Flupirtyna

Co to jest flupirtyna i jak różni się od innych leków przeciwbólowych?

Flupirtyna to centralnie działający, nieopioidowy lek przeciwbólowy z grupy pochodnych pirydyny, zatwierdzony w Europie w 1984 roku⁸. Jest jedynym przedstawicielem klasy farmakologicznej określanej skrótem SNEPCO (selective neuronal potassium channel openers – selektywne otwieracze neuronalnych kanałów potasowych)¹. To ważne rozróżnienie: flupirtyna nie działa na receptory opioidowe (μ), nie hamuje cyklooksygenazy jak NLPZ i nie wykazuje właściwości przeciwzapalnych ani przeciwgorączkowych⁹.

Jej mechanizm działania jest unikalny na tle wszystkich dostępnych analgetyków. Dzięki temu flupirtyna nie powoduje uzależnienia, depresji oddechowej ani typowych dla opioidów zaparć, nudności i senności, a w odróżnieniu od NLPZ – nie uszkadza błony śluzowej żołądka, nerek ani układu krzepnięcia¹⁰.

Jak flupirtyna działa w układzie nerwowym – mechanizm działania

Flupirtyna otwiera napięciozależne kanały potasowe Kv7 (KCNQ), zlokalizowane zarówno w obwodowych zakończeniach nerwowych, jak i w neuronach rogów tylnych rdzenia kręgowego¹¹. Otwarcie tych kanałów powoduje wypływ jonów potasu z komórki, co hiperpolaryzuje błonę neuronu – innymi słowy, neuron staje się trudniejszy do pobudzenia i rzadziej wyzwala potencjały czynnościowe¹².

Ten efekt hiperpolaryzacji ma dalsze konsekwencje. Błona spoczynkowa zostaje ustabilizowana, co pośrednio hamuje receptory NMDA (N-metylo-D-asparaginianu) – kluczowe struktury odpowiadające za chroniczny ból i centralne uwrażliwienie. Flupirtyna nie wiąże się bezpośrednio z receptorem NMDA; jego blokada jest wynikiem stabilizacji błony, a nie bezpośredniego powinowactwa²¹¹. Pośrednie hamowanie NMDA ogranicza też wzrost stężenia wapnia wewnątrz neuronu, co chroni komórki nerwowe przed eksytotoksycznym uszkodzeniem¹³.

Trzecim elementem mechanizmu jest modulacja receptorów GABA-A – flupirtyna wzmacnia hamujące działanie kwasu gamma-aminomasłowego, preferując podtypy zawierające podjednostkę δ, co odróżnia ją farmakologicznie od benzodiazepin¹⁴. Działanie rozluźniające mięśnie wynika natomiast z hamowania odruchów mono- i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgowego, bez angażowania szlaków GABAergicznych typowych dla klasycznych miorelaksantów¹⁵.

W jakich rodzajach bólu stosowano flupirtynę?

Flupirtyna była stosowana zarówno w bólu ostrym, jak i przewlekłym. Jej główne wskazania obejmowały ból mięśniowo-szkieletowy (w tym bóle kręgosłupa), ból pooperacyjny, bóle nowotworowe, migreny, bóle neuralgiczne oraz napięciowe bóle głowy¹⁶. Dostępna była w postaci kapsułek 100 mg o natychmiastowym uwalnianiu, tabletek 400 mg o przedłużonym uwalnianiu, czopków (75 mg i 150 mg) oraz roztworu do wstrzykiwań (100 mg)¹⁷.

W badaniu obserwacyjnym obejmującym 7 806 pacjentów flupirtyna w dawce 200–300 mg na dobę zapewniała skuteczną analgezję po 4 tygodniach u ponad 95% chorych z bólem ostrym, podostrym i przewlekłym; odsetek łagodnych działań niepożądanych wynosił zaledwie 0,9%⁵. W kontrolowanych badaniach klinicznych krótkotrwałe stosowanie flupirtyny (100 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) po zabiegach ortopedycznych i ginekologicznych dawało ulgę w bólu porównywalną lub lepszą niż piroksykam i ibuprofen, bez poważnych działań niepożądanych¹⁸.

W randomizowanym badaniu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego flupirtyna 100 mg trzy razy dziennie przez 12 tygodni osiągnęła odpowiedź kliniczną (≥50% redukcja bólu) u 66,7% chorych wobec 48,8% w grupie tramadolu, przy czym liczba działań niepożądanych wyniosła odpowiednio 4 wobec 16³. Metaanaliza potwierdziła, że skuteczność w przewlekłym bólu mięśniowo-szkieletowym jest nieustępująca tramadolowi, indometacynie i pentazocynie¹⁹.

W paliatywnej opiece nad pacjentami z nowotworowym bólem neuropatycznym flupirtyna stosowana w dawce 100–200 mg cztery razy dziennie jako uzupełnienie opioidów istotnie zmniejszała nasilenie bólu (p < 0,01) i pozwoliła 8 z 10 chorych na redukcję dawki opioidów; część pacjentów kontynuowała leczenie przez 18 miesięcy²⁰.

Dawkowanie flupirtyny – jak wyglądało leczenie?

Typowe dawkowanie w bólu umiarkowanym do silnego wynosiło 100 mg 3–4 razy na dobę; przy bólu silnym stosowano 200 mg trzy razy dziennie²¹. U dzieci powyżej 6. roku życia podawano 50 mg 3–4 razy na dobę. Gdy podanie doustne nie było możliwe (np. po operacji lub w zaawansowanej chorobie nowotworowej), dostępne były czopki 75 mg i 150 mg²¹.

Po podaniu doustnym flupirtyna wchłaniała się niemal całkowicie – biodostępność wynosiła około 90%, a objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych sięgała 154 litrów (u osób starszych i z niewydolnością nerek była wyraźnie większa)²². Lek metabolizowany był do dwóch aktywnych metabolitów, z których jeden zachowywał około 30% siły analgetycznej substancji macierzystej²².

Działania niepożądane flupirtyny – co należało wiedzieć?

Do najczęstszych działań niepożądanych należały: senność, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, suchość w ustach oraz zmęczenie⁴. Flupirtyna nie powodowała depresji oddechowej, uszkodzenia nerek, nadżerek żołądkowych ani zaburzeń krzepnięcia – co odróżniało ją od opioidów i NLPZ¹⁰.

Kluczowym problemem bezpieczeństwa okazała się hepatotoksyczność. Łagodne, przemijające wzrosty aktywności enzymów wątrobowych obserwowano u części pacjentów, jednak odnotowano również bardzo rzadkie przypadki ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby. Na podstawie danych z niemieckiej bazy farmakokoligancyjnej BfArM częstość hepatotoksycznych zdarzeń niepożądanych szacowano na około 8 przypadków na 100 000 pacjentów⁶. Ryzyko wiązało się z czasem trwania leczenia – nie odnotowano przypadków niewydolności wątroby u chorych leczonych przez 2 tygodnie lub krócej²³. Zidentyfikowano też genetyczny czynnik ryzyka: wariant HLA-DRB1*16:01–DQB1*05:02 był związany ze zwiększonym prawdopodobieństwem uszkodzenia wątroby²⁴.

Dlaczego flupirtyna została wycofana z rynku europejskiego?

W 2013 r. Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii EMA (PRAC) zalecił istotne ograniczenia stosowania flupirtyny: wyłącznie w bólu ostrym, gdy inne leki są przeciwwskazane, maksymalnie przez 14 dni, z cotygodniową kontrolą prób wątrobowych oraz bezwzględnym wykluczeniem pacjentów z chorobami wątroby, nadużywających alkoholu lub przyjmujących inne leki hepatotoksyczne⁷. PRAC zwrócił też uwagę, że dowody na skuteczność flupirtyny w bólu przewlekłym (powyżej 4 tygodni) były niewystarczające²⁵.

Ponieważ w praktyce klinicznej ograniczenia te były powszechnie ignorowane – pacjenci przyjmowali flupirtynę przez miesiące lub lata – EMA zdecydowała o wycofaniu wszystkich preparatów zawierających tę substancję z rynku europejskiego w 2018 roku⁶. Flupirtyna nie jest dostępna w Polsce ani w żadnym innym kraju Unii Europejskiej.

Kiedy skontaktować się z lekarzem?

Flupirtyna nie jest dostępna w Polsce i nie powinna być stosowana. Jeśli jednak ktoś zetknął się z tym lekiem (np. podczas pobytu za granicą lub z dawnych zasobów aptecznych) i przyjął go lub rozważa jego przyjęcie, należy bezwzględnie skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Szczególną ostrożność należy zachować w następujących sytuacjach:

• Choroby wątroby lub podwyższone enzymy wątrobowe – stosowanie jest przeciwwskazane⁷.
• Nadużywanie alkoholu – znacząco zwiększa ryzyko hepatotoksyczności⁷.
• Jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych, w tym paracetamolu w wyższych dawkach²⁶.
• Ciąża i karmienie piersią – brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa.
• Objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby: żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek), silny ból w prawym podżebrzu, ciemne zabarwienie moczu, wyraźne zmęczenie, nudności i wymioty bez wyraźnej przyczyny – wymagają natychmiastowej konsultacji lekarskiej⁷.
• Leczenie trwające dłużej niż 2 tygodnie – przekroczenie tego limitu było głównym czynnikiem ryzyka poważnych powikłań wątrobowych²³.

Jeśli szukasz skutecznej alternatywy dla opioidów lub NLPZ w leczeniu bólu, lekarz lub farmaceuta może zaproponować dostępne w Polsce preparaty o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa.