Menu

Flucytozyna – działania niepożądane i skutki uboczne

Flucytozyna to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych zakażeń grzybiczych. Jej działania niepożądane mogą dotyczyć różnych narządów i układów, a ich nasilenie zależy m.in. od stanu zdrowia pacjenta, drogi podania oraz przyjmowanych jednocześnie leków. Warto wiedzieć, jakie objawy mogą świadczyć o niepożądanej reakcji organizmu na flucytozynę i kiedy należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną.

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych flucytozyny

Flucytozyna, znana także jako Flucitosinum, jest substancją czynną wykorzystywaną przede wszystkim w terapii ciężkich zakażeń grzybiczych, najczęściej podawaną w postaci roztworu do infuzji dożylnej¹. Stosowanie tego leku wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, które – choć nie zawsze pojawiają się u każdego pacjenta – mogą mieć różne nasilenie i dotyczyć różnych układów organizmu. Warto pamiętać, że część działań niepożądanych zależy od dawki, długości leczenia, stanu zdrowia, a także od innych przyjmowanych leków, zwłaszcza amfoterycyny B oraz od czynności nerek².

Działania niepożądane mogą być łagodne, jak przejściowe dolegliwości żołądkowe, ale niekiedy przybierają poważniejszy charakter, zwłaszcza u osób z zaburzeniami czynności nerek lub obniżoną odpornością². Ważne jest, aby podczas leczenia uważnie obserwować swój organizm i w razie pojawienia się niepokojących objawów skontaktować się z lekarzem.

Działania niepożądane według częstotliwości występowania

Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych flucytozyny nie została dokładnie określona na podstawie dostępnych danych. Jednak znane są typowe objawy, które mogą wystąpić podczas terapii tą substancją. Objawy te mogą różnić się u poszczególnych pacjentów, a także w zależności od dawki oraz drogi podania².

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego

Przemijające nudności – mogą pojawić się na początku leczenia, zwykle ustępują samoistnie².
Wymioty – często towarzyszą nudnościom i także są przejściowe².
Biegunka – podobnie jak inne dolegliwości żołądkowo-jelitowe, zazwyczaj nie wymaga przerywania leczenia, chyba że staje się uporczywa².

Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej

Przemijająca wysypka – najczęściej ustępuje samoistnie i nie wymaga specjalnego leczenia².
Reakcje alergiczne, w tym zespół Lyella – bardzo rzadko mogą wystąpić poważne reakcje skórne, objawiające się m.in. powstawaniem dużych pęcherzy na skórze; wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej².

Działania niepożądane dotyczące wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby – może objawiać się m.in. zażółceniem skóry i oczu².
Martwica komórek wątrobowych – poważne powikłanie, które rzadko, ale może prowadzić do ostrego uszkodzenia wątroby².
W pojedynczych przypadkach ostre uszkodzenie wątroby, mogące prowadzić do zgonu u pacjentów wycieńczonych².

Działania niepożądane dotyczące układu nerwowego i psychicznego

Drgawki – mogą wystąpić zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek².
Bóle i zawroty głowy – zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia².
Nadmierne uspokojenie – może objawiać się sennością i spowolnieniem².
Omamy, uczucie splątania – to poważniejsze objawy, które wymagają szybkiej konsultacji medycznej².

Ważne:

Niektóre działania niepożądane flucytozyny, takie jak żółtaczka, trudności w gojeniu się ran, tendencje do krwawień, duszność czy pojawienie się dużych pęcherzy na skórze, wymagają natychmiastowej reakcji – należy odstawić lek i pilnie zgłosić się do lekarza³.
Ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych zwiększa się u osób z zaburzeniami czynności nerek lub przyjmujących inne leki obciążające organizm, np. amfoterycynę B³.
Regularne badania kontrolne krwi i czynności wątroby są zalecane podczas terapii flucytozyną³.

Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego

Leukopenia i trombocytopenia – obniżenie liczby białych krwinek i płytek krwi, co może prowadzić do zwiększonej podatności na infekcje oraz skłonności do krwawień³.
Agranulocytoza i niedokrwistość aplastyczna – ciężkie powikłania, występujące głównie u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u osób przyjmujących jednocześnie amfoterycynę B³.
W pojedynczych przypadkach zahamowanie czynności szpiku kostnego może być nieodwracalne i prowadzić do śmierci, szczególnie u osób z obniżoną odpornością³.

Działania niepożądane dotyczące serca

Uszkodzenie mięśnia sercowego – bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie, które wymaga przerwania leczenia².

Działania niepożądane dotyczące układu immunologicznego

Reakcje alergiczne – mogą objawiać się wysypką, świądem, obrzękiem lub innymi nietypowymi objawami².
Zespół Lyella – ciężka reakcja alergiczna skóry, wymagająca natychmiastowej pomocy lekarskiej².

Działania niepożądane ujawniane w badaniach laboratoryjnych

Przemijające zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych, które są zależne od dawki³.
Zmiany w obrazie krwi obwodowej – mogą wskazywać na zahamowanie czynności szpiku kostnego³.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Każde podejrzenie działania niepożądanego flucytozyny powinno być zgłoszone do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do producenta leku. Takie zgłoszenia pomagają w monitorowaniu bezpieczeństwa stosowania leku i mogą przyczynić się do zwiększenia bezpieczeństwa pacjentów².

Tabela podsumowująca działania niepożądane flucytozyny

Układ narządowy	Często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka			Nudności, wymioty, biegunka
Skóra i tkanka podskórna	Wysypka			Reakcje alergiczne, zespół Lyella
Wątroba i drogi żółciowe		Zapalenie wątroby, martwica komórek wątrobowych	Ostre uszkodzenie wątroby	Przemijające zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych
Układ nerwowy	Bóle i zawroty głowy	Drgawki, nadmierne uspokojenie		Omamy, uczucie splątania
Układ krwiotwórczy		Leukopenia, trombocytopenia	Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna	Zahamowanie czynności szpiku kostnego
Serce		Uszkodzenie mięśnia sercowego
Układ immunologiczny		Reakcje alergiczne	Zespół Lyella
Badania laboratoryjne		Przemijające zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych		Zmiany w obrazie krwi obwodowej

Flucytozyna – na co zwrócić szczególną uwagę?

Działania niepożądane mogą dotyczyć wielu narządów, w tym wątroby, krwi, skóry i układu nerwowego²³.
Szczególne ryzyko występuje u pacjentów z niewydolnością nerek oraz przyjmujących inne leki działające na szpik kostny³.
W przypadku pojawienia się objawów takich jak omamy, drgawki, zażółcenie skóry, trudności w gojeniu się ran czy duszność, należy natychmiast zgłosić się do lekarza³.
Regularne badania kontrolne są istotnym elementem bezpiecznego stosowania flucytozyny³.

Flucytozyna – działania niepożądane wymagają czujności

Stosowanie flucytozyny może wiązać się z wystąpieniem zarówno łagodnych, jak i poważnych działań niepożądanych. Szczególnie narażone są osoby z zaburzeniami czynności nerek oraz pacjenci przyjmujący inne leki, które mogą obciążać organizm. Regularna kontrola stanu zdrowia i szybka reakcja na niepokojące objawy pozwalają zminimalizować ryzyko poważnych powikłań. Pamiętaj, że nawet jeśli działania niepożądane występują rzadko, warto znać ich objawy i wiedzieć, jak postępować w razie ich pojawienia się²³.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane flucytozyny?

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to nudności, wymioty, biegunka oraz przemijająca wysypka skórna¹.

Czy flucytozyna może uszkadzać wątrobę?

Tak, flucytozyna może powodować zapalenie wątroby, martwicę komórek wątrobowych, a w rzadkich przypadkach ostre uszkodzenie wątroby¹.

Czy podczas stosowania flucytozyny trzeba wykonywać badania kontrolne?

Tak, zalecane są regularne badania krwi i kontrola czynności wątroby podczas leczenia flucytozyną¹.

Jakie objawy wymagają natychmiastowej konsultacji z lekarzem podczas stosowania flucytozyny?

Do objawów tych należą omamy, drgawki, splątanie, żółtaczka, tendencja do krwawień, duszność, duże pęcherze na skórze¹.

Działania niepożądane a niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek flucytozyna może osiągać wyższe stężenia w surowicy, co zwiększa ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak zahamowanie czynności szpiku kostnego czy drgawki¹. Zalecana jest szczególna ostrożność i częstsze badania kontrolne podczas leczenia.

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie flucytozyny z innymi lekami, zwłaszcza amfoterycyną B, może nasilać działania niepożądane, szczególnie te dotyczące układu krwiotwórczego¹. Warto poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach przed rozpoczęciem terapii flucytozyną.

Objawy wymagające natychmiastowej reakcji

Omamy, drgawki, uczucie splątania
Zażółcenie skóry lub oczu
Trudności w gojeniu się ran, częste infekcje
Skłonność do krwawień, obrzęki, duszność
Pojawienie się dużych pęcherzy na skórze

W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem¹.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Flucytozyna to lek przeciwgrzybiczy stosowany głównie w leczeniu poważnych zakażeń wywołanych przez drożdżaki i inne grzyby. Schemat dawkowania zależy od wieku, stanu zdrowia, czynności nerek oraz współistniejących chorób. Prawidłowe stosowanie i monitorowanie leczenia jest kluczowe dla skuteczności terapii i bezpieczeństwa pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Flucytozyna to substancja czynna stosowana w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych, takich jak kandydoza czy kryptokokoza. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu wzrostu grzybów, a w przypadku dłuższego kontaktu – na ich niszczeniu. Zrozumienie, jak flucytozyna działa w organizmie, pomaga lepiej wykorzystać jej potencjał terapeutyczny i unikać niepożądanych skutków.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Flucytozyna, amfoterycyna B i worykonazol to ważne leki stosowane w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych, takich jak kandydoza, kryptokokoza czy aspergiloza. Choć należą do tej samej grupy leków przeciwgrzybiczych, różnią się zastosowaniem, sposobem działania, możliwymi skutkami ubocznymi oraz bezpieczeństwem w szczególnych grupach pacjentów, takich jak dzieci, kobiety w ciąży czy osoby z chorobami nerek i wątroby. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice między tymi substancjami, by lepiej zrozumieć, jak są wybierane w terapii poważnych infekcji grzybiczych.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Flucytozyna to lek przeciwgrzybiczy, stosowany głównie w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych. Jej stosowanie wymaga jednak zachowania szczególnej ostrożności, ponieważ może wywoływać poważne działania niepożądane, zwłaszcza u osób z zaburzeniami pracy nerek, wątroby czy szpiku kostnego. Lek nie jest odpowiedni dla wszystkich grup pacjentów, a bezpieczeństwo jego stosowania zależy od wielu czynników, takich jak wiek, stan zdrowia oraz jednoczesne przyjmowanie innych leków.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Flucytozyna to lek przeciwgrzybiczy, który znajduje zastosowanie w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez grzyby, zwłaszcza u osób z obniżoną odpornością. Jednak nie każdy pacjent może go stosować – istnieją sytuacje, w których flucytozyna jest bezwzględnie przeciwwskazana, a także przypadki wymagające szczególnej ostrożności lub indywidualnej oceny lekarza. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i zasady bezpieczeństwa związane z tym lekiem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie flucytozyny u dzieci wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnego podejścia. Substancja ta znajduje zastosowanie w leczeniu niektórych ciężkich zakażeń grzybiczych, jednak jej dawkowanie, bezpieczeństwo oraz zakres stosowania różnią się w zależności od wieku pacjenta i wskazania. W opisie przedstawiamy najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa użycia flucytozyny u pacjentów pediatrycznych, oparte na danych źródłowych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Flucytozyna to substancja stosowana w leczeniu zakażeń grzybiczych, głównie w postaci roztworu do infuzji. Choć jej głównym celem jest zwalczanie patogenów, pacjenci mogą zastanawiać się, czy wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Sprawdź, co mówią oficjalne źródła na temat bezpieczeństwa stosowania flucytozyny w tym kontekście.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ niektóre substancje mogą wpływać na zdrowie dziecka. Flucytozyna to lek przeciwgrzybiczy, który nie powinien być stosowany w tych okresach bez wyraźnych wskazań. Z tekstu dowiesz się, jakie są zalecenia dotyczące bezpieczeństwa flucytozyny w ciąży i podczas karmienia piersią, a także poznasz możliwe zagrożenia oraz zasady antykoncepcji w trakcie i po leczeniu tym lekiem.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Flucytozyna to lek przeciwgrzybiczy stosowany w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych, takich jak kandydoza, kryptokokoza i chromoblastomikoza. Może być używana zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a w niektórych przypadkach zaleca się jej łączenie z innymi lekami przeciwgrzybiczymi. Wskazania do stosowania różnią się w zależności od wieku pacjenta i rodzaju zakażenia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Flucytozyna to lek stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych, który wymaga ostrożnego dawkowania. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych objawów, zwłaszcza u osób z zaburzeniami pracy nerek. Poznaj, jakie symptomy mogą świadczyć o przekroczeniu bezpiecznej dawki flucytozyny, jak wygląda postępowanie w takiej sytuacji i czy istnieje odtrutka.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ancotil, 10 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 10 mg flucytozyny (Flucytosinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód (138 mmol/l (3174 mg/l); 34,5 mmola (794 mg) w 1 butelce 250 ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysta, bezbarwna lub prawie bezbarwna ciecz, praktycznie bez widocznych cząstek.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Uogólniona kandydoza, kryptokokoza i chromoblastomikoza u dorosłych. Uogólniona kryptokokoza i chromoblastomikoza u dzieci. W leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych i ciężkiej układowej kandydozy zaleca się leczenie skojarzone z amfoterycyną B. Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych. Produkt Ancotil można stosować zarówno u pacjentów z prawidłową jak i obniżoną odpornością.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek Jednorazowa dawka standardowa flucytozyny wynosi 25 mg/kg mc podawana cztery razy na dobę. Dawka dobowa wynosi 100 mg/kg mc. Faza indukcyjna leczenia powinna trwać przez 2-4 tygodnie. W zakażeniach podostrych i przewlekłych trwa najczęściej dłużej. Leczenie przeciwgrzybicze (podtrzymujące) powinno być następnie kontynuowane np. przy zastosowaniu systemowych azoli przeciwgrzybiczych. W kandydozie dróg moczowych wystarcza zazwyczaj leczenie przez 7-10 dni. Podczas stosowania flucytozyny zaleca się pomiar jej stężenia we krwi i w razie potrzeby dostosowanie dawki zapewniającej maksymalne stężenia w surowicy w zakresie 40-60 μg/ml. W związku z ryzykiem powstawania oporności, jednocześnie z flucytozyną zwykle podaje się amfoterycynę B.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży, w tym u noworodków urodzonych o czasie oraz przedwcześnie. Flucytozyny nie należy stosować jako leku pierwszego rzutu ani jako monoterapii u dzieci i młodzieży. Flucytozynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi lekami przeciwgrzybiczymi, kiedy inne leki są niedostępne lub przewiduje się, że nie będą skuteczne. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Klirens kreatyniny Przerwa pomiędzy podaniem pojedynczych dawek produktu, wynoszących 25 mg/kg mc. 40-20 ml/min 12 godzin 20-10 ml/min 24 godziny Poniżej 10 ml/min 12 godzin po podaniu pierwszej dawki oznacza się stężenie flucytozyny w surowicy. Następne dawki podaje się z taką częstotliwością, aby w surowicy utrzymywało się terapeutyczne stężenie flucytozyny wynoszące od 25 do 50 μg/ml.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie skojarzone z amfoterycyną B Na podstawie badań eksperymentalnych ustalono, że flucytozyna z amfoterycyną B wykazuje działanie synergiczne, a co najmniej addycyjne. Również badania kliniczne potwierdziły większą skuteczność leczenia skojarzonego. Możliwe jest wówczas zmniejszenie dawki oraz działań niepożądanych amfoterycyny B, a także skrócenie czasu leczenia. Skojarzone działanie tych dwóch substancji zapobiega lub opóźnia czas wystąpienia wtórnej oporności, obserwowanej podczas stosowania flucytozyny w monoterapii. Leczenie skojarzone jest szczególnie ważne w kryptokokozie oraz w podostrych i przewlekłych zapaleniach grzybiczych (zapalenie opon mózgowych i mózgu, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie błony naczyniowej oka wywołane drożdżakami rodzaju Candida itp.). Podawanie amfoterycyny B może prowadzić do zmniejszenia klirensu kreatyniny, a w konsekwencji zmniejszyć wydalanie flucytozyny.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
W takiej sytuacji należy zmodyfikować dawkę flucytozyny zgodnie ze schematem (patrz: “Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek”). W przypadku stosowania lipidowych form amfoterycyny B, jej dawkowanie zależy od wskazania i danego produktu leczniczego. Przy dobieraniu dawki lipidowych form amfoterycyny B należy kierować się również zapisami w charakterystykach tych produktów leczniczych. Dawkowanie u pacjentów dorosłych z obniżoną odporności? U dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności i kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych i mózgu zaleca się podawanie flucytozyny w dawce dobowej 100 mg/kg mc w czterech dawkach podzielonych, łącznie z amfoterycyną B w formie konwencjonalnej (0,7-1,0 mg/kg mc na dobę) przez minimum 2 tygodnie. U pacjentów po przeszczepieniu narządów i kryptokokozą mózgu zaleca się podawanie flucytozyny w dawce dobowej 100 mg/kg mc w czterech dawkach podzielonych, łącznie z amfoterycyną B w formie lipidowej w dawce 3-4 mg/kg mc na dobę lub amfoterycyną B w formie kompleksów lipidowych w dawce 5 mg/kg mc na dobę przez minimum 2 tygodnie.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów pediatrycznych z prawidłową czynnością nerek U pacjentów pediatrycznych z kryptokokozą mózgu zaleca się podawanie flucytozyny w dawce dobowej 100 mg/kg mc w czterech dawkach podzielonych łącznie z amfoterycyną B w formie konwencjonalnej (1,0 mg/kg mc na dobę) przez minimum 2 tygodnie. Dawkowanie u pacjentów pediatrycznych z obniżoną odporności? U pacjentów pediatrycznych z zespołem nabytego niedoboru odporności lub podczas terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów i kryptokokozą zaleca się podawanie flucytozyny w dawce dobowej 100 mg/kg mc w czterech dawkach podzielonych przez minimum 2 tygodnie łącznie z amfoterycyną B. W przypadku zakażeń ośrodkowego układu nerwowego, dawki równolegle podawanej amfoterycyny B w formie liposomalnej powinny wynosić 4-6 mg/kg mc / dobę dla u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności i 3-4 mg/kg mc / dobę u pacjentów po przeszczepieniu narządów.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Flucytozyna nie jest zalecana do leczenia uogólnionej kandydozy u pacjentów pediatrycznych. W trakcie leczenia należy kontrolować obraz krwi oraz regularnie kontrolować czynność nerek w celu oceny stężenia kreatyniny i jej klirensu (patrz punkt 4.4). Należy również brać pod uwagę typowe przeciwwskazania oraz schematy leczenia amfoterycyną B. Flucytozynę podaje się w szybkiej infuzji (20 do 40 minut) cztery razy na dobę, dokładnie co sześć godzin.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Ancotil jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na flucytozynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; jednocześnie z lekami przeciwwirusowymi z grupy nukleozydów, np. gancyklowir, walgancyklowir, brywudyna, sorywudyna lub ich analogów (nieodwracalne inhibitory enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej – DPD) (patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania); u pacjentów, u których rozpoznano całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD); u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację).
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Flucytozyna ma wąski przedział terapeutyczny i w dużych stężeniach może wywoływać potencjalnie poważne działania toksyczne. Przed zastosowaniem produktu Ancotil oraz w czasie terapii należy u pacjenta kontrolować czynność nerek, najlepiej przez określenie klirensu endogennej kreatyniny. Jeżeli jest to konieczne, dawkę produktu należy zmieniać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów przyjmujących Ancotil należy również kontrolować obraz krwi i czynność wątroby, początkowo codziennie, a następnie dwa razy w tygodniu. Szczególną ostrożność należy zachować, stosując Ancotil u pacjentów z zaburzoną czynnością szpiku kostnego lub nieprawidłowościami w składzie morfotycznym krwi (kontrolowanie obrazu krwi oraz czynności nerek i wątroby jest szczególnie ważne w tej grupie pacjentów).
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Krew do oznaczania stężenia flucytozyny należy pobierać bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki produktu. Niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) 5-fluorouracyl to metabolit flucytozyny. Enzym DPD jest kluczowym enzymem biorącym udział w metabolizmie i eliminacji 5-fluorouracylu. Z tego powodu ryzyko ciężkiej toksyczności jest zwiększone w przypadku stosowanie produktu leczniczego Ancotil u osób z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Oznaczenie aktywności DPD można rozważyć w przypadku potwierdzenia lub podejrzewania toksyczności. W przypadku podejrzewania toksyczności należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Ancotil. Należy zachować co najmniej czterotygodniowy odstęp pomiędzy zakończeniem stosowania brywudyny, sorywudyny lub ich analogów a rozpoczęciem podawania produktu Ancotil. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i produktem Ancotil należy regularnie oznaczać stężenie fenytoiny w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Flucytozyna jest częściowo metabolizowana do 5-fluorouracylu, który działa genotoksycznie i u ludzi może działać teratogennie. Kobiety w wieku rozrodczym, podczas leczenia oraz przez miesiąc po jego zakończeniu, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Mężczyźni (lub ich partnerki w wieku rozrodczym) muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia, a także przez trzy miesiące po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację).
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W przebiegu leczenia produktem Ancotil może wystąpić leukopenia (zwłaszcza neutropenia połączona często z trombocytopenią), dlatego podczas równoczesnego podawania leków cytostatycznych konieczna jest uważna i częsta (nawet codzienna) kontrola obrazu krwi obwodowej. Wszystkie leki zmniejszające przesączanie kłębuszkowe powodują przedłużenie biologicznego okresu półtrwania flucytozyny, która jest wydalana niemal wyłącznie przez nerki. Jeśli leki te stosowane są jednocześnie z flucytozyną, należy regularnie kontrolować klirens kreatyniny i odpowiednio dostosować dawkowanie produktu. Cytostatyk arabinozyd cytozyny powoduje zanik grzybobójczego działania produktu Ancotil. Roztwory zawierające flucytozynę i amfoterycynę B należy podawać w oddzielnych infuzjach z powodu niezgodności. Brywudyna, sorywudyna oraz ich analogi są silnymi inhibitorami DPD – enzymu warunkującego metabolizm fluorouracylu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Fluorouracyl jest metabolitem flucytozyny, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z produktem Ancotil jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę i fluorouracyl (dożylnie) stwierdzono zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, prowadzące do wystąpienia objawów zatrucia fenytoiną. Jest to istotne również w przypadku produktu Ancotil, ponieważ flucytozyna metabolizowana jest do fluorouracylu.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ flucytozyny oraz jednego z jej metabolitów (5-fluorouracylu) na reprodukcję (działanie teratogenne i embriotoksyczne) (patrz punkt 5.3; Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). U ludzi flucytozyna przenika przez łożysko. Dane dotyczące stosowania flucytozyny u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone. Dlatego nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na płód lub zarodek, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. Z tego względu, produktu leczniczego Ancotil nie należy stosować w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, chyba że jego zastosowanie jest bezwzględnie wskazane w leczeniu zagrażających życiu zakażeń i gdy nie ma innego skutecznego sposobu leczenia.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli produkt leczniczy Ancotil stosuje się u kobiety w ciąży, należy pacjentkę uprzedzić o możliwym działaniu teratogennym tego produktu, a także prowadzić ścisłą kontrolę prenatalną i poporodową. Jeśli produkt leczniczy Ancotil podaje się aż do porodu, należy monitorować stan kliniczny noworodka (badania hematologiczne i oceniające czynność wątroby), ze względu na profil bezpieczeństwa flucytozyny. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania flucytozyny do mleka ludzkiego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego Ancotil. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy zrezygnować z podawania produktu Ancotil, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Flucytozyna jest częściowo metabolizowana do 5-fluorouracylu, który działa genotoksycznie i u ludzi może działać teratogennie.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym, podczas leczenia oraz przez miesiąc po jej zakończeniu, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Mężczyźni (oraz ich partnerki w wieku rozrodczym) muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia, a także przez trzy miesiące po jego zakończeniu (patrz punkt 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie).
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Ancotil stosowany w zalecanych dawkach jest na ogół dobrze tolerowany przez pacjenta. Poniżej przedstawiono działania niepożądane, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu Ancotil. Dokładna częstość ich występowania jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia żołądka i jelit: przemijające nudności, wymioty i biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: przemijająca wysypka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, martwica komórek wątrobowych; w pojedynczych przypadkach obserwowano ostre uszkodzenie wątroby, mogące u wycieńczonych pacjentów prowadzić do zgonu. Zaburzenia układu nerwowego: drgawki, bóle i zawroty głowy, nadmierne uspokojenie. Zaburzenia psychiczne: omamy, uczucie splątania. Zaburzenia serca: uszkodzenie mięśnia sercowego. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne, zespół Lyella.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne: przemijające zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych (zależne od dawki). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zmiany w obrazie krwi obwodowej, związane z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, głównie leukopenia i trombocytopenia oraz agranulocytoza i niedokrwistość aplastyczna – zmiany te występują głównie u pacjentów z niewydolnością nerek, u których flucytozyna może osiągać wysokie stężenia w surowicy krwi oraz u osób przyjmujących jednocześnie amfoterycynę B; w pojedynczych przypadkach zahamowanie czynności szpiku kostnego może być nieodwracalne i prowadzić do śmierci pacjentów, u których wcześniej występowało zahamowanie czynności układu odpornościowego. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia następujących objawów niepożądanych: omamów, drgawek, nadmiernego uspokojenia, uczucia splątania, zażółcenia skóry, łatwego przeziębiania się i trudnego gojenia się ran, tendencji do krwawień, obrzęków, duszności, tworzenia się dużych pęcherzy na skórze, należy odstawić Ancotil i natychmiast skontaktować się z lekarzem.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Nie są znane przypadki świadomego przedawkowania produktu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może dojść do względnego przedawkowania produktu, co z kolei może spowodować zwiększenie intensywności i częstotliwości występowania objawów niepożądanych – dotyczy to szczególnie zmian w obrazie krwi obwodowej (patrz punkt 4.8). W przebiegu przewlekłego przedawkowania, gdy stężenie flucytozyny w osoczu przez dłuższy czas przekracza 100 μg/ml, mogą pojawić się również zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, nudności, wymioty) oraz zaburzenia czynności wątroby. Powyższe objawy z reguły szybko ustępują po zmniejszeniu dawki produktu lub jego odstawieniu. Postępowanie po przedawkowaniu Nie są znane żadne specyficzne antidota. Postępowanie po przedawkowaniu obejmuje: w celu zmniejszenia wchłaniania – wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka (o ile produkt został przyjęty doustnie); w celu zwiększenia eliminacji – zapewnienie odpowiedniej podaży płynów (dożylnie), a jeśli to konieczne zastosowanie hemodializy lub dializy otrzewnowej; leczenie objawowe.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J 02 AX 01. Ancotil działa zarówno in vitro, jak i in vivo, przeciwko określonym gatunkom grzybów, a zwłaszcza przeciwko drożdżakom z rodzaju Candida i gatunku Cryptococcus neoformans oraz przeciwko grzybom powodującym chromoblastomikozę. Wykazano również zależną od pH aktywność flucytozyny względem klinicznie izolowanych szczepów Aspergillus fumigatus. Komórki grzybów wrażliwych na flucytozynę pobierają ją aktywnie i z udziałem swoistej deaminazy cytozyny przekształcają do 5-fluorouracylu. Działanie mikostatyczne jest tym silniejsze, im więcej 5-fluorouracylu ulegnie wbudowaniu do kwasów rybonukleinowych komórek grzybów. W przypadku dłuższego kontaktu z komórkami drobnoustroju flucytozyna ma działanie grzybobójcze.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość szczepów drożdżaków (w kandydozie 93%, w kryptokokozie ponad 96%) wyizolowanych w Europie od wcześniej nieleczonych pacjentów, jest wrażliwa na flucytozynę. Najniższe stężenie produktu, które hamuje wzrost drobnoustrojów wynosi od 0,03 do 12,5 μg/ml. Podczas stosowania flucytozyny obserwowano pojawianie się oporności u szczepów grzybów pierwotnie na nią wrażliwych. W związku z tym zaleca się badanie wrażliwości na tę substancję przed leczeniem i w czasie każdej kuracji. W tym celu należy posługiwać się pożywkami całkowicie wolnymi od substancji antagonistycznych. Zalecane jest przeprowadzenie testów na krążkach z flucytozyną. Jednoczesne stosowanie flucytozyny i amfoterycyny B prowadzi do nasilenia działania obu substancji przeciw wielu patogenom, zarówno in vitro, jak i in vivo. Jest to szczególnie wyraźne w odniesieniu do drobnoustrojów mniej wrażliwych na sam Ancotil.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Flucytozyna podana doustnie wchłania się szybko i co najmniej w 90%. Jej stężenie w osoczu jest zbliżone do tego, jakie osiąga się po podaniu tej samej dawki w krótkotrwałej infuzji dożylnej. Dystrybucja Objętość dystrybucji po doustnym podaniu flucytozyny wynosi 0,88 ± 0,29 l/kg, a po podaniu dożylnym 0,78 ± 0,13 l/kg. Substancja czynna produktu Ancotil nie wiąże się z białkami osocza. Jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym i płynie otrzewnowym wynosi około 75% stężenia w surowicy. U osób z prawidłową czynnością nerek stężenie flucytozyny w moczu jest znacznie wyższe od stężenia w surowicy. Stężenie terapeutyczne w osoczu wynosi minimum 20 do 25 μg/ml, natomiast nawet okresowo nie powinno przekraczać 100120 μg/ml. Z uwagi na zwiększone ryzyko objawów niepożądanych należy unikać dłużej utrzymujących się stężeń flucytozyny powyżej 100 μg/ml.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie Ograniczone dostępne dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych flucytozyny u pacjentów w wieku dziecięcym wskazują, że u dzieci, szczególnie u noworodków, okres półtrwania flucytozyny jest dłuższy niż u dorosłych (7 w porównaniu do 4 godzin). Okres półtrwania u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi od 3 do 6 godzin, u wcześniaków i noworodków od 6 do 7 godzin. Jedno badanie farmakokinetyki u noworodków wykazało, że okres półtrwania flucytozyny był dwukrotnie dłuższy niż u dorosłych, chociaż stężenia maksymalne były podobne. Ponadto, objętość dystrybucji flucytozyny jest zbliżona do objętości wody w organizmie, z uwagi na jej dobrą rozpuszczalność. W badaniu retrospektywnym u 391 pacjentów w wieku dziecięcym, w 65% przypadków stężenie flucytozyny mierzone tuż przed podaniem kolejnej dawki przekraczało zalecany zakres.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ flucytozyna jest wydalana prawie w całości przez nerki w postaci niezmienionej, w razie zaburzenia ich czynności okres półtrwania wydłuża się. Należy o tym bezwzględnie pamiętać podczas ustalania dawek (patrz: “Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek”).
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach in vitro nie wykazano potencjału mutagennego flucytozyny. Brak badań dotyczących potencjału kancerogennego produktu leczniczego Ancotil. Teratogenne i embriotoksyczne działanie flucytozyny wykazano w badaniach na szczurach, którym podawano flucytozynę doustnie lub pozajelitowo w dawkach 40 mg/kg masy ciała na dobę (240 mg/m2 pc. lub 0,043 zalecanej dawki dobowej u ludzi). Metabolit flucytozyny, 5-fluorouracyl, wykazuje działanie genotoksyczne u myszy i in vitro, embriotoksyczne i teratogenne u myszy i szczurów oraz jest zaklasyfikowany jako substancja o możliwym działaniu teratogennym u ludzi. U kilku gatunków (w tym u szczurów i chomików syryjskich) obserwowano wady rozwojowe (dotyczące układu nerwowego, podniebienia, kośćca, ogona, kończyn). Działanie embriotoksyczne (mały płód, resorpcja płodu) obserwowano również u małp leczonych 5-fluorouracylem. Zarówno flucytozyna, jak i 5-fluorouracyl przenikają przez łożysko.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Trometamol Kwas solny 25% Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Roztwory do infuzji produktu Ancotil i amfoterycyny B są niezgodne. Jeżeli Ancotil podawany jest w infuzji, nie wolno go mieszać z roztworem amfoterycyny B. 6.3. Okres ważności 2 lata. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 18°C-25°C. Przechowywanie w temperaturze poniżej 18°C może powodować wytrącanie się produktu. Osad rozpuszcza się przez podgrzanie do temperatury maksymalnie 80°C przez 30 minut. Długotrwałe przechowywanie w temperaturze powyżej 25°C może powodować przekształcenie się produktu w cytostatyk – 5-fluorouracyl (zjawisko to jest niewidoczne). 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelki ze szkła bezbarwnego, zamknięte gumowym korkiem i zabezpieczone aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W opakowaniu znajduje się 5 butelek zawierających po 250 ml roztworu. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych zaleceń oprócz podanych w punkcie 4.2.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AmBisome liposomal 50 mg proszek do sporządzania dyspersji do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu AmBisome zawiera 50 mg amfoterycyny B (Amphotericinum B) w liposomach. Po rozpuszczeniu stężenie amfoterycyny B wynosi 4 mg/ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza (900 mg w fiolce). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. Żółty liofilizat w postaci spieczonej lub proszku, bez widocznych zanieczyszczeń.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania AmBisome jest wskazany do stosowania w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych. Leczenie ciężkich układowych i (lub) głębokich zakażeń grzybiczych. Empiryczne leczenie w przypadkach podejrzenia zakażenia grzybiczego u pacjentów z gorączką i neutropenią, gdy gorączka nie ustąpiła po zastosowaniu antybiotyków o szerokim zakresie działania, a w odpowiednich badaniach nie było możliwe określenie wywołującej zakażenie bakterii lub wirusa. Do zakażeń skutecznie leczonych produktem leczniczym AmBisome należą: rozsiana kandydoza, aspergiloza, mukormikoza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. AmBisome nie należy stosować w leczeniu pospolitych zakażeń grzybiczych bez objawów klinicznych, rozpoznanych jedynie na podstawie dodatnich wyników prób skórnych lub badań serologicznych.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Poniżej przedstawiono zalecane dawkowanie produktu AmBisome w poszczególnych wskazaniach. Leczenie zakażeń grzybiczych. Zwykle leczenie zaczyna się od podawania dawki dobowej 1,0 mg/kg mc., a w razie konieczności stopniowo zwiększa się dawkę do 3,0 mg/kg mc. Obecnie dostępne dane nie są wystarczające do określenia dawki całkowitej i czasu trwania leczenia niezbędnego do wyleczenia grzybicy. Zwykle skumulowana dawka wynosi 1,0 do 3,0 g amfoterycyny B w liposomach, podana w ciągu 3 do 4 tygodni. Dawkę amfoterycyny B w liposomach (AmBisome) należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Mukormikoza. Leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg/kg mc., podawanej raz na dobę. Czas trwania leczenia należy określić indywidualnie. Cykle leczenia do 56 dni są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej, dłuższe okresy podawania leku mogą być konieczne w leczeniu głębokich zakażeń lub przedłużających się cykli chemioterapii lub neutropenii.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Dawki większe niż 5 mg/kg mc. były stosowane w badaniach klinicznych oraz w praktyce klinicznej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu AmBisome w leczeniu mukormikozy w większych dawkach są ograniczone, zatem należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka indywidualnie dla pacjenta, w celu określenia czy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają znane zwiększone ryzyko toksyczności związanej z większymi dawkami produktu AmBisome (patrz punkt 4.4). Empiryczne leczenie gorączki u pacjentów z neutropenią. Zalecana dawka dobowa wynosi 3 mg/kg mc./dobę. Leczenie należy prowadzić do czasu, gdy temperatura ciała pacjenta będzie się utrzymywać na prawidłowym poziomie przez kolejne 3 dni. Leku nie stosować dłużej niż 42 dni. Dzieci i młodzież. Prowadzono badania kliniczne produktu AmBisome u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat. Dawkę oblicza się, podobnie jak dla dorosłych, w przeliczeniu na kilogram masy ciała.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności AmBisome u noworodków (1. miesiąc życia). Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności zmian wielkości dawki ani częstotliwości dawkowania. Niewydolność nerek. W badaniach klinicznych AmBisome podawano pacjentom ze stwierdzoną w wywiadzie niewydolnością nerek, stosując dobowe dawki wynoszące od 1 do 5 mg/kg mc., bez konieczności zmiany dawkowania ani częstości podawania (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby. Brak danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania AmBisome należy podawać w infuzji dożylnej przez 30 do 60 minut. Jeśli dawka jest większa niż 5 mg/kg mc./dobę, zaleca się infuzję dożylną trwającą 2 godziny (patrz punkt 4.4). Zalecane stężenie amfoterycyny B do podawania w infuzji dożylnej wynosi od 0,20 mg/ml do 2,00 mg/ml. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia i rozcieńczenia produktu przed podaniem: patrz punkt 6.6.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, chyba że w opinii lekarza występuje zagrożenie życia pacjenta, a AmBisome jest jedynym możliwym do zastosowania lekiem.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Notowano reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne w związku z podawaniem produktu AmBisome w infuzji dożylnej. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja anafilaktyczna lub anafilaktoidalna, należy natychmiast przerwać infuzję. U tego pacjenta nie należy w przyszłości stosować produktu AmBisome. Podczas podawania produktów leczniczych zawierających amfoterycynę B, w tym AmBisome, wystąpić mogą inne ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.8). Pomimo że reakcje związane z infuzją dożylną nie są zazwyczaj ciężkie, należy pamiętać o środkach, jakie należy przedsięwziąć w celu zapobiegania takim reakcjom lub konieczności ich leczenia u pacjentów otrzymujących produkt AmBisome. Informowano, że zmniejszenie szybkości infuzji (do około 2 godzin) lub podawanie standardowych dawek difenhydraminy, paracetamolu, petydyny i (lub) hydrokortyzonu było skuteczne w leczeniu reakcji związanym z infuzją dożylną lub zapobieganiu im.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu zaleca się zastosowanie dawki próbnej przed rozpoczęciem nowego kursu terapii. W tym celu podaje się w infuzji przez około 10 minut niewielką dawkę produktu AmBisome (np. 1 mg), następnie przerywa się infuzję i dokładnie obserwuje pacjenta przez kolejne 30 minut. Jeśli nie wystąpi ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, można kontynuować podawanie pełnej dawki produktu AmBisome. Nie podawać więcej pacjentowi produktu AmBisome, jeśli wystąpiła u niego ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna. Wykazano znacznie mniejszą toksyczność, szczególnie nefrotoksyczność, amfoterycyny B w liposomach (AmBisome) niż w postaci konwencjonalnej. Niemniej jednak podczas leczenia mogą występować reakcje niepożądane ze strony nerek. W badaniach porównawczych, w których produkt AmBisome podawano w dawce 3 mg/kg mc./dobę i w większych dawkach (5, 6 lub 10 mg/kg mc./dobę), w grupach otrzymujących większe dawki stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania podwyższonego stężenia kreatyniny, hipokaliemii i hipomagnezemii.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów, szczególnie potasu i magnezu, w surowicy oraz kontrolować czynność nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. W trakcie leczenia produktem AmBisome liposomal konieczne może być uzupełnianie potasu, ze względu na ryzyko hipokaliemii. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie wydolności nerek lub pogorszenie innych parametrów, należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie lub zakończenie leczenia. Zgłaszano przypadki hiperkaliemii (niektóre z nich prowadzące do arytmii serca i zatrzymania akcji serca). Większość z nich wystąpiła u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a w niektórych przypadkach po uzupełnieniu potasu u pacjentów z hipokaliemią w wywiadzie. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy sprawdzić czynność nerek oraz oznaczyć stężenie potasu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie, u których stwierdzono już niewydolność nerek, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o działaniu nefrotoksycznym (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących amfoterycynę B (w postaci kompleksu z deoksycholanem sodu) w trakcie lub tuż po przetoczeniu masy leukocytarnej obserwowano objawy ostrego toksycznego uszkodzenia płuc. Zaleca się zachowanie jak największego odstępu czasu pomiędzy infuzjami tych leków i kontrolę czynności płuc. Produkt AmBisome zawiera sacharozę. Podczas leczenia pacjentów chorych na cukrzycę należy pamiętać, że każda fiolka produktu AmBisome zawiera około 900 mg sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy -izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu AmBisome. Tym niemniej wiadomo, że niżej wymienione leki wchodzą w interakcje z amfoterycyną B i mogą wykazywać interakcje z produktem AmBisome. Leki o działaniu nefrotoksycznym Równoczesne podawanie amfoterycyny B z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, np. cyklosporyną, antybiotykami aminoglikozydowymi i pentamidyną, może zwiększać u niektórych pacjentów nefrotoksyczność polekową. Jednakże u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu cyklosporynę i (lub) antybiotyki aminoglikozydowe, produkt AmBisome charakteryzował się znacznie mniejszym działaniem nefrotoksycznym niż amfoterycyna B. U pacjentów otrzymujących produkt AmBisome w skojarzeniu z lekami o działaniu nefrotoksycznym zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje
Kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH) i diuretyki Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami, kortykotropiną lub diuretykami (pętlowymi lub tiazydowymi) może pogłębiać hipokaliemię. Glikozydy naparstnicy Hipokaliemia w przebiegu leczenia produktem AmBisome może nasilać działania toksyczne glikozydów naparstnicy. Leki zwiotczające mięśnie Hipokaliemia w przebiegu leczenia produktem AmBisome może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie (np. tubokuraryny). Leki przeciwgrzybicze Podczas skojarzonego stosowania z flucytozyną mogą nasilać się działania toksyczne flucytozyny, prawdopodobnie na skutek zwiększenia wychwytu komórkowego i (lub) zaburzenia wydalania nerkowego tego leku. Leki przeciwnowotworowe Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi może zwiększać ryzyko działania nefrotoksycznego, skurczu oskrzeli i niedociśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje
Przetoczenia masy leukocytarnej U pacjentów otrzymujących amfoterycynę B (w postaci kompleksu z deoksycholanem sodu) w trakcie lub tuż po przetoczeniu masy leukocytarnej obserwowano objawy ostrego toksycznego uszkodzenia płuc. Zaleca się zachowanie jak największego odstępu czasu pomiędzy infuzjami tych leków i kontrolę czynności płuc.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania produktu AmBisome u kobiet w ciąży. Produkt AmBisome można stosować w okresie ciąży wyłącznie wtedy, kiedy możliwe korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia dla matki i płodu. Amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej stosowano z powodzeniem w leczeniu układowych zakażeń grzybiczych u kobiet w ciąży. Wprawdzie nie obserwowano wpływu na płód, jednak za mała liczba opisanych przypadków nie umożliwia potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania produktu AmBisome u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt AmBisome przenika do mleka karmiących matek. Podejmując decyzję o karmieniu piersią podczas stosowania leku AmBisome, należy uwzględnić: możliwe zagrożenia dla dziecka, korzyści z karmienia piersią wynikające dla dziecka oraz korzyści dla matki ze stosowania leku AmBisome.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W badaniach działania teratogennego, wykonanych na szczurach i królikach, stwierdzono, że produkt AmBisome nie wykazuje działania teratogennego u tych gatunków (patrz także punkt 5.3).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu AmBisome na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i (lub) obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niektóre z opisanych poniżej działań niepożądanych produktu AmBisome mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiadomo, że leczenie amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej często wywołuje działania niepożądane. Podsumowanie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane powiązano ze stosowaniem produktu AmBisome, na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania ustalono na podstawie analizy zbiorczych danych z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 688 pacjentów leczonych produktem AmBisome, nie jest znana częstość działań niepożądanych uzyskanych w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Poniżej przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Przyjęto następującą klasyfikację częstości występowania: bardzo często (≥1/10) często (od ≥1/100 do <1/10) niezbyt często (od ≥1 000 do <1/100) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana nie może być określona na podstawie dostępnych danych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: małopłytkowość Częstość nieznana: niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja anafilaktoidalna Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipokaliemia Często: hiponatremia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiperglikemia, hiperkaliemia Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: drgawki Zaburzenia serca Często: częstoskurcz Częstość nieznana: nagłe zatrzymanie krążenia, zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zaczerwienienie skóry Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: duszność Niezbyt często: skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty Często: biegunka, ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zwiększenie stężenia kreatyniny oraz mocznika we krwi Częstość nieznana: niewydolność lub zaburzenia czynności nerek Choroby skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle pleców Częstość nieznana: rabdomioliza (związana z hipokaliemią), bóle mięśniowo-stawowe (opisywane jako bóle stawów lub bóle kości) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: dreszcze, gorączka Często: ból w klatce piersiowej Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Gorączka i dreszcze są najczęściej występującymi reakcjami związanymi z podawaniem produktu AmBisome w infuzji. Rzadziej występujące reakcje związane z infuzją mogą obejmować co najmniej jeden z następujących objawów: uczucie ucisku lub ból w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli, uderzenia gorąca, tachykardia, niedociśnienie tętnicze i bóle mięśniowo-stawowe (opisywane jako bóle stawów, bóle pleców lub bóle kości). Objawy te szybko ustępują po przerwaniu infuzji i mogą nie występować podczas podawania kolejnych dawek lub gdy szybkość infuzji jest mniejsza (podawanie dłużej niż przez 2 godziny). Zapobiegać reakcjom związanym z infuzją można również podając dawkę próbną. Jednak w razie wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z infuzją, może być konieczne trwałe odstąpienie produktu AmBisome (zapobieganie lub leczenie reakcji związanych z infuzją – patrz punkt 4.4).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W dwóch badaniach porównawczych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów leczonych produktem AmBisome, częstość reakcji związanych z infuzją była istotnie mniejsza niż u pacjentów leczonych amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej lub w postaci kompleksu lipidowego (ABLC). W danych zbiorczych uzyskanych w randomizowanych badaniach klinicznych, w których porównywano leczenie produktem AmBisome z leczeniem amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej u ponad 1000 pacjentów, opisywane reakcje niepożądane były lżejsze i występowały rzadziej u pacjentów leczonych produktem AmBisome niż u pacjentów leczonych amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej. Wpływ na nerki U większości pacjentów, otrzymujących dożylnie amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej, wystąpiły objawy nefrotoksyczności.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania nefrotoksycznego działania produktu AmBisome (którego miarą jest ponad dwukrotne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu do wartości przed leczeniem) była w przybliżeniu o połowę mniejsza od częstości opisywanej podczas stosowania amfoterycyny B w postaci konwencjonalnej w postaci kompleksu lipidowego (ABLC). Zakłócenia pomiarów stężenia fosforu w surowicy Może wystąpić fałszywie dodatnie podwyższone stężenie fosforanów w surowicy, jeśli próbki pochodzące od pacjentów leczonych produktem AmBisome analizowane są z użyciem odczynnika PHOSm (np. stosowanego w systemach Beckman Coulter, m.in. w analizatorze Synchron LX20). Jest to metoda stosowana do ilościowego oznaczania stężenia fosforu nieorganicznego w ludzkiej surowicy, osoczu lub moczu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono toksyczności produktu AmBisome w wyniku ostrego przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie. Należy dokładnie kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym czynność nerek i wątroby, stężenie elektrolitów w osoczu i parametry hematologiczne. Hemodializa lub dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację amfoterycyny B. Dzieci i młodzież Brak dostępnych dodatkowych informacji dotyczących przedawkowania w szczególnych grupach pacjentów.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, antybiotyki Kod ATC: J02A A01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Amfoterycyna B jest makrocyklicznym, polienowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym wytwarzanym przez promieniowce Streptomyces nodosus. Liposomy są zamkniętymi, kulistymi pęcherzykami zbudowanymi z różnych substancji amfifilowych, np. fosfolipidów. Fosfolipidy w roztworach wodnych układają się w dwuwarstwową błonę. Lipofilowe właściwości amfoterycyny B umożliwiają jej wbudowanie się w lipidową błonę liposomów. Amfoterycyna B wykazuje działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze w zależności od stężenia, jakie osiąga w płynach ustrojowych, oraz od wrażliwości komórek grzyba. Uważa się, że lek działa przez wiązanie się ze sterolami w błonie komórkowej grzybów, w następstwie czego dochodzi do zmiany przepuszczalności umożliwiającej swobodny przepływ znacznej liczby niewielkich cząsteczek.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ błony komórkowe u ssaków również zawierają związki z grupy steroli, uważa się, że uszkodzenie komórek ludzkich i komórek grzyba po podaniu amfoterycyny B może mieć podobny mechanizm. Mikrobiologia Amfoterycyna B, przeciwgrzybiczy składnik produktu AmBisome, wykazuje in vitro silne działanie przeciw wielu gatunkom grzybów. Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać próbki do badań mikrobiologicznych i innych odpowiednich badań laboratoryjnych (serologicznych, histopatologicznych), w celu określenia wrażliwości patogenów chorobotwórczych. Leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewów i innych badań laboratoryjnych, jednak niezwłocznie po uzyskaniu wyników leczenie przeciwzakaźne należy odpowiednio dostosować. Wrażliwość niektórych szczepów może różnić się zależnie od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie, dlatego ważne są lokalne informacje dotyczące wrażliwości, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Informacje zawarte w tabeli 1 i 2 stanowią wytyczną pomagającą określić prawdopodobieństwo wrażliwości drobnoustrojów na działanie produktu AmBisome. Tak, jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakaźnych, zidentyfikowano szczepy kliniczne o zmniejszonej wrażliwości na AmBisome. Badania wrażliwości drożdżaków i grzybów zarodnikowych Wykonano zgodnie z metodologią Podkomitetu do Spraw Oznaczania Wrażliwości Przeciwgrzybiczej Europejskiego Komitetu do Spraw Oznaczania Lekowrażliwości (ang. Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, AFST-EUCAST) [AFST-EUCAST, Lass -Florl i in., Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(10):3637-41]. W tabeli 1 i 2 podano dane dotyczące wrażliwości in vitro (wartości MHK/MIC 90). Tabela 1. Wrażliwość drożdżaków in vitro na produkt AmBisome Gatunki Liczba szczepów Zakres [µg/ml] Candida Candida albicans – 59 – 0,015-0,12 Candida glabrata – 18 – 0,5-1 Candida parapsilosis – 18 – 0,5-1 Candida krusei – 19 – 0,5-2 Candida lusitaniae – 9 – 0,06-0,125 Candida tropicalis – 10 – 0,25-1 Candida guilliermondii – 4 – 0,06-0,12 Inne Saccharomyces cerevisiae – 3 – 0,03-0,06 Cryptococcus neoformans var.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
neoformans – 10 – 0,06-0,12 Cryptococcus neoformans var. gattii – 3 – 0,03-0,06 Trichosporon inkin – 3 – 0,03-0,06 Trichosporon asahii – 4 – 0,01-0,03 Geotrichum candidum – 4 – 0,06-0,25 Tabela 2. Wrażliwość grzybów zarodnikowych in vitro na produkt AmBisome Gatunki Liczba szczepów Zakres [µg/ml] Aspergillus species Aspergillus fumigatus – 29 – 0,5-2 Aspergillus terreus – 34 – 2-4 Aspergillus flavus – 21 – 1-4 Aspergillus niger – 13 – 1-2 Mucormycetes* Rhizomucor species – 17 – 0,3-0,125 Absidia corymbifera – 4 – 0,125-1 Absidia species – 17 – 0,5-2 Rhizopus microsporus var. oligosporus – 3 – 0,03-0,25 Rhizopus oryzae – 6 – 1-4 Rhizopus species – 12 – 1-4 Mucor hiemalis – 3 – 0,03-0,5 Mucor species – 11 – 0,03-0,5 Cunninghamella species – 4 – 0,5-4 Inne Scedosporium prolificans – 2 – >8 Scedosporium apiospermum – 3 – 1-2 Penicillium marneffei – 2 – 0,03-0,25 Penicillium species – 2 – 0,5-1 Fusarium solani – 2 – 4-8 Fusarium oxysporum – 2 – 0,03-0,5 Sporothrix schenckii – 2 – 1-2 Curvularia lunata – 2 – 0,125-0,5 Bipolaris australiensis – 2 – 0,01-0,06 Rhinocladiella aquaspersa – 2 – 0,5-1 * Ze względu na ostatnie zmiany w systematyce termin “zygomikozy” został zastąpiony przez “mukormikozy”.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu AmBisome potwierdzono wieloma badaniami klinicznymi w leczeniu systemowych zakażeń grzybiczych, w terapii empirycznej u pacjentów z neutropenią niewiadomego pochodzenia i w leczeniu lejszmaniozy trzewnej. Wśród badań znalazły się porównawcze, randomizowane badania produktu AmBisome versus amfoterycyna B w postaci konwencjonalnej, stosowanych w potwierdzonych zakażeniach grzybami Aspergillus i Candida. Skuteczność obu produktów leczniczych była jednakowa. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci z gorączką neutropeniczną, u których podejrzewano zakażenie grzybicze, wyniki randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych wykazały, że produkt AmBisome podawany w dawce 3 mg/kg m.c./dobę jest równie skuteczny, jak amfoterycyna B w postaci konwencjonalnej.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność produktu AmBisome w leczeniu lejszmaniozy trzewnej została jednoznacznie potwierdzona na dużej populacji pacjentów zarówno z prawidłowo funkcjonującym układem odporności, jak i z zaburzeniami odporności. Inwazyjne zakażenia grzybami strzępkowymi (ang. Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI) w tym szczepami Aspergillus spp. Skuteczność produktu AmBisome wykazano w dużych, prospektywnych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych jako leku pierwszego wyboru u pacjentów z zaburzeniami odporności, głównie dorosłych i dzieci (>30. dnia życia) z neutropenią z udowodnionym lub prawdopodobnym IFFI (badanie AmBiLoad). Pacjentów obserwowano przez 12 tygodni. Standardowa dawka 3 mg/kg mc./dobę (N=107) była porównywana z dawką nasycającą 10 mg/kg mc./dobę (N=94) stosowaną przez 14 dni leczenia. W zmodyfikowanej analizie grupy leczonej zgodnie z założeniami (ang.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
intent-to-treat) korzystne współczynniki całkowitej odpowiedzi obserwowano u 50% pacjentów w grupie dawki standardowej oraz u 46% pacjentów w grupie leczenia dawką nasycającą. Różnice nie były znaczące statystycznie. Średni czas do ustąpienia gorączki był zbliżony w grupie dawki standardowej i nasycającej (odpowiednio 6 i 5 dni). Dwanaście tygodni po podaniu pierwszej dawki przeżycie wynosiło 72% w grupie dawki standardowej i 59% w grupie dawki nasycającej, różnica ta nie była znamienna statystycznie. Inwazyjna drożdżyca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wielonarodowym, typu non-inferiority badaniu klinicznym u dorosłych i dzieci produkt AmBisome (3 mg/kg mc./ dobę) był równie skuteczny jak mykafungina [100 mg/dobę (masa ciała >40 kg) lub 2 mg/kg mc. /dobę (masa ciała ≤40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Produkt AmBisome i mykafunginę podawano średnio przez okres 15 dni.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 89,5% (170/190) w grupie produktu AmBisome i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy (analiza zgodna z protokołem) (Kuse i in., Lancet 2007;369:1519-27). Badanie przeprowadzone w podgrupie dzieci i młodzieży, do której należeli pacjenci od urodzenia, w tym noworodki urodzone przedwcześnie, wykazało liczbowo większą odpowiedź w grupie leczonej produktem AmBisome we wszystkich grupach wiekowych dzieci, z wyjątkiem przedwcześnie urodzonych. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły: 88,1% (37/42) dla produktu AmBisome i 85,4% (35/41) dla mykafunginy (analiza grupy zgodnej z protokołem) (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7). Inwazyjne mukormikozy. Brak dużych randomizowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu w mukormikozie. Przeprowadzono pilotażowe badanie z 20 pacjentami porównujące produkt AmBisome podawany sam versus produkt AmBisome podawany z deferazyroksem.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólne korzyści (przeżycie, stabilizacja kliniczna, poprawa radiologiczna) w 30. i 90. dniu wynosiły 6/9 (67%) i 5/9 (56%) w grupie otrzymującej sam produkt AmBisome (średnia dawka 8 mg/kg mc. /dobę) w porównaniu do produktu AmBisome z deferazyroksem [2/11 (18%) w dniu 30. i 90.]. W retrospektywnym badaniu obejmującym okres powyżej 15 lat oceniono 59 pacjentów z chorobami hematologicznymi z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormikozą (zygomi kozą). Leczenie było skuteczne u 18 pacjentów (37%): dziewięciu z 39 pacjentów, którzy otrzymali konwencjonalną amfoterycynę B (23%) i 7 z 12 pacjentów, którzy otrzymali produkt AmBisome (58%) odpowiedziało na leczenie (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny produktu AmBisome, określono na podstawie wartości całkowitego stężenia amfoterycyny B w osoczu u chorych na raka pacjentów z gorączką i neutropenią oraz u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali produkt AmBisome w infuzji dożylnej trwającej jedną godzinę w dawce od 1,0 do 7,5 mg/kg mc. raz na dobę przez 3 do 20 dni. Profil farmakokinetyczny amfoterycyny B w liposomach (AmBisome) różni się istotnie od opisywanego w literaturze profilu amfoterycyny B w konwencjonalnych postaciach. Po podaniu produktu AmBisome stężenie amfoterycyny B w osoczu (Cmax) i biodostępność (AUC0-24) są większe niż po podaniu amfoterycyny B w konwencjonalnej postaci. Po pierwszej i po ostatniej dawce stwierdzono następujące zakresy (średnia ± odchylenie standardowe) parametrów farmakokinetycznych amfoterycyny B po podaniu produktu AmBisome: Cmax: 7,3 µg/ml (± 3,8) do 83,7 µg/ml (± 43,0) T½: 6,3 h (± 2,0) do 10,7 h (± 6,4) AUC0-24: 27 µg·h/ml (± 14) do 555 µg·h/ml (± 311) Klirens (Cl): 11 ml/h/kg mc.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(± 6) do 51 ml/h/kg mc. (± 44) Objętość dystrybucji (Vss): 0,10 l/kg mc. (± 0,07) do 0,44 l/kg mc. (± 0,27) Nie zawsze minimalne i maksymalne wartości farmakokinetyczne osiągane są po podaniu odpowiednio najmniejszej i największej dawki. Po podaniu produktu AmBisome amfoterycyna B szybko osiąga stan stacjonarny (zwykle w ciągu 4 dni). Wchłanianie Po podaniu pierwszej dawki farmakokinetyka ma przebieg nieliniowy, tzn. stężenie amfoterycyny B w surowicy zwiększa się w większym stopniu niż dawka. Sądzi się, że ta nieproporcjonalna odpowiedź na dawkę jest spowodowana wysyceniem klirensu siateczkowo-śródbłonkowego amfoterycyny B. Po wielokrotnym podawaniu dawki 1 do 7,5 mg/kg mc./dobę nie dochodziło do istotnej kumulacji leku w osoczu. Dystrybucja Objętość dystrybucji w 1. dniu i w stanie stacjonarnym wskazuje na rozległą dystrybucję amfoterycyny B w tkankach.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po wielokrotnym podawaniu produktu AmBisome końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) amfoterycyny B wynosił około 7 godzin. Nie prowadzono badań dotyczących wydalania produktu AmBisome. Nie są znane szlaki przemian metabolicznych amfoterycyny B i produktu AmBisome. Ze względu na rozmiar liposomów nie dochodzi do przesączania kłębuszkowego i wydalania przez nerki amfoterycyny B w liposomach, dzięki czemu nie dochodzi do oddziaływania amfoterycyny B z komórkami kanalików dystalnych, a działanie nefrotoksyczne jest mniejsze niż obserwowane po podaniu konwencjonalnych postaci amfoterycyny B. Niewydolność nerek Nie wykonano zgodnych z wymogami badań wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę produktu AmBisome. Dane świadczą o tym, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów poddawanych hemodializie lub zabiegom filtracyjnym. Należy jednak unikać podawania produktu AmBisome podczas zabiegu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności podprzewlekłej, prowadzonych na psach (1 miesiąc), królikach (1 miesiąc) i szczurach (3 miesiące) otrzymujących dawki terapeutyczne oraz na innych gatunkach otrzymujących dawki od 1 do 3 mg/kg mc./dobę produktu AmBisome, stwierdzono działanie nefro- i hepatotoksyczne oraz małopłytkowość. Są to znane działania toksyczne amfoterycyny B. Wykazano, że produkt AmBisome nie powoduje działania mutagennego w komórkach bakterii ani ssaków. Nie wykonano badań działania rakotwórczego produktu AmBisome. Nie stwierdzono działań niepożądanych na czynności rozrodcze u samców i samic szczurów.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona (HSPC) Distearoilofosfatydyloglicerol, w postaci soli sodowej (DSPG) Cholesterol Sacharoza Alfa-tokoferol Disodowy bursztynian sześciowodny Sodu wodorotlenek Kwas solny (2,5 M) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego AmBisome nie należy mieszać z innymi lekami oprócz podanych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Okres ważności po rozpuszczeniu: W związku z tym, że produkt nie zawiera środków konserwujących – z mikrobiologicznego punktu widzenia AmBisome należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu w wodzie lub rozcieńczeniu roztworem glukozy. Odpowiedzialność za warunki oraz okres przechowywania leku po otwarciu, a przed podaniem pacjentowi, ponosi osoba podająca lek.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Okres ważności po rozpuszczeniu produktu leczniczego w wodzie do wstrzykiwań: 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC, jeśli produkt leczniczy był rozpuszczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Roztwór może być przechowywany w warunkach, w których zachowuje potwierdzoną stabilność chemiczną i fizyczną, tj.: w fiolkach szklanych: 24 godziny w temperaturze 25±2ºC lub do 7 dni w temperaturze 2ºC-8ºC; w strzykawkach polipropylenowych: do 7 dni w temperaturze 2ºC-8ºC. Nie przechowywać częściowo wykorzystanych fiolek do dalszego użycia. Okres ważności po rozcieńczeniu roztworem glukozy Przechowywanie w workach infuzyjnych PVC lub POEs (poliolefinowe) – według danych zawartych w poniższej tabeli. Rozpuszczalnik Stopień rozcieńczenia Stężenie amfoterycyny B [mg/ml] Okres ważności w temperaturze 2ºC-8ºC Okres ważności w temperaturze 25±2ºC 5% roztwór glukozy 1 w 2: 2,0 mg/ml – 7 dni – 48 godzin 1 w 8: 0,5 mg/ml – 7 dni – 48 godzin 1 w 20: 0,2 mg/ml – 4 dni – 24 godziny 10% roztwór glukozy 1 w 2: 2,0 mg/ml – 48 godzin – 72 godziny 20% roztwór glukozy 1 w 2: 2,0 mg/ml – 48 godzin – 72 godziny Przechowywać w workach infuzyjnych PVC lub POEs (poliolefinowe) w temperaturze 25±2ºC lub 2ºC-8ºC.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania AmBisome proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Więcej informacji na temat przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana o pojemności 15 ml, 20 ml lub 30 ml, zabezpieczona korkiem gumowym, kapslem aluminiowym i plastikowym flipem. W tekturowym pudełku znajduje się: 1 fiolka AmBisome + 1 filtr membranowy Acrodisc w blistrze 10 fiolek AmBisome + 10 filtrów membranowych Acrodisc w blistrach. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU NALEŻY DOKŁADNIE PRZECZYTAĆ PONIŻSZY TEKST NIE stosować produktu AmBisome wymiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi amfoterycynę B.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wyłącznie odpowiednio przeszkolony personel powinien sporządzać roztwór produktu AmBisome. Roztwór produktu AmBisome należy sporządzać używając jałowej wody do wstrzykiwań (bez środka bakteriostatycznego) oraz rozcieńczać wyłącznie roztworem glukozy do infuzji (5%, 10% lub 20%). Użycie innych roztworów niż zalecane lub zawartość środka bakteriostatycznego (np. alkoholu benzylowego) może spowodować wytrącanie się z roztworu cząstek produktu AmBisome. Ze względu na NIEZGODNOŚĆ, nie rozpuszczać produktu AmBisome z roztworami soli ani nie rozcieńczać go roztworami soli, ani nie podawać przez wkłucie dożylne, którym uprzednio podawano roztwór soli, chyba że kaniulę do podawania dożylnego przepłukano potem roztworem glukozy do infuzji. Jeśli nie jest to możliwe, produkt AmBisome należy podawać przez odrębne wkłucie dożylne. NIE mieszać produktu AmBisome z innymi lekami ani elektrolitami.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Podczas przygotowywania roztworu należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ ani produkt AmBisome, ani płyny, których należy używać do sporządzania i rozcieńczania koncentratu, nie zawierają środków konserwujących ani bakteriostatycznych. Sporządzanie roztworu zawierającego 50 mg amfoterycyny B Do jednej fiolki produktu AmBisome dodać 12 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w celu uzyskania zawiesiny o stężeniu amfoterycyny wynoszącym 4 mg/ml. NATYCHMIAST po dodaniu wody FIOLKĘ SILNIE WSTRZĄSAĆ przez 30 sekund, aby uzyskać dokładnie wymieszaną zawiesinę AmBisome. Sprawdzić, czy jeszcze są widoczne cząstki stałe i nadal wstrząsać, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Nie podawać, jeśli zaobserwuje się wytrącanie stałych cząsteczek substancji obcej. Obliczyć, jaką objętość sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome (4 mg/ml) należy następnie rozcieńczyć (patrz tabela poniżej).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór do infuzji uzyskuje się przez rozcieńczenie sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome roztworem glukozy do infuzji (5%, 10% lub 20%) o objętości od jednej (1) do dziewiętnastu (19) części, co daje ostateczne stężenie w zalecanym zakresie od 2,00 mg/ml do 0,20 mg/ml amfoterycyny B w liposomach (patrz tabela poniżej). Nabrać do jałowej strzykawki wyliczoną objętość sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome. Posługując się dołączonym do opakowania filtrem 5 µm, wstrzyknąć ją do jałowego pojemnika zawierającego wyliczoną objętość roztworu glukozy (5%, 10% lub 20%) do infuzji. Do podawania dyspersji produktu AmBisome w infuzji dożylnej można stosować filtr membranowy, dołączony do zestawu. Przeciętna średnica porów filtra nie powinna być jednak mniejsza niż 1 mikron. Przykładowe sporządzanie dyspersji produktu AmBisome do infuzji w dawce 3 mg/kg mc./dobę w 5% roztworze glukozy do infuzji Masa ciała [kg] Liczba fiolek Dawka produktu AmBisome, którą należy pobrać do dalszego rozcieńczenia [mg] Objętość rozpuszczonego produktu AmBisome [ml]* Sporządzanie roztworu o stężeniu 0,2 mg/ml (rozcieńczenie 1w 20) Sporządzanie roztworu o stężeniu 2,0 mg/ml (rozcieńczenie 1 w 2) Potrzebna objętość 5% roztworu glukozy [ml] Objętość całkowita AmBisome z 5% roztworem glukozy [ml] Potrzebna objętość 5% roztworu glukozy [ml] Objętość całkowita AmBisome z 5% roztworem glukozy [ml] 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5 * Do jednej fiolki produktu AmBisome (50 mg) należy dodać 12 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia amfoterycyny B w liposomach, wynoszącego 4 mg/ml.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Częściowo zużytych fiolek nie należy przechowywać w celu ponownego podania pacjentowi. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abelcet, 5 mg/mL, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL koncentratu do sporządzania zawiesiny zawiera 5 mg amfoterycyny B (Amphotericinum B) w kompleksach lipidowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 mL koncentratu do sporządzania zawiesiny zawiera 3,6 mg sodu (0,156 mmol), czyli 72 mg sodu (3,128 mmol) w fiolce 20 mL. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji. Produkt jest zawiesiną barwy żółtej.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Abelcet jest zalecany w leczeniu ciężkiej inwazyjnej kandydozy. Abelcet jest również wskazany jako lek drugiego rzutu w leczeniu ciężkich grzybic układowych u pacjentów nie reagujących na amfoterycynę B w postaci niezwiązanej lub inne leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym, u pacjentów z niewydolnością nerek lub z innymi przeciwwskazaniami do stosowania amfoterycyny B w postaci niezwiązanej oraz u pacjentów, u których stwierdzono uszkodzenie nerek wywołane przez amfoterycynę B. Abelcet jest zalecany jako lek drugiego rzutu w inwazyjnej postaci aspergilozy, kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych oraz rozsianej kryptokokozie u pacjentów z HIV, fuzariozie oraz kokcydioidomikozie, zygomikozie i blastomikozie.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: W leczeniu ciężkich grzybic układowych zwykle zaleca się podawanie 5 mg/kg masy ciała przez co najmniej 14 dni. Abelcet należy podawać w postaci infuzji dożylnej z szybkością 2,5 mg/kg mc./godzinę. Produkt Abelcet był podawany przez okres 28 miesięcy, w dawce skumulowanej 73,6 g bez istotnej toksyczności. Pacjenci z cukrzycą: Abelcet może być podawany pacjentom z cukrzycą. Dzieci i młodzież: W leczeniu grzybic układowych u dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 16 lat) Abelcet jest skuteczny w dawkach porównywalnych do dawek zalecanych dla dorosłych, proporcjonalnych do masy ciała pacjenta. Działania niepożądane obserwowane u dzieci są podobne do występujących u dorosłych. Nie ma dostatecznych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa produktu u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa produktu Abelcet u wcześniaków chorych na grzybice wywołane gatunkami rodzaju Aspergillus. Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu. Abelcet stosuje się w dawkach proporcjonalnych do masy ciała pacjenta. Pacjenci z chorobami nerek lub wątroby: Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby (więcej informacji – patrz: punkt 4.4). Pacjenci z neutropenią: Abelcet może być stosowany do leczenia grzybic układowych u pacjentów z ciężką postacią neutropenii, będącej skutkiem chorób nowotworowych układu krwiotwórczego lub stosowania leków cytotoksycznych i immunosupresyjnych. Sposób podawania Produkt Abelcet jest jałową, apirogenną zawiesiną, przeznaczoną tylko do infuzji dożylnych; przed podaniem zawiesinę należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Stosując Abelcet po raz pierwszy, zaleca się podanie dawki testowej bezpośrednio przed pierwszą infuzją. Pierwszą dawkę 1 mg należy przygotować zgodnie z instrukcją i podać w infuzji trwającej ok. 15 minut. Po podaniu takiej dawki należy zakończyć infuzję i uważnie obserwować pacjenta przez 30 minut. Jeżeli nie występują objawy nadwrażliwości, infuzję można kontynuować. Podobnie jak w przypadku innych produktów zawierających amfoterycynę B, w czasie podawania leku po raz pierwszy należy dysponować aparaturą do resuscytacji na wypadek wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej. W czasie infuzji dożylnych produktu Abelcet można stosować filtr typu „in-line” o średniej średnicy porów w filtrze nie mniejszej niż 5 mikronów.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, chyba że w opinii lekarza korzyści ze stosowania leku przeważają ryzyko wiążące się z nadwrażliwością.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości związane z infuzją: Reakcje związane z infuzją (takie jak dreszcze i gorączka) odnotowane po podaniu produktu Abelcet były zazwyczaj lekkie lub umiarkowane i występowały głównie w czasie pierwszych dwóch dni podawania (patrz punkt 4.8). Tolerancję leku można zwiększyć poprzez zastosowanie przed infuzją leków przeciwgorączkowych (np. paracetamol). Układowe zakażenia grzybicze: Produktu nie należy stosować w leczeniu pospolitych lub powierzchownych zakażeń grzybiczych bez objawów klinicznych, rozpoznanych jedynie na podstawie pozytywnych testów skórnych lub serologicznych. Pacjenci z niewydolnością nerek: Ze względu na potencjalną nefrotoksyczność produktu leczniczego Abelcet należy kontrolować czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jest to szczególnie istotne u pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie, u których wcześniej stwierdzono niewydolność nerek, lub u pacjentów otrzymujących leki o działaniu nefrotoksycznym. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy, zwłaszcza potasu. Zgłaszano przypadki hiperkaliemii (niektóre z nich prowadzące do arytmii serca i zatrzymania akcji serca). Niektóre z nich wystąpiły u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub po suplementacji potasu u pacjentów z hipokaliemią w wywiadzie. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powstałymi na skutek zakażenia, osoby z procesem odrzucania przeszczepu oraz z innymi chorobami wątroby lub leczeni równocześnie lekami hepatotoksycznymi byli skutecznie leczeni produktem Abelcet.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone stężenie bilirubiny lub aktywności fosfatazy alkalicznej czy aminotransferaz u pacjentów leczonych produktem Abelcet stwierdzono tylko wówczas, gdy występowały u nich inne czynniki wpływające na czynność wątroby takie, jak: zakażenia, hiperalimentacja, jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych lub proces odrzucania przeszczepu. Produkt leczniczy zawiera sód: Produkt leczniczy zawiera 3,6 mg sodu w 1 mL, czyli 72 mg sodu w 20 mL (w jednej fiolce) co odpowiada 3,6 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ze względu na zawartość sodu, produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie, np. u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, niewydolnością nerek, zespołem nerczycowym.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki nefrotoksyczne Amfoterycyna B w postaci kompleksu lipidowego jest lekiem potencjalnie nefrotoksycznym, dlatego też należy szczególnie dokładnie kontrolować czynność nerek u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne nefrotoksyczne leki. Zydowudyna U psów, którym równocześnie podano amfoterycynę w postaci kompleksu lipidowego oraz zydowudynę, zaobserwowano nasilenie objawów mielotoksyczności i nefrotoksyczności. W przypadku konieczności równoczesnego podawania zydowudyny, należy starannie kontrolować czynność nerek i układu krwiotwórczego. Cyklosporyna U pacjentów otrzymujących amfoterycynę B równocześnie z dużymi dawkami cyklosporyny stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Jednakże Abelcet wykazywał mniejszą nefrotoksyczność niż amfoterycyna B w postaci niezwiązanej. Inne leki Interakcje amfoterycyny B w postaci kompleksu lipidowego z innymi lekami nie zostały dotychczas zbadane.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Interakcje odnotowano po zastosowaniu niezwiązanej amfoterycyny B z lekami przeciwnowotworowymi, z kortykosteroidami i kortykotropiną (ACTH), z glikozydami naparstnicy, flucytozyną oraz z lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe. Należy zachować ostrożność, jeśli Abelcet podaje się jednocześnie z tymi lekami. Przetaczanie leukocytów Donoszono o ostrym działaniu toksycznym na płuca u pacjentów otrzymujących dożylnie niezwiązaną amfoterycynę B i u których przetaczane są leukocyty. Nie należy podawać równocześnie amfoterycyny B i leukocytów.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej stosowano z powodzeniem w leczeniu grzybic układowych u kobiet ciężarnych, bez wpływu na płód, ale opisano tylko niewielką liczbę przypadków. Badania dotyczące wpływu produktu Abelcet na płodność szczurów i królików nie wykazały embriotoksyczności, fetotoksyczności ani teratogenności. Jednak nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amfoterycyny B w postaci kompleksu lipidowego u kobiet ciężarnych. Podawanie produktu Abelcet kobietom ciężarnym należy ograniczyć wyłącznie do przypadków, gdy korzyści z leczenia matki są wyższe od ryzyka dla płodu lub dziecka. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy Abelcet przenika do mleka matki. Należy dokładnie przemyśleć decyzję czy kontynuować, czy przerwać karmienie piersią, czy leczenie produktem Abelcet, biorąc pod uwagę potencjalne korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz potencjalne korzyści terapii produktem Abelcet dla karmiącej matki.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań na wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niektóre z działań niepożądanych podanych poniżej mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże stan zdrowia pacjentów, którym podaje się Abelcet z reguły wyklucza prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej obserwowane kliniczne działania niepożądane w randomizowanych kontrolowanych, otwartych, badaniach klinicznych to dreszcze (16%), zwiększone stężenie kreatyniny (13%), gorączka (10%), hipokaliemia (9%), nudności (7%) i wymioty (6%). Częstość występowania działań niepożądanych oparta jest na analizie badań klinicznych z udziałem 709 pacjentów leczonych produktem Abelcet. U 556 pacjentów działania niepożądane wystąpiły w badaniach stosowania w nagłych przypadkach (badania otwarte, nie porównawcze), a u 153 w randomizowanych kontrolowanych badaniach leczenia inwazyjnej kandydozy (38% w wieku ≥65 lat). W badaniach dotyczących stosowania w nagłych przypadkach pacjenci wykazywali nietolerancję na leczenie amfoterycyną B w postaci niezwiązanej lub występowała u nich zaburzona czynność nerek w wyniku wcześniejszego leczenia amfoterycyną B w postaci niezwiązanej, albo byli to pacjenci z chorobami nerek w wywiadzie lub nie reagujący na leczenie.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Następujące działania niepożądane obserwowano podczas stosowania produktu Abelcet w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu leku do obrotu: Działania niepożądane podane są według częstości występowania w poszczególnych grupach narządów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane: Zwiększenie stężenia kreatyniny – częstość występowania: bardzo często Działanie niepożądane: Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia mocznika we krwi – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Tachykardia, zaburzenia rytmu serca – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Zatrzymanie akcji serca – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Małopłytkowość, niedokrwistość – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Ból głowy, drżenie – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Drgawki, neuropatia – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Encefalopatia – częstość występowania: częstość nieznana Działanie niepożądane: Duszność, astma – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Niewydolność oddechowa – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Skurcz oskrzeli – częstość występowania: częstość nieznana Działanie niepożądane: Nudności, wymioty, ból brzucha – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Ból mięśni – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Zaburzenie czynności nerek, w tym niewydolność nerek – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Hipostenuria, kwasica kanalikowo-nerkowa, moczówka prosta pochodzenia nerkowego – częstość występowania: częstość nieznana Działanie niepożądane: Wysypka – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Świąd – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Zapalenie skóry złuszczające – częstość występowania: częstość nieznana Działanie niepożądane: Hiperbilirubinemia, hipokaliemia, hiperkaliemia, zaburzenie równowagi elektrolitowej, w tym zwiększenie stężenia potasu we krwi, zmniejszenie stężenia magnezu we krwi – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Nadciśnienie, niedociśnienie – częstość występowania: często Działanie niepożądane: Wstrząs – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Dreszcze, gorączka – częstość występowania: bardzo często Działanie niepożądane: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Reakcje anafilaktyczne – częstość występowania: niezbyt często Działanie niepożądane: Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby – częstość występowania: często 6.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane, których częstością występowania określono jako „nieznana” (encefalopatia, skurcz oskrzeli, zapalenie skóry złuszczające, hipostenuria, kwasica kanalikowo-nerkowa) obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane związane ze stosowaniem amfoterycyny B w postaci niezwiązanej mogą wystąpić także podczas stosowania amfoterycyny B w postaci kompleksu lipidowego. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek reakcje niepożądane charakterystyczne dla niezwiązanej amfoterycyny. Reakcje nadwrażliwości związane z infuzją obejmowały ból brzucha, nudności, wymioty, bóle mięśni, świąd, wysypkę grudkową, gorączkę, niedociśnienie, wstrząs, skurcz oskrzeli, niewydolność oddechową, ból w klatce piersiowej i u niektórych pacjentów spadek nasycenia krwi tlenem i sinicę (patrz punkt 4.4). Amfoterycyna B w postaci niezwiązanej powodowała znaczące działanie nefrotoksyczne. Działania takiego nie obserwowano podczas podawania produktu Abelcet.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Osłabienie czynności nerek, objawiające się zwiększeniem stężenia kreatyniny i hipokaliemią, z reguły nie powodowało konieczności przerwania podawania leku. Odnotowano kwasicę kanalikowo-nerkową, w tym hipostenurię i zaburzenie równowagi elektrolitowej takie, jak zwiększenie stężenia potasu i zmniejszenie stężenia magnezu. Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby odnotowano zarówno podczas stosowania amfoterycyny B w postaci kompleksu lipidowego, jak i innych produktów zawierających amfoterycynę B. Chociaż mogą mieć znaczenie inne czynniki wpływające na czynność wątroby takie, jak: zakażenia, hiperalimentacja, jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych lub proces odrzucania przeszczepu, nie można wykluczyć wpływu amfoterycyny. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby należy dokładnie obserwować i należy rozważyć zaprzestanie leczenia w przypadku pogorszenia się czynności wątroby.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane u dzieci są podobne do tych, które obserwuje się u dorosłych. U pacjentów w podeszłym wieku częstotliwość występowania działań niepożądanych jest podobna jak u dorosłych w wieku poniżej 65 lat. Istotną różnicę stanowiły zwiększenie stężenia kreatyniny oraz duszność, obserwowane z większą częstotliwością u pacjentów w podeszłym wieku, po podaniu amfoterycyny B zarówno w postaci niezwiązanej, jak i w kompleksach lipidowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowane dawkowanie do 10 mg/kg mc./dobę nie powodowało objawów toksyczności zależnej od dawki. Objawy przedawkowania produktu Abelcet były takie same, jak objawy obserwowane w badaniach klinicznych po zastosowaniu w dawkach standardowych (patrz punkt 4.8). Ponadto napad padaczkowy i rzadkoskurcz wystąpiły u jednego dziecka, które otrzymało dawkę 25 mg/kg mc. W razie przedawkowania należy uważnie obserwować stan pacjenta (szczególnie czynność układu oddechowego i serca, nerek i wątroby, a także liczbę krwinek i stężenie elektrolitów w surowicy) i w razie konieczności zastosować leczenie objawowe. Jak dotychczas nie ma swoistego antidotum na amfoterycynę B.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego – antybiotyki. Kod ATC: J 02 AA 01 Abelcet zawiera lek przeciwgrzybiczy, amfoterycynę B, w kompleksie z dwoma fosfolipidami. Amfoterycyna B jest makrocyklicznym, polienowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym o szerokim zakresie działania, wytwarzanym przez Streptomyces nodosus. Amfoterycyna B wiąże się poprzez lipofilną część cząsteczki z fosfolipidami w strukturę podobną do wstążki. Mechanizm działania Amfoterycyna B, czynna substancja przeciwgrzybicza zawarta w produkcie Abelcet, może działać grzybostatycznie lub grzybobójczo, zależnie od jej stężenia i od wrażliwości grzybów. Działanie leku polega prawdopodobnie na wiązaniu ergosterolu zawartego w błonach komórkowych grzybów, powodując ich uszkodzenie. Wskutek tego następuje wyciek zawartości komórek, a następnie ich obumieranie.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Równoczesne wiązanie się leku ze sterolami komórek człowieka może powodować toksyczność, chociaż amfoterycyna B ma większą zdolność wiązania ergosterolu komórek grzybów niż cholesterolu komórek ludzkich. Działanie mikrobiologiczne Amfoterycyna B działa in vitro na grzyby chorobotwórcze, w tym Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Mucor spp., Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Coccoidioides immitis oraz Histoplasma capsulatum. Większość szczepów jest hamowana przez amfoterycynę B w stężeniu 0,03-1 µg/mL. Amfoterycyna B działa słabo lub nie działa wcale na bakterie i wirusy. Działanie przeciwgrzybicze amfoterycyny B w kompleksie z lipidami jest in vitro porównywalne do działania amfoterycyny B. Jednakże działanie produktu Abelcet in vitro nie musi być takie samo jak w zakażonym organizmie.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Amfoterycyna B zawarta w produkcie Abelcet jest związana z fosfolipidami. Właściwości farmakokinetyczne amfoterycyny B w kompleksie lipidowym oraz niezwiązanej amfoterycyny B są różne. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że po podaniu produktu Abelcet stężenie amfoterycyny B było najwyższe w wątrobie, śledzionie i w płucach. Amfoterycyna B w postaci kompleksu lipidowego szybko przenika do tkanek. Stosunek stężenia leku w tkankach do stężenia we krwi zwiększał się nieproporcjonalnie do dawki, co świadczy o tym, że eliminacja leku z tkanek była opóźniona. Maksymalne stężenie amfoterycyny B we krwi było mniejsze po podaniu produktu Abelcet niż po podaniu równoważnej ilości amfoterycyny B niezwiązanej. Poziom leku w tkankach był znacznie niższy po podawaniu amfoterycyny B niezwiązanej niż podczas stosowania amfoterycyny w postaci kompleksu lipidowego.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak doświadczenia na psach wykazały, że amfoterycyna B osiągała 20-krotnie wyższe stężenia w nerce, jeśli była podana w postaci niezwiązanej niż po podaniu w porównywalnych dawkach w postaci kompleksu lipidowego. Farmakokinetyka amfoterycyny B z produktu Abelcet we krwi została określona u pacjenta ze śluzówkowo-skórną postacią leiszmaniozy. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu w dawce 5 mg/kg mc. na dobę były następujące: Amfoterycyna B w produkcie Abelcet Dawka [mg/kg mc./dobę]: 5 Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) [µg/mL]: 1,7 Pole pod krzywą czas-stężenie (AUC0-24) [µg × h/mL]: 9,5 Klirens [mL/h × kg]: 211 Objętość dystrybucji (Vd) [1/kg]: 2286 Okres półtrwania (T½) [h]: 173,4 Duży klirens i duża objętość dystrybucji amfoterycyny B w kompleksie lipidowym powodują, że współczynnik AUC ma stosunkowo niską wartość. Wyniki te są zgodne z danymi z badań przedklinicznych, wykazującymi wysokie stężenie leku w tkankach.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Kinetyka amfoterycyny B w kompleksie lipidowym ma przebieg liniowy, a pole pod krzywą AUC wzrasta proporcjonalnie do dawki. Szczegóły dotyczące dystrybucji w tkankach i metabolizmu amfoterycyny B w postaci kompleksu lipidowego u człowieka oraz mechanizmy zmniejszonej toksyczności tej postaci leku nie są do końca zrozumiałe. Następujące dane uzyskano w czasie sekcji pacjenta, u którego przeprowadzono transplantację serca i który otrzymał produkt Abelcet w dawce 5,3 mg/kg mc. przez 3 kolejne dni bezpośrednio przed zgonem: Narząd Stężenie produktu Abelcet w tkankach, wyrażone jako stężenie amfoterycyny B [mg/kg mc.]: Śledziona: 290 Płuco: 222 Wątroba: 196 Nerka: 6,9 Węzły chłonne: 7,6 Serce: 5 Mózg: 1,6
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szczegółowe badania toksyczności ostrej, przeprowadzone na gryzoniach, wykazały, że amfoterycyna B w kompleksie lipidowym była od 10- do 20-krotnie mniej toksyczna niż amfoterycyna B w postaci niezwiązanej. Badania toksyczności przewlekłej na psach, trwające 2-4 tygodnie, wykazały, że w przeliczeniu na mg/kg mc. amfoterycyna w postaci kompleksu lipidowego była od 8 do 10-krotnie mniej nefrotoksyczna niż amfoterycyna B w postaci niezwiązanej. Zmniejszona nefrotoksyczność była prawdopodobnie wynikiem mniejszego stężenia leku w nerkach. Od chwili wprowadzenia do lecznictwa amfoterycyny B w kompleksie lipidowym nie zanotowano w związku ze stosowaniem leku żadnych przypadków karcinogenności, mutagenności, działania teratogennego ani innego niepożądanego wpływu leku na płodność.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano mutagenności amfoterycyny B w kompleksie lipidowym in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy, in vitro w teście mutacji u bakterii oraz linii chłoniaków i w teście cytogenetycznym in vivo. Nie wykazano działania teratogennego u myszy i królików. Fosfolipidy są podstawowym składnikiem błony komórek ludzkich. Codziennie przeciętna dieta dostarcza kilku gramów fosfolipidów. Nie ma dowodów na to, że fosfolipidy znajdujące się w produkcie, w tym DMPC i DMPG, są karcinogenne, mutagenne lub teratogenne.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-α-dimirystoilofosfatydylocholina (DMPC) L-α-dimirystoilofosfatydyloglicerol (w postaci soli sodowej i amonowej) (DMPG) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Abelcet nie należy mieszać z innymi lekami ani elektrolitami. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2-8°C. Nie zamrażać. Przechowywać w zewnętrznym pudełku tekturowym. Rozcieńczone roztwory można przechowywać 24 godziny w lodówce, tj. w temperaturze 2-8°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki szklane zawierające po 20 mL roztworu (100 mg amfoterycyny B w kompleksach lipidowych). Fiolka jest zabezpieczona gumowym korkiem i aluminiowym kapslem. Fiolki pakowane są po 2 sztuki lub po 10 sztuk, razem z igłami z filtrami, w pudełka tekturowe.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Abelcet jest jałową, apirogenną zawiesiną, tylko do podawania w infuzji dożylnej, po uprzednim rozcieńczeniu. Sporządzanie zawiesiny do infuzji NA WSZYSTKICH ETAPACH PRZYGOTOWYWANIA PRODUKTU ABELCET DO PODANIA NALEŻY STOSOWAĆ TECHNIKI ASEPTYCZNE, PONIEWAŻ PRODUKT NIE ZAWIERA SUBSTANCJI BAKTERIOSTATYCZNYCH ANI KONSERWUJĄCYCH. Należy odczekać, aż zawiesina uzyska temperaturę pokojową. Łagodnie wstrząsnąć fiolką, aby nie pozostał na dnie nawet ślad żółtego osadu. Pobrać odpowiednią dawkę produktu Abelcet z odpowiedniej liczby fiolek do jednej lub kilku jałowych strzykawek o pojemności 20 mL, za pomocą igieł nr 17 do 19. Po napełnieniu strzykawek produktem Abelcet należy zdjąć z nich igły i założyć 5 mikronowe, wysoko przepływowe igły z filtrami, dołączone do każdej fiolki.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Następnie wprowadzić igłę osadzoną na strzykawce do worka infuzyjnego, zawierającego 5% roztwór glukozy do infuzji i całą zawartość strzykawki wstrzyknąć do worka ręcznie lub za pomocą pompy infuzyjnej. Końcowe stężenie płynu infuzyjnego powinno wynosić 1 mg/mL. Przed zastosowaniem u dzieci lub u pacjentów z chorobami układu krążenia produkt można rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do infuzji, do uzyskania końcowego stężenia płynu infuzyjnego 2 mg/mL. Nie należy podawać infuzji w 5% roztworze glukozy, jeśli stwierdzi się w tym roztworze jakiekolwiek ciała obce. Fiolki są jednorazowego użytku. Nie zużytą część ich zawartości należy wyrzucić. Infuzji należy dokonywać za pomocą pompy infuzyjnej. NIE ROZCIEŃCZAĆ ZAWIESINY ROZTWORA MI CHLORKU SODU, NIE MIESZAĆ Z INNYMI LEKAMI ANI ELEKTROLITAMI. Zgodność produktu Abelcet z powyższymi substancjami nie została ustalona. Produkt Abelcet należy podawać za pomocą nowego zestawu do infuzji.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli to nie jest możliwe, aparat do infuzji, którym wcześniej podano inny lek, należy przepłukać 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań. Rozcieńczoną, gotową do infuzji zawiesinę produktu Abelcet można przechowywać przed użyciem przez okres do 24 godzin w temperaturze 2-8°C. Przed użyciem należy dobrze wstrząsnąć. Nie przechowywać do późniejszego użycia.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 221 mg sodu. Każda fiolka zawiera 3200 mg cyklodekstryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby VFEND był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, SBECD.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND. – Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). – Ciężkie niepożądane reakacje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera 221 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang . recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. Cyklodekstryny Proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera cyklodekstryny (3200 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozpuszczeniu w 20 ml, patrz punkty 2 oraz 6.1), które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej lub innych leków.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Jako że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentówo masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutynyi worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru(100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentówpod kątem wystąpienia objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciałaponiżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skutecznościworykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu)[substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumarynyw osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcjiniepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7-krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3-krotnośćMimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić dowydłużonego działania nasennego.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązanoz jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31%R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanychi toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53% Worykonazol Cmax  14%Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl).Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statynmetabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić dorabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększaćw osoczu stężenie alkaloidów Vincai prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazyHIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs,ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizmworykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzykoreakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH wżołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu naerytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i poodstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia układuimmunologi- cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy,niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki,zapalenie brzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy,szum w uszach

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzykażółciowego, kamica żółciowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypkapolekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (SBECD) jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej produktu leczniczego VFEND (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność. Przedkliniczne dane dotyczące SBECD (substancji pomocniczej dożylnej postaci leku) wskazują, że głównym jej działaniem, ujawnionym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na pozytywny wynik testu maksymalizacji na świnkach morskich (ang. guinea pig maximisation test – GPMT ), lekarze powinni zdawać sobie sprawę, że postać dożylna leku może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Standardowe badania genotoksyczności oraz wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały zagrożenia dla ludzi. Badania rakotwórczości SBECD nie zostały przeprowadzone. Wykazano natomiast, że znajdujące się w SBECD zanieczyszczenie jest mutagennym środkiem alkilującym o udowodnionym działaniu rakotwórczym u gryzoni. Zanieczyszczenie to należy uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi. W świetle powyższych danych przyjmuje się, że okres leczenia postacią dożylną nie powinien przekraczać 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Należy skontrolować worek, aby upewnić się, że infuzja zakończyła się. Po zakończeniu wlewu z produktu leczniczego VFEND, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego VFEND nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego VFEND. Do rozcieńczania produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
2ºC – 8ºC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2ºC – 8ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania fiolek niepoddanych rozpuszczeniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem oraz zabezpieczona aluminiowym kapslem z plastikową osłonką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego VFEND należy wyrzucić. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5 – 5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniższa tabela).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań roztworze mleczanu sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do infuzji dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wymienione wyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona. Wymagane objętości koncentratu VFEND 10 mg/ml

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg) Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10 – 4,0 ml (1) – 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 – 6,0 ml (1) – 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 – 8,0 ml (1) – 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 – 10,0 ml (1) – 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) – –
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) – –
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) – –
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) – –
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) – –
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) – –
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) – –

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dodatkowe informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego znajdują się na końcu Ulotki dla pacjenta.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna zwiększone stężenia tych leków Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna w osoczu mogą prowadzić do 4.3)
[substraty CYP3A4] wydłużenia odstępu QTc
i występowania zaburzeń typu
torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu 4.3)
[substraty CYP3A4] w osoczu i prowadzić do zatrucia
tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID) Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A] worykonazol może znacząco worykonazolu jest
zwiększać stężenie wenetoklaksu przeciwskazane w czasie
w osoczu. rozpoczynania leczenia i w fazie
dostosowania dawki
wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zmniejszenie
dawki wenetoklaksu, zgodnie
z zaleceniami zawartymi
w drukach informacyjnych
wenetoklaksu, podczas stałego,
dobowego dawkowania. Zaleca
się ścisłe monitorowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4] Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
z worykonazolem działań
niepożądanych jest zalecane
jedynie w przypadku, gdy
worykonazol jest stosowany
bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna zwiększone stężenia tych leków Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna w osoczu mogą prowadzić do 4.3)
[substraty CYP3A4] wydłużenia odstępu QTc
i występowania zaburzeń typu
torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu 4.3)
[substraty CYP3A4] w osoczu i prowadzić do zatrucia
tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID) Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A] worykonazol może znacząco worykonazolu jest
zwiększać stężenie wenetoklaksu przeciwskazane w czasie
w osoczu. rozpoczynania leczenia i w fazie
dostosowania dawki
wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zmniejszenie
dawki wenetoklaksu, zgodnie
z zaleceniami zawartymi
w drukach informacyjnych
wenetoklaksu, podczas stałego,
dobowego dawkowania. Zaleca
się ścisłe monitorowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4] Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
z worykonazolem działań
niepożądanych jest zalecane
jedynie w przypadku, gdy
worykonazol jest stosowany
bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 40 mg/ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Po rozcieńczeniu proszku wodą, 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg worykonazolu. Każda butelka zawiera 3 g worykonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiesiny zawiera 0,54 g sacharozy. Każdy ml zawiesiny zawiera 2,40 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały lub zbliżony do białego proszek.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%, patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 10 ml (400 mg)co 12 godzin 5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 7,5 ml (300 mg) dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 3,75 ml (150 mg) dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 1,25 ml (50 mg) aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę [lub 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg]. W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 0,225 ml/kg mc. (9 mg/kg mc.) dwa razy na dobę [maksymalna dawka 8,75 ml(350 mg) dwa razy na dobę]

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie dawkę można zwiększać stopniowo o 0,025 ml/kg mc. (1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 0,025 ml/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
(1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 5 ml (200 mg) do 10 ml (400 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 5 ml (200 mg) do 8,75 ml (350 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 10 ml (400 mg) podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child – Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND w postaci zawiesiny doustnej powinien być przyjmowany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych, ang.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określonomniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sacharoza Ten produkt leczniczy zawiera 0,54 g sacharozy na 1 ml. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy może wpływać szkodliwie na zęby.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml zawiesiny. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”. .
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrzpunkty 4.2 i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawaniaryfabutyny i worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanieworykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodniez zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnychwenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania.Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawówtoksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolui flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg)(patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina[induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężeniaw osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawkiniesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działańniepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawkisulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitoryproteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, żeNNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pHw żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tymkortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch,zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia smaku Według zbiorczych danych pochodzących z trzech badań biorównoważności, dotyczących proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zaburzenia smaku związane ze stosowaniem leku wystąpiły u 12 (14%) pacjentów. Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4). Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienioneponiżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(ECOFF, ang. epidemiological cut-off ). W związku z tym populacje C. albicans , C. dubliniensis , C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans . 3. Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W ym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie. Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2– 85 dni). Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością). Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B  flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp . : Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dnistosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło w trakcie stosowania badanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku — 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Wykazano biorównoważność pomiędzy tabletką 200 mg i zawiesiną doustną 40 mg/ml w dawce 200 mg. Jeśli kolejne dawki worykonazolu w postaci zawiesiny doustnej podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 58% i 37%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Krzemionka koloidalna bezwodna Tytanu dwutlenek (E171) Guma ksantanowa Sodu cytrynian Kwas cytrynowy bezwodny Sodu benzoesan (E211) Naturalny zapach pomarańczowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata. Przygotowana zawiesina: 14 dni. Przygotowana zawiesina: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C, nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C–8˚C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml butelka z polietylenu (HDPE) o wysokiej gęstości (z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci) zawiera 45 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Plastikowa miarka (do odmierzania 23 ml), 5 ml strzykawka i dozownik do butelki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia: 1. Uderzyć butelkę, aby proszek zsunął się na jej dno. 2. Dodać 2 plastikowe miarki wody, tj. w sumie 46 ml wody. 3. Mocno wstrząsać zamkniętą butelką przez około 1 min. 4. Zdjąć nakrętkę, wcisnąć dozownik do szyjki butelki. 5. Zdjąć zatyczkę dozownika. 6. Zapisać datę rozpuszczenia proszku na naklejce butelki (okres ważności rozpuszczonej zawiesiny wynosi 14 dni). Po rozpuszczeniu objętość zawiesiny wynosi 75 ml, co zapewnia użyteczną objętość 70 ml. Instrukcje dotyczące stosowania : Przed każdym użyciem wstrząsać zamkniętą butelką z rozpuszczoną zawiesiną przez około 10 sekund.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu VFEND zawiesina doustna powinna być podawana jedynie przy użyciu strzykawki dołączonej do opakowania. Bardziej szczegółowe informacje pacjent znajdzie w ulotce.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazol Polpharma, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim zakresie działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt Voriconazol Polpharma należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu, zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). 1. Zaleca się, aby Voriconazol Polpharma był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Voriconazol Polpharma jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 200 mg. Na rynku jest dostępny także worykonazol w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml pod inną nazwą. Nie wszystkie dawki mogą być wprowadzone do obrotu. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zamiana drogi dożylnej na doustną drogę podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie Doustnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* 400 mg co 12 godzin 200 mg dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* 200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę *Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki (Dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. 2. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 godzin 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Doustnie Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych należy stosować doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie większe niż wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność produktu (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży hydroksypropylobetadeksu, podawanego dożylnie. 4. Sposób podawania Voriconazol Polpharma wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako szybkie wstrzyknięcie (bolus).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazol Polpharma pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu aż do czterokrotnie większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożyln?
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej przemijające po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazol Polpharma muszą być dokładnie monitorowani pod względem hepatotoksyczności.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne Fototoksyczność Ponadto, leczenie worykonazolem związane było z występowaniem reakcji fototoksycznych, jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne, oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazol Polpharma jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). Ciężkie skórne reakcje niepożądane U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka powinien być ściśle kontrolowany. Jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących inne azole (np. ketokonazol) zgłaszano przypadki niedoczynności nadnerczy. U pacjentów otrzymujących worykonazol zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazol Polpharma. Reakcje niepożądane dotyczące oka Zgłaszano przedłużające się zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają podobne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. 7. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Naloksegol (substrat CYP3A4) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie naloksegolu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono w jakim stopniu należy zmniejszyć dawki i (lub) częstość stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Voriconazol Polpharma zawiera hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu, co odpowiada 200 mg/kg mc. na dobę przy podaniu worykonazolu w dawce 15,4 mg/kg mc. na dobę. Brak jest wystarczających danych dotyczących skutków stosowania cyklodekstryn u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Dawkowanie powyżej 15,4 mg worykonazolu/kg mc. na dobę stosowane dłużej niż 2 tygodnie: U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). 9. Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje, które nie mają istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Interakcje: Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmax ↓ 61% Worykonazol AUCτ ↓ 77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu 400 mg QD lub wyższą jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7% worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem dawka początkowa efawirenzu powinna być przywrócona (patrz punkty 4.2 i 4.4). Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID*) 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID*) Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32% Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87% Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID*) Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82% Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓ 24% Worykonazol AUCτ ↓ 39% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Wenetoklaks [substrat CYP3A] Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat P-gp] Naloksegol [substrat CYP3A4] Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND Worykonazol Cmax ↓ 49% Worykonazol AUCτ ↓ 69% Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem, ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ brak jest wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39% Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51% Około dwukrotne maksymalne zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Zaleca się dokładne wydłużenie czasu protrombinowego. monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz modyfikację dawki leków Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam, alprazolam) [substraty CYP3A4] Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo, że tego klinicznie nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Mimo, że nie badano tego w warunkach klinicznych, worykonazol prawdopodobnie znacznie zwiększy stężenie tolwaptanu w osoczu. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z tolwaptanem, zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu. Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki przewlekle przyjmujących cyklosporynę) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Długo działające opioidy [substrat CYP3A4] Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70% Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221% Opublikowane wyniki niezależnych Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 µg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.) Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Alkaloidy Vinca (np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się długotrwałe oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23% Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azytromycyna (500 mg QD) Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] Kortykosteroidy Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Zmiana dawki nie jest konieczna. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Karmienie piersi? Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voriconazol Polpharma wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i ustępujące zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną lub zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu; kod ATC: J02AC03 Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono dodatniego związku pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, zakażeń Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń gatunkami: Alternaria Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus różnymi gatunkami Penicilium w tym P. marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis różnymi gatunkami Trichosporon w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże, aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany – szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). EUCAST stężenia graniczne Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l) Candida albicans¹ Candida dubliniensis¹ Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis¹ Candida tropicalis¹ Candida guilliermondii² Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida³ Aspergillus fumigatus⁴ Aspergillus nidulans⁴ Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 <S (wrażliwe) 0,06 0,06 IE IE 0,125 0,125 IE >R (oporne) 0,25 0,25 IE IE 0,25 0,25 IE ¹ Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans. 3.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus. 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem. W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z zaburzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez co najmniej siedem dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2-232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Zakażenia Candida u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i pięciu z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie lub poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano, że nie odpowiedzieli na zastosowane leczenie. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim możliwym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B →flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%) 2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%) 6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%) 12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%) Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 pacjentów uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Worykonazolem leczono również 4 pacjentów z fusariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u dwóch z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej: Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 120 (53,6%) 94 (39,0%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 184 (82,1%) 197 (81,7%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania 3 (1,3%) 5 (2,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 15,4% (6,6%; 24,2%)** 14,6% (5,6%; 23,5%)** 0,4% (-6,6%; 7,4%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) Wartość P 0,0002** 0,0006** 0,0015 0,9107 0,5390 0,4589 0,0813 * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,8% (-4,0%; 2,4%)** 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania – dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,5% (-3,7%; 2,7%)** 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy. Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. end of treatment) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie z pojedynczą dawką typu crossover oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie było większe niż 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu QTc nie było większe od istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób w okresie 6 dni stanu stacjonarnych stężeń w osoczu. Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc. na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, których leczono ze względu na istniejące okoliczności losowe wymagające podania leku, wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. Wśród rasy kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności zmiany dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dożylną dawkę 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże, biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksylopropylobetadeksu (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu (substancja pomocnicza postaci dożylnej produktu Voriconazol Polpharma) ma krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin i nie kumuluje się po podaniu kolejnych dawek dobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
U osób zdrowych oraz u pacjentów z lekką do ciężkiej niewydolnością nerek, większość (>85%) dawki hydroksypropylobetadeksu wynoszącej 8 g, jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania zwiększał się, odpowiednio, dwu-, cztero- i sześciokrotnie ponad normę. U tych pacjentów, kolejne infuzje mogą powodować kumulację hydroksypropylobetadeksu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany za pomocą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców czy samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami w infuzji przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazol Polpharma, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii produktem Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (ang. Total Parenteral Nutrition – TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Voriconazol Polpharma nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania koncentratu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. 2°C – 8°C (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego przed rozpuszczeniem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu „flip- off”. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie (obniżone ciśnienie), fiolkę produktu leczniczego Voriconazol Polpharma należy zniszczyć. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu worykonazolu 0,5-5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Wymagane objętości koncentratu Voriconazol Polpharma 10 mg/ml Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazol Polpharma (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań Roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wyżej wymienione lub w punkcie 6.2, nie została określona.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

	Dożylnie	Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	400 mg co 12 godzin	200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie zatok	rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena), *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość	niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

Szczepy Candida i Aspergillus	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	IE	IE
Candida krusei	IE	IE
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	IE	IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3	IE	IE
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	IE5	IE5
Aspergillus niger	IE5	IE5
Aspergillus terreus	IE5	IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6	IE	IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

Punkty końcowe badania	Worykonazol N = 224	Itrakonazol N = 241	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)	Wartość P
Sukces w dniu 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%; 25,1%)**	0,0002**
Sukces w dniu 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%; 24,2%)**	0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%; 23,5%)	0,0015
Przeżycie do dnia 180	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%; 7,4%)	0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%; 1,6%)	0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%; 1,3%)	0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%; 0,2%)	0,0813

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 98)	Itrakonazol (N = 109)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%; 27,7%)***

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 125)	Itrakonazol (N = 143)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%; 31,7%)***

Masa ciała (kg)	Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10	–	4,0 ml (1)	–	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	–	6,0 ml (1)	–	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	–	8,0 ml (1)	–	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	–	10,0 ml (1)	–	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	–	–
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	–	–
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	–	–
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	–	–
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	–	–
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	–	–
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	–	–

	Dożylnie	Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	10 ml (400 mg)co 12 godzin	5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	5 ml (200 mg) dwa razy na dobę	2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B  flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

Flucytozyna – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych flucytozyny

Działania niepożądane według częstotliwości występowania

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego

Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej

Działania niepożądane dotyczące wątroby i dróg żółciowych

Działania niepożądane dotyczące układu nerwowego i psychicznego

Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego

Działania niepożądane dotyczące serca

Działania niepożądane dotyczące układu immunologicznego

Działania niepożądane ujawniane w badaniach laboratoryjnych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Tabela podsumowująca działania niepożądane flucytozyny

Flucytozyna – działania niepożądane wymagają czujności

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane flucytozyny?

Czy flucytozyna może uszkadzać wątrobę?

Czy podczas stosowania flucytozyny trzeba wykonywać badania kontrolne?

Jakie objawy wymagają natychmiastowej konsultacji z lekarzem podczas stosowania flucytozyny?

Działania niepożądane a niewydolność nerek

Interakcje z innymi lekami

Objawy wymagające natychmiastowej reakcji

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlInterakcje

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ancotil, roztwór do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności