Menu

Fezoterodyna – przeciwwskazania

Fezoterodyna jest nowoczesną substancją czynną stosowaną w leczeniu objawów nadreaktywnego pęcherza, takich jak częste parcie na mocz czy nietrzymanie moczu. Chociaż przynosi ulgę wielu pacjentom, jej stosowanie nie zawsze jest możliwe – istnieją sytuacje, w których przyjęcie fezoterodyny może być niebezpieczne. Poznaj dokładnie, kiedy lek jest przeciwwskazany i w jakich przypadkach należy zachować szczególną ostrożność.

Spis treści

Czym jest fezoterodyna i kiedy jej stosowanie może być przeciwwskazane?

Fezoterodyna to substancja czynna z grupy leków urologicznych, stosowana głównie w leczeniu zespołu nadreaktywnego pęcherza moczowego, objawiającego się m.in. naglącym parciem na mocz, częstym oddawaniem moczu oraz nietrzymaniem moczu¹². Działa poprzez blokowanie receptorów muskarynowych w pęcherzu, co zmniejsza jego nadmierną aktywność³⁴. Jednak nie wszyscy pacjenci mogą ją stosować – istnieją przypadki, w których lek jest przeciwwskazany bezwzględnie lub względnie. W niektórych sytuacjach stosowanie fezoterodyny wymaga natomiast szczególnej ostrożności, np. ze względu na inne schorzenia lub przyjmowane leki⁵⁶.

Przeciwwskazania bezwzględne

Nadwrażliwość na fezoterodynę, orzeszki ziemne, soję lub inne składniki leku – reakcje alergiczne mogą być groźne dla życia, dlatego nie wolno stosować fezoterodyny w przypadku uczulenia na którykolwiek ze składników⁷⁸.
Zatrzymanie moczu – podanie leku może pogłębić problem, prowadząc do poważnych komplikacji, takich jak uszkodzenie nerek⁷⁸.
Zatrzymanie treści żołądkowej – lek może nasilić objawy niedrożności przewodu pokarmowego, co jest stanem zagrażającym życiu⁷⁸.
Niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania – fezoterodyna może podwyższać ciśnienie w oku, prowadząc do nagłego pogorszenia wzroku lub utraty wzroku⁷⁸.
Myasthenia gravis (nużliwość mięśni) – lek może nasilić objawy tej choroby, powodując niebezpieczne osłabienie mięśni⁷⁸.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) – organizm nie jest w stanie prawidłowo przetwarzać fezoterodyny, co grozi poważnymi działaniami niepożądanymi⁷⁸.
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby lub nerek – ryzyko znacznego zwiększenia stężenia leku w organizmie i wystąpienia działań niepożądanych⁷⁸.
Ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego – fezoterodyna może pogorszyć stan pacjenta i prowadzić do poważnych powikłań⁷⁸.
Toksyczne rozszerzenie okrężnicy – lek może nasilić objawy i zagrozić życiu⁷⁸.

Przeciwwskazania względne

Są to sytuacje, w których fezoterodyna może być użyta tylko po dokładnej analizie korzyści i ryzyka przez lekarza. Do takich przypadków należą:

Istotne klinicznie zablokowanie odpływu z pęcherza moczowego (np. znacznie powiększona prostata) – lek może nasilić zatrzymanie moczu⁵⁶.
Choroby przewodu pokarmowego przebiegające ze zwężeniem światła (np. zwężenie odźwiernika) – fezoterodyna może pogorszyć objawy niedrożności⁵⁶.
Refluks żołądkowo-przełykowy oraz stosowanie niektórych leków (np. doustnych bisfosfonianów) – istnieje ryzyko nasilenia zapalenia przełyku⁵⁶.
Zmniejszona perystaltyka układu pokarmowego – może dojść do nasilenia zaparć i innych problemów trawiennych⁵⁶.
Neuropatia układu autonomicznego – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁵⁶.
Kontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania – konieczna jest ścisła kontrola okulistyczna podczas terapii⁵⁶.
Stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów CYP2D6 – może dojść do zwiększenia stężenia leku w organizmie⁵⁶.

Ważne:

Osoby z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować fezoterodyny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, ponieważ lek zawiera laktozę.
W przypadku podejrzenia obrzęku naczynioruchowego (nagły obrzęk twarzy, warg, gardła, trudności w oddychaniu) należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zgłosić się po pomoc medyczną⁹¹⁰.

W jakich sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność?

Fezoterodyna wymaga szczególnej ostrożności u pacjentów z określonymi schorzeniami lub przyjmujących niektóre leki. Lekarz może zdecydować o dostosowaniu dawki lub ścisłej kontroli, gdy występują:

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek – może być konieczne zmniejszenie dawki, zwłaszcza jeśli występują inne czynniki ryzyka zwiększonej ekspozycji na lek⁵⁶.
Stosowanie innych leków wpływających na metabolizm fezoterodyny – np. silnych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6, które mogą powodować zwiększenie stężenia fezoterodyny w organizmie⁵⁶.
Ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia, choroby serca, jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT) – w takich przypadkach konieczna jest szczególna kontrola kardiologiczna⁹¹⁰.
Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) – nie zaleca się łączenia tych leków z fezoterodyną⁹¹⁰.
Podejrzenie innych przyczyn częstego oddawania moczu (np. niewydolność serca, choroby nerek, zakażenie dróg moczowych) – należy wykluczyć te przyczyny przed rozpoczęciem leczenia fezoterodyną¹¹¹².

Informacje dla pacjentów z chorobami przewlekłymi:

Pacjenci z przewlekłymi chorobami wątroby, nerek, serca lub zaburzeniami rytmu serca powinni być pod szczególną opieką podczas terapii fezoterodyną. W takich przypadkach lekarz może zalecić dodatkowe badania i monitorowanie organizmu. U osób starszych oraz u tych, u których planowane jest zwiększenie dawki do 8 mg na dobę, dawka powinna być ustalana indywidualnie i poprzedzona oceną tolerancji leku¹¹¹².

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na fezoterodynę, orzeszki ziemne, soję lub inne składniki	Przeciwwskazane
Zatrzymanie moczu	Przeciwwskazane
Zatrzymanie treści żołądkowej	Przeciwwskazane
Niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania	Przeciwwskazane
Myasthenia gravis	Przeciwwskazane
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	Przeciwwskazane
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby lub nerek	Przeciwwskazane
Ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego	Przeciwwskazane
Toksyczne rozszerzenie okrężnicy	Przeciwwskazane
Istotne klinicznie zablokowanie odpływu z pęcherza moczowego	Należy zachować ostrożność
Choroby przewodu pokarmowego ze zwężeniem światła	Należy zachować ostrożność
Refluks żołądkowo-przełykowy i stosowanie niektórych leków	Należy zachować ostrożność
Zmniejszona perystaltyka układu pokarmowego	Należy zachować ostrożność
Neuropatia układu autonomicznego	Należy zachować ostrożność
Kontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania	Należy zachować ostrożność
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek	Należy zachować ostrożność
Stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6	Należy zachować ostrożność
Ryzyko wydłużenia odstępu QT lub choroby serca	Należy zachować ostrożność
Stosowanie silnych induktorów CYP3A4	Należy zachować ostrożność
Podejrzenie innych przyczyn częstego oddawania moczu	Należy zachować ostrożność

Fezoterodyna – bezpieczeństwo stosowania i najważniejsze przeciwwskazania

Fezoterodyna to skuteczna substancja czynna w leczeniu nadreaktywności pęcherza, jednak jej stosowanie wymaga uwzględnienia wielu przeciwwskazań oraz indywidualnej oceny stanu zdrowia pacjenta. Bezwzględne przeciwwskazania obejmują m.in. nadwrażliwość na składniki leku, zatrzymanie moczu, ciężkie choroby wątroby i przewodu pokarmowego oraz myasthenia gravis. Istnieją także sytuacje, w których konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności, takie jak choroby przewlekłe, stosowanie innych leków wpływających na metabolizm fezoterodyny czy ryzyko wydłużenia odstępu QT. Pacjenci powinni zawsze informować lekarza o wszystkich schorzeniach i przyjmowanych lekach, by terapia była bezpieczna i skuteczna⁷⁸⁵⁶.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować fezoterodyny?

Nie wolno stosować fezoterodyny m.in. w przypadku uczulenia na fezoterodynę, soję, orzeszki ziemne, zatrzymania moczu, zatrzymania treści żołądkowej, niekontrolowanej jaskry z wąskim kątem przesączania, myasthenia gravis, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i toksycznego rozszerzenia okrężnicy.

Czy fezoterodyna może być stosowana u osób z chorobami nerek lub wątroby?

U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami nerek lub wątroby fezoterodyna może być stosowana ostrożnie, z dostosowaniem dawki. W ciężkich zaburzeniach wątroby jest przeciwwskazana.

Jakie leki mogą zwiększyć ryzyko działań niepożądanych fezoterodyny?

Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP2D6 mogą zwiększać stężenie fezoterodyny w organizmie i ryzyko działań niepożądanych.

Czy fezoterodyna jest bezpieczna dla osób z jaskrą?

Fezoterodyna jest przeciwwskazana w niekontrolowanej jaskrze z wąskim kątem przesączania. W przypadku kontrolowanej jaskry należy zachować ostrożność.

Fezoterodyna a produkty zawierające soję i orzeszki ziemne

Fezoterodyna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu może zawierać lecytynę sojową. Osoby uczulone na soję lub orzeszki ziemne nie powinny stosować tego leku, ponieważ może dojść do ciężkiej reakcji alergicznej, w tym wstrząsu anafilaktycznego⁷⁸.

Obrzęk naczynioruchowy podczas terapii fezoterodyną

W rzadkich przypadkach po przyjęciu fezoterodyny może dojść do obrzęku naczynioruchowego, objawiającego się nagłym obrzękiem twarzy, ust, gardła oraz trudnościami w oddychaniu. Jest to stan zagrażający życiu i wymaga natychmiastowego odstawienia leku oraz udzielenia pomocy medycznej⁹¹⁰.

Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na dawkowanie fezoterodyny

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może być konieczne dostosowanie dawki fezoterodyny, szczególnie jeśli przyjmują inne leki, które wpływają na jej metabolizm. W przypadku ciężkich zaburzeń wątroby fezoterodyna jest przeciwwskazana⁷⁵⁸⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Fezoterodyna to substancja czynna stosowana przede wszystkim u dorosłych w leczeniu objawów nadreaktywnego pęcherza. Jej dawkowanie jest starannie dostosowywane do indywidualnych potrzeb pacjenta, a sposób podawania oraz maksymalna dawka mogą różnić się w zależności od wieku, funkcji nerek i wątroby oraz stosowanych jednocześnie leków. W przypadku dzieci i młodzieży dawkowanie pozostaje nieprecyzyjnie określone, a bezpieczeństwo stosowania tej substancji w tych grupach wiekowych nie zostało w pełni potwierdzone.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Fezoterodyna to substancja stosowana głównie w leczeniu nadreaktywności pęcherza. W większości przypadków działania niepożądane mają łagodny lub umiarkowany charakter, jednak mogą pojawić się także poważniejsze objawy, zwłaszcza przy dłuższym stosowaniu lub u osób z określonymi czynnikami ryzyka. Poznaj najczęstsze i rzadsze skutki uboczne związane z terapią fezoterodyną oraz dowiedz się, jak reagować na ich wystąpienie.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Fezoterodyna to substancja czynna stosowana w leczeniu objawów nadreaktywnego pęcherza, takich jak częste parcie na mocz czy nietrzymanie moczu. Jej działanie polega na wpływie na określone receptory w organizmie, dzięki czemu może skutecznie zmniejszać częstotliwość oddawania moczu i poprawiać komfort życia pacjentów. W niniejszym opisie znajdziesz przystępne wyjaśnienie, jak fezoterodyna działa na poziomie organizmu, jak jest przetwarzana przez organizm oraz jakie wyniki przyniosły badania nad jej bezpieczeństwem i skutecznością.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Fezoterodyna, tolterodyna i solifenacyna to leki stosowane w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego. Choć należą do tej samej grupy i wykazują zbliżone działanie, różnią się pod względem wskazań, możliwości stosowania u dzieci, bezpieczeństwa w ciąży oraz w przypadku zaburzeń pracy nerek czy wątroby. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice pomiędzy tymi substancjami czynnymi, aby lepiej zrozumieć, która z nich może być odpowiednia w konkretnych sytuacjach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Fezoterodyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu objawów nadreaktywnego pęcherza. Jej profil bezpieczeństwa zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, stan zdrowia nerek i wątroby czy obecność innych chorób. W tym opisie znajdziesz szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania fezoterodyny, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, a także wskazówki dla kobiet w ciąży, osób starszych oraz pacjentów z innymi schorzeniami.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Fezoterodyna to substancja stosowana w leczeniu objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego u dorosłych. U dzieci jej bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały potwierdzone, dlatego nie jest ona zalecana w tej grupie wiekowej. Poznaj szczegółowe informacje dotyczące stosowania fezoterodyny u pacjentów pediatrycznych, w tym zalecenia, przeciwwskazania oraz podsumowanie dawkowania w różnych grupach wiekowych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Fezoterodyna to substancja stosowana w leczeniu problemów z pęcherzem moczowym. Wpływa głównie na układ nerwowy, co może powodować takie objawy jak niewyraźne widzenie, zawroty głowy czy senność. Te działania niepożądane mogą mieć znaczenie dla osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny, dlatego warto poznać, jak fezoterodyna wpływa na codzienne funkcjonowanie i bezpieczeństwo.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Fezoterodyna to substancja czynna stosowana w leczeniu problemów urologicznych, takich jak nadreaktywność pęcherza. Jej stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ dostępne dane nie pozwalają jednoznacznie określić bezpieczeństwa dla rozwijającego się dziecka lub niemowlęcia. Warto poznać, jakie są zalecenia dotyczące stosowania fezoterodyny w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Fezoterodyna to substancja czynna, która pomaga kontrolować objawy nadreaktywnego pęcherza, takie jak częste oddawanie moczu, nagłe parcie czy nietrzymanie moczu. Może być stosowana zarówno u dorosłych, jak i u niektórych dzieci z określonymi problemami neurologicznymi. Dzięki wygodnej formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, leczenie pozwala na długotrwałe działanie i poprawę komfortu codziennego życia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Fezoterodyna to substancja czynna stosowana w leczeniu problemów związanych z nadreaktywnym pęcherzem. Choć jej przyjmowanie zgodnie z zaleceniami jest bezpieczne, przekroczenie zalecanej dawki może prowadzić do poważnych objawów związanych z działaniem na układ nerwowy i inne narządy. Przedawkowanie wymaga szybkiej reakcji i odpowiedniego leczenia, dlatego warto poznać, jak rozpoznać objawy i jakie są zalecane procedury postępowania w takich sytuacjach.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOVIAZ, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu TOVIAZ, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 3,1 mg fezoterodyny. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 6,2 mg fezoterodyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 91,125 mg laktozy. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 58,125 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. TOVIAZ, 4 mg, tabletki Tabletki 4 mg są jasnoniebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FS”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
TOVIAZ, 8 mg, tabletki Tabletki 8 mg są niebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FT”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TOVIAZ jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów do leczenia objawów (zwiększonej częstotliwości oddawania moczu i (lub) naglącego parcia na mocz i (lub) nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia), które mogą występować w zespole pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka początkowa wynosi 4 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można zwiększyć do 8 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 8 mg. Pełny efekt terapeutyczny był obserwowany pomiędzy 2 a 8 tygodniem. Dlatego zaleca się ponowną ocenę skuteczności działania po 8 tygodniach leczenia pacjenta. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4, maksymalna dawka dobowa produktu TOVIAZ powinna wynosić 4 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Poniższa tabela przedstawia zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w przypadku stosowania lub braku stosowania inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania lub silnie działających (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie

Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania(3) lub silne(4)
Brak O średniej sile działania Silne
Zaburzenia czynności nerek(1) Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikaćstosowania
Umiarkowane 4→8 mg(2) 4 mg Przeciwwskazane
Ciężkie 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane
Zaburzenia czynności wątroby Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikać stosowania
Umiarkowane 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie
(1) Niewielkie: współczynnik GFR = 50-80 ml/min; Umiarkowane: współczynnik GFR = 30- 50 ml/min; Ciężkie: współczynnik GFR  30 ml/min. (2) Ostrożne zwiększanie dawki. Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2. (3) Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania. Patrz punkt 4.5. (4) Silne inhibitory CYP3A4. Patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5. Produkt TOVIAZ jest przeciwwskazany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki należy stosować raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. TOVIAZ można stosować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub orzeszki ziemne, lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zatrzymanie moczu.  Zatrzymanie treści żołądkowej.  Niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania.  Myasthenia gravis.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.  Ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego.  Toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt TOVIAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z:  istotnym klinicznie zablokowaniem odpływu z pęcherza moczowego zagrażającym zatrzymaniem moczu (np. istotnym klinicznie powiększeniem prostaty spowodowanym łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, patrz punkt 4.3);  chorobami układu pokarmowego przebiegającymi ze zwężeniem światła (np. zwężenie odźwiernika);  refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) zażywających jednocześnie produkty lecznicze (takie jak doustne bisfosfoniany), które mogą wywoływać lub nasilać zapalenie przełyku;  zmniejszoną perystaltyką układu pokarmowego;  neuropatią układu autonomicznego;  kontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania lub zwiększania dawki fezoterodyny u pacjentów, u których spodziewana jest zwiększona ekspozycja na aktywny metabolit (patrz punkt 5.1):  zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 silnie działających lub o średniej sile działania (patrz punkty 4.2 i 4.5);  jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększanie dawki W przypadku pacjentów, u których występuje połączenie tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji. Mogą wystąpić zależne od dawki antymuskarynowe działania niepożądane. U pacjentów, u których dawka może zostać zwiększona do 8 mg raz na dobę, zwiększenie dawki powinno być poprzedzone oceną indywidualnej reakcji na leczenie oraz tolerancji leku. Konieczne jest wykluczenie przyczyn organicznych choroby przed rozważeniem zastosowania środków antymuskarynowych. Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u pacjentów z neurogenną przyczyną nadreaktywności mięśnia wypieracza. Przed zastosowaniem fezoterodyny należy rozważyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (leczenie niewydolności serca lub choroby nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy podjąć właściwe leczenie lub włączyć leczenie przeciwbakteryjne.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk naczynioruchowy W niektórych przypadkach po pierwszej dawce fezoterodyny zaobserwowano obrzęk naczynioruchowy. Niektóre przypadki mogą być związane z obrzękiem górnych dróg oddechowych i mogą zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać stosowanie fezoterodyny i niezwłocznie zapewnić odpowiednie leczenie. Silne induktory CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fezoterodyny z lekami silnie indukującymi enzym CYP3A4 (tj. karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.5). Wydłużenie odstępu QT Należy zachować ostrożność stosując TOVIAZ u pacjentów, u których istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne stosowanie produktów, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT) oraz w przypadku istotnych, wcześniej zdiagnozowanych chorób serca (np. choroba niedokrwienna serca, arytmia, zastoinowa niewydolność serca), (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1). Laktoza Produkt TOVIAZ tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania fezoterodyny z innymi produktami leczniczymi o właściwościach antymuskarynowych lub antycholinergicznych (np. z amantadyną, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, niektórymi neuroleptykami), ponieważ może to nasilać ich działanie lecznicze, jak i działania niepożądane (np. zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, senność, zatrzymanie moczu). Fezoterodyna może zmniejszać działanie produktów leczniczych pobudzających perystaltykę układu pokarmowego, takich jak metoklopramid. Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wykazują, że aktywny metabolit fezoterodyny nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 lub 3A4 przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Z tego względu jest mało prawdopodobne, żeby fezoterodyna zmieniała klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie u osób intensywnie metabolizujących przez CYP2D6 oraz 2,1- i 2,5-krotnie u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6. Z tego względu, należy ograniczyć maksymalną dawkę fezoterodyny do 4 mg, w przypadku jednoczesnego stosowania tego produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem i wszystkimi inhibitorami proteazy wzmacnianymi przez rytonawir, sakwinawirem i telitromycyną), patrz punkty 4.2 i 4.4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie flukonazolu – inhibitora CYP3A4 o średniej sile działania w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio o około 19% i 27%. Nie zaleca się dostosowania dawki w obecności inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu i soku grejpfrutowego). Słabe inhibitory CYP3A4 Nie oceniano wpływu słabych inhibitorów CYP3A4 (np. cymetydyna); nie oczekuje się, by był większy niż wpływ inhibitora o średniej sile działania. Induktory CYP3A4 Po indukcji CYP3A4 przez jednoczesne podanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zmniejszyły się odpowiednio o około 70% i 75% po podaniu doustnym fezoterodyny 8 mg. Indukcja enzymu CYP3A4 może prowadzić do osiągnięcia subterapeutycznego stężenia leku w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami indukującymi enzym CYP3A4 (tj. z karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji produktu z inhibitorami CYP2D6. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększoną ekspozycję i działania niepożądane, dlatego też może być konieczne zmniejszenie dawki do 4 mg (patrz punkt 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Fezoterodyna nie zaburza hamowania owulacji przez doustne hormonalne środki antykoncepcyjne. Obecność fezoterodyny nie wpływa na stężenia w osoczu stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Warfaryna Badanie kliniczne na zdrowych ochotnikach wykazało, że fezoterodyna stosowana w dawce 8 mg na dobę nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę lub działanie przeciwzakrzepowe pojedynczej dawki warfaryny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania fezoterodyny u kobiet w ciąży. Badania toksycznego wpływu fezoterodyny na reprodukcję u zwierząt wykazują niewielki toksyczny wpływ na zarodek. W badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt, doustne podawanie fezoterodyny ciężarnym samicom myszy i królika w okresie organogenezy powodowało działanie toksyczne na płód przy ekspozycji matek odpowiednio 6 i 3 razy wyższej w porównaniu z maksymalną dawką zalecaną u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD), w oparciu o AUC (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu TOVIAZ w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fezoterodyna i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego; dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem TOVIAZ. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających wpływ fezoterodyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań przeprowadzonych u myszy przy ekspozycji ogólnoustrojowej 5 do 19 razy wyższej w porównaniu z MRHD wykazują wpływ na płodność samic, jednak implikacje kliniczne tych wyników nie są znane (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o braku danych na temat wpływu na płodność człowieka, a TOVIAZ należy zalecać jedynie po rozważeniu indywidualnego ryzyka i korzyści.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TOVIAZ wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwe wystąpienie działań niepożądanych, takich jak niewyraźne widzenie, zawroty głowy i senność (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo fezoterodyny zostało ocenione w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na łącznej grupie 2 859 pacjentów z nadreaktywnoścą pęcherza, z których 780 otrzymywało placebo. Ze względu na właściwości farmakologiczne fezoterodyny, leczenie może powodować działania antymuskarynowe o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, suchość oczu, niestrawność i zaparcia. Niezbyt często może wystąpić zatrzymanie moczu. Suchość błony śluzowej jamy ustnej, jedyne działanie niepożądane zaobserwowane bardzo często, występowało z częstością 28,8% w grupie leczonej fezoterodyną w porównaniu do 8,5% w grupie placebo. Większość działań niepożądanych wystąpiło podczas pierwszego miesiąca leczenia oprócz przypadków zaklasyfikowanych jako zatrzymanie moczu lub zaleganie moczu po opróżnieniu pęcherza moczowego przekraczające 200 ml, które występowały po długotrwałym leczeniu i były częstsze u mężczyzn niż u kobiet.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono częstości działań niepożądanych, które wystąpiły podczas leczenia w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli wymieniono działania niepożądane o następującej częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy; Bóle głowy Zaburzenia smaku; Senność
Zaburzenia oka Suchość oczu Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca Tachykardia; Kołatania serca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w gardle Ból gardła i krtani; Kaszel;Suchość w nosie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej Ból w jamie brzusznej; Biegunka; Niestrawność; Zaparcia;Nudności Dyskomfort w jamie brzusznej;Wzdęcia;Refluks żołądkowo- przełykowy Niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności AlAT;Zwiększenie aktywności GGT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka; Suchość skóry; Świąd Obrzęk naczynio- ruchowy;Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Zatrzymanie moczu (w tym uczucie zalegania moczu; zaburzenia oddawania moczu);Słaby strumień moczu
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych z zastosowaniem fezoterodyny częstość zgłaszania przypadków znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych nie różniła się od częstości w grupie otrzymującej placebo. Związek z leczeniem fezoterodyną jest niejasny. Badanie elektrokardiograficzne wykonano u 782 pacjentów leczonych fezoterodyną w dawce 4 mg, 785 leczonych fezoterodyną w dawce 8 mg, 222 leczonych fezoterodyną w dawce 12 mg i 780 otrzymujących placebo. Odstęp QT skorygowany względem częstości pracy serca u pacjentów leczonych fezoterodyną nie różnił się od obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania odstępu QTc ≥ 500 ms po rozpoczęciu leczenia lub wydłużenia QTc o ≥ 60 ms wynosiła 1,9%, 1,3%, 1,4% i 1,5% odpowiednio dla grupy otrzymującej fezoterodynę w dawce 4 mg, 8 mg, 12 mg i placebo. Znaczenie kliniczne powyższych wyników będzie zależeć od indywidualnych czynników ryzyka i wrażliwości pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu w ciągu pierwszego tygodnia leczenia fezoterodyną opisywano przypadki zatrzymania moczu, wymagające cewnikowania. Dotyczyły one głównie starszych mężczyzn (≥ 65 lat) z łagodnym rozrostem prostaty w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktów o działaniu antymuskarynowym, w tym fezoterodyny może spowodować wystąpienie ciężkich działań antycholinergicznych. Należy wdrożyć leczenie objawowe i wspomagające. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG oraz wdrożenie standardowych środków wspomagających, stosowanych w przypadku wydłużenia odstępu QT. W badaniach klinicznych fezoterodyna była bezpiecznie podawana w dawkach do 28 mg na dobę. W przypadku przedawkowania fezoterodyny należy wykonać płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: – ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, silne pobudzenie): leczyć fizostygminą; – drgawki lub nasilone pobudzenie: leczyć benzodiazepinami; – niewydolność oddechowa: leczyć z zastosowaniem oddychania sztucznego; – tachykardia: leczyć lekami beta-adrenolitycznymi; – zatrzymanie moczu: leczyć przez cewnikowanie dróg moczowych; – rozszerzenie źrenic: leczyć pilokarpiną w kroplach do oczu i (lub) przez umieszczenie pacjenta w ciemnym pokoju.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, spazmolityki urologiczne, kod ATC: G04BD11. Mechanizm działania Fezoterodyna jest konkurencyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych. Podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych do pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego aktywnego metabolitu, która jest główną farmakologicznie czynną podstawą działania fezoterodyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stałej dawki fezoterodyny 4 mg i 8 mg została oceniona w dwóch trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach fazy 3, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Do badań włączono kobiety (79%) i mężczyzn (21%) w średnim wieku 58 lat (zakres 19-91 lat). Łącznie 33% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat i 11% w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych fezoterodyną wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie częstości oddawania moczu w ciągu 24 godzin oraz ilości przypadków nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia w ciągu 24 godzin po zakończeniu przeprowadzonych badań w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Podobnie, procent odpowiedzi na leczenie (% liczby pacjentów zgłaszających „wyraźną poprawę” lub „poprawę” swojego stanu przy użyciu 4-punktowej skali „Skala Korzyści Leczenia” (Treatment Benefit Scale) był istotnie większy w grupie fezoterodyny niż w grupie placebo. Ponadto, fezoterodyna poprawiała średnią zmianę objętości moczu oddawanego w trakcie jednego oddawania moczu i średnią zmianę ilości dni w tygodniu bez nietrzymania moczu (patrz tabela 1 poniżej). Tabela 1: Średnie zmiany w okresie od początku do zakończenia leczenia w zakresie głównego i wybranych drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0
Zmiana od wartości wyjściowej -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,032 < 0,001
Procent odpowiedzi (odpowiedź na leczenie)#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Procent odpowiedzi 53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2%
Wartość p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Liczba przypadków nietrzymania moczu z powodu parć naglących w ciągu 24 godzin
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9
Zmiana odwartości wyjściowej -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42
Wartość p 0,001 < 0,001 0,003 < 0,001
Liczba dni w tygodniu bez nietrzymania moczu
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7
Zmiana od wartości wyjściowej 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8
Wartość p 0,007 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Objętość wydalonego moczu w trakcie oddawania moczu (ml)
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 150 160 154 154 159 152 156
Zmiana od wartości wyjściowej 10 27 33 24 8 17 33
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,150 < 0,001

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# główne punkty końcowe Elektrofizjologia serca Wpływ fezoterodyny w dawce 4 mg i 28 mg na odstęp QT został dokładnie zbadany w randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyną 400 mg) w grupach równoległych z leczeniem stosowanym raz na dobę przez okres 3 dni u 261 mężczyzn i kobiet w wieku od 45 do 65 lat. Nie wykazano różnicy między grupą otrzymującą lek badany a grupą placebo w zmianie odstępu QTc w stosunku do stanu wyjściowego badania, ocenionej na podstawie korekty metodą Fridericia. Dzieci i młodzież Fezoterodynę oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza. Badanie to składało się z 12-tygodniowej fazy oceny skuteczności leczenia oraz, następującej po niej, 12-tygodniowej fazy kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestników badania podzielono na dwie grupy. W pierwszej grupie 124 pacjentów o masie ciała > 25 kg otrzymywało stałą dawkę fezoterodyny w tabletkach 4 mg lub 8 mg raz na dobę albo aktywny lek porównawczy w postaci tabletek oksybutyniny XL. W fazie kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo, u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej aktywny lek porównawczy w postaci tabletek zmieniono schemat leczenia na fezoterodynę w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg (przydzielonych przez badacza). W drugiej grupie 57 pacjentów o masie ciała ≤ 25 kg otrzymywało fezoterodynę w stałej dawce 2 mg lub 4 mg w postaci eksperymentalnych kuleczek w kapsułkach (BIC, ang. beads in capsules ) raz na dobę. W fazie kontynuacji oceniającej bezpieczeństwo pacjenci kontynuowali przyjmowanie dawki fezoterodyny, która została im przydzielona podczas randomizacji.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Warunkiem przyjęcia do badania była stabilna choroba neurologiczna oraz neurogenna nadreaktywność wypieracza potwierdzona klinicznie lub urodynamicznie (patrz punkt 4.2). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu grupach była średnia zmiana, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, maksymalnej cystometrycznej pojemności pęcherza moczowego (MCBC, ang. maximum cystometric bladder capacity ) w 12. tygodniu. U pacjentów pediatrycznych w pierwszej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w tabletkach 8 mg niż dla fezoterodyny w tabletkach 4 mg. U pacjentów pediatrycznych w drugiej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci kuleczek w kapsułkach (BIC) 2 mg i 4 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w postaci BIC 4 mg niż dla fezoterodyny w postaci BIC 2 mg.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2: Średnie wartości wyjściowe maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego (ml) oraz ich zmiana w ciągu 12. tygodni

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 (masa ciała > 25 kg) Grupa 2 (masa ciała ≤ 25 kg)
Fezoterodyna w tabletkach 4 mg Fezoterodyna w tabletkach 8 mg Oksybutynina XL Fezoterodyna w postaci BIC 2 mg Fezoterodyna w postaci BIC 4 mg
N = 41 N = 41 N = 38 N = 25 N = 28
Wartość wyjściowa 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7
Zmianaw stosunku do wartości wyjściowej(95% CI)a 58,12(28,84; 87,39) 83,36(54,22; 112,49) 87,17(56,82;117,53) 23,49(3,03; 43,95) 40,17(20,84; 59,50)
Wartość pw stosunku dowartości wyjściowej 0,0001 <0,0001 <0,0001 –b –b

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: BIC = kuleczki w kapsułkach (ang. beads-in-capsule ); CI = przedział ufności (ang. c onfidence interval ); N = liczba pacjentów, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych Wartość wyjściowa definiowana jest jako ostatni dostępny pomiar przed rozpoczęciem leczenia. a. Na podstawie modelu analizy kowariancji z parametrami dla grupy badania, wyjściowej maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego i wyjściowej masy ciała. Do imputacji brakujących wartości zastosowano ostatnią przeniesioną obserwację /obserwację wyjściową. b. Dla drugiej grupy nie zaplanowano testowania hipotez i w związku z tym nie przedstawiono wartości p . Drugorzędowe punkty końcowe Leczenie fezoterodyną w tabletkach 4 mg lub 8 mg spowodowało statystycznie istotną poprawę wyników badania urodynamicznego w zakresie drugorzędowego punktu końcowego – objętości pęcherza przy pierwszym mimowolnym skurczu wypieracza.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie oceny skuteczności leczenia były: biegunka, suchość w ustach, zaparcie, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu) i ból głowy. Te działania niepożądane o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego są zgodne z farmakologicznymi, antymuskarynowymi właściwościami fezoterodyny. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TOVIAZ obserwowano zwiększenie częstości akcji serca, które nie wiązało się z objawami klinicznymi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z neurogenną nadreaktywnością wypieracza był podobny do obserwowanego u dorosłych z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ze względu na szybką i intensywną hydrolizę w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych fezoterodyna nie została oznaczona w osoczu po podaniu doustnym. Biodostępność czynnego metabolitu wynosi 52%. Po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu doustnym fezoterodyny w dawkach od 4 mg do 28 mg, stężenia czynnego metabolitu w osoczu są proporcjonalne do dawki. Dane dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym zdrowym dorosłym w wieku od 18 do 50 lat
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
4 mg QD / tabletka 6 1,71 (74,9) 16,39 (69,8)
8 mg QD / tabletka 6 4,66 (43,3) 46,51 (46,8)
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po około 5 godzinach. Terapeutyczne stężenia w osoczu są osiągane po pierwszym podaniu fezoterodyny. Nie zaobserwowano kumulacji produktu po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Czynny metabolit wiąże się z białkami osocza w małym stopniu, w przybliżeniu 50% czynnego metabolitu wiąże się z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu w infuzji dożylnej aktywnego metabolitu wynosi 169 l. Metabolizm Po podaniu doustnym fezoterodyna podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie do jej aktywnego metabolitu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywny metabolit podlega dalszym przemianom w wątrobie do metabolitów karboksylowych, karboksy-N-deizopropylowych i N-deizopropylowych przy udziale enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Żaden z tych metabolitów nie wpływa istotnie na aktywność antymuskarynową fezoterodyny. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Eliminacja Wydalanie aktywnego metabolitu odbywa się w znacznym stopniu przez metabolizm wątrobowy i wydalanie nerkowe. Po podaniu doustnym fezoterodyny około 70% podanej dawki odzyskano w moczu w postaci aktywnego metabolitu (16%), metabolitu karboksylowego (34%), metabolitu karboksy-N-deizopropylowego (18%) lub metabolitu N-deizopropylowego (1%), a mniejsza ilość (7%) została oznaczona w kale. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu po podaniu doustnym wynosi około 7 godzin i zależy od szybkości wchłaniania.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć Dostosowanie dawki nie jest zalecane w zależności od wieku i płci. Wiek i płeć nie wpływają istotnie na farmakokinetykę fezoterodyny. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza, ważących 35 kg, z ekstensywnym metabolizmem CYP2D6, otrzymujących fezoterodynę w postaci tabletek szacuje się, że średnie wartości pozornego klirensu po podaniu doustnym, jak również objętości dystrybucji i stałej szybkości wchłaniania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 72 l/h, 68 l i 0,09 h -1 . Szacuje się, że T max i okres półtrwania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 2,55 godziny i 7,73 godziny. Podobnie jak u dorosłych, ekspozycję na 5-HMT u dzieci słabo metabolizujących CYP2D6 oszacowano na około dwukrotnie większą w porównaniu z dziećmi metabolizującymi ekstensywnie. Szacunki post hoc dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę podsumowano w tabeli 4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 4: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym dzieciom i młodzieży z NDO lub OAB, o masie ciała > 25 kg

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
Od 6 do 17 lat (pacjenci z NDO) 4 mg QD / tabletka 32 4,88 (48,2) 59,1 (51,7)
8 mg QD / tabletka 39 8,47 (41,6) 103 (46,2)
Od 8 do 17 lat (pacjenci z NDO lub OAB) 8 mg QD/tabletka1 21 7,15 (39,5) 86,4 (44,0)

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 D awkowanie rozpoczęto od 4 mg na dobę przez 4 tygodnie i zwiększono do 8 mg na dobę przez kolejne 4 tygodnie. Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-80 ml/min) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio do 1,5- i 1,8 razy w porównaniu do osób zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) wartości C max i AUC zwiększy się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie w porównaniu do osób zdrowych. Nie badano farmakokinetyki fezoterodyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności ogólnej, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie zaobserwowano istotnych klinicznie działań poza działaniami związanymi z farmakologicznymi właściwościami substancji czynnej. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały niewielki toksyczny wpływ na zarodek przy dawkach zbliżonych do dawek toksycznych dla matki (zwiększona liczba przypadków resorpcji, utraty zarodka przed implantacją i po implantacji). Wykazano, że stężenia aktywnego metabolitu fezoterodyny w dawkach większych niż terapeutyczne hamują prąd K + w klonowanych ludzkich kanałach kodowanych przez gen hERG ( ether-à-go-go- related gene ) i wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (70% i 90% repolaryzacja) w izolowanych włóknach Purkiniego psów.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże u przytomnych psów aktywny metabolit nie wpływał na czas trwania odstępu QT i odstępu QTc przy stężeniach w osoczu co najmniej 33-krotnie większych niż średnie maksymalne stężenie osoczowe wolnego leku u osób intensywnie metabolizujących i 21-krotnie większych niż u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 po podaniu fezoterodyny w dawce 8 mg raz na dobę. W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju płodu u myszy fezoterodyna w dawkach nieprzekraczających 45 mg/kg mc./na dobę nie miała wpływu na funkcje rozrodcze ani płodność samców. Podczas podawania fezoterodyny w dawce 45 mg/kg mc./dobę samicom myszy przez 2 tygodnie przed kryciem i kontynuacji podawania do końca 7. dnia ciąży obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia oraz płodów zdolnych do przeżycia. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków (NOEL) dla matki, jak również poziom NOEL pod względem skutków dla rozrodczości i wczesnego rozwoju płodowego wynosił 15 mg/kg mc./na dobę.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W oparciu o AUC, ekspozycja ogólnoustrojowa u myszy była o 0,6 do 1,5 razy większa w porównaniu do maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD), natomiast w oparciu o szczytowe stężenia w osoczu – o 5 do 9 razy większa.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ksylitol Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Glicerolu dibehenian Talk Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Lecytyna sojowa Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w blistry Al/Al, w pudełka zawierające 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 lub 100 tabletek. Dodatkowo produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w butelki HDPE zawierające 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOVIAZ, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu TOVIAZ, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 3,1 mg fezoterodyny. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 6,2 mg fezoterodyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 91,125 mg laktozy. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 58,125 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. TOVIAZ, 4 mg, tabletki Tabletki 4 mg są jasnoniebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FS”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
TOVIAZ, 8 mg, tabletki Tabletki 8 mg są niebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FT”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TOVIAZ jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów do leczenia objawów (zwiększonej częstotliwości oddawania moczu i (lub) naglącego parcia na mocz i (lub) nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia), które mogą występować w zespole pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka początkowa wynosi 4 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można zwiększyć do 8 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 8 mg. Pełny efekt terapeutyczny był obserwowany pomiędzy 2 a 8 tygodniem. Dlatego zaleca się ponowną ocenę skuteczności działania po 8 tygodniach leczenia pacjenta. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4, maksymalna dawka dobowa produktu TOVIAZ powinna wynosić 4 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Poniższa tabela przedstawia zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w przypadku stosowania lub braku stosowania inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania lub silnie działających (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie

Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania(3) lub silne(4)
Brak O średniej sile działania Silne
Zaburzenia czynności nerek(1) Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikaćstosowania
Umiarkowane 4→8 mg(2) 4 mg Przeciwwskazane
Ciężkie 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane
Zaburzenia czynności wątroby Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikać stosowania
Umiarkowane 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie
(1) Niewielkie: współczynnik GFR = 50-80 ml/min; Umiarkowane: współczynnik GFR = 30- 50 ml/min; Ciężkie: współczynnik GFR  30 ml/min. (2) Ostrożne zwiększanie dawki. Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2. (3) Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania. Patrz punkt 4.5. (4) Silne inhibitory CYP3A4. Patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5. Produkt TOVIAZ jest przeciwwskazany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki należy stosować raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. TOVIAZ można stosować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub orzeszki ziemne, lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zatrzymanie moczu.  Zatrzymanie treści żołądkowej.  Niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania.  Myasthenia gravis.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.  Ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego.  Toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt TOVIAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z:  istotnym klinicznie zablokowaniem odpływu z pęcherza moczowego zagrażającym zatrzymaniem moczu (np. istotnym klinicznie powiększeniem prostaty spowodowanym łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, patrz punkt 4.3);  chorobami układu pokarmowego przebiegającymi ze zwężeniem światła (np. zwężenie odźwiernika);  refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) zażywających jednocześnie produkty lecznicze (takie jak doustne bisfosfoniany), które mogą wywoływać lub nasilać zapalenie przełyku;  zmniejszoną perystaltyką układu pokarmowego;  neuropatią układu autonomicznego;  kontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania lub zwiększania dawki fezoterodyny u pacjentów, u których spodziewana jest zwiększona ekspozycja na aktywny metabolit (patrz punkt 5.1):  zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 silnie działających lub o średniej sile działania (patrz punkty 4.2 i 4.5);  jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększanie dawki W przypadku pacjentów, u których występuje połączenie tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji. Mogą wystąpić zależne od dawki antymuskarynowe działania niepożądane. U pacjentów, u których dawka może zostać zwiększona do 8 mg raz na dobę, zwiększenie dawki powinno być poprzedzone oceną indywidualnej reakcji na leczenie oraz tolerancji leku. Konieczne jest wykluczenie przyczyn organicznych choroby przed rozważeniem zastosowania środków antymuskarynowych. Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u pacjentów z neurogenną przyczyną nadreaktywności mięśnia wypieracza. Przed zastosowaniem fezoterodyny należy rozważyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (leczenie niewydolności serca lub choroby nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy podjąć właściwe leczenie lub włączyć leczenie przeciwbakteryjne.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk naczynioruchowy W niektórych przypadkach po pierwszej dawce fezoterodyny zaobserwowano obrzęk naczynioruchowy. Niektóre przypadki mogą być związane z obrzękiem górnych dróg oddechowych i mogą zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać stosowanie fezoterodyny i niezwłocznie zapewnić odpowiednie leczenie. Silne induktory CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fezoterodyny z lekami silnie indukującymi enzym CYP3A4 (tj. karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.5). Wydłużenie odstępu QT Należy zachować ostrożność stosując TOVIAZ u pacjentów, u których istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne stosowanie produktów, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT) oraz w przypadku istotnych, wcześniej zdiagnozowanych chorób serca (np. choroba niedokrwienna serca, arytmia, zastoinowa niewydolność serca), (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1). Laktoza Produkt TOVIAZ tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania fezoterodyny z innymi produktami leczniczymi o właściwościach antymuskarynowych lub antycholinergicznych (np. z amantadyną, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, niektórymi neuroleptykami), ponieważ może to nasilać ich działanie lecznicze, jak i działania niepożądane (np. zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, senność, zatrzymanie moczu). Fezoterodyna może zmniejszać działanie produktów leczniczych pobudzających perystaltykę układu pokarmowego, takich jak metoklopramid. Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wykazują, że aktywny metabolit fezoterodyny nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 lub 3A4 przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Z tego względu jest mało prawdopodobne, żeby fezoterodyna zmieniała klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie u osób intensywnie metabolizujących przez CYP2D6 oraz 2,1- i 2,5-krotnie u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6. Z tego względu, należy ograniczyć maksymalną dawkę fezoterodyny do 4 mg, w przypadku jednoczesnego stosowania tego produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem i wszystkimi inhibitorami proteazy wzmacnianymi przez rytonawir, sakwinawirem i telitromycyną), patrz punkty 4.2 i 4.4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie flukonazolu – inhibitora CYP3A4 o średniej sile działania w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio o około 19% i 27%. Nie zaleca się dostosowania dawki w obecności inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu i soku grejpfrutowego). Słabe inhibitory CYP3A4 Nie oceniano wpływu słabych inhibitorów CYP3A4 (np. cymetydyna); nie oczekuje się, by był większy niż wpływ inhibitora o średniej sile działania. Induktory CYP3A4 Po indukcji CYP3A4 przez jednoczesne podanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zmniejszyły się odpowiednio o około 70% i 75% po podaniu doustnym fezoterodyny 8 mg. Indukcja enzymu CYP3A4 może prowadzić do osiągnięcia subterapeutycznego stężenia leku w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami indukującymi enzym CYP3A4 (tj. z karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji produktu z inhibitorami CYP2D6. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększoną ekspozycję i działania niepożądane, dlatego też może być konieczne zmniejszenie dawki do 4 mg (patrz punkt 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Fezoterodyna nie zaburza hamowania owulacji przez doustne hormonalne środki antykoncepcyjne. Obecność fezoterodyny nie wpływa na stężenia w osoczu stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Warfaryna Badanie kliniczne na zdrowych ochotnikach wykazało, że fezoterodyna stosowana w dawce 8 mg na dobę nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę lub działanie przeciwzakrzepowe pojedynczej dawki warfaryny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania fezoterodyny u kobiet w ciąży. Badania toksycznego wpływu fezoterodyny na reprodukcję u zwierząt wykazują niewielki toksyczny wpływ na zarodek. W badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt, doustne podawanie fezoterodyny ciężarnym samicom myszy i królika w okresie organogenezy powodowało działanie toksyczne na płód przy ekspozycji matek odpowiednio 6 i 3 razy wyższej w porównaniu z maksymalną dawką zalecaną u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD), w oparciu o AUC (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu TOVIAZ w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fezoterodyna i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego; dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem TOVIAZ. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających wpływ fezoterodyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań przeprowadzonych u myszy przy ekspozycji ogólnoustrojowej 5 do 19 razy wyższej w porównaniu z MRHD wykazują wpływ na płodność samic, jednak implikacje kliniczne tych wyników nie są znane (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o braku danych na temat wpływu na płodność człowieka, a TOVIAZ należy zalecać jedynie po rozważeniu indywidualnego ryzyka i korzyści.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TOVIAZ wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwe wystąpienie działań niepożądanych, takich jak niewyraźne widzenie, zawroty głowy i senność (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo fezoterodyny zostało ocenione w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na łącznej grupie 2 859 pacjentów z nadreaktywnoścą pęcherza, z których 780 otrzymywało placebo. Ze względu na właściwości farmakologiczne fezoterodyny, leczenie może powodować działania antymuskarynowe o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, suchość oczu, niestrawność i zaparcia. Niezbyt często może wystąpić zatrzymanie moczu. Suchość błony śluzowej jamy ustnej, jedyne działanie niepożądane zaobserwowane bardzo często, występowało z częstością 28,8% w grupie leczonej fezoterodyną w porównaniu do 8,5% w grupie placebo. Większość działań niepożądanych wystąpiło podczas pierwszego miesiąca leczenia oprócz przypadków zaklasyfikowanych jako zatrzymanie moczu lub zaleganie moczu po opróżnieniu pęcherza moczowego przekraczające 200 ml, które występowały po długotrwałym leczeniu i były częstsze u mężczyzn niż u kobiet.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono częstości działań niepożądanych, które wystąpiły podczas leczenia w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli wymieniono działania niepożądane o następującej częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy; Bóle głowy Zaburzenia smaku; Senność
Zaburzenia oka Suchość oczu Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca Tachykardia; Kołatania serca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w gardle Ból gardła i krtani; Kaszel;Suchość w nosie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej Ból w jamie brzusznej; Biegunka; Niestrawność; Zaparcia;Nudności Dyskomfort w jamie brzusznej;Wzdęcia;Refluks żołądkowo- przełykowy Niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności AlAT;Zwiększenie aktywności GGT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka; Suchość skóry; Świąd Obrzęk naczynio- ruchowy;Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Zatrzymanie moczu (w tym uczucie zalegania moczu; zaburzenia oddawania moczu);Słaby strumień moczu
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych z zastosowaniem fezoterodyny częstość zgłaszania przypadków znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych nie różniła się od częstości w grupie otrzymującej placebo. Związek z leczeniem fezoterodyną jest niejasny. Badanie elektrokardiograficzne wykonano u 782 pacjentów leczonych fezoterodyną w dawce 4 mg, 785 leczonych fezoterodyną w dawce 8 mg, 222 leczonych fezoterodyną w dawce 12 mg i 780 otrzymujących placebo. Odstęp QT skorygowany względem częstości pracy serca u pacjentów leczonych fezoterodyną nie różnił się od obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania odstępu QTc ≥ 500 ms po rozpoczęciu leczenia lub wydłużenia QTc o ≥ 60 ms wynosiła 1,9%, 1,3%, 1,4% i 1,5% odpowiednio dla grupy otrzymującej fezoterodynę w dawce 4 mg, 8 mg, 12 mg i placebo. Znaczenie kliniczne powyższych wyników będzie zależeć od indywidualnych czynników ryzyka i wrażliwości pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu w ciągu pierwszego tygodnia leczenia fezoterodyną opisywano przypadki zatrzymania moczu, wymagające cewnikowania. Dotyczyły one głównie starszych mężczyzn (≥ 65 lat) z łagodnym rozrostem prostaty w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktów o działaniu antymuskarynowym, w tym fezoterodyny może spowodować wystąpienie ciężkich działań antycholinergicznych. Należy wdrożyć leczenie objawowe i wspomagające. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG oraz wdrożenie standardowych środków wspomagających, stosowanych w przypadku wydłużenia odstępu QT. W badaniach klinicznych fezoterodyna była bezpiecznie podawana w dawkach do 28 mg na dobę. W przypadku przedawkowania fezoterodyny należy wykonać płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: – ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, silne pobudzenie): leczyć fizostygminą; – drgawki lub nasilone pobudzenie: leczyć benzodiazepinami; – niewydolność oddechowa: leczyć z zastosowaniem oddychania sztucznego; – tachykardia: leczyć lekami beta-adrenolitycznymi; – zatrzymanie moczu: leczyć przez cewnikowanie dróg moczowych; – rozszerzenie źrenic: leczyć pilokarpiną w kroplach do oczu i (lub) przez umieszczenie pacjenta w ciemnym pokoju.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, spazmolityki urologiczne, kod ATC: G04BD11. Mechanizm działania Fezoterodyna jest konkurencyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych. Podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych do pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego aktywnego metabolitu, która jest główną farmakologicznie czynną podstawą działania fezoterodyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stałej dawki fezoterodyny 4 mg i 8 mg została oceniona w dwóch trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach fazy 3, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Do badań włączono kobiety (79%) i mężczyzn (21%) w średnim wieku 58 lat (zakres 19-91 lat). Łącznie 33% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat i 11% w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych fezoterodyną wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie częstości oddawania moczu w ciągu 24 godzin oraz ilości przypadków nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia w ciągu 24 godzin po zakończeniu przeprowadzonych badań w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Podobnie, procent odpowiedzi na leczenie (% liczby pacjentów zgłaszających „wyraźną poprawę” lub „poprawę” swojego stanu przy użyciu 4-punktowej skali „Skala Korzyści Leczenia” (Treatment Benefit Scale) był istotnie większy w grupie fezoterodyny niż w grupie placebo. Ponadto, fezoterodyna poprawiała średnią zmianę objętości moczu oddawanego w trakcie jednego oddawania moczu i średnią zmianę ilości dni w tygodniu bez nietrzymania moczu (patrz tabela 1 poniżej). Tabela 1: Średnie zmiany w okresie od początku do zakończenia leczenia w zakresie głównego i wybranych drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0
Zmiana od wartości wyjściowej -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,032 < 0,001
Procent odpowiedzi (odpowiedź na leczenie)#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Procent odpowiedzi 53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2%
Wartość p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Liczba przypadków nietrzymania moczu z powodu parć naglących w ciągu 24 godzin
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9
Zmiana odwartości wyjściowej -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42
Wartość p 0,001 < 0,001 0,003 < 0,001
Liczba dni w tygodniu bez nietrzymania moczu
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7
Zmiana od wartości wyjściowej 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8
Wartość p 0,007 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Objętość wydalonego moczu w trakcie oddawania moczu (ml)
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 150 160 154 154 159 152 156
Zmiana od wartości wyjściowej 10 27 33 24 8 17 33
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,150 < 0,001

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# główne punkty końcowe Elektrofizjologia serca Wpływ fezoterodyny w dawce 4 mg i 28 mg na odstęp QT został dokładnie zbadany w randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyną 400 mg) w grupach równoległych z leczeniem stosowanym raz na dobę przez okres 3 dni u 261 mężczyzn i kobiet w wieku od 45 do 65 lat. Nie wykazano różnicy między grupą otrzymującą lek badany a grupą placebo w zmianie odstępu QTc w stosunku do stanu wyjściowego badania, ocenionej na podstawie korekty metodą Fridericia. Dzieci i młodzież Fezoterodynę oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza. Badanie to składało się z 12-tygodniowej fazy oceny skuteczności leczenia oraz, następującej po niej, 12-tygodniowej fazy kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestników badania podzielono na dwie grupy. W pierwszej grupie 124 pacjentów o masie ciała > 25 kg otrzymywało stałą dawkę fezoterodyny w tabletkach 4 mg lub 8 mg raz na dobę albo aktywny lek porównawczy w postaci tabletek oksybutyniny XL. W fazie kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo, u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej aktywny lek porównawczy w postaci tabletek zmieniono schemat leczenia na fezoterodynę w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg (przydzielonych przez badacza). W drugiej grupie 57 pacjentów o masie ciała ≤ 25 kg otrzymywało fezoterodynę w stałej dawce 2 mg lub 4 mg w postaci eksperymentalnych kuleczek w kapsułkach (BIC, ang. beads in capsules ) raz na dobę. W fazie kontynuacji oceniającej bezpieczeństwo pacjenci kontynuowali przyjmowanie dawki fezoterodyny, która została im przydzielona podczas randomizacji.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Warunkiem przyjęcia do badania była stabilna choroba neurologiczna oraz neurogenna nadreaktywność wypieracza potwierdzona klinicznie lub urodynamicznie (patrz punkt 4.2). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu grupach była średnia zmiana, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, maksymalnej cystometrycznej pojemności pęcherza moczowego (MCBC, ang. maximum cystometric bladder capacity ) w 12. tygodniu. U pacjentów pediatrycznych w pierwszej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w tabletkach 8 mg niż dla fezoterodyny w tabletkach 4 mg. U pacjentów pediatrycznych w drugiej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci kuleczek w kapsułkach (BIC) 2 mg i 4 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w postaci BIC 4 mg niż dla fezoterodyny w postaci BIC 2 mg.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2: Średnie wartości wyjściowe maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego (ml) oraz ich zmiana w ciągu 12. tygodni

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 (masa ciała > 25 kg) Grupa 2 (masa ciała ≤ 25 kg)
Fezoterodyna w tabletkach 4 mg Fezoterodyna w tabletkach 8 mg Oksybutynina XL Fezoterodyna w postaci BIC 2 mg Fezoterodyna w postaci BIC 4 mg
N = 41 N = 41 N = 38 N = 25 N = 28
Wartość wyjściowa 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7
Zmianaw stosunku do wartości wyjściowej(95% CI)a 58,12(28,84; 87,39) 83,36(54,22; 112,49) 87,17(56,82;117,53) 23,49(3,03; 43,95) 40,17(20,84; 59,50)
Wartość pw stosunku dowartości wyjściowej 0,0001 <0,0001 <0,0001 –b –b

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: BIC = kuleczki w kapsułkach (ang. beads-in-capsule ); CI = przedział ufności (ang. c onfidence interval ); N = liczba pacjentów, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych Wartość wyjściowa definiowana jest jako ostatni dostępny pomiar przed rozpoczęciem leczenia. a. Na podstawie modelu analizy kowariancji z parametrami dla grupy badania, wyjściowej maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego i wyjściowej masy ciała. Do imputacji brakujących wartości zastosowano ostatnią przeniesioną obserwację /obserwację wyjściową. b. Dla drugiej grupy nie zaplanowano testowania hipotez i w związku z tym nie przedstawiono wartości p . Drugorzędowe punkty końcowe Leczenie fezoterodyną w tabletkach 4 mg lub 8 mg spowodowało statystycznie istotną poprawę wyników badania urodynamicznego w zakresie drugorzędowego punktu końcowego – objętości pęcherza przy pierwszym mimowolnym skurczu wypieracza.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie oceny skuteczności leczenia były: biegunka, suchość w ustach, zaparcie, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu) i ból głowy. Te działania niepożądane o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego są zgodne z farmakologicznymi, antymuskarynowymi właściwościami fezoterodyny. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TOVIAZ obserwowano zwiększenie częstości akcji serca, które nie wiązało się z objawami klinicznymi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z neurogenną nadreaktywnością wypieracza był podobny do obserwowanego u dorosłych z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ze względu na szybką i intensywną hydrolizę w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych fezoterodyna nie została oznaczona w osoczu po podaniu doustnym. Biodostępność czynnego metabolitu wynosi 52%. Po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu doustnym fezoterodyny w dawkach od 4 mg do 28 mg, stężenia czynnego metabolitu w osoczu są proporcjonalne do dawki. Dane dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym zdrowym dorosłym w wieku od 18 do 50 lat
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
4 mg QD / tabletka 6 1,71 (74,9) 16,39 (69,8)
8 mg QD / tabletka 6 4,66 (43,3) 46,51 (46,8)
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po około 5 godzinach. Terapeutyczne stężenia w osoczu są osiągane po pierwszym podaniu fezoterodyny. Nie zaobserwowano kumulacji produktu po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Czynny metabolit wiąże się z białkami osocza w małym stopniu, w przybliżeniu 50% czynnego metabolitu wiąże się z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu w infuzji dożylnej aktywnego metabolitu wynosi 169 l. Metabolizm Po podaniu doustnym fezoterodyna podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie do jej aktywnego metabolitu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywny metabolit podlega dalszym przemianom w wątrobie do metabolitów karboksylowych, karboksy-N-deizopropylowych i N-deizopropylowych przy udziale enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Żaden z tych metabolitów nie wpływa istotnie na aktywność antymuskarynową fezoterodyny. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Eliminacja Wydalanie aktywnego metabolitu odbywa się w znacznym stopniu przez metabolizm wątrobowy i wydalanie nerkowe. Po podaniu doustnym fezoterodyny około 70% podanej dawki odzyskano w moczu w postaci aktywnego metabolitu (16%), metabolitu karboksylowego (34%), metabolitu karboksy-N-deizopropylowego (18%) lub metabolitu N-deizopropylowego (1%), a mniejsza ilość (7%) została oznaczona w kale. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu po podaniu doustnym wynosi około 7 godzin i zależy od szybkości wchłaniania.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć Dostosowanie dawki nie jest zalecane w zależności od wieku i płci. Wiek i płeć nie wpływają istotnie na farmakokinetykę fezoterodyny. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza, ważących 35 kg, z ekstensywnym metabolizmem CYP2D6, otrzymujących fezoterodynę w postaci tabletek szacuje się, że średnie wartości pozornego klirensu po podaniu doustnym, jak również objętości dystrybucji i stałej szybkości wchłaniania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 72 l/h, 68 l i 0,09 h -1 . Szacuje się, że T max i okres półtrwania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 2,55 godziny i 7,73 godziny. Podobnie jak u dorosłych, ekspozycję na 5-HMT u dzieci słabo metabolizujących CYP2D6 oszacowano na około dwukrotnie większą w porównaniu z dziećmi metabolizującymi ekstensywnie. Szacunki post hoc dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę podsumowano w tabeli 4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 4: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym dzieciom i młodzieży z NDO lub OAB, o masie ciała > 25 kg

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
Od 6 do 17 lat (pacjenci z NDO) 4 mg QD / tabletka 32 4,88 (48,2) 59,1 (51,7)
8 mg QD / tabletka 39 8,47 (41,6) 103 (46,2)
Od 8 do 17 lat (pacjenci z NDO lub OAB) 8 mg QD/tabletka1 21 7,15 (39,5) 86,4 (44,0)

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 D awkowanie rozpoczęto od 4 mg na dobę przez 4 tygodnie i zwiększono do 8 mg na dobę przez kolejne 4 tygodnie. Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-80 ml/min) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio do 1,5- i 1,8 razy w porównaniu do osób zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) wartości C max i AUC zwiększy się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie w porównaniu do osób zdrowych. Nie badano farmakokinetyki fezoterodyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności ogólnej, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie zaobserwowano istotnych klinicznie działań poza działaniami związanymi z farmakologicznymi właściwościami substancji czynnej. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały niewielki toksyczny wpływ na zarodek przy dawkach zbliżonych do dawek toksycznych dla matki (zwiększona liczba przypadków resorpcji, utraty zarodka przed implantacją i po implantacji). Wykazano, że stężenia aktywnego metabolitu fezoterodyny w dawkach większych niż terapeutyczne hamują prąd K + w klonowanych ludzkich kanałach kodowanych przez gen hERG ( ether-à-go-go- related gene ) i wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (70% i 90% repolaryzacja) w izolowanych włóknach Purkiniego psów.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże u przytomnych psów aktywny metabolit nie wpływał na czas trwania odstępu QT i odstępu QTc przy stężeniach w osoczu co najmniej 33-krotnie większych niż średnie maksymalne stężenie osoczowe wolnego leku u osób intensywnie metabolizujących i 21-krotnie większych niż u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 po podaniu fezoterodyny w dawce 8 mg raz na dobę. W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju płodu u myszy fezoterodyna w dawkach nieprzekraczających 45 mg/kg mc./na dobę nie miała wpływu na funkcje rozrodcze ani płodność samców. Podczas podawania fezoterodyny w dawce 45 mg/kg mc./dobę samicom myszy przez 2 tygodnie przed kryciem i kontynuacji podawania do końca 7. dnia ciąży obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia oraz płodów zdolnych do przeżycia. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków (NOEL) dla matki, jak również poziom NOEL pod względem skutków dla rozrodczości i wczesnego rozwoju płodowego wynosił 15 mg/kg mc./na dobę.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W oparciu o AUC, ekspozycja ogólnoustrojowa u myszy była o 0,6 do 1,5 razy większa w porównaniu do maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD), natomiast w oparciu o szczytowe stężenia w osoczu – o 5 do 9 razy większa.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ksylitol Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Glicerolu dibehenian Talk Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Lecytyna sojowa Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w blistry Al/Al, w pudełka zawierające 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 lub 100 tabletek. Dodatkowo produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w butelki HDPE zawierające 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Titlodine, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Titlodine, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg zawiera 32,704 – 34,496 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,408 – 68,992 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru zielonego, o rozmiarze 1 zawierające dwie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru jasno niebieskiego, o rozmiarze 1 zawierające cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę, za wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤30 ml/min), dla których zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność stosowania tolterodyny u dzieci nie została wykazana (patrz punkt 5.1). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Titlodine u dzieci nie jest wskazane. Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów, u których występuje: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; zatrzymanie moczu; niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania; miastenia rzekomoporaźna; ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy; toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów, u których występuje: istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2); choroby wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2); neuropatia autonomiczna; przepuklina rozworu przełykowego; ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki dobowe tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidulanych czynników ryzyka i podatności pacjenta.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokalemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; bradykardię; istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca); jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol). Jest to szczególnie istotne w przypadku przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie, jak w przypadku każdego leczenia objawów parć naglących i nietrzymania moczu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę o przedłużonym uwalnianiu, twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy, nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osób o obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Z drugiej strony działanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cisaprid.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Interakcje
Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnej interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna wykazują równoważną siłę działania. Badania interakcji leku wykazały brak interakcji z warfaryną lub złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też, nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Dlatego też, stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka matki. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących płodności.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ ten produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ze względu na właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne lub umiarkowane objawy przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Działania niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 to <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) i nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela poniżej przedstawia dane uzyskane podczas badań klinicznych tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu i po wprowadzeniu produktu na rynek. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która wystąpiła u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną o przedłużonym uwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 to <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 to <1/100) Nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Bliżej nieokreślona nadwrażliwość Reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne Nerwowość Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, ból głowy Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia serca Palpitacje, niewydolność serca, arytmia Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Zaczerwienienie skóry Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcie, biegunka Refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bezmocz Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, obrzęki obwodowe Ból w klatce piersiowej U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczenia tolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Działania niepożądane
splątanie, dezorientacja, omamy). Dzieci i młodzież W dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych przez ponad 12 tygodni z udziałem 710 pacjentów pediatrycznych, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunkami i zaburzeniami zachowania był wyższy u pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największą dawką winianu tolterodyny podaną ochotnikom była dawka 12,8 mg podana jako dawka pojedyncza w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu. Najcięższymi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć następująco: ciężkie, ośrodkowe działania przeciwcholinergiczne (np. halucynacje, silne pobudzenie): leczenie fizostygminą; drgawki i wyraźne pobudzenie: leczenie benzodiazepinami; niewydolność oddechowa: leczenie poprzez sztuczne oddychanie; tachykardia: leczenie beta-blokerami; zatrzymanie moczu: leczenie poprzez cewnikowanie; rozszerzenie źrenic: leczenie kroplami do oczu z pilokarpiną i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Przedawkowanie
Wydłużenie odstępu QT zaobserwowano w wyniku podawania tolterodyny w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej tolterodyny o konwencjonalnym uwalnianiu oraz równowartość trzykrotnego maksymalnego stężenia po podaniu w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) przez 4 dni. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące wskazane przy wydłużeniu odstępu QT.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe Podgrupa farmakoterapeutyczna: Spazmolityczne leki urologiczne Kod ATC: G04B D07. Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, wykazującym bardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym (patrz punkt 5.2). Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tygodni. W badaniu klinicznym III fazy głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji. Parametry te przedstawione zostały w tabeli poniżej.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt leczniczy tolterodyny 4 mg przyjmowanej raz na dobę po 12 tygodniach, w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w stosunku wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną i placebo: Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów oraz 95% przedział ufności. tolterodyna 4 mg raz na dobę (n=507) Placebo (n=508) Różnice w leczeniu w porównaniu z placebo: średnia zmiana i 95% przedział ufności Istotność statystyczna w porównaniu z placebo (wartość p) Ilość epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia: -11,8 (-54%) -6,9 (-28%) -4,8 (-7,2; -2,5)* <0,001 Ilość mikcji w ciągu 24 godzin: -1,8 (-13%) -1,2 (-8%) -0,6 (-1,0; -0,2) 0,005 Średnia ilość moczu oddawanego podczas mikcji (ml): +34 (+27%) +14 (+12%) +20 (14; 26) <0,001 *) 97,5% przedział ufności według Bonferroni Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów w grupie leczonej tolterodyną 4 mg i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, że subiektywnie nie odczuwali żadnych lub odczuwali minimalne problemy z pęcherzem.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie tolterodyny oceniano u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu przed rozpoczęciem badania, a następnie przydzielonych w zależności od wyników do grupy urodynamicznie pozytywnej (postać ruchowa nagłego parcia na mocz) lub urodynamicznie negatywnej (postać czuciowa nagłego parcia na mocz). W obrębie każdej grupy pacjenci zostali losowo podzieleni na otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna działała silniej niż placebo w przypadku parcia typu czuciowego. Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT oceniano w badaniu EKG przeprowadzonym u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i tolterodynę. Następnie badano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet, w wieku 18 – 55 lat.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci przyjmowali tolterodynę w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań (korekcja według formuły Friderica) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 i 11,8 msek po zastosowaniu tolterodyny w dawkach odpowiednio 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 msek po zastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna. Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, iż zwiększenie odstępu QT u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę było porównywalne, do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTcF przekraczającej 500 msek ani zmiany tej długości przekraczającej 60 msek w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych jako wartości progowe wymagające szczególnej uwagi.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny 4 mg, kapsułki. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oceniano w dwóch, randomizowanych, kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni badaniach klinicznych III fazy z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych z udziałem pacjentów pediatrycznych. W badaniach wzięło udział 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo), w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy obydwoma grupami pacjentów, dotyczących zmiany w całkowitej liczbie epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne specyficzne dla postaci leku. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierające tolterodynę pozwalają na wolniejsze wchłanianie tolterydyny niż tabletki o konwencjonalnym uwalnianiu. W rezultacie maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po 4 (2-6) godzinach po przyjęciu kapsułki. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanie równowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, czyli u większości pacjentów i 65% u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna droga metabolizmu, w której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla tych osób (wolno metabolizujących) zidentyfikowaną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale CYP3A4 do N-delakilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część populacji określana jest jako intensywnie metabolizujący. Klirens całkowity tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizujących zmniejszony klirens skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) a obserwowane stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego są nieznaczne. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny z tolterodyną. Ze względu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5-hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolno metabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp. Radioaktywność po podaniu [14C]-tolterodyny wydalana jest w około 77% w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i korespondujący z nim metabolit dealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%. W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka ma charakter liniowy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane. Brak danych dotyczących łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i farmakologii bezpieczeństwa nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań, poza działaniem farmakologicznym substancji czynnej. Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzono na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność oraz funkcje rozrodcze. Tolterodyna powodowała śmierć zarodków i wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7-krotnie większej niż obserwowana u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, ale badania prowadzone były przy ekspozycji 20- lub 3-krotnie (Cmax lub AUC) większej niż oczekiwana u ludzi poddawanych leczeniu. Tolterodyna a także jej aktywne metabolity występujące u ludzi wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w układzie włókien Purkinjego u psów (14-75-krotność stężeń terapeutycznych) i blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U psów obserwowano wydłużenie odstępu QT po podaniu tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi (3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza Skład kapsułki: Indygokarmin (E132) Żółcień chinolinowa (tylko w 2 mg) (E104) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Skład otoczki tabletki wewnętrznej: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko kartonowe zawierające odpowiednią liczbę przezroczystych blistrów PVC/PE/PVDC pokryte folią aluminiową i ulotka.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań kapsułek 2 mg: Opakowania blistrów zawierające 14, 28, 30, 50, 84, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Wielkości opakowań kapsułek 4 mg: Opakowania blistrów zawierające 7, 14, 28, 49, 56, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Pudełko kartonowe zawierające białą, nieprzejrzystą butelkę HDPE zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek z nakrętką i ulotką. Wielkości opakowań: 30, 100 i 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO UROFLOW 1, 1 mg, tabletki powlekane UROFLOW 2, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uroflow 1: Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg tolterodyny wodorowinianu. Uroflow 2: Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg tolterodyny wodorowinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Uroflow 1: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane. Uroflow 2: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nadreaktywnego pęcherza moczowego z objawami parcia naglącego, częstego oddawania moczu lub nietrzymania moczu z parcia naglącego.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 2 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30ml/min), u których zalecana dawka wynosi 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Po 2-3 miesiącach należy ocenić efekt leczenia (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność tolterodyny u dzieci i młodzieży nie została określona (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania tolterodyny u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z: stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zatrzymaniem moczu, niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania, myasthenia gravis, ciężką postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: ze znaczną niedrożnością dróg moczowych i ryzykiem zatrzymania moczu, z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężeniem odźwiernika, z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2), z chorobą wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2), z neuropatią autonomiczną, z przepukliną rozworu przełykowego, z ryzykiem zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne doustne stosowanie tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitych dawkach dobowych wynoszących 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka supraterapeutyczna) prowadzi do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka oraz wrażliwości pacjentów.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym: z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT, z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak: hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, z bradykardią, z istotnymi, wcześniej zdiagnozowanymi chorobami serca (tzn. kardiomiopatią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, zaburzeniami rytmu serca, zastoinową niewydolnością serca), u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów parcia naglącego i nietrzymania moczu z parcia naglącego, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia naglącego i częstości oddawania moczu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sou”.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitory proteazy nie jest zalecane, ponieważ u osób z powolnym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi z (następczym) ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Z drugiej strony, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów cholinergicznego receptora muskarynowego. Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit- 5-hydroksymetylotolterodyna, mają równoważną siłę działania. Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolitów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 czy 1A2. Z tego powodu nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy podczas jednoczesnego podawania z tolterodyną.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego względu nie zaleca się stosowania tolterodyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ze względu na swoje działanie farmakologiczne, tolterodyna może powodować łagodne do umiarkowanych działania przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość spojówek. Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu tolterodyny do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która występowała u 35% pacjentów leczonych tolterodyną w postaci tabletek i u 10% pacjentów otrzymujących placebo. Bardzo często obserwowano także bóle głowy, które wystąpiły u 10,1% pacjentów leczonych tolterodyną i u 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie oskrzeli zaburzenia układu immunologicznego: bliżej nieokreślona nadwrażliwość, reakcje anafilaktoidalne zaburzenia psychiczne: nerwowość, splątanie, omamy, dezorientacja zaburzenia układu nerwowego: bóle głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, parestezje, zaburzenia pamięci zaburzenia oka: suchość spojówek, zaburzenia widzenia, w tym zaburzenia akomodacji zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca zaburzenia naczyniowe: zaczerwienienie zaburzenia żołądka i jelit: suchość w jamie ustnej, niestrawność, zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, wymioty, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: suchość skóry, obrzęk naczynioruchowy zaburzenia nerek i dróg moczowych: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała Zgłaszano przypadki nasilenia objawów demencji (np.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
splątanie, dezorientacja, urojenia) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów otrzymujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, z podwójnie ślepą próbą prowadzonych przez ponad 12 tygodni, z udziałem 710 dzieci i młodzieży, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zaburzeniami zachowania był większy w przypadku pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największa dawka tolterodyny wodorowinianu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mg (w dawce pojedynczej). Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji i trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę, drgawki lub znaczne pobudzenie: stosować benzodiazepiny, niewydolność oddechowa: stosować sztuczne oddychanie, tachykardia: stosować beta-adrenolityki, zatrzymanie moczu: cewnikować pęcherz moczowy, rozszerzenie źrenic: stosować krople do oczu zawierające pilokarpinę i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
Po podawaniu przez 4 dni tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadająca trzykrotności największej ekspozycji w przypadku stosowania kapsułek o przedłużonym uwalnianiu) obserwowano wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe postępowanie w leczeniu wydłużonego odstępu QT.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki urologiczne, w tym leki spazmolityczne Kod ATC: G04B D07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptora muskarynowego, wykazującym większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo. Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym (patrz punkt 5.2). Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni. Wyniki leczenia tolterodyn? Wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg 2 razy na dobę po 4 i 12 tygodniach w porównaniu z placebo (dane sumaryczne). Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
liczba mikcji w ciągu 24 godzin: 4-tygodniowe: -1,6 (-14%) N=392 12-tygodniowe: -2,2 (-20%) N=354 liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin: 4-tygodniowe: -1,3 (-38%) N=288 12-tygodniowe: -1,6 (-47%) N=299 średnia objętość moczu podczas 1 mikcji (ml): 4-tygodniowe: +25 (+17%) N=385 12-tygodniowe: +35 (+22%) N=354 liczba pacjentów bez problemów lub z minimalnymi problemami dotyczącymi pęcherza moczowego po leczeniu (%): 4-tygodniowe: 16% N=394 12-tygodniowe: 19% N=356 * = p≤0,05; ** = p≤0,01; *** = p≤0,001 Wyniki leczenia tolterodyną oceniano u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego). W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz. Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie badań EKG uzyskanych od ponad 600 leczonych pacjentów, w tym tych w podeszłym wieku, a także pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej tolterodynę. Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo oceniany u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Osoby te otrzymywały tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o 5,0 i 11,8 ms odpowiednio dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę i w dawce 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce 400 mg), którą zastosowano w celu aktywnej kontroli wewnętrznej.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na modelu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym oszacowano, że wydłużenie odstępu QT u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonym metabolizmem, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Tolterodyna w obydwu dawkach nie wydłużyła odstępu QTcF powyżej 500 msec czy o ponad 60 msec względem wartości wyjściowej (na te wartości należy zwrócić szczególną uwagę) u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny. Tolterodyna w dawce 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które osiągane jest podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci tabletek. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni badania III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem dzieci i młodzieży, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci i młodzieży w wieku 5-10 lat (486 otrzymywało tolterodynę, 224 placebo), z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczu z parcia naglącego. W żadnym z powyższych badań nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej. Tolterodyna jest szybko wchłaniania. Zarówno tolterodyna, jak i jej 5-hydroksymetylowy metabolit osiągają maksymalne stężenie w surowicy krwi w czasie 1-3 godzin po podaniu. Okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci tabletek wynosi 2-3 godziny u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 dni po podaniu tabletek. U osób z nasilonym metabolizmem pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję niezwiązanej tolterodyny i jej aktywnego 5-hydroksymetylowego metabolitu, jednakże stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy jest przyjmowana z pokarmem. Nie należy także oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób z wolnym metabolizmem. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Efekt pierwszego przejścia jest katalizowany przez CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Metabolizm Po podaniu doustnym tolterodyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest zależny od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6. Zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym u tych osób (ze słabym metabolizmem) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksylmetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny na organizm u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu na organizm niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 z takim samym schematem dawkowania.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Eliminacja Badania po podaniu [14C]-tolterodyny, wskazują że w około 77% jest ona wydalana w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i jego dealkilowany metabolit stanowią odpowiednio 51% i 29% ilości leku wydalanego w moczu. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka w zakresie dawek leczniczych ma przebieg liniowy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min), średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest 2-krotnie większy.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego całkowitego wpływu tych metabolitów na organizm nie jest znane. Brak jest danych dotyczących łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież: Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest około 2-krotnie większy u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności, genotoksyczności, działania rakotwórczego i bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań, z wyjątkiem tych związanych z działaniem farmakologicznym produktu. Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na myszach i królikach. Nie zaobserwowano wpływu tolterodyny na płodność ani na czynność układu rozrodczego u myszy. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy 20 lub 7 razy większym stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) niż u leczonych nią ludzi. Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka, wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkiniego u psów (stężenia 14 – 75 razy większe od stężenia terapeutycznego) i blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu (stężenia 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego).
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów aktywnych u człowieka, zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenia 3,1–61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka UROFLOW 1: hypromeloza 2910/5 makrogol 6000 tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek żółty (E172) talk UROFLOW 2: hypromeloza 2910/5 makrogol 6000 tytanu dwutlenek (E171) talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z przezroczystej folii PVC/PVdC/Aluminium. Wielkości opakowań: 28, 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Titlodine, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Titlodine, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg zawiera 32,704 – 34,496 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,408 – 68,992 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru zielonego, o rozmiarze 1 zawierające dwie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru jasno niebieskiego, o rozmiarze 1 zawierające cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę, za wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤30 ml/min), dla których zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność stosowania tolterodyny u dzieci nie została wykazana (patrz punkt 5.1). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Titlodine u dzieci nie jest wskazane. Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów, u których występuje: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; zatrzymanie moczu; niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania; miastenia rzekomoporaźna; ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy; toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów, u których występuje: istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2); choroby wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2); neuropatia autonomiczna; przepuklina rozworu przełykowego; ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki dobowe tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidulanych czynników ryzyka i podatności pacjenta.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokalemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; bradykardię; istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca); jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol). Jest to szczególnie istotne w przypadku przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie, jak w przypadku każdego leczenia objawów parć naglących i nietrzymania moczu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę o przedłużonym uwalnianiu, twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy, nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osób o obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Z drugiej strony działanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cisaprid.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Interakcje
Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnej interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna wykazują równoważną siłę działania. Badania interakcji leku wykazały brak interakcji z warfaryną lub złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też, nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Dlatego też, stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka matki. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących płodności.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ ten produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ze względu na właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne lub umiarkowane objawy przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Działania niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 to <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) i nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela poniżej przedstawia dane uzyskane podczas badań klinicznych tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu i po wprowadzeniu produktu na rynek. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która wystąpiła u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną o przedłużonym uwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 to <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 to <1/100) Nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Bliżej nieokreślona nadwrażliwość Reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne Nerwowość Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, ból głowy Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia serca Palpitacje, niewydolność serca, arytmia Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Zaczerwienienie skóry Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcie, biegunka Refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bezmocz Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, obrzęki obwodowe Ból w klatce piersiowej U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczenia tolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Działania niepożądane
splątanie, dezorientacja, omamy). Dzieci i młodzież W dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych przez ponad 12 tygodni z udziałem 710 pacjentów pediatrycznych, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunkami i zaburzeniami zachowania był wyższy u pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największą dawką winianu tolterodyny podaną ochotnikom była dawka 12,8 mg podana jako dawka pojedyncza w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu. Najcięższymi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć następująco: ciężkie, ośrodkowe działania przeciwcholinergiczne (np. halucynacje, silne pobudzenie): leczenie fizostygminą; drgawki i wyraźne pobudzenie: leczenie benzodiazepinami; niewydolność oddechowa: leczenie poprzez sztuczne oddychanie; tachykardia: leczenie beta-blokerami; zatrzymanie moczu: leczenie poprzez cewnikowanie; rozszerzenie źrenic: leczenie kroplami do oczu z pilokarpiną i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Przedawkowanie
Wydłużenie odstępu QT zaobserwowano w wyniku podawania tolterodyny w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej tolterodyny o konwencjonalnym uwalnianiu oraz równowartość trzykrotnego maksymalnego stężenia po podaniu w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) przez 4 dni. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące wskazane przy wydłużeniu odstępu QT.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe Podgrupa farmakoterapeutyczna: Spazmolityczne leki urologiczne Kod ATC: G04B D07. Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, wykazującym bardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym (patrz punkt 5.2). Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tygodni. W badaniu klinicznym III fazy głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji. Parametry te przedstawione zostały w tabeli poniżej.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt leczniczy tolterodyny 4 mg przyjmowanej raz na dobę po 12 tygodniach, w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w stosunku wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną i placebo: Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów oraz 95% przedział ufności. tolterodyna 4 mg raz na dobę (n=507) Placebo (n=508) Różnice w leczeniu w porównaniu z placebo: średnia zmiana i 95% przedział ufności Istotność statystyczna w porównaniu z placebo (wartość p) Ilość epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia: -11,8 (-54%) -6,9 (-28%) -4,8 (-7,2; -2,5)* <0,001 Ilość mikcji w ciągu 24 godzin: -1,8 (-13%) -1,2 (-8%) -0,6 (-1,0; -0,2) 0,005 Średnia ilość moczu oddawanego podczas mikcji (ml): +34 (+27%) +14 (+12%) +20 (14; 26) <0,001 *) 97,5% przedział ufności według Bonferroni Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów w grupie leczonej tolterodyną 4 mg i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, że subiektywnie nie odczuwali żadnych lub odczuwali minimalne problemy z pęcherzem.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie tolterodyny oceniano u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu przed rozpoczęciem badania, a następnie przydzielonych w zależności od wyników do grupy urodynamicznie pozytywnej (postać ruchowa nagłego parcia na mocz) lub urodynamicznie negatywnej (postać czuciowa nagłego parcia na mocz). W obrębie każdej grupy pacjenci zostali losowo podzieleni na otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna działała silniej niż placebo w przypadku parcia typu czuciowego. Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT oceniano w badaniu EKG przeprowadzonym u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i tolterodynę. Następnie badano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet, w wieku 18 – 55 lat.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci przyjmowali tolterodynę w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań (korekcja według formuły Friderica) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 i 11,8 msek po zastosowaniu tolterodyny w dawkach odpowiednio 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 msek po zastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna. Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, iż zwiększenie odstępu QT u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę było porównywalne, do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTcF przekraczającej 500 msek ani zmiany tej długości przekraczającej 60 msek w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych jako wartości progowe wymagające szczególnej uwagi.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny 4 mg, kapsułki. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oceniano w dwóch, randomizowanych, kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni badaniach klinicznych III fazy z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych z udziałem pacjentów pediatrycznych. W badaniach wzięło udział 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo), w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy obydwoma grupami pacjentów, dotyczących zmiany w całkowitej liczbie epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne specyficzne dla postaci leku. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierające tolterodynę pozwalają na wolniejsze wchłanianie tolterydyny niż tabletki o konwencjonalnym uwalnianiu. W rezultacie maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po 4 (2-6) godzinach po przyjęciu kapsułki. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanie równowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, czyli u większości pacjentów i 65% u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna droga metabolizmu, w której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dla tych osób (wolno metabolizujących) zidentyfikowaną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale CYP3A4 do N-delakilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część populacji określana jest jako intensywnie metabolizujący. Klirens całkowity tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizujących zmniejszony klirens skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) a obserwowane stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego są nieznaczne. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny z tolterodyną. Ze względu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5-hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolno metabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp. Radioaktywność po podaniu [14C]-tolterodyny wydalana jest w około 77% w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i korespondujący z nim metabolit dealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%. W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka ma charakter liniowy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane. Brak danych dotyczących łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i farmakologii bezpieczeństwa nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań, poza działaniem farmakologicznym substancji czynnej. Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzono na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność oraz funkcje rozrodcze. Tolterodyna powodowała śmierć zarodków i wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7-krotnie większej niż obserwowana u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, ale badania prowadzone były przy ekspozycji 20- lub 3-krotnie (Cmax lub AUC) większej niż oczekiwana u ludzi poddawanych leczeniu. Tolterodyna a także jej aktywne metabolity występujące u ludzi wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w układzie włókien Purkinjego u psów (14-75-krotność stężeń terapeutycznych) i blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych).
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U psów obserwowano wydłużenie odstępu QT po podaniu tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi (3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza Skład kapsułki: Indygokarmin (E132) Żółcień chinolinowa (tylko w 2 mg) (E104) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Skład otoczki tabletki wewnętrznej: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko kartonowe zawierające odpowiednią liczbę przezroczystych blistrów PVC/PE/PVDC pokryte folią aluminiową i ulotka.
CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań kapsułek 2 mg: Opakowania blistrów zawierające 14, 28, 30, 50, 84, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Wielkości opakowań kapsułek 4 mg: Opakowania blistrów zawierające 7, 14, 28, 49, 56, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Pudełko kartonowe zawierające białą, nieprzejrzystą butelkę HDPE zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek z nakrętką i ulotką. Wielkości opakowań: 30, 100 i 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vesicare 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vesicare 10 mg, tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 7,5 mg solifenacyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (102,5 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki powlekane Vesicare 10 mg: każda tabletka 10 mg jest okrągła, w kolorze jasnoróżowym, oznaczona na tej samej stronie logo i liczbą „151”.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i(lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie potrzeby dawkę tę można zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vesicare u dzieci i dlatego produktu Vesicare nie należy stosować u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki solifenacyny bursztynianu większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i nie podawać dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory cytochromu P450 3A4: podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych, silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfawir, itrakonazol, maksymalna dawka Vesicare nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Tabletki Vesicare należy przyjmować doustnie, połykając w całości i popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (m.in. toksyczne rozdęcie okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia produktem Vesicare należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca, choroby nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Vesicare należy stosować ostrożnie u pacjentów z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min; patrz punkt 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh; patrz punkt 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem (patrz punkt 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego /refluksem żołądkowo-przełykowym i(lub) jednocześnie stosujących leki mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz Torsade de Pointes. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego nie zostały dotąd ustalone. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. U niektórych pacjentów przyjmujących bursztynian solifenacyny obserwowano obrzęk naczynioruchowy z obrzękiem dróg oddechowych.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać leczenie bursztynianem solifenacyny i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. U niektórych pacjentów leczonych bursztynianem solifenacyny obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznej. Jeżeli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie bursztynianem solifenacyny i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. Maksymalne działanie produktu Vesicare występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o własnościach cholinolitycznych może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Po zaprzestaniu podawania produktu Vesicare należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem leczenia innym lekiem cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu leków metabolizowanych przez wymienione enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200 mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, zaś ketokonazol w dawce 400 mg/dobę, powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa stosowana jednocześnie dawka Vesicare nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas stosowania produktu Vesicare nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych solifenacyny ze złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Warfaryna: Podczas stosowania produktu Vesicare nie stwierdzono zmian farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy. Digoksyna: Stosowanie produktu Vesicare nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka/płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka matki. W badaniach wykonywanych na myszach stwierdzono, że solifenacyna i(lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków (patrz punkt 5.3). Z tego względu produktu Vesicare nie należy stosować u karmiących matek.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne leki cholinolityczne, może powodować niewyraźne widzenie, zaś rzadziej senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane), produkt może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, Vesicare może powodować cholinolityczne działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną w czasie przyjmowania produktu Vesicare było uczucie suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń była bardzo dobra (około 99%), i około 90% pacjentów leczonych produktem Vesicare ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja MedDRA dotycząca układów narządowych Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia układu moczowego Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Omamy* Splątanie* Majaczenie* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zespół suchego oka Jaskra* Zaburzenia serca Torsade de Pointes* Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w jamie nosowej Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcia Nudności Niestrawność Ból brzucha Refluks żołądkowo-przełykowy Suchość w gardle Niedrożność okrężnicy Zaklinowanie stolca Wymioty* Niedrożność jelita* Dyskomfort w jamie brzusznej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Świąd* Wysypka* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może teoretycznie powodować ciężkie działania cholinolityczne. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji pacjenta. Leczenie W przypadku przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować leczenie węglem aktywowanym. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Podobnie jak w przypadku innych leków cholinolitycznych objawy można leczyć w następujący sposób: ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w kroplach i(lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych leków antymuskarynowych, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie leków mogących wydłużać odstęp QT) oraz pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające rozkurczowo na drogi moczowe kod ATC: G04B D08. Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Właściwości farmakodynamiczne Leczenie produktem Vesicare w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby u mężczyzn i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg jak i dawka 10 mg produktu Vesicare powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność produktu utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród chorych, u których przed leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wpływało też korzystnie na liczne parametry jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu i(lub) napęd.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po przyjęciu tabletek produktu Vesicare występuje po 3 do 8 godzinach. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45 – 68 godzin. Po podaniu doustnym leku wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Eliminacja Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18% pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksy metabolitu (czynny metabolit). Liniowość lub nieliniowość W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki. Inne szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki leku w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65 – 80 lat) i u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży. Płeć Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t1/2 wydłużał się dwukrotnie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach stwierdzono, że podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa. U młodych myszy, którym od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu podawano dawki wywołujące działanie farmakologiczne, występowało, zależne od dawki, zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych; w obydwu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy leczonych od 10.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu, ekspozycja w osoczu była większa niż u dorosłych myszy; od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane.
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Makrogol 8000 Talk Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki, tabletki można przechowywać przez 6 miesięcy. Należy szczelnie zamykać butelkę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie: Tabletki pakowane w blistry PVC/Al lub w butelki HDPE z polipropylenową (PP) zakrętką. Wielkości opakowań produktu w opakowaniach zawierających blistry: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).
CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania produktu w butelce: 100 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vesisol, 5 mg, tabletki powlekane Vesisol, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKO ŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vesisol, 5 mg: każda tabletka zawiera 5 mg solifenacyny bursztynianu, co odpowiada 3,8 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 55,25 mg laktozy jednowodnej. Vesisol, 10 mg: każda tabletka zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu, co odpowiada 7,5 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 110,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vesisol, 5 mg: żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 6 mm. Vesisol, 10 mg: różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7 mm.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: Zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie potrzeby dawkę tę można zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały dotychczas określone. Dlatego nie należy stosować produktu Vesisol u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawki. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) należy zachować ostrożność podczas leczenia i nie stosować dawki większej, niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność podczas leczenia i nie podawać dawki większej, niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych, silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfinawir, itrakonazol, maksymalna dawka produktu Vesisol nie powinna być większa, niż 5 mg (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt Vesisol należy przyjmować doustnie, połykając w całości i popijając płynem. Produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów: z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (m.in. toksyczne rozdęcie okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia solifenacyną należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca, choroby nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Solifenacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów: z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min; patrz punkt 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Childa-Pugha; patrz punkt 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem (patrz punkt 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie stosujących leki, mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie, jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz Torsade de Pointes. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego nie zostały dotąd ustalone. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. U niektórych pacjentów przyjmujących solifenacyny bursztynian obserwowano obrzęk naczynioruchowy z niedrożnością dróg oddechowych.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać leczenie solifenacyny bursztynianem i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki ostrożności. U niektórych pacjentów leczonych solifenacyny bursztynianem obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje anafilaktyczne należy przerwać stosowanie solifenacyny bursztynianu i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki ostrożności. Maksymalne działanie solifenacyny występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o właściwościach cholinolitycznych może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Po zaprzestaniu podawania solifenacyny należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem leczenia innym lekiem cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu produktów leczniczych, metabolizowanych przez wymienione enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny: Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200 mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, zaś ketokonazol w dawce 400 mg/dobę powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa stosowana jednocześnie dawka solifenacyny nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych solifenacyny ze złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol w skojarzeniu z lewonorgestrelem). Warfaryna: Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono zmian farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy. Digoksyna: Stosowanie solifenacyny nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka matki. W badaniach wykonywanych na myszach stwierdzono, że solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków (patrz punkt 5.3). Z tego względu produktu Vesisol nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne leki cholinolityczne, może powodować niewyraźne widzenie, zaś rzadziej senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8), produkt może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, Vesisol może powodować cholinolityczne działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną w czasie przyjmowania solifenacyny było uczucie suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń była bardzo dobra (około 99%), i około 90% pacjentów leczonych solifenacyną ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może teoretycznie powodować ciężkie działania cholinolityczne. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji pacjenta. W przypadku przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować leczenie węglem aktywowanym. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Podobnie jak w przypadku innych leków cholinolitycznych objawy można leczyć w następujący sposób: ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w kroplach i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych leków antymuskarynowych, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie leków mogących wydłużać odstęp QT) oraz pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające rozkurczowo na drogi moczowe, kod ATC: G04BD08. Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka ogólna Wchłanianie Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po przyjęciu tabletek solifenacyny występuje po 3 do 8 godzinach. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45 – 68 godzin. Po podaniu doustnym leku wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity farmakologicznie nieczynne (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Wydalanie Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18% pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksymetabolitu (czynny metabolit). Zależność od dawki W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki. Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Dostosowanie dawki leku w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65 – 80 lat) i u osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży. Płeć Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w klasyfikacji Childa-Pugha) wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t1/2 wydłużał się dwukrotnie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego wpływu na rozród i rozwój potomstwa oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach stwierdzono, że podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie masy urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Vesisol, 5 mg Opadry yellow OY 32823: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Vesisol, 10 mg Opadry white O3B28796: Hypromeloza 6cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Opadry brown O2F23883: Hypromeloza 5cP Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 100 tabletek.
CHPL leku Vesisol, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vesicare, 1 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vesicare w postaci zawiesiny doustnej zawiera 1 mg/ml solifenacyny bursztynianu, co odpowiada 0,75 mg/ml solifenacyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: kwas benzoesowy (E210) 0,015 mg/ml metylu parahydroksybenzoesan (E218) 1,6 mg/ml glikol propylenowy (E1520) 20 mg/ml propylu parahydroksybenzoesan (E216) 0,2 mg/ml Ten produkt leczniczy zawiera 48,4 mg alkoholu (etanolu) w maksymalnej dawce 10 ml. Etanol pochodzi z naturalnego aromatu pomarańczowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Wodnista, jednolita zawiesina o białym lub prawie białym kolorze i pomarańczowym smaku.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Vesicare w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany w leczeniu objawowym naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (OAB). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (NDO) u dzieci w wieku od 2 do 18 lat.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zespół pęcherza nadreaktywnego Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: Zalecana dawka wynosi 5 mg (5 ml) solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie potrzeby dawkę tę można zwiększyć do 10 mg (10 ml) solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas skuteczności produktu leczniczego Vesicare w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego u dzieci i młodzieży. Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Vesicare w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): Zalecana dawka produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej zależy od masy ciała pacjenta. Leczenie należy rozpocząć od zastosowania zalecanej dawki początkowej. Później dawkę tę można zwiększyć do najmniejszej skutecznej dawki.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dawkowanie
Nie należy przekraczać maksymalnej dawki. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki; co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane. Zależność wielkości dawki od masy ciała pacjenta przedstawiono w tabeli poniżej. Masa ciała (kg) Dawka początkowa (ml) Dawka maksymalna (ml) 9 do 15: 2, 4 >15 do 30: 3, 5 >30 do 45: 3, 6 >45 do 60: 4, 8 >60: 5, 10 § Vesicare w postaci zawiesiny doustnej o stężeniu 1 mg/ml. 1 Odpowiada osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu dobowej dawki 5 mg dorosłym pacjentom. 2 Odpowiada osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu dobowej dawki 10 mg dorosłym pacjentom. Vesicare w postaci zawiesiny doustnej należy przyjmować raz dziennie, doustnie. Produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu leczniczego. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) raz na dobę (dorośli) i większej niż dawka początkowa (dzieci i młodzież) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i nie podawać dawki większej niż 5 mg (5 ml) raz na dobę (dorośli) i większej niż dawka początkowa (dzieci i młodzież) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dawkowanie
Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych, silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfawir, itrakonazol, maksymalna dawka produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej nie powinna być większa niż 5 mg (5 ml) (dorośli) i większa niż dawka początkowa (dzieci i młodzież) (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Vesicare w postaci zawiesiny należy przyjmować doustnie, popijając szklanką wody. Nie należy przyjmować produktu leczniczego wraz z jedzeniem i (lub) innymi napojami. Spożywanie z jedzeniem i (lub) piciem może powodować uwalnianie się solifenacyny w jamie ustnej co może skutkować pojawieniem się gorzkiego smaku oraz uczuciem drętwienia w jamie ustnej. Należy użyć strzykawki i nasadki na butelkę dostarczonych wraz z Vesicare w postaci zawiesiny doustnej w celu odmierzenia odpowiedniej dawki produktu leczniczego (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania W leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego, solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zatrzymaniem moczu. W leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego lub nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego, solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów: z ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (m.in. toksyczne rozdęcie okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u pacjentów z ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia solifenacyną należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca, choroby nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Solifenacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów: z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza w przypadku braku przerywanego czystego cewnikowania z powodu ryzyka zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min); nie należy stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub dawki większej niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2); z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh); nie należy stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub dawki większej niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2); jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem; nie należy stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub dawki większej niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie stosujących produkty lecznicze mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz Torsades de pointes. U niektórych pacjentów przyjmujących solifenacynę obserwowano obrzęk naczynioruchowy z obrzękiem dróg oddechowych. Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać leczenie solifenacyną i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. U niektórych pacjentów leczonych solifenacyną obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznej.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie solifenacyną i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. Maksymalne działanie solifenacyny występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o własnościach cholinolitycznych może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Po zaprzestaniu podawania solifenacyny należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem leczenia innym produktem leczniczym o działaniu cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Interakcje
Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200 mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, zaś ketokonazol w dawce 400 mg/dobę, powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa stosowana jednocześnie dawka solifenacyny nie powinna być większa niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub większa niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Interakcje
Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina).
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu leczniczego kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. W badaniach wykonywanych na myszach stwierdzono, że solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków myszy (patrz punkt 5.3). Z tego względu solifenacyny nie należy stosować u karmiących matek. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu solifenacyny na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne cholinolityczne produkty lecznicze, może powodować niewyraźne widzenie, zaś rzadziej senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane), produkt leczniczy może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, może ona powodować cholinolityczne działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w czasie przyjmowania solifenacyny było uczucie suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń była bardzo dobra (około 99%), i około 90% pacjentów leczonych solifenacyną ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja MedDRA dotycząca układów narządowych Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia układu moczowego Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Omamy* Splątanie* Majaczenie* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zespół suchego oka Jaskra* Zaburzenia serca Torsades de pointes* Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w jamie nosowej Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcia Nudności Niestrawność Ból brzucha Refluks żołądkowo-przełykowy Suchość w gardle Niedrożność okrężnicy Zaklinowanie stolca Wymioty* Niedrożność jelita* Dyskomfort w jamie brzusznej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Świąd* Wysypka* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania solifenacyny w postaci zawiesiny doustnej oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych z udziałem 95 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Częste działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży z NDO obejmowały: zaparcia, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, senność, zakażenie dróg moczowych, pozytywny wynik testu na obecność bakterii oraz wydłużenie odstępu QT. Częstość występowania zaparć u pacjentów leczonych solifenacyną w postaci zawiesiny doustnej była większa w grupie otrzymującej największą dawkę w porównaniu z grupą leczoną dawką początkową. U dzieci i młodzieży z NDO nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, prowadzącym do przerwania udziału w badaniu było wydłużenie odstępu QT. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny może teoretycznie powodować ciężkie działania cholinolityczne. Największą dawką solifenacyny bursztynianiu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji pacjenta. Leczenie W przypadku przedawkowania solifenacyny należy zastosować leczenie węglem aktywowanym. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych cholinolitycznych objawy można leczyć w następujący sposób: ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w kroplach i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Przedawkowanie
Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych antymuskarynowych produktów leczniczych, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT) oraz pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, leki stosowane w częstomoczu oraz nietrzymaniu moczu; kod ATC: G04BD08. Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Dorośli: Leczenie produktem leczniczym Vesicare w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby u mężczyzn i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg jak i dawka 10 mg produktu leczniczego Vesicare powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność produktu leczniczego utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród chorych, u których przed leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wpływało też korzystnie na liczne parametry jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu i (lub) witalność.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po doustnym przyjęciu solifenacyny przez dorosłych występuje po 4 do 12 godzinach. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45 – 68 godzin. Po podaniu doustnym produktu leczniczego wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Eliminacja Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18% pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksy metabolitu (czynny metabolit). Liniowość lub nieliniowość W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Inne szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne. Wyniki badań prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65 – 80 lat) i u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat) Farmakokinetyka solifenacyny po dostosowaniu dawkowania do masy ciała u dzieci i młodzieży z OAB (w wieku 5 lat i starsi) i NDO (w wieku od 2 do 18 lat) była podobna do obserwowanej u dorosłych, z nieco krótszym tmax i t1/2; różnice te nie były istotne klinicznie.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t1/2 wydłużał się dwukrotnie.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość, wpływu na rozwój zarodka i płodu, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach stwierdzono, że podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa. U młodych myszy, którym od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu podawano dawki wywołujące działanie farmakologiczne, występowało, zależne od dawki, zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych; w obydwu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy leczonych od 10.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu, ekspozycja w osoczu była większa niż u dorosłych myszy; od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane. Produkt leczniczy Vesicare w postaci zawiesiny doustnej nie wykazał potencjalnego działania drażniącego dla oczu podczas testów na królikach.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Potasu polakrylin Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Glikol propylenowy (E1520) Symetykon emulsja 30%; składająca się z symetykonu, sorbitanu glikolu polietylenowego tristearynianu (E436), metylocelulozy (E461), glikolu polietylenowego stearynianu, glicerydów, gumy ksantanowej (E415), kwasu benzoesowego (E210), kwasu sorbinowego (E200), kwasu siarkowego (E513) i wody) Karbomer Ksylitol (E967) Acesulfam potasu (E950) Naturalny aromat pomarańczowy, składający się z olejków eterycznych pomarańczowych, naturalnych substancji aromatycznych, etanolu, glikolu propylenowego (E1520), butylohydroksyanizolu (E320) i wody Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu butelki, zawiesinę doustną można przechowywać przez 28 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Strzykawkę doustną należy przechowywać w czystym i suchym miejscu oraz chronić przed światłem słonecznym i źródłem ciepła. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 150 ml produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej w oranżowej butelce z politereftalanu etylenu (PET) z utrudniającym otwarcie przez dzieci zamknięciem z polietylenu o wysokiej gęstości-polipropylenu (HDPE/PP) i z uszczelnieniem (pulp and vinylseal liner), w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera strzykawkę doustną o pojemności 5 ml oraz nasadkę przeznaczoną do umieszczenia w szyjce butelki, które służą do dawkowania i podawania.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu odmierzenia właściwej dawki należy użyć strzykawki doustnej i nasadki na butelkę dostarczonych z produktem leczniczym Vesicare w postaci zawiesiny doustnej. Przygotowanie butelki leku Vesicare w postaci zawiesiny doustnej do pierwszego użycia Dokładnie umyć ręce. Otworzyć pudełko i wyjąć z niego butelkę, strzykawkę oraz nasadkę. Umieścić butelkę na płaskiej powierzchni i zdjąć nakrętkę. Mocno wcisnąć nasadkę w szyjkę butelki. Upewnić się, że górna część nasadki znajduje się w jednej linii z górną częścią szyjki butelki. Nasadka powinna pozostać w szyjce butelki do końca 28-dniowego okresu ważności. Zamknąć butelkę używając nakrętki. Przed każdym podaniem doustnym Dokładnie umyć ręce. Potrząsnąć butelką Vesicare w postaci zawiesiny doustnej co najmniej 20 razy. Zdjąć nakrętkę z butelki i upewnić się, że nasadka znajduje się w szyjce butelki.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wprowadzić końcówkę strzykawki doustnej do otworu w środkowej części nasadki, aż znajdzie się na swoim miejscu. Ostrożnie odwrócić butelkę i strzykawkę upewniając się, że nasadka znajduje się na swoim miejscu. Powoli pociągnąć tłok strzykawki, aby nabrać przepisaną przez lekarza ilość zawiesiny z odwróconej butelki. Usunąć nadmiar, jeśli przypadkowo nabrano zbyt dużą ilość leku. Upewnić się, że w strzykawce nie ma pęcherzyków powietrza. Jeśli pojawi się pęcherzyk powietrza, nacisnąć tłok w kierunku do góry, aby go usunąć. Pozostawić strzykawkę na miejscu i obrócić butelkę pionowo tak, aby tłok strzykawki nie poruszył się. Delikatnie wyjąć strzykawkę z nasadki. Nasadka powinna pozostać na swoim miejscu. Upewnić się, że odmierzono odpowiednią dawkę. Umieścić strzykawkę w jamie ustnej i delikatnie nacisnąć tłok w dół, aby podać lek pacjentowi. Po zakończeniu podawania dawki, zamknąć butelkę używając nakrętki. Umyć strzykawkę ciepłą wodą. Pozostawić do wyschnięcia.
CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Uwaga: Jeśli pacjent wymaga podania dawki > 5 ml, przed ponownym użyciem wypłukać końcówkę strzykawki ciepłą wodą. Czyszczenie strzykawki doustnej Po użyciu umyć strzykawkę doustną wyłącznie ciepłą wodą. Strzykawki doustnej można używać przez cały 28-dniowy okres ważności po pierwszym otwarciu (patrz punkt 6.3). Usuwanie Butelkę, strzykawkę, nasadkę oraz wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy usunąć produkt leczniczy pozostały po 28 dniach od otwarcia butelki. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Solifenacin Sandoz, 5 mg, tabletki powlekane Solifenacin Sandoz, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Solifenacin Sandoz, 5 mg Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 3,8 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 49,04 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Solifenacin Sandoz, 10 mg Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 7,5 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 98,09 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Solifenacin Sandoz, 5 mg Jasnożółta, okrągła tabletka powlekana z wytłoczeniem 05 na jednej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Solifenacin Sandoz, 10 mg Jasnoróżowa, okrągła tabletka powlekana z wytłoczeniem 10 na jednej stronie i linią ułatwiającą podział na drugiej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: Zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Ponieważ nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność podczas leczenia i nie stosować dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory cytochromu P450 3A4: Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub leczniczych dawek innych silnych inhibitorów CYP3A4, np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu, maksymalna dawka produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5). Sposób stosowania Tabletki Solifenacin Sandoz należy przyjmować doustnie, bez żucia lub rozkruszania, popijając płynem. Można je przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie solifenacyny jest przeciwwskazane u pacjentów: z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (w tym z toksycznym rozdęciem okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania oraz u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, leczonych jednocześnie silnym inhibitorem CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Solifenacin Sandoz należy rozważyć inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca lub choroba nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Solifenacin Sandoz należy stosować ostrożnie u pacjentów: z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Childa-Pugha; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; jednocześnie leczonych silnym inhibitorem CYP3A4, np.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie otrzymujących produkty lecznicze, które mogą spowodować lub zaostrzyć zapalenie przełyku (takie jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U niektórych pacjentów otrzymujących solifenacynę notowano obrzęk naczynioruchowy z niedrożnością dróg oddechowych. W takim wypadku solifenacynę należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) postępowanie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. U niektórych pacjentów leczonych solifenacyną zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznej.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, leczenie solifenacyną należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) postępowanie. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Maksymalne działanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi o własnościach cholinolitycznych może spowodować nasilenie działania leczniczego i wystąpienie działań niepożądanych. Należy zachować przerwę około tygodnia między odstawieniem produktu leczniczego Solifenacin Sandoz, a podjęciem leczenia innym produktem leczniczym o działaniu cholinolitycznym. Jednoczesne stosowanie agonistów receptorów cholinergicznych może osłabić działanie lecznicze solifenacyny. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych pobudzających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że solifenacyna w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna zmieniała klirens leków metabolizowanych przez te enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (200 mg/dobę), silnego inhibitora CYP3A4, powodowało dwukrotne zwiększenie AUC solifenacyny, zaś po podaniu ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę zwiększenie to było trzykrotne. Dlatego największa dawka produktu leczniczego Solifenacin Sandoz stosowanego jednocześnie z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj. rytonawir, nelfinawir, itrakonazol) w dawkach leczniczych, nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów ani wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Ponieważ solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, możliwe są jej interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (tj. werapamil, diltiazem) oraz z induktorami CYP3A4 (tj. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Doustne środki antykoncepcyjne: Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej solifenacyny ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol+lewonorgestrel). Warfaryna: Stosowanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie zmieniało farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy. Digoksyna: Stosowanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu albo przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Solifenacin Sandoz w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. U myszy solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując u noworodków zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Solifenacin Sandoz ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Solifenacyna, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym, może powodować zaburzenia widzenia, rzadziej senność i zmęczenie (patrz punkt 4.8), dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na skutek farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Solifenacin Sandoz może powodować działania niepożądane wynikające z jego działania cholinolitycznego, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Ich częstość jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym solifenacyny była suchość w jamie ustnej, występująca u 11% pacjentów przyjmujących solifenacynę w dawce 5 mg raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
Nasilenie tego działania niepożądanego było na ogół lekkie i tylko sporadycznie było przyczyną przerwania leczenia. Zasadniczo przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących leczenia było bardzo dobre (około 99%), a około 90% pacjentów otrzymujących solifenacynę ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Halucynacje* Dezorientacja* Urojenia* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Suchość oczu Jaskra* Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes* Wydłużenie odstępu QT* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość błony śluzowej nosa Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcie Nudności Niestrawność Ból brzucha Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa Niedrożność jelita grubego Kamienie kałowe Wymioty* Ileus* Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Wysypka* Świąd* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu solifenacyny do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych wynikających z jej działania cholinolitycznego. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
Postępowanie W razie przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym, objawy można leczyć następująco: ciężkie ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak halucynacje lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze o działaniu beta-adrenolitycznym; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Interakcje
Podobnie jak w wypadku przedawkowania innych produktów leczniczych o działaniu przeciwmuskarynowym, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT) i pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (tj. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu albo przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Solifenacin Sandoz w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. U myszy solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując u noworodków zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Solifenacin Sandoz ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Solifenacyna, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym, może powodować zaburzenia widzenia, rzadziej senność i zmęczenie (patrz punkt 4.8), dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na skutek farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Solifenacin Sandoz może powodować działania niepożądane wynikające z jego działania cholinolitycznego, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Ich częstość jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym solifenacyny była suchość w jamie ustnej, występująca u 11% pacjentów przyjmujących solifenacynę w dawce 5 mg raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie tego działania niepożądanego było na ogół lekkie i tylko sporadycznie było przyczyną przerwania leczenia. Zasadniczo przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących leczenia było bardzo dobre (około 99%), a około 90% pacjentów otrzymujących solifenacynę ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Halucynacje* Dezorientacja* Urojenia* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Suchość oczu Jaskra* Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes* Wydłużenie odstępu QT* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość błony śluzowej nosa Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcie Nudności Niestrawność Ból brzucha Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa Niedrożność jelita grubego Kamienie kałowe Wymioty* Ileus* Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Wysypka* Świąd* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu solifenacyny do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych wynikających z jej działania cholinolitycznego. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji. Postępowanie W razie przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym, objawy można leczyć następująco: ciężkie ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak halucynacje lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze o działaniu beta-adrenolitycznym; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Przedawkowanie
Podobnie jak w wypadku przedawkowania innych produktów leczniczych o działaniu przeciwmuskarynowym, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT) i pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (tj. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w przypadku częstomoczu oraz nietrzymania moczu. Kod ATC: G 04BD08 Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne cholinergiczne włókna nerwowe. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza poprzez receptory muskarynowe, głównie podtyp M3. Farmakologiczne badania in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że jest ona wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych o małym lub żadnym powinowactwie wobec innych badanych receptorów i kanałów jonowych. Działania farmakodynamiczne Leczenie solifenacyną w dawkach dobowych 5 mg i 10 mg oceniano u mężczyzn i kobiet z nadreaktywnym pęcherzem w kilku randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Właściwości farmakodynamiczne
Jak przedstawiono w poniższej tabeli, solifenacyna w dawce 5 mg i 10 mg powodowała w porównaniu z placebo statystycznie znaczącą poprawę w odniesieniu do głównych i drugorzędowych punktów końcowych. Skuteczność leczenia obserwowano w ciągu tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długotrwałym otwartym badaniu wykazano utrzymywanie się skuteczności produktu leczniczego przez co najmniej 12 miesięcy. Spośród pacjentów z nietrzymaniem moczu przed rozpoczęciem leczenia, po 12 tygodniach epizody nietrzymania moczu całkowicie ustąpiły u około 50% pacjentów, zaś u 35% pacjentów częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę. Leczenie objawów nadreaktywnego pęcherza wpływało również korzystnie na kilka parametrów jakości życia (QoL), takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu i (lub) witalność.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Solifenacyna przyjęta w postaci tabletek uzyskuje maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3 do 8 godzinach. Wartość tmax jest niezależna od dawki. Wartości Cmax oraz pola pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%. Spożycie posiłku nie wpływa na wartości Cmax ani AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna jest w znacznym stopniu (około 98%) związana z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie, głównie z udziałem układu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/godzinę, a końcowy okres półtrwania wynosi 45 do 68 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym w osoczu wyodrębniono, oprócz samej solifenacyny, jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) oraz trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Wydalanie Po 26 dniach od podania znakowanej radioizotopem 14C solifenacyny w pojedynczej dawce 10 mg, około 70% radioaktywności wykryto w moczu, a 23% w kale. Około 11% radioaktywności w moczu pochodziło z niezmienionej substancji czynnej, około 18% z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku, a 8% z czynnego metabolitu 4R-hydroksysolifenacyny. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka solifenacyny jest liniowa w zakresie dawek leczniczych. Charakterystyka grup pacjentów Wiek Modyfikacja dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) i u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś końcowy okres półtrwania był u osób starszych dłuższy o około 20%. Te nieznaczne różnice uznano za nieistotne klinicznie. Nie ustalono farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży. Płeć Na farmakokinetykę solifenacyny nie ma wpływu płeć pacjenta. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie zależy od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była znacznie większa niż w grupie kontrolnej, ze zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100%, a t1/2 o ponad 60%. Zaobserwowano istotną statystycznie zależność między klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie badano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7 do 9 wg skali Childa-Pugha) nie zmieniały wartości Cmax, wartość AUC zwiększały o 60% i podwajały t1/2. Nie badano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane nie kliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego myszy podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało istotne klinicznie, zależne od dawki zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i wolniejszy rozwój fizyczny potomstwa. U młodych myszy podawanie od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu solifenacyny w dawkach wywołujących działanie farmakologiczne powodowało zależne od dawki zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych. W obu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy, które otrzymywały solifenacynę od 10.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu, stężenie produktu leczniczego w osoczu było większe niż u dorosłych myszy, zaś u tych, którym podawano solifenacynę od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Hypromeloza (3 mPa∙s) Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza (6 mPa∙s) Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Ponadto tabletki 5 mg zawierają żelaza tlenek żółty (E 172). Ponadto tabletki 10 mg zawierają żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki z HDPE: 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki dostępne są w blistrach z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku lub butelkach z HDPE z zakrętką z PP ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.
CHPL leku o rpl_id: 100343553
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowań: Blistry: 10, 20, 30, 90 lub 100 tabletek powlekanych Butelki: 30, 56, 60, 84, 90, 100 lub 250 tabletek powlekanych Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Solifenacin Sandoz, 5 mg, tabletki powlekane Solifenacin Sandoz, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Solifenacin Sandoz, 5 mg Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 3,8 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 49,04 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Solifenacin Sandoz, 10 mg Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 7,5 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 98,09 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Solifenacin Sandoz, 5 mg Jasnożółta, okrągła tabletka powlekana z wytłoczeniem 05 na jednej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Solifenacin Sandoz, 10 mg Jasnoróżowa, okrągła tabletka powlekana z wytłoczeniem 10 na jednej stronie i linią ułatwiającą podział na drugiej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: Zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Ponieważ nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność podczas leczenia i nie stosować dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory cytochromu P450 3A4: Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub leczniczych dawek innych silnych inhibitorów CYP3A4, np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu, maksymalna dawka produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5). Sposób stosowania Tabletki Solifenacin Sandoz należy przyjmować doustnie, bez żucia lub rozkruszania, popijając płynem. Można je przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie solifenacyny jest przeciwwskazane u pacjentów: z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (w tym z toksycznym rozdęciem okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania oraz u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, leczonych jednocześnie silnym inhibitorem CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Solifenacin Sandoz należy rozważyć inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca lub choroba nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Solifenacin Sandoz należy stosować ostrożnie u pacjentów: z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Childa-Pugha; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; jednocześnie leczonych silnym inhibitorem CYP3A4, np.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Specjalne środki ostrozności
ketokonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie otrzymujących produkty lecznicze, które mogą spowodować lub zaostrzyć zapalenie przełyku (takie jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U niektórych pacjentów otrzymujących solifenacynę notowano obrzęk naczynioruchowy z niedrożnością dróg oddechowych. W takim wypadku solifenacynę należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) postępowanie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. U niektórych pacjentów leczonych solifenacyną zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznej.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, leczenie solifenacyną należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) postępowanie. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Maksymalne działanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi o własnościach cholinolitycznych może spowodować nasilenie działania leczniczego i wystąpienie działań niepożądanych. Należy zachować przerwę około tygodnia między odstawieniem produktu leczniczego Solifenacin Sandoz, a podjęciem leczenia innym produktem leczniczym o działaniu cholinolitycznym. Jednoczesne stosowanie agonistów receptorów cholinergicznych może osłabić działanie lecznicze solifenacyny. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych pobudzających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że solifenacyna w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna zmieniała klirens leków metabolizowanych przez te enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (200 mg/dobę), silnego inhibitora CYP3A4, powodowało dwukrotne zwiększenie AUC solifenacyny, zaś po podaniu ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę zwiększenie to było trzykrotne. Dlatego największa dawka produktu leczniczego Solifenacin Sandoz stosowanego jednocześnie z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj. rytonawir, nelfinawir, itrakonazol) w dawkach leczniczych, nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów ani wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Ponieważ solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, możliwe są jej interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (tj. werapamil, diltiazem) oraz z induktorami CYP3A4 (tj. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Doustne środki antykoncepcyjne: Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej solifenacyny ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol+lewonorgestrel). Warfaryna: Stosowanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie zmieniało farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy. Digoksyna: Stosowanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu albo przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Solifenacin Sandoz w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. U myszy solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując u noworodków zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Solifenacin Sandoz ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Solifenacyna, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym, może powodować zaburzenia widzenia, rzadziej senność i zmęczenie (patrz punkt 4.8), dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na skutek farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Solifenacin Sandoz może powodować działania niepożądane wynikające z jego działania cholinolitycznego, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Ich częstość jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym solifenacyny była suchość w jamie ustnej, występująca u 11% pacjentów przyjmujących solifenacynę w dawce 5 mg raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
Nasilenie tego działania niepożądanego było na ogół lekkie i tylko sporadycznie było przyczyną przerwania leczenia. Zasadniczo przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących leczenia było bardzo dobre (około 99%), a około 90% pacjentów otrzymujących solifenacynę ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Halucynacje* Dezorientacja* Urojenia* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Suchość oczu Jaskra* Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes* Wydłużenie odstępu QT* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość błony śluzowej nosa Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcie Nudności Niestrawność Ból brzucha Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa Niedrożność jelita grubego Kamienie kałowe Wymioty* Ileus* Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Wysypka* Świąd* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu solifenacyny do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych wynikających z jej działania cholinolitycznego. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
Postępowanie W razie przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym, objawy można leczyć następująco: ciężkie ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak halucynacje lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze o działaniu beta-adrenolitycznym; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Interakcje
Podobnie jak w wypadku przedawkowania innych produktów leczniczych o działaniu przeciwmuskarynowym, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT) i pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (tj. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu albo przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Solifenacin Sandoz w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. U myszy solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując u noworodków zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Solifenacin Sandoz ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Solifenacyna, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym, może powodować zaburzenia widzenia, rzadziej senność i zmęczenie (patrz punkt 4.8), dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na skutek farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Solifenacin Sandoz może powodować działania niepożądane wynikające z jego działania cholinolitycznego, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Ich częstość jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym solifenacyny była suchość w jamie ustnej, występująca u 11% pacjentów przyjmujących solifenacynę w dawce 5 mg raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie tego działania niepożądanego było na ogół lekkie i tylko sporadycznie było przyczyną przerwania leczenia. Zasadniczo przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących leczenia było bardzo dobre (około 99%), a około 90% pacjentów otrzymujących solifenacynę ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Halucynacje* Dezorientacja* Urojenia* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Suchość oczu Jaskra* Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes* Wydłużenie odstępu QT* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość błony śluzowej nosa Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcie Nudności Niestrawność Ból brzucha Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa Niedrożność jelita grubego Kamienie kałowe Wymioty* Ileus* Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Wysypka* Świąd* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu solifenacyny do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych wynikających z jej działania cholinolitycznego. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji. Postępowanie W razie przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym, objawy można leczyć następująco: ciężkie ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak halucynacje lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze o działaniu beta-adrenolitycznym; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Przedawkowanie
Podobnie jak w wypadku przedawkowania innych produktów leczniczych o działaniu przeciwmuskarynowym, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT) i pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (tj. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w przypadku częstomoczu oraz nietrzymania moczu. Kod ATC: G 04BD08 Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne cholinergiczne włókna nerwowe. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza poprzez receptory muskarynowe, głównie podtyp M3. Farmakologiczne badania in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że jest ona wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych o małym lub żadnym powinowactwie wobec innych badanych receptorów i kanałów jonowych. Działania farmakodynamiczne Leczenie solifenacyną w dawkach dobowych 5 mg i 10 mg oceniano u mężczyzn i kobiet z nadreaktywnym pęcherzem w kilku randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Właściwości farmakodynamiczne
Jak przedstawiono w poniższej tabeli, solifenacyna w dawce 5 mg i 10 mg powodowała w porównaniu z placebo statystycznie znaczącą poprawę w odniesieniu do głównych i drugorzędowych punktów końcowych. Skuteczność leczenia obserwowano w ciągu tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długotrwałym otwartym badaniu wykazano utrzymywanie się skuteczności produktu leczniczego przez co najmniej 12 miesięcy. Spośród pacjentów z nietrzymaniem moczu przed rozpoczęciem leczenia, po 12 tygodniach epizody nietrzymania moczu całkowicie ustąpiły u około 50% pacjentów, zaś u 35% pacjentów częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę. Leczenie objawów nadreaktywnego pęcherza wpływało również korzystnie na kilka parametrów jakości życia (QoL), takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu i (lub) witalność.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki (łączne dane) czterech kontrolowanych badań III fazy, w których leczenie trwało 12 tygodni Placebo solifenacyna 5 mg raz na dobę solifenacyna 10 mg raz na dobę tolterodyna 2 mg dwa razy na dobę
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Solifenacyna przyjęta w postaci tabletek uzyskuje maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3 do 8 godzinach. Wartość tmax jest niezależna od dawki. Wartości Cmax oraz pola pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%. Spożycie posiłku nie wpływa na wartości Cmax ani AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna jest w znacznym stopniu (około 98%) związana z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie, głównie z udziałem układu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/godzinę, a końcowy okres półtrwania wynosi 45 do 68 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym w osoczu wyodrębniono, oprócz samej solifenacyny, jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) oraz trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Wydalanie Po 26 dniach od podania znakowanej radioizotopem 14C solifenacyny w pojedynczej dawce 10 mg, około 70% radioaktywności wykryto w moczu, a 23% w kale. Około 11% radioaktywności w moczu pochodziło z niezmienionej substancji czynnej, około 18% z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku, a 8% z czynnego metabolitu 4R-hydroksysolifenacyny. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka solifenacyny jest liniowa w zakresie dawek leczniczych. Charakterystyka grup pacjentów Wiek Modyfikacja dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki badań u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) i u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś końcowy okres półtrwania był u osób starszych dłuższy o około 20%. Te nieznaczne różnice uznano za nieistotne klinicznie. Nie ustalono farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży. Płeć Na farmakokinetykę solifenacyny nie ma wpływu płeć pacjenta. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie zależy od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była znacznie większa niż w grupie kontrolnej, ze zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100%, a t1/2 o ponad 60%. Zaobserwowano istotną statystycznie zależność między klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie badano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7 do 9 wg skali Childa-Pugha) nie zmieniały wartości Cmax, wartość AUC zwiększały o 60% i podwajały t1/2. Nie badano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane nie kliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego myszy podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało istotne klinicznie, zależne od dawki zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i wolniejszy rozwój fizyczny potomstwa. U młodych myszy podawanie od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu solifenacyny w dawkach wywołujących działanie farmakologiczne powodowało zależne od dawki zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych. W obu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy, które otrzymywały solifenacynę od 10.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia po urodzeniu, stężenie produktu leczniczego w osoczu było większe niż u dorosłych myszy, zaś u tych, którym podawano solifenacynę od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Hypromeloza (3 mPa∙s) Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza (6 mPa∙s) Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Ponadto tabletki 5 mg zawierają żelaza tlenek żółty (E 172). Ponadto tabletki 10 mg zawierają żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki z HDPE: 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki dostępne są w blistrach z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku lub butelkach z HDPE z zakrętką z PP ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.
CHPL leku o rpl_id: 100343560
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowań: Blistry: 10, 20, 30, 90 lub 100 tabletek powlekanych Butelki: 30, 56, 60, 84, 90, 100 lub 250 tabletek powlekanych Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

	Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania(3) lub silne(4)
Brak	O średniej sile działania	Silne
Zaburzenia czynności nerek(1)	Niewielkie	4→8 mg(2)	4 mg	Należy unikaćstosowania
Umiarkowane	4→8 mg(2)	4 mg	Przeciwwskazane
Ciężkie	4 mg	Należy unikać stosowania	Przeciwwskazane
Zaburzenia czynności wątroby	Niewielkie	4→8 mg(2)	4 mg	Należy unikać stosowania
Umiarkowane	4 mg	Należy unikać stosowania	Przeciwwskazane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność		Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy; Bóle głowy	Zaburzenia smaku; Senność
Zaburzenia oka		Suchość oczu	Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca			Tachykardia; Kołatania serca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Suchość w gardle	Ból gardła i krtani; Kaszel;Suchość w nosie

	Badanie 1	Badanie 2
Parametr	Place- bo	Fezote- rodyna 4 mg	Fezote- rodyna 8 mg	Poró- wnawcza substancja czynna	Place- bo	Fezote- rodyna 4 mg	Fezote- rodyna 8 mg
Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Wyjściowo	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Zmiana od wartości wyjściowej	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
Wartość p		< 0,001	< 0,001			0,032	< 0,001
Procent odpowiedzi (odpowiedź na leczenie)#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267

	Grupa 1 (masa ciała > 25 kg)	Grupa 2 (masa ciała ≤ 25 kg)
	Fezoterodyna w tabletkach 4 mg	Fezoterodyna w tabletkach 8 mg	Oksybutynina XL	Fezoterodyna w postaci BIC 2 mg	Fezoterodyna w postaci BIC 4 mg
	N = 41	N = 41	N = 38	N = 25	N = 28
Wartość wyjściowa	195,1	173,3	164,1	131,4	126,7
Zmianaw stosunku do wartości wyjściowej(95% CI)a	58,12(28,84; 87,39)	83,36(54,22; 112,49)	87,17(56,82;117,53)	23,49(3,03; 43,95)	40,17(20,84; 59,50)
Wartość pw stosunku dowartości wyjściowej	0,0001	<0,0001	<0,0001	–b	–b

Dawka / postać	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
4 mg QD / tabletka	6	1,71 (74,9)	16,39 (69,8)
8 mg QD / tabletka	6	4,66 (43,3)	46,51 (46,8)

Wiek	Dawka / postać	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
Od 6 do 17 lat (pacjenci z NDO)	4 mg QD / tabletka	32	4,88 (48,2)	59,1 (51,7)
8 mg QD / tabletka	39	8,47 (41,6)	103 (46,2)
Od 8 do 17 lat (pacjenci z NDO lub OAB)	8 mg QD/tabletka1	21	7,15 (39,5)	86,4 (44,0)

Fezoterodyna – przeciwwskazania

Spis treści

Czym jest fezoterodyna i kiedy jej stosowanie może być przeciwwskazane?

Przeciwwskazania bezwzględne

Przeciwwskazania względne

W jakich sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność?

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Fezoterodyna – bezpieczeństwo stosowania i najważniejsze przeciwwskazania

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować fezoterodyny?

Czy fezoterodyna może być stosowana u osób z chorobami nerek lub wątroby?

Jakie leki mogą zwiększyć ryzyko działań niepożądanych fezoterodyny?

Czy fezoterodyna jest bezpieczna dla osób z jaskrą?

Fezoterodyna a produkty zawierające soję i orzeszki ziemne

Obrzęk naczynioruchowy podczas terapii fezoterodyną

Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na dawkowanie fezoterodyny

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgInterakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgInterakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgInterakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgInterakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgInterakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgDawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgDawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgDawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgInterakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mgInterakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne