zwłaszcza do niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. W badaniu I fazy po dożylnym podaniu dorosłym pacjentom z guzami litymi, średni czas osiągnięcia nadirów wyników badań laboratoryjnych, wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. U większości pacjentów pogorszenie hematologicznego obrazu krwi związane było z przebiegiem choroby lub nastąpiło w wyniku wcześniejszego leczenia hamującego czynność szpiku kostnego. Obserwowano kumulację działania hamującego czynność szpiku kostnego. Podczas gdy zahamowanie czynności szpiku spowodowane chemioterapią często jest odwracalne, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga dokładnego kontrolowania obrazu krwi.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Fosforan fludarabiny jest silnym środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnie ciężkich, toksycznych działaniach niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia hematologicznych i nie hematologicznych objawów przedmiotowych toksyczności. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej. U dorosłych pacjentów zaobserwowano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego trzech linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się śmiercią. W opisanych przypadkach czas trwania istotnej klinicznie cytopenii wahał się od około 2 miesięcy do około 1 roku. Objawy te występowały zarówno u wcześniej leczonych jak i nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność z fosforanem fludarabiny w przypadku pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego. 5 Progresja choroby U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. w zespół Richtera). Zaburzenia autoimmunologiczne Niezależnie od przebytych procesów autoimmunologicznych lub wyniku testu Coombsa, w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara, donoszono o występowaniu zagrażających życiu, a czasem prowadzących do zgonu zjawisk autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, nastąpił nawrót procesów hemolizy po ponownej ekspozycji na produkt Fludara. Pacjenci leczeni produktem Fludara, powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych hemolizy.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia hemolizy zaleca się odstawienie produktu Fludara. Najczęściej stosowanym leczeniem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest transfuzja krwi (napromienionej, patrz wyżej) i podawanie preparatów zawierających adrenokortykosteroidy. Neurotoksyczność Wpływ długotrwałego stosowania produktu Fludara na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Jednakże w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecane dawki przez stosunkowo długi czas leczenia (do 26 cykli terapeutycznych). Należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia neurologicznych objawów przedmiotowych. U pacjentów z ostrą białaczką, którym w celu doboru odpowiedniej dawki podawano dożylnie duże dawki produktu Fludara, stwierdzano poważne zaburzenia neurologiczne, między innymi utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy podmiotowe występowały w ciągu 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Te ciężkie objawy toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami około czterokrotnie większymi (96 mg/m2 pc. na dobę przez 5 do 7 dni) od dawki zalecanej. U pacjentów, którym podawano dawki zalecane w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, objawy ciężkiej toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie) (patrz punkt 4.8). Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wynika, że działanie neurotoksyczne występowało wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych. Podawanie Fludara może wiązać się z wystąpieniem leukoencefalopatii (LE), ostrej toksycznej leukoencefalopatii (ATL) lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Powyższe mogą wystąpić: przy stosowaniu zalecanej dawki gdy produkt leczniczy Fludara stosowano po lub w kombinacji z lekami związanymi z występowaniem LE, ATL, RPLS, gdy produkt leczniczy Fludara podawano pacjentom z innymi czynnikami ryzyka takimi jak napromieniowanie czaszki lub całego ciała, transplantacja komórek krwiotwórczych, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, zaburzenia czynności nerek lub wątroby; przy stosowaniu dawek większych niż zalecane. Objawy LE, ATL lub RPLS mogą być następujące: ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia, takie jak utrata wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza i (lub) niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu. LE / ATL / RPLS mogą być nieodwracalne, zagrażające życiu lub prowadzące do śmierci.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ilekroć pojawią się podejrzenia o wystąpienie LE, ATL lub RPLS, należy przerwać leczenie fludarabiną. Pacjenci powinni zostać poddani monitorowaniu pracy mózgu, najlepiej obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Jeśli badania potwierdzą diagnozę, należy definitywnie zaprzestać stosowania leczenia fludarabiną. Zespół lizy guza U pacjentów z dużą masą guza obserwowano zespół lizy guza. Ponieważ produkt Fludara może wywołać reakcję lizy już w pierwszym tygodniu leczenia, u pacjentów zagrożonych tym powikłaniem należy zachować ostrożność. Poprzetoczeniowa choroba przeszczep przeciw gospodarzowi Po transfuzji krwi nienapromienionej u pacjentów leczonych produktem Fludara, obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja spowodowana przetoczeniem, immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). W wyniku tej choroby bardzo często dochodziło do zgonu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego, aby zminimalizować ryzyko poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci, u których wymagana jest transfuzja krwi lub poddawani są transfuzji, lub którzy leczeni są produktem Fludara, powinni otrzymywać tylko napromienioną krew. Rak skóry U niektórych pacjentów w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem Fludara, występowało pogorszenie lub nawrót wcześniej występujących zmian nowotworowych skóry, jak również zgłaszano nowe zachorowania na raka skóry. Zły stan ogólny Przed podaniem produktu Fludara pacjentom w ogólnie złym stanie zdrowia, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem i zachować ostrożność w czasie stosowania leku. Dotyczy to w szczególności pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość, i (lub) granulocytopenia), zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć leczenie profilaktyczne u pacjentów zagrożonych rozwinięciem zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Całkowity klirens 2-fluoro-ara-adeniny (2F-ara-A) – głównego metabolitu w osoczu – jest zgodny z klirensem kreatyniny, co świadczy o tym, że podstawowe znaczenie dla eliminacji związku z organizmu ma wydalanie przez nerki. U pacjentów z pogorszeniem czynności nerek wykazano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu (AUC 2F-ara-A). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min). Produkt Fludara należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (klirens kreatyniny wynosi pomiędzy 30 a 70 ml/min) należy zredukować dawkę fludarabiny do 50% i dokładnie monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Fludara jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Fludara u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), ze względu na istnienie ograniczonych danych, dotyczących podawania produktu Fludara tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć klirens kreatyniny, patrz „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 4.2. Ciąża Wykazano, że fosforanu fludarabiny ma działanie genotoksyczne. Wykazano również, że fosforan fludarabiny jest zarówno embriotoksyczny, jak i fetotoksyczny u królików i szczurów (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Fludara podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego produktu leczniczego Fludara nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt leczniczy Fludara należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku gdy pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży (patrz punkty 4.6 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i powinni zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Karmienie piersi? Nie należy rozpoczynać karmienia piersią podczas leczenia produktem Fludara. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią. Szczepienia W trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia produktem Fludara należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwości terapeutyczne po wcześniejszym leczeniu produktem Fludara W przypadku braku odpowiedzi na leczenie produktem Fludara należy unikać leczenia naprzemiennego i stosowania chlorambucylu, ponieważ u większości pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu będzie również nieskuteczne. Laktoza Każda tabletka powlekana produktu Fludara, 10 mg, zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Tabletki powlekane produktu Fludara, 10 mg, zawierają sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za wolny od sodu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu klinicznym, w którym w terapii opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), zastosowano dożylnie produkt Fludara w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), zanotowano niedopuszczalnie dużą ilość przypadków śmiertelnej toksyczności płucnej. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Fludara w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną produktu Fludara. Podczas badań klinicznych i doświadczeń przeprowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że podczas stosowania produktu Fludara w skojarzeniu z cytarabiną w komórkach białaczkowych wzrosło maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe oraz wewnątrzkomórkowa ekspozycja Ara-CTP (aktywny metabolit cytarabiny). Nie wpłynęło to na stężenia Ara-C w osoczu oraz szybkość eliminacji Ara-CTP.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym parametry farmakokinetyczne po podaniu doustnym nie zmieniły się znacząco pod wpływem przyjmowanego równocześnie posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Ze względu na ryzyko genotoksyczności fosforanu fludarabiny kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i zostać poinstruowani, aby nie spłodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Fludara i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania fosforanu fludarabiny u kobiet w ciąży. Wykazano, że fosforanu fludarabiny ma działanie genotoksyczne. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Fludara może powodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego produktu leczniczego Fludara nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt leczniczy Fludara należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, oraz niezwłoczny kontakt z lekarzem w przypadku gdy pacjentka podejrzewa, że może być w ciąży (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy fosforan fludarabiny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Jednak z danych pochodzących z badań nieklinicznych wynika, że fosforan fludarabiny i (lub) jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na ryzyko występowania ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, produkt leczniczy Fludara jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Dlatego nie należy rozpoczynać karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fludara. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Produkt leczniczy Fludara wpływa na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Pacjentkom planującym ciążę, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fludara, zaleca się skorzystanie z poradnictwa genetycznego. Mężczyźni, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fludara, muszą zasięgnąć poradę na temat możliwości zachowania płodności.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Fludara może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano np. uczucie zmęczenia, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i ataki padaczkowe. Szybkość reakcji może być szczególnie osłabiona z powodu niedostatecznego czasu trwania snu, wrażliwości osobniczej i dawkowania.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Na podstawie zdobytego doświadczenia po zastosowaniu produktu Fludara, do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Inne, często spotykane działania to: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych produktem Fludara występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Donoszono o przypadkach zgonów w wyniku ciężkich działań niepożądanych. W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów MedDRA). Częstość występowania podano na podstawie danych z badań klinicznych bez względu na związek przyczynowy ze stosowaniem produktu Fludara.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące rzadko określono przede wszystkim w oparciu o doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Po podaniu dużych dawek produktu Fludara obserwowano leukoencefalopatię, ostrą toksyczną leukoencefalopatię lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Objawy mogą obejmować bóle głowy, nudności, wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia włączając w to utratę wzroku, zaburzenia aparatu widzenia i ogniskowych deficytów neurologicznych. Dodatkowo mogą pojawić się: zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie wewnątrzgałkowe nerwu wzrokowego, dezorientacja, senność, pobudzenie, parapareza i (lub) niedowład czterokończynowy, spastyczność mięśni i nietrzymanie moczu, nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym cechujące się opóźnioną utratą wzroku, śpiączką i zgonem. Duże dawki produktu leczniczego wywołują również ciężką trombocytopenię i neutropenię w wyniku zahamowania czynności szpiku kostnego. Leczenie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Fludara.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Postępowanie polega na odstawieniu produktu leczniczego i leczeniu objawowym.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące; Cytostatyki; Antymetabolity; Analogi puryn; Fludarabina Kod ATC: L01BB05 Produkt Fludara zawiera fosforan fludarabiny, fluorowany analog nukleotydowy widarabiny, produktu leczniczego o działaniu przeciwwirusowym – 9-beta-D-arabinofuranozyloadenina (ara-A). Jest ona częściowo oporna na deaminację przez deaminazę adenozynową. Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2F-ara-A, który jest pobierany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu, 2F-ara-ATP. Metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α, δ i ε DNA. Prymaza DNA i ligaza DNA hamują tym samym syntezę DNA. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo, że niektóre z aspektów mechanizmu działania 2F-ara-ATP nie są dotychczas znane, uznaje się, że wpływając na syntezę DNA, RNA i białek, hamuje on wzrost komórek, przy czym dominującym czynnikiem jest hamowanie syntezy DNA. Dodatkowo, w badaniach in vitro w limfocytach w przewlekłej białaczce limfocytowej typu B-komórkowego (CLL) po ekspozycji na 2F-ara-A, stwierdzono charakterystyczną dla apoptozy rozległą fragmentację DNA i śmierć komórki.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka fludarabiny (2F-ara-A) w osoczu i w moczu Farmakokinetykę fludarabiny (2F-ara-A) badano po dożylnym podaniu związku w formie szybkiego wstrzyknięcia w bolusie, krótkiej infuzji jak również po ciągłym wlewie oraz po podaniu doustnym. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy farmakokinetyką 2F-ara-A a skutecznością leczenia chorych na raka. Natomiast występowanie neutropenii i zmian hematokrytu wskazuje na zależny od dawki toksyczny wpływ fosforanu fludarabiny, hamujący hematopoezę. Dystrybucja i metabolizm 2F-ara-AMP jest rozpuszczalnym w wodzie prekursorem fludarabiny (2F-ara-A), który w organizmie ulega szybkiej i ilościowej defosforylacji do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A). Inny metabolit, 2F-ara-hipoksantyna, będąca głównym metabolitem u psów, w organizmie człowieka występuje tylko w niewielkiej ilości. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową po podaniu 25 mg/m2 pc.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

2F-ara-AMP w jednorazowej, trwającej 30 minut infuzji, uzyskano po zakończeniu infuzji średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi – 3,5-3,7 µM. Po podaniu 5. dawki, kolejne stężenia 2F-ara-A wskazywały na umiarkowaną kumulację związku, ze średnim stężeniem maksymalnym 4,4-4,8 µM pod koniec infuzji. Podczas pięciodniowego schematu leczenia, stężenie 2F-ara-A w osoczu wzrosło dwukrotnie. Można wykluczyć, że 2F-ara-A kumuluje się w czasie kilku cykli leczenia. Po osiągnięciu maksimum stężenia zmniejszały się w 3 fazach z początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 5 minut, pośrednim okresem półtrwania wynoszącym 1-2 godzin oraz końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 20 godzin. Porównano parametry farmakokinetyczne 2F-ara-A uzyskane z różnych badań – całkowity średni klirens osoczowy (Cl), wynoszący 79 ml/min/m2 pc. (2,2 ml/min/kg) oraz średnią objętość dystrybucji (Vss) wynoszącą 83 l/m2 (2,4 l/kg). Dane wykazywały dużą zmienność osobniczą.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny stężenia 2F-ara-A w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą wykresu stężenia w osoczu względem czasu zwiększały się liniowo wraz z wielkością dawki. Okresy półtrwania, klirens osoczowy oraz objętości dystrybucji pozostały stałe niezależnie od dawki, co wskazuje na charakterystykę liniową. Po podaniu doustnym fosforanu fludarabiny, stężenie 2F-ara-A w osoczu osiąga maksimum w czasie 1-2 godzin po podaniu. Stanowi to około 20-30% stężenia 2F-ara-A po podaniu dożylnym, oznaczanego pod koniec infuzji. Po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, dostępność układowa 2F-ara-A wynosiła około 50-65% i była podobna do dostępności układowej uzyskanej po doustnym podaniu roztworu lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Po doustnym podaniu 2F-ara-AMP jednocześnie z pożywieniem obserwowano nieznaczne zwiększenie (<10%) dostępności układowej (AUC), niewielkie zmniejszenie i opóźnione wystąpienie maksymalnego stężenia (Cmax) 2F-ara-A w osoczu; końcowe okresy półtrwania nie uległy zmianie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Nukleozyd fludarabiny 2F-ara-A wydalany jest głównie przez nerki. Od 40% do 60% dożylnie podanej dawki wydalane jest w moczu. Badania przeprowadzone na zwierzętach laboratoryjnych z zastosowaniem znakowanego izotopem wodoru 3H-2F-ara-AMP wykazały, iż całkowita ilość znakowanego związku wydala się w moczu. Sytuacje szczególne U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity klirens związku jest mniejszy, co wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Badania w warunkach in vitro z użyciem białek osocza ludzkiego nie wykazały wyraźnej tendencji do wiązania 2F-ara-A z białkami.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa W badaniach toksyczności ostrej jednorazowe podanie fosforanu fludarabiny w dawkach 2-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną wywołało ciężkie objawy toksyczności lub śmierć. Działanie cytotoksyczne dotyczyło szpiku kostnego, narządów limfatycznych, błony śluzowej przewodu pokarmowego, nerek oraz męskich gonad. U pacjentów obserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych po dawkach bardziej zbliżonych do terapeutycznych (wskaźnik 3 do 4), w tym ciężkie działanie neurotoksyczne, w części przypadków prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.9). Badania toksyczności układowej po wielokrotnym podawaniu fosforanu fludarabiny wykazały, również zgodnie z oczekiwaniem, że związek w dawce powyżej dawki progowej wpływa na szybko proliferujące tkanki. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi nasilały się ze zwiększeniem dawki i czasem jej stosowania, ale ogólnie uznano je za odwracalne.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doświadczenie wynikające z terapeutycznego stosowania produktu Fludara wskazuje na podobny profil działania toksycznego u ludzi, chociaż u pacjentów obserwowano dodatkowe działania niepożądane, jak np. działania neurotoksyczne (patrz punkt 4.8). Embriotoksyczność Wyniki badań embriotoksycznego działania na płody szczurów i królików po podaniu dożylnym wykazały, że fosforan fludarabiny działa potencjalnie embrioletalnie i teratogennie, co objawiało się wadami rozwojowymi szkieletu, ubytkiem masy ciała płodu oraz utratą zarodka po jego implantacji. Z uwagi na niewielki margines bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt a dawką terapeutyczną stosowaną u ludzi, jak również na analogię z innymi antymetabolitami, które, jak się przypuszcza, wpływają na procesy różnicowania, terapeutyczne stosowanie produktu Fludara związane jest z istotnym ryzykiem działania teratogennego u ludzi (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uszkodzenie materiału genetycznego, działanie rakotwórcze W badaniu cytogenetycznym w warunkach in vitro fosforan fludarabiny wywołuje aberracje chromosomalne, powoduje uszkodzenie DNA w teście wymiany chromatyd siostrzanych, a w badaniach na myszach w warunkach in vivo wzrost częstości występowania małych jąder komórkowych. Wynik badania mutacji genowych oraz testu letalnej dominacji u samców myszy był jednak ujemny. Wykazano, zatem potencjał mutagenny w komórkach somatycznych, ale nie w komórkach zarodkowych. Znana aktywność fosforanu fludarabiny na poziomie DNA oraz wyniki badań oceniających mutagenne działanie związku stanowią podstawę przypuszczeń, że wykazuje on działanie rakotwórcze. Nie badano bezpośrednio działania rakotwórczego na zwierzętach a zatem ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu w wyniku leczenia produktem Fludara można jedynie zweryfikować na podstawie danych epidemiologicznych.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolerancja miejscowa Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach po dożylnym podaniu fosforanu fludarabiny nie należy spodziewać się istotnego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia. Nawet w przypadku niewłaściwego wstrzyknięcia roztworu wodnego o stężeniu 7,5 mg/ml w okolicę żyły, do tętnicy oraz domięśniowo, nie obserwowano podrażnienia w miejscu podania. Zmiany obserwowane w przewodzie pokarmowym po dożylnym lub dożołądkowym podaniu produktu u zwierząt potwierdzają tezę, że zapalenie jelit wywoływane przez fosforan fludarabiny jest działaniem ogólnoustrojowym.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6. Wykaz substancji pomocniczych 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemu dwutlenek koloidalny Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian Skład otoczki: Hypromeloza Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie bezpośrednie typu blister zawiera po 5 tabletek powlekanych. Opakowanie zewnętrzne stanowi pojemnik zamykany w sposób, który zabezpiecza produkt przed dostępem dzieci. W pojemniku znajdują się 3 lub 4 blistry. Pojemnik w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fludara, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Posługiwanie się produktem i usuwanie pozostałości: W posługiwaniu się produktem leczniczym nie powinny uczestniczyć kobiety ciężarne. Należy dokładnie przestrzegać procedury posługiwania się produktem leczniczym oraz jego usuwania. Postępowanie z produktem leczniczym powinno być zgodne z instrukcją dotyczącą leków cytotoksycznych. Niewykorzystany materiał należy spalić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.