Fenylomaślan sodu – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AMMONAPS 500 mg tabletki. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 500 mg fenylomaślanu sodu. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,7 mmol (62 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki są koloru białawego, owalne z wytłoczonym napisem „UCY 500”.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania AMMONAPS jest wskazany jako leczenie pomocnicze w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Produkt ten jest wskazany u wszystkich pacjentów z chorobą ujawniającą się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Produkt jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym AMMONAPS powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Tabletki AMMONAPS przeznaczone są dla osób dorosłych i dzieci, które są w stanie połknąć tabletki. AMMONAPS jest także dostępny w postaci granulatu przeznaczonego dla niemowląt, dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletek, a także dla pacjentów z zaburzeniami połykania. Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450 – 600 mg/kg mc./dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg  9,9 – 13,0 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę (40 tabletek).

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Dawkowanie

Monitorowanie leczenia: Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l. Zalecenia dietetyczne: AMMONAPS należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny albo argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4 – 0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8 – 15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową produktu AMMONAPS należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. trzy razy na dobę). Tabletki należy zażywać z dużą ilością wody.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciąża.  Karmienie piersią.  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tabletek AMMONAPS nie należy stosować u pacjentów z dysfagią (utrudnione połykanie) ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia owrzodzeń przełyku, jeśli tabletki nie zostaną szybko przeniesione do żołądka. Ten produkt leczniczy zawiera 62 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 3% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna zalecana dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co stanowi 124% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. AMMONAPS uważa się za produkt o dużej zawartości sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację szczególnie u pacjentów na diecie ubogosodowej. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu AMMONAPS u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, AMMONAPS należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem. Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna. AMMONAPS nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej. U dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletki, zaleca się podanie produktu AMMONAPS w postaci granulatu.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Podczas oceny badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, tj. wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja szczurów w okresie płodowym na działanie fenylooctanu (czynnego metabolitu fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia w komórkach piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe i cieńsze niż zazwyczaj oraz było ich mniej. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane; dlatego stosowanie produktu AMMONAPS w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Karmienie piersią Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 – 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu AMMONAPS w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych z zastosowaniem AMMONAPS u 56% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane, natomiast uważa się, że 78% tych przypadków nie miało związku z produktem AMMONAPS. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Działania niepożądane są wymienione poniżej według układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza Niezbyt często: Niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Omdlenia, bóle głowy Zaburzenia serca Często: Obrzęki Niezbyt często: Arytmia Zaburzenia żołądka i jelit Często: Bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Nerkowa kwasica kanalikowa Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Brak miesiączki, nieregularne miesiączki Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększenie masy ciała. Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie produktu AMMONAPS (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki cierpiącej na brak łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hiperkaliemią, niedokrwistością aplastyczną, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną zaprzestania terapii produktem leczniczym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania miał miejsce u 5-miesięcznego niemowlęcia po podaniu przypadkowo dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16A X03. Fenylomaślan sodu jest pro-lekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych. Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym , niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego. U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej i zostali następnie poddani przewlekłemu leczeniu dietetycznemu z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem. Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego. Podawanie produktu leczniczego AMMONAPS może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m 2 ) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci tabletek oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi są wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1,35 godziny, a średnie maksymalne stężenie wynosi 218 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny. Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci tabletek stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi są wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi odpowiednio 3,74 i 3,43 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosi odpowiednio 48,5 i 68,5 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,2 i 2,4 godziny.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się nasycalną przemianą do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 – 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C max były o około 30 – 50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Eliminacja Około 80 – 100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.

CHPL leku Ammonaps, tabletki, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE, z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 250 lub 500 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AMMONAPS 940 mg/g granulat 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram granulatu zawiera 940 mg fenylomaślanu sodu. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu Jedna mała łyżka granulatu zawiera 6,5 mmol (149) mg sodu. Jedna średnia łyżka granulatu zawiera 17,7 mmol (408 mg) sodu. Jedna duża łyżka granulatu zawiera 52,2 mmol (1200 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat. Granulat jest koloru białawego.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania AMMONAPS jest wskazany jako leczenie pomocnicze w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Produkt ten jest wskazany u wszystkich pacjentów z chorobą ujawniającą się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Produkt jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym AMMONAPS powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Granulat AMMONAPS należy podawać doustnie (niemowlętom i dzieciom, które nie są w stanie połykać tabletek oraz pacjentom z dysfagią) lub przez gastrostomię bądź sondę żołądkową. Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450 – 600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg  9,9 – 13,0 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Dawkowanie

Monitorowanie leczenia: Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l. Zalecenia dietetyczne: AMMONAPS należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny albo argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4 – 0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8 – 15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4-6 razy na dobę u małych dzieci). W przypadku podawania doustnego granulat należy zmieszać z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy) lub z płynem (takim jak woda, sok jabłkowy, sok pomarańczowy lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka). Dołączono trzy łyżki do dozowania leku, odmierzające 1,2 g, 3,3 g lub 9,7 g fenylomaślanu sodu. Butelkę należy lekko wstrząsnąć przed użyciem.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Ciąża.  Karmienie piersią.  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna zalecana dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co stanowi 124% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. AMMONAPS uważa się za produkt o dużej zawartości sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację szczególnie u pacjentów na diecie ubogosodowej. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu AMMONAPS u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami. Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, AMMONAPS należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Specjalne środki ostrozności

W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem. Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna. AMMONAPS nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Podczas oceny badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, tj. wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja szczurów w okresie płodowym na działanie fenylooctanu (czynnego metabolitu fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia w komórkach piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe i cieńsze niż zazwyczaj oraz było ich mniej. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane; dlatego stosowanie produktu AMMONAPS w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Karmienie piersią Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 – 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu AMMONAPS w okresie laktacji karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych z zastosowaniem AMMONAPS u 56% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane, natomiast uważa się, że 78% tych przypadków nie miało związku z produktem AMMONAPS. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Działania niepożądane są wymienione poniżej według układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość, trombocytopenia , leukopenia, leukocytoza, trombocytoza Niezbyt często: Niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: Omdlenia, bóle głowy Zaburzenia serca Często: Obrzęki Niezbyt często: Arytmia Zaburzenia żołądka i jelit Często: Bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku Niezbyt często: Zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Nerkowa kwasica kanalikowa Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Brak miesiączki, nieregularne miesiączki Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększenie masy ciała. Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie produktu AMMONAPS (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki cierpiącej na brak łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hiperkaliemią, niedokrwistością aplastyczną, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną zaprzestania terapii produktem leczniczym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania miał miejsce u 5-miesięcznego niemowlęcia po podaniu przypadkowo dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16A X03. Fenylomaślan sodu jest pro-lekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych. Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym , niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego. U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej i zostali następnie poddani przewlekłemu leczeniu dietetycznemu z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem. Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego. Podawanie produktu leczniczego AMMONAPS może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m 2 ) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi są wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1 godzinę, a średnie maksymalne stężenie wynosi 195 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny. Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi są wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosi odpowiednio 45,3 i 62,8 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się nasycalną przemianą do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 – 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C max były o około 30 – 50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Eliminacja Około 80 – 100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE, z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierające 266 g lub 532 g granulatu. Dołączone są trzy łyżki różnej wielkości do dozowania leku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zaleca się pobranie czubatej łyżeczki z pojemnika i wyrównanie na płasko, np. nożem. To pozwoli na odmierzenie następujących dawek: mała dawka 1,2 g, średnia dawka 3,3 g oraz duża dawka 9,7 g fenylomaślanu sodu.

CHPL leku Ammonaps, granulat, 940 mg/g

Dane farmaceutyczne

Jeśli istnieje konieczność podania produktu pacjentowi przez sondę, przed podaniem AMMONAPS można rozpuścić go w wodzie (należy rozpuścić 5 g fenylomaślanu sodu w 10 ml wody). Granulat po rozpuszczeniu tworzy zwykle mleczną zawiesinę. Jeśli granulat AMMONAPS należy dodać do jedzenia, płynu lub wody, ważne jest, aby przyjąć je natychmiast po wymieszaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHEBURANE 483 mg/g granulat 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy gram granulatu zawiera 483 mg fenylomaślanu sodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy gram fenylomaślanu sodu zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu oraz 768 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat. Granulat koloru od białego do białawego.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania PHEBURANE jest wskazany jako leczenie wspomagające w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Lek ten jest wskazany u wszystkich pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Lek jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem PHEBURANE powinien nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Dawkowanie Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450 – 600 mg/kg mc./dobę dla noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg  9,9 – 13,0 g/m 2 pc./dobę dla dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę. Monitorowanie leczenia Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być utrzymywane w prawidłowym zakresie.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Dawkowanie

Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1000 µmol/l. Zalecenia dietetyczne PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4-0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8-15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, produkt PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Dawkowanie

Sposób podawania PHEBURANE należy podawać doustnie. Ze względu na powolne rozpuszczanie produktu PHEBURANE, nie należy go podawać za pomocą zgłębnika nosowo-żołądkowego lub gastrostomijnego. Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). Granulat można połykać bezpośrednio, popijając napojem (takim jak woda, soki owocowe lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka) lub można wysypać na łyżkę z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy); w takim wypadku ważne jest szybkie ich spożycie, aby smak leku został skutecznie zamaskowany. Dawka leku PHEBURANE jest wyrażona w gramach fenylomaślanu sodu. W zestawie znajduje się skalibrowana łyżka miarowa. Umożliwia ona dozowanie do 3 g fenylomaślanu sodu z wykorzystaniem podziałki co 250 mg.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża.  Karmienie piersią.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość klinicznie istotnych elektrolitów  PHEBURANE zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawkę dobową. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu PHEBURANE u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.  Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem. Uwagi ogólne  Nawet w czasie leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.  Lek PHEBURANE nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu  Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram granulatu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu w 20 gramach granulatu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.  PHEBURANE to produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u pacjentów stosujących dietę niskosodową.  Ten produkt leczniczy zawiera 768 mg sacharozy na gram granulatu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Pheburane jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3.). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Stosowanie produktu PHEBURANE w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak jest dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z zastosowaniem fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, uważa się przy tym, że 78% tych przypadków nie miało związku z fenylomaślanem sodu. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione w tabeli poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza
Niezbyt często	niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Często	depresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Często	omdlenia, bóle głowy
Zaburzenia serca	Często	obrzęki
Niezbyt często	arytmia
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku
Niezbyt często	zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błonyśluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	nerkowa kwasica kanalikowa
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Bardzo często	brak miesiączki, nieregularne miesiączki
Badania diagnostyczne	Często	Zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu. Zwiększeniemasy ciała.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie fenylomaślanu sodu (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki z brakiem łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną przerwania leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16AX03. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Fenylomaślan sodu jest prolekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molarnym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym u kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej, a następnie byli długotrwale leczeni dietą z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego. Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego. Podawanie produktu PHEBURANE może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotropowa transplantacja wątroby. Dzieci i młodzież Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym , niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego. U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej, wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu we wlewie dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m 2 pc.) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi były wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił 1 godzinę, a średnie maksymalne stężenie wynosiło 195 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny. Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi były wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosiło odpowiednio 45,3 i 62,8 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się wysycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 – 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C max były o około 30-50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Wydalanie Około 80-100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Narażenie młodych szczurów w okresie płodowym na kontakt z octanem fenylu (aktywnym metabolitem fenylomaślanu) powodowało powstawanie zmian w komórkach piramidowych kory mózgowej; kolce dendrytyczne były dłuższe i cieńsze niż zwykle, a ich liczba była zmniejszona (patrz punkt 4.6). Gdy podawano podskórnie duże dawki (190–474 mg/kg) octanu fenylu młodym szczurom, zaobserwowano zmniejszone namnażanie się neuronów i ich zwiększoną utratę, jak również zmniejszenie się mieliny ośrodkowego układu nerwowego. Dojrzewanie synaps mózgowych było opóźnione, a liczba działających zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu (patrz punkt 4.6). Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.

CHPL leku Pheburane, granulat, 483 mg/g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Granulki cukrowe (sacharoza i skrobia kukurydziana) Hypromeloza Etyloceluloza Makrogol 1500 Powidon K25 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania zużyć w ciągu 45 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie dotyczy. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE z zabezpieczeniem przed odkręceniem przez dziecko oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 174 g granulatu. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę. Do opakowania dołączona jest skalibrowana łyżka miarowa. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jeśli granulki zostaną wymieszane z jedzeniem lub płynem, ważne jest, aby przyjąć je natychmiast po wymieszaniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 350 mg fenylomaślanu sodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny Każda gramowa dawka fenylomaślanu sodu zawiera 5,7 mg aspartamu i 124 mg (5,4 mmol) sodu. Polewa o smaku czarnej porzeczki Każda kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego płyn.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania PHEBURANE jest wskazany jako lek wspomagający w przewlekłym leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego, obejmujących niedobory syntetazy karbamylofosforanowej, transkarbamylazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Ten produkt leczniczy jest wskazany u wszystkich pacjentów z noworodkową postacią choroby (całkowite niedobory enzymów, ujawniające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Jest również wskazany u pacjentów z późną postacią choroby (częściowe niedobory enzymów, ujawniające się po pierwszym miesiącu życia), u których w przeszłości występowała encefalopatia hiperamonemiczna.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem PHEBURANE powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Dawkowanie Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji białka przez pacjenta i dziennego spożycia białka niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:  450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg.  9,9–13 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę. Monitorowanie leczenia Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny i białek w osoczu powinny być utrzymywane w granicach normy.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dawkowanie

Stężenie glutaminy w osoczu należy utrzymywać na poziomie poniżej 1000 μmol/l. Zalecenia dietetyczne PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów, u których zdiagnozowano w okresie noworodkowym niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej lub transkarbamylazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4–0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8–15,4 g/m 2 pc./dobę. Jeśli wskazana jest suplementacja kaloryczna, zalecany jest produkt bezbiałkowy. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ponieważ w metabolizmie i wydalaniu fenylomaślanu sodu biorą udział wątroba i nerki, PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu u dzieci i młodzieży, zgodnie z doświadczeniem klinicznym wynosi:  450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała poniżej 20 kg.  9,9–13 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg. Sposób podawania Roztwór doustny PHEBURANE jest przeznaczony do stosowania doustnego. Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). Dołączona jest strzykawka dozująca z wciskanym adapterem do butelek (ang. press in bottle adapter, PIBA) umożliwiająca dokładne odmierzenie przepisanej dawki roztworu doustnego. PIBA umożliwia podłączenie strzykawki dozującej do butelki i dozowanie roztworu doustnego PHEBURANE. Do odmierzania dawki roztworu doustnego PHEBURANE należy używać wyłącznie strzykawki dozującej dostarczonej z roztworem doustnym Pheburane.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dawkowanie

Do podawania roztworu doustnego PHEBURANE nie należy używać żadnych innych urządzeń/łyżek/strzykawek . Strzykawkę wyskalowano w gramach fenylomaślanu sodu (od 0,5 g do 3 g fenylomaślanu sodu). Roztwór doustny PHEBURANE można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny. Instrukcje dotyczące podawania doustnego i podawania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża.  Karmienie piersią.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość ważnych klinicznie elektrolitów  Każdy gram roztworu doustnego PHEBURANE (2,86 ml roztworu doustnego PHEBURANE) zawiera 124 mg (5,4 mmola) sodu. Maksymalna dawka dobowa fenylomaślanu sodu wynosi 20 g (57,14 ml roztworu doustnego PHEBURANE), co daje odpowiednią ilość: 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawką dobową. Dlatego PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których występuje zatrzymanie sodu z obrzękiem.  Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może powodować utratę potasu z moczem. Uwagi ogólne  Nawet podczas leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Nie zaleca się stosowania roztworu doustnego PHEBURANE w leczeniu ostrej hiperamonemii, która jest stanem nagłym. Substancje pomocnicze o znanym działaniu PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny  Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram dawki fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Roztwór doustny PHEBURANE jest uważany za produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie wziąć pod uwagę u osób na diecie niskosodowej.  Ten produkt leczniczy zawiera 5,7 mg aspartamu na gram dawki fenylomaślanu sodu. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Brak nieklinicznych i klinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu (E951) u niemowląt w wieku poniżej 12 tygodni. Polewa o smaku czarnej porzeczki Jedna kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego. Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 4 tygodni należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie przez nerki produktu sprzęgania fenylomaślanu sodu. Opublikowano doniesienia o hiperamonemii wywołanej przez haloperydol i walproinian. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek organizmu, a tym samym zwiększać stężenie amoniaku w osoczu. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie ma dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 78% tych zdarzeń niepożądanych uznano za niezwiązane z fenylomaślanem sodu. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono wszystkie działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza
Niezbyt często	niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	Często	depresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Często	omdlenia, bóle głowy
Zaburzenia serca	Często	obrzęk
Niezbyt często	arytmia
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku
Niezbyt często	zapalenie trzustki, wrzód trawienny, krwotok z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	wysypka, nietypowy zapach skóry
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	kwasica kanalikowo-nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Bardzo często	brak miesiączki, nieregularne miesiączki
Badania diagnostyczne	Często	Zmniejszone stężenie potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi.Zwiększona aktywność we krwi fosfatazy zasadowej, aminotransferaz, zwiększone stężenie bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów i sodu. Zwiększonamasa ciała

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Prawdopodobny przypadek toksycznej reakcji na fenylomaślan sodu (450 mg/kg/dobę) odnotowano u 18-letniej pacjentki z anoreksją, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna związana z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki, z wyjątkiem epizodów nawracającego zapalenia trzustki, które ostatecznie doprowadziły do przerwania leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po leczeniu objawowym. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazywał neurotoksyczność ograniczającą dawkę po podaniu dożylnym w dawkach do 400 mg/kg/dobę. Objawami neurotoksyczności były głównie senność, zmęczenie i zawroty głowy. Rzadziej występującymi objawami były: splątanie, ból głowy, zaburzenia smaku, niedosłuch, dezorientacja, zaburzenia pamięci i zaostrzenie wcześniej istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i zastosować środki wspomagające. Korzystna może być hemodializa lub dializa otrzewnowa.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX03. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Fenylomaślan sodu jest prolekiem i jest szybko metabolizowany do fenylooctanu. Fenylooctan jest aktywnym metabolicznie związkiem, który łączy się z glutaminą poprzez acetylację, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molowym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego można oszacować, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W konsekwencji fenylomaślan sodu zmniejsza podwyższone stężenie amoniaku i glutaminy w osoczu u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyniku klinicznego. U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie , w tym kobiet heterozygotycznych pod względem niedoboru transkarbamylazy ornityny, którzy wyzdrowieli z encefalopatii hiperamonemicznej, a następnie byli długotrwale leczeni fenylomaślanem sodu i stosowali dietę z ograniczeniem spożycia białka, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. Większość badanych pacjentów miała IQ w zakresie od średniego do niskiego średniego/granicznego opóźnienia umysłowego. Ich sprawność poznawcza pozostawała względnie stabilna podczas terapii fenylomaślanem.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jest mało prawdopodobne, aby w trakcie leczenia doszło do ustąpienia wcześniej istniejących zaburzeń neurologicznych, a u niektórych pacjentów pogorszenie stanu neurologicznego może się utrzymywać. Podawanie roztworu doustnego PHEBURANE może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby. Dzieci i młodzież Wcześniej zaburzenia cyklu mocznikowego występujące u noworodków prawie zawsze kończyły się zgonem w pierwszym roku życia, nawet w przypadku leczenia dializą otrzewnową i niezbędnymi aminokwasami lub ich analogami niezawierającymi azotu. W przypadku stosowania hemodializy, stosowania alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu i fenylooctan sodu), ograniczenia spożycia białka, a w niektórych przypadkach suplementacji aminokwasów niezbędnych, wskaźnik przeżycia u noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła podczas epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z noworodkową postacią choroby odnotowano wysoką częstość występowania upośledzenia umysłowego. U pacjentek zdiagnozowanych podczas ciąży i leczonych przed wystąpieniem jakiegokolwiek epizodu encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wynosił 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentek występowało później upośledzenie funkcji poznawczych lub inne zaburzenia neurologiczne.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wiadomo, że fenylomaślan jest utleniany do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą, tworząc fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest również hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i krwi. Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu i moczu oznaczano u zdrowych dorosłych na czczo, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu oraz u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatiami i marskością wątroby otrzymujących pojedyncze i wielokrotne dawki doustne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Rozmieszczenie fenylomaślanu i jego metabolitów badano również u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po dożylnym wlewie fenylomaślanu sodu (do 2 g/m² pc.) lub fenylooctanu. Wchłanianie Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach po posiłku w otwartym badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką (CPA 537-21), po podaniu pojedynczej dawki doustnej 5 g fenylomaślanu sodu, w postaci roztworu doustnego, po 10 minutach od podania wykryto w osoczu oznaczalne stężenia fenylomaślanu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił 0,5 godziny, a średnie stężenie maksymalne wynosiło 150,44 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,63 godziny. Dystrybucja Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolizm Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu, oznaczalne stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu wykryto odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, a średnie stężenie maksymalne wynosiło odpowiednio 45,3 i 62,8 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badania z dużymi dawkami dożylnymi fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę charakteryzującą się nasycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy. Wielokrotne podawanie fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatiami otrzymujących różne dawki fenylomaślanu (300–650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech z sześciu pacjentów z marskością wątroby, którzy otrzymali doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), wykazano utrzymujące się stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia, które były pięciokrotnie większe niż osiągnięte po pierwszej dawce.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników stwierdzono zależne od płci różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu i fenylooctanu (AUC i C max o około 30–50% większe u kobiet), ale nie fenyloacetyloglutaminy. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu i wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji. Eliminacja Około 80–100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego, fenyloacetyloglutaminy.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Prenatalna ekspozycja młodych szczurów na fenylooctan (aktywny metabolit fenylomaślanu) spowodowała zmiany w komórkach piramidowych kory mózgowej; kolce dendrytyczne były dłuższe i cieńsze niż normalnie, a ich liczba była zmniejszona (patrz punkt 4.6). Po podskórnym podaniu dużych dawek fenylooctanu (190–474 mg/kg) młodym szczurom obserwowano zmniejszoną proliferację i zwiększoną utratę neuronów, a także zmniejszenie mieliny OUN. Dojrzewanie synaps mózgowych było opóźnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu (patrz punkt 4.6). Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach mutagenności, tj. teście Amesa i teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują, że fenylomaślan sodu nie wywoływał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez niej.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki testu mikrojądrowego wskazują, że fenylomaślan sodu nie powodował żadnego działania klastogennego u szczurów leczonych dawkami toksycznymi i nietoksycznymi (badanie po 24 i 48 godzinach po pojedynczym podaniu doustnym dawek od 878 do 2800 mg/kg). Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości i wpływu na płodność fenylomaślanu sodu.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Roztwór doustny Woda oczyszczona Aspartam (E951) Sukraloza Glicerol Hydroksyetyloceluloza Polewy smakowe Polewa o smaku czarnej porzeczki Aromat czarnej porzeczki i mięty, zawiera glikol propylenowy (E1520). Polewa o smaku cytrynowo-miętowym Aromat cytrynowy i miętowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Roztwór doustny Nieotwarta butelka: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego zawierająca 100 ml, zamknięta plastikową zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Każde opakowanie zawiera: – Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 100 ml roztworu doustnego PHEBURANE, – Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 3 ml polewy o smaku cytrynowo-miętowym.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dane farmaceutyczne

– Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 3 ml polewy o smaku czarnej porzeczki. – Jedna strzykawka dozująca w zakresie od 0,5 g do 3 g z podziałką co 0,25 z dołączonym adapterem butelki (PIBA). Podziałka strzykawki dozującej odzwierciedla gramy fenylomaślanu sodu. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór doustny PHEBURANE jest gotowy do użycia. Podawanie doustne 1. Butelkę z roztworem doustnym PHEBURANE należy otworzyć, naciskając zakrętkę i przekręcając ją w lewo; 2. Strzykawka dozująca z oznakowaniem CE jest przymocowana do adaptera butelki; 3. Adapter butelki należy umieścić/wepchnąć do szyjki otwartej butelki, gdy strzykawka znajduje się w niej; 4. Butelkę należy odwrócić; 5. Należy pobrać z butelki wymaganą dawkę produktu PHEBURANE (patrz punkt 4.2) (w ilości odpowiadającej liczbie gramów fenylomaślanu sodu zgodnie z zaleceniami i zgodnie z ilością podawaną z odpowiednim posiłkiem) za pomocą strzykawki dozującej; 6.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Strzykawkę dozującą z produktem PHEBURANE należy odłączyć od adaptera butelki, a następnie odmierzoną ilość roztworu doustnego PHEBURANE należy przelać ze strzykawki dozującej do szklanki zawierającej co najmniej 20 ml wody; 7. Roztwór doustny PHEBURANE ma neutralny smak. Aby poprawić smak, do zawartości szklanki wody można dodać jedną kroplę preferowanej polewy smakowej; zamieszać delikatnie, a następnie spożyć (jeśli jedna kropla polewy smakowej nie zapewni intensywności smaku, pacjent może użyć 2 kropli); 8. Butelkę z roztworem doustnym PHEBURANE należy zamknąć, bez wyjmowania adaptera butelki umieszczonego w szyjce butelki. Przygotowanie do podania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny Roztwór doustny PHEBURANE można podawać za pomocą rurek o średnicy 2 mm (7–8 French) i większej. U pacjentów, którzy muszą otrzymywać fenylomaślan sodu stale lub o określonych porach w ciągu doby (np.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dane farmaceutyczne

w nocy) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub zgłębnik/przycisk gastrostomijny, drogi te mogą być stosowane do podawania roztworu doustnego PHEBURANE zgodnie z poniższymi instrukcjami: 1. Należy postępować zgodnie z powyższymi krokami od 1 do 5 procedury podawania doustnego; 2. Roztwór doustny PHEBURANE jest gotowy do użycia i nie jest konieczne rozcieńczanie; 3. W przypadku stosowania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy/gastrostomijny nie należy dodawać polewy smakowej; 4. Końcówkę strzykawki wypełnionej produktem leczniczym należy umieścić na końcówce zgłębnika nosowo-żołądkowego/gastrostomijnego; 5. Należy użyć tłoka strzykawki dozującej w celu podania dawki roztworu doustnego PHEBURANE do zgłębnika nosowo-żołądkowego/gastrostomijnego; 6. Po podaniu zgłębnik należy przepłukać jednokrotnie odpowiednią ilością letniej wody i pozostawić do osuszenia. W przypadku osób dorosłych należy użyć 20 ml letniej wody. W przypadku dzieci o masie ciała poniżej 20 kg i noworodków należy użyć 3 ml wody.

CHPL leku PHEBURANE, roztwór doustny, 350 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NULIBRY 9,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 12,5 mg dwuwodnego bromowodorku fosdenopteryny, co odpowiada 9,5 mg fosdenopteryny. Po rekonstytucji w 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań każdy ml roztworu zawiera 1,9 mg fosdenopteryny (1,9 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Biały do bladożółtego proszek. Odtworzony roztwór ma pH w zakresie od 5 do 7, lepkość 1,0 cSt i osmolalność w zakresie 260– 320 mOsmol/kg

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy NULIBRY jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z niedoborem kofaktora molibdenowego (MoCD, ang. molybdenum cofactor deficiency ) typu A.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy NULIBRY należy podawać pacjentom z potwierdzonym genetycznie rozpoznaniem lub wstępnym rozpoznaniem MoCD typu A. Pacjenci ze wstępnym rozpoznaniem MoCD typu A muszą zostać poddani badaniu genetycznemu w celu potwierdzenia rozpoznania MoCD typu A. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego NULIBRY, jeśli wstępne rozpoznanie MoCD typu A nie zostanie potwierdzone badaniem genetycznym. Leczenie produktem leczniczym NULIBRY powinno zostać rozpoczęte i nadzorowane w szpitalu przez pracownika służby zdrowia, doświadczonego w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu. NULIBRY to produkt stosowany w przewlekłej terapii zastępczej substratami przeznaczony do długotrwałego stosowania. Dawkowanie Dzieci i młodzież: dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (według wieku ciążowego) U pacjentów w wieku poniżej jednego pierwszego roku życia zaleca się dostosowanie dawki produktu leczniczego NULIBRY w zależności od wieku ciążowego.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów poniżej 1. roku życia, którzy urodzili się przedwcześnie (wiek ciążowy < 37 tygodni), zalecana dawka początkowa produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,40 mg/kg mc./dobę dożylnie raz na dobę. Dawkę należy dostosować do dawki docelowej 0,90 mg/kg mc./dobę przez okres 3 miesięcy, jak pokazano w Tabeli 1. W przypadku pacjentów poniżej 1. roku życia, którzy urodzili się w terminie (wiek ciążowy ≥ 37 tygodni), zalecana dawka początkowa produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,55 mg/kg mc./dobę dożylnie raz na dobę. Dawkę należy dostosować do dawki docelowej 0,90 mg/kg mc./dobę przez okres 3 miesięcy, jak pokazano w Tabeli 1. Tabela 1 Początkowa dawka i harmonogram zwiększania dawki produktu leczniczego NULIBRY dla pacjentów w wieku poniżej pierwszego roku życia według wieku ciążowego

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dawkowanie

Harmonogram dostosowania dawki	Noworodki urodzone przedwcześnie(wiek ciążowy poniżej37 tygodni)	Noworodki urodzonew terminie(wiek ciążowy 37 tygodnii powyżej)
Dawka początkowa	0,40 mg/kg mc. raz na dobę	0,55 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 1	0,70 mg/kg mc. raz na dobę	0,75 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 3	0,90 mg/kg mc. raz na dobę	0,90 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku od 1. roku życia do 18 lat oraz osoby dorosłe Zalecana dawka produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,90 mg/kg mc. (na podstawie rzeczywistej masy ciała), podawane dożylnie raz na dobę. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki, pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej. Kolejną zaplanowaną dawkę należy podać po upływie co najmniej 6 godzin od podania pominiętej dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony do podawania w tempie infuzji 1,5 ml/min po rekonstytucji w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Objętość dawki poniżej 2 ml może wymagać podania za pomocą strzykawki przez powolne bezpośrednie dożylne wstrzyknięcie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Jeżeli pracownik służby zdrowia uzna to za stosowne, produkt leczniczy NULIBRY może być podawany w domu przez opiekuna pacjenta.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dawkowanie

W przypadku podawania produktu leczniczego NULIBRY przez opiekuna/pacjenta, opiekun/pacjent musi uważnie przeczytać szczegółowe „Instrukcje dla użytkownika”, dotyczące przygotowania, podawania, przechowywania i usuwania produktów leczniczych NULIBRY, które dołączono do opakowania. Pracownik służby zdrowia powinien obliczyć i podać opiekunowi/pacjentowi objętość produktu NULIBRY w mililitrach (ml) oraz liczbę fiolek potrzebnych do podania każdej dawki, patrz punkt 6.6.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość wystąpienia nadwrażliwości na światło Nadwrażliwość na światło to potencjalne ryzyko stwierdzone w oparciu o badania in vitro oraz in vivo na zwierzętach, patrz punkt 5.3. Pacjenci leczeni fosdenopteryną lub ich opiekunowie muszą zostać poinformowani, że pacjenci powinni unikać lub ograniczyć do minimum narażenie na bezpośrednie działanie promieni słonecznych i sztuczne promieniowanie UV (np. fototerapię UVA lub UVB), i stosować środki ostrożności (np. stosowanie kremów z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed słońcem, z wysokim wskaźnikiem ochrony przeciwsłonecznej i noszenie odzieży, kapelusza i okularów przeciwsłonecznych, chroniących przed słońcem). Opiekunowie/pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej, jeśli u pacjenta wystąpi wysypka lub zauważone zostaną objawy reakcji nadwrażliwości na światło (zaczerwienienie, uczucie pieczenia skóry, pęcherze).

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni rozważyć suplementację witaminy D ze względu na stosowanie filtrów przeciwsłonecznych i odzieży chroniącej przed promieniami słonecznymi oraz udzielić odpowiedniej porady opiekunom/pacjentom. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosdenopteryny z innymi produktami leczniczymi. Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji metabolicznych i związanych z transporterami fosdenopteryny z innymi lekami jest minimalne, a jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych prawdopodobnie nie wpłynie na farmakokinetykę fosdenopteryny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fosdenopteryny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego NULIBRY w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fosdenopteryna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego NULIBRY, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie prowadzono badań dotyczących wpływu fosdenopteryny na płodność.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt NULIBRY nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Niepożądane reakcje na lek opisane w tej części oceniano u 11 pacjentów z MoCD typu A. Najczęstszą (> 20%) reakcją niepożądaną, zaobserwowaną podczas badań klinicznych, były powikłania związane z urządzeniem, które zostały uznane za spowodowane przez cewnik, a nie fosdenopterynę. Nie było konieczności przerwania leczenia u żadnego z pacjentów z powodu zdarzeń niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zaobserwowane działania niepożądane leku (ADR) zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Działania niepożądane

Tabela 2 przedstawia najczęstsze ADR, występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym NULIBRY. Tabela 2 Działania niepożądane, zgłaszane według klasyfikacji układów i narządów / preferowanych terminów oraz częstość występowania

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	bardzo często (≥ 10%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Powikłania związane z urządzeniem

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Powikłania związane z cewnikiem U ośmiu z dziesięciu pacjentów leczonych produktem leczniczym NULIBRY wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z urządzeniem. Zdarzenia zgłaszane u więcej niż jednego pacjenta obejmowały powikłania związane z urządzeniem (7 pacjentów), przemieszczenie urządzenia i zakażenie miejsca wprowadzenia cewnika (3 pacjentów), a także wynaczynienie w miejscu wprowadzenia cewnika, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, założenie cewnika do żyły centralnej, wysięk w miejscu wprowadzenia cewnika, wyciek z urządzenia, niedrożność urządzenia, bakteriemię, posocznicę i zakażenie układu naczyniowego (po 2 pacjentów w każdym przypadku). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego NULIBRY i nie ma znanego antidotum dla fosdenopteryny. W przypadku, gdy pacjent otrzyma większą niż planowana dawkę produktu leczniczego NULIBRY, zaleca się częste monitorowanie parametrów życiowych i stanu klinicznego przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu leku.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; Kod ATC: A16AX19 Mechanizm działania U pacjentów z MoCD typu A występują mutacje w genie syntezy kofaktora molibdenowego 1 (MOCS1), prowadzące do niewystarczającej, zależnej od MOCS1A/B, syntezy substratu pośredniego cPMP. Terapia zastępcza substratami przy zastosowaniu leku NULIBRY zapewnia egzogenne źródło cPMP, który jest przekształcany w molybdopterynę. Następnie molybdopteryna przekształca się w kofaktor molibdenowy, który jest potrzebny do aktywacji enzymów zależnych od molibdenu, w tym oksydazy siarczynowej (ang. sulphite oxidase, SOX), enzymu obniżającego stężenie siarczynów neurotoksycznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność leku NULIBRY i rcPMP oceniono w analizie łączonej, obejmującej 15 pacjentów z genetycznie potwierdzonym MoCD typu A, którzy otrzymali terapię zastępczą z zastosowaniem leku NULIBRY i (lub) rcPMP, który jest taką samą aktywną cząsteczką jak fosdenopteryna i uznaje się go za odpowiednik terapeutyczny leku NULIBRY.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 15 leczonych pacjentów włączonych do analizy łączonej, 47% było płci męskiej, 73% było rasy białej, a 27% było Azjatami; mediana wieku ciążowego wynosiła 39 tygodni (w przedziale od 35 do 41 tygodni). Mediana wieku podczas rozpoznania genetycznego wynosiła 4 dni u 15 pacjentów i obejmowała 6 pacjentów z diagnozą prenatalną. Całkowity czas przeżycia przedstawiono w Tabela 3. Tabela 3 Całkowity czas przeżycia u pacjentów z MoCD typu A leczonych produktem leczniczym NULIBRY lub rcPMP

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	NULIBRY(lub rcPMP) (n=15)
Liczba zgonów (%)	2 (13,3%)
Prawdopodobieństwo przeżycia według metody Kaplana Meiera
1 rok	93%
3 lata	86%
Średni czas przeżycia (miesiące) (mediana; min.,maks.)	73,2 (64,4; 0; 162)

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: CI = przedział ufności; rcPMP=rekombinowany cPMP pochodzący od Escherichia coli . Wyniki z ogólnej analizy przeżycia porównano z naturalną historią nieleczonej grupy kontrolnej. Całkowity czas przeżycia był znacznie dłuższy u pacjentów, którzy otrzymywali lek NULIBRY w porównaniu z naturalną historią nieleczonej grupy kontrolnej. W porównaniu z naturalną historią nieleczonej grupy, u pacjentów, którzy otrzymywali produkt NULIBRY, istniało większe prawdopodobieństwo samodzielnego chodzenia, żywienia doustnego, przyrostu masy ciała, postępu rozwoju i uzyskania obwodu głowy zbliżonego do rówieśników. Neurologiczne uszkodzenie, do którego doszło przed leczeniem, w tym w macicy, nie jest odwracalne. Biomarkery MoCD w moczu Leczenie produktem leczniczym NULIBRY spowodowało zmniejszenie stężenia S-sulfocysteiny (SSC) w moczu u pacjentów z MoCD typu A i zmniejszenie to utrzymywało się przez okres 48 miesięcy.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie wyjściowe SSC w moczu znormalizowany do kreatyniny został scharakteryzowany u dwóch pacjentów za pomocą średniej wartości 92,0 µmol/mmol. Po leczeniu produktem NULIBRY (n=15) średnie ± odchylenie standardowe SSC w moczu znormalizowane do kreatyniny mieściło się w zakresie od 12,9 (±7,3) do 8,6 (±5,8) µmol/mmol, od miesiąca 3 do ostatniej wizyty. Populacja młodzieży i osób dorosłych Dane dotyczące młodzieży w wieku od 12 do 18 lat oraz osób dorosłych są ograniczone. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę fosdenopteryny u zdrowych osób dorosłych po jednorazowym dożylnym podaniu podsumowano w Tabeli 4. Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) fosdenopteryny zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do wzrastających dawek. Tabela 4 Średnie parametry farmakokinetyczne (SD) po pojedynczej dożylnej dawce fosdenopteryny u zdrowych osób

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr	0,075 mg/kg mc.1	0,24 mg/kg mc.1	0,68 mg/kg mc.1
Cmax (ng/ml)	285 (57)	873 (99)	2800 (567)
AUC0-inf (ng*h/ml)	523 (75)	1790 (213)	5960 (1820)

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 dawki 0,075 mg/kg mc., 0,24 mg/kg mc. i dawki 0,68 mg/kg mc. stanowią 0,08-, 0,27- i 0,76-krotność zalecanej maksymalnej dawki. Dystrybucja Objętość dystrybucji (Vd) fosdenopteryny wynosiła około 300 ml/kg mc. Wiązanie fosdenopteryny z białkami osocza mieściło się w zakresie od 6 do 12%. Metabolizm Fosdenopteryna jest metabolizowana głównie przez nieenzymatyczne procesy degradacji do nieaktywnego produktu utleniania endogennego cPMP. Badanie potencjału interakcji z lekami Możliwość interakcji pomiędzy lekami na podstawie aktywności cytochromu P450 (CYP) i (lub) interakcji z transporterem była przedmiotem wielu badań in vitro . Fosdenopteryna nie hamuje izozymów CYP2A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 w testach in vitro , w mikrosomach wątroby ludzkiej. Stwierdzono niewielkie hamowanie lub brak bezpośredniego, zależnego od czasu lub zależnego od metabolizmu hamowania tych izozymów, a zgłoszone wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) wynosiły > 500 µm.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fosdenopteryna nie wykazała indukcji CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Leczenie hodowanych ludzkich hepatocytów 100 µM fosdenopteryny nie powodowało wzrostu lub powodowało niewielki wzrost poziomu mRNA CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 i aktywności enzymów. Fosdenopteryna nie hamuje transporterów napływu ani wychwytu. Hamowanie P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, OAT3, MATE1 i MATE2-K (20 μM) zgłaszano jako < 10% przy 200 μM, podczas gdy cPMP wykazywał niewielkie hamowanie MATE2-K (25%) i OAT1 (33%) przy 200 μM. Fosdenopteryna nie jest substratem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ani MATE2-K i może być słabym substratem dla MATE1. Eliminacja Średni całkowity klirens (CL) fosdenopteryny mieścił się w zakresie od 167 do 195 ml/h/kg mc. Średni okres półtrwania fosdenopteryny wynosił od 1,2 do 1,7 godziny. Klirens nerkowy fosdenopteryny stanowi około 40% klirensu całkowitego.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę farmakokinetyki fosdenopteryny w szczególnych grupach pacjentów, określonych na podstawie rasy, wieku lub obecności zaburzeń czynności nerek lub wątroby. Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę fosdenopteryny nie jest znany. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne fosdenopteryny u dzieci i młodzieży z MoCD typu A są podobne do tych u zdrowych osób dorosłych.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u młodych zwierząt oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fosdenopteryny. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu fosdenopteryny na reprodukcję i rozwój. Fototoksyczność Fosdenopteryna wykazywała fototoksyczność w badaniach in vitro oraz in vivo . U szczurów obserwowano reakcje skórne (rumień, obrzęk, łuszczenie się i strupy) oraz zmiany okulistyczne i histopatologiczne po ekspozycji na promieniowanie UV.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas askorbinowy (E300) Mannitol (E421) Sacharoza Kwas solny (E507) (do regulacji odczynu pH) Sodu wodorotlenek (E524) (do regulacji odczynu pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Po rekonstytucji Odtworzony lek NULIBRY może być przechowywany w temperaturze pokojowej (15°C do 25°C) lub w lodówce (2°C do 8°C) przez okres do 4 godzin, z uwzględnieniem czasu podawania wlewu. Nie zamrażać leku NULIBRY po rekonstytucji. Nie wstrząsać. Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w warunkach użytkowania przez maksymalnie 4 godziny, jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C lub od 15°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania przed wykorzystaniem ponosi użytkownik, a okres ten nie powinien być dłuższy niż określony w warunkach wymienionych powyżej, jeżeli rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać w zamrażarce w temperaturze od -25°C do -10°C. W celu ochrony przed światłem fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o poj. 10 ml typu I z przezroczystego szkła, z aluminiowym kapslem i gumowym korkiem butylowym. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku i niezużyty produkt musi zostać odpowiednio usunięty. Pacjentowi należy zapewnić jałową wodę do wstrzykiwań, strzykawki, końcówki igły i waciki nasączone alkoholem. Rekonstytucja Przed użyciem lek NULIBRY należy odtworzyć w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Odtworzonym lekiem NULIBRY nie należy wstrząsać ani nie należy go podgrzewać. W trakcie przygotowywania leku należy stosować techniki aseptyczne i przestrzegać niniejszych instrukcji: 1. Należy określić całkowitą dawkę, liczbę potrzebnych fiolek i całkowitą objętość odtworzonej dawki w oparciu o masę ciała pacjenta i przepisaną dawkę. Objętości dawek mogą mieścić się w zakresie od 0,4 ml w przypadku wcześniaków o masie ciała wynoszącej 2 kg (0,40 mg/kg/dobę) do 23,7 ml w przypadku osób dorosłych o masie ciała wynoszącej 50 kg (0,90 mg/kg/dobę). Patrz punkt 4.2.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dane farmaceutyczne

Liczbę fiolek do rekonstytucji określa się na podstawie dawki pacjenta podzielonej przez 9,5 mg/fiolkę (zawartość jednej fiolki). Jeżeli obliczona liczba fiolek jest ułamkiem, należy ją zaokrąglić w górę do najbliższej liczby całkowitej. 2. Należy wyjąć z zamrażarki wymaganą liczbę fiolek, aby umożliwić im osiągnięcie temperatury pokojowej (delikatnie przesuwając każdą fiolkę między dłońmi przez 3 do 5 minut [nie wstrząsać] lub pozostawiając je w temperaturze pokojowej na około 30 minut). 3. Każdą wymaganą fiolkę z lekiem NULIBRY należy odtworzyć w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić, wstrzykując powoli 5 ml wody do wstrzykiwań, po wewnętrznej stronie ścianki każdej fiolki. Należy delikatnie zamieszać fiolkę okrężnym ruchem, dopóki proszek całkowicie się nie rozpuści. Nie wolno wstrząsać fiolki. Po rekonstytucji ostateczne stężenie odtworzonego roztworu NULIBRY wynosi 9,5 mg/5 ml (1,9 mg/ml).

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dane farmaceutyczne

Należy podawać wyłącznie objętość roztworu odpowiadającą zalecanej dawce. 4. Odtworzony produkt leczniczy NULIBRY jest roztworem przezroczystym i bezbarwnym do bladożółtego. Przed podaniem produkt leczniczy NULIBRY należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Nie wolno stosować produktu leczniczego NULIBRY w przypadku obecności cząstek stałych, lub jeśli roztwór jest przebarwiony. 5. Należy podać całą odtworzoną dawkę. Jeśli odtworzony lek NULIBRY jest przechowywany w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż osiągnie temperaturę pokojową, delikatnie przesuwając każdą fiolkę między dłońmi przez 3 do 5 minut (nie wstrząsać) lub pozostawiając go w temperaturze pokojowej na około 30 minut. Podanie Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony do podawania przez fachowy personel medyczny. Jeżeli członek fachowego personelu medycznego uzna to za stosowne, produkt leczniczy NULIBRY może być podawany w domu przez opiekuna pacjenta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku możliwości podawania produktu leczniczego NULIBRY przez opiekuna/pacjenta, opiekun/pacjent musi uważnie przeczytać szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, przechowywania i usuwania produktu leczniczego NULIBRY. Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produkt leczniczy NULIBRY należy podawać przez rurki niezawierające ftalanu di(2-etyloheksylu) (DEHP), z filtrem o średnicy porów 0,2 mikrona. Nie wolno mieszać produktu leczniczego NULIBRY z innymi produktami leczniczymi (należy pamiętać, że produkt leczniczy NULIBRY jest rozpuszczany w sterylnej wodzie do wstrzykiwań). Produktu leczniczego NULIBRY nie wolno podawać w postaci infuzji z innymi produktami leczniczymi. Produkt leczniczy NULIBRY podawany jest za pomocą pompy strzykawkowej z prędkością 1,5 ml na minutę. Objętość dawki poniżej 2 ml może wymagać podania za pomocą strzykawki przez powolne dożylne wstrzyknięcie.

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg

Dane farmaceutyczne

Podawanie produktu leczniczego NULIBRY należy zakończyć w ciągu 4 godzin od rekonstytucji. Usuwanie produktu leczniczego i elementów pomocniczych Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady, w tym materiały użyte do jego rekonstytucji i podania, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYSTAGON 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde z oznaczeniem CYSTA 50 na dolnej części i RECORDATI RARE DISEASES na górnej części kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYSTAGON jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem CYSTAGON powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy. Celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. Z tego względu, w celu odpowiedniego dostosowania dawki konieczne jest kontrolowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Stężenie cystyny w krwinkach białych należy oznaczyć po 5 do 6 godzinach po podaniu dawki i na początku leczenia kontrolować często (np. co miesiąc), a po ustaleniu stałej dawki, co 3-4 miesiące. • U dzieci w wieku do 12 lat dawka preparatu CYSTAGON powinna być ustalana w oparciu o pole powierzchni ciała (g/m 2 /dobę). Dawka zalecana wynosi 1,30 g/m 2 /dobę w przeliczeniu na wolną zasadę , w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę. • U pacjentów w wieku powyżej 12 lat i o masie ciała większej niż 50 kg, zalecana dawka preparatu CYSTAGON wynosi 2 g/dobę w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa powinna stanowić 1/4 do 1/6 spodziewanej dawki podtrzymującej i powinna być stopniowo zwiększana przez okres 4-6 tygodni, w celu uniknięcia nietolerancji preparatu. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerancji na preparat i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymującej się >1 nmol hemicystyny/mg białka. Maksymalna dawka preparatu CYSTAGON stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Przyswajalność cysteaminy można zwiększyć, zażywając produkt leczniczy bezpośrednio po jedzeniu lub w czasie posiłku. U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zachłyśnięcia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm. Doświadczenie wykazało, że produkty spożywcze takie jak: mleko, ziemniaki oraz inne produkty zawierające skrobię wydają się być odpowiednie do mieszania z proszkiem z kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Natomiast generalnie należy unikać kwaśnych napojów, takich jak sok pomarańczowy, ponieważ proszek nie miesza się dobrze z takimi płynami i może ulegać wytrąceniu. Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie: W pewnych przypadkach stosowania preparatu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej ilości działań niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Pacjenci z niewydolnością wątroby : Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie preparatu CYSTAGON jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3), stwierdzono bowiem, że preparat ten wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. CYSTAGON jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozwinęła się nadwrażliwość na penicylaminę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Aby zapewnić maksymalną skuteczność leczenia, leczenie preparatem CYSTAGON należy rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu diagnozy cystynozy nefropatycznej. Wymagane jest potwierdzenie cystynozy na podstawie zarówno objawów klinicznych, jak i badań biochemicznych (oznaczanie stężenia cystyny w krwinkach białych). Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. Tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne. Z tego względu zaleca się regularne badanie skóry oraz rozważenie, w razie wskazań, wykonania badań rentgenowskich kości. Należy także zalecić pacjentowi lub jego opiekunom samokontrolę skóry.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia podobnych zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki preparatu CYSTAGON. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zalecana jest regularna kontrola morfologii krwi. Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu jeśli pacjent otrzymuje oczny roztwór cysteaminy, należy kontynuować jego podawanie. W odróżnieniu od fosfocysteaminy, CYSTAGON nie zawiera fosforanów. Większość pacjentów będzie otrzymywać leki uzupełniające niedobór fosforanów. Może być konieczna zmiana dawkowania tych leków jeśli CYSTAGON zostanie zastąpiony fosfocysteaminą. Całych kapsułek twardych preparatu CYSTAGON nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej ok. 6 lat, ze względu na ryzyko zachłyśnięcia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CYSTAGON można podawać z elektrolitami oraz lekami uzupełniającymi niedobory składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonami tarczycy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i CYSTAGON. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów. 4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku, związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego. Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej, z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Stwierdzano występowanie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku, związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej, z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Stwierdzano występowanie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AA04. U osobników zdrowych i pacjentów heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy, stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio < 0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osobników z cystynozą nefropatyczną występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. Cysteamina reaguje z cystyną tworząc mieszany dwusiarczek cysteaminy i cysteiny oraz cysteinę. Mieszany dwusiarczek jest następnie przenoszony z lizosomów przez niezaburzony układ transportu lizyny. Zmniejszenie stężenia cystyny w krwinkach białych jest skorelowane ze stężeniem cysteaminy w osoczu krwi przez ponad sześć godzin po podaniu preparatu CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie cystyny w krwinkach białych osiąga wartość minimalną (wartość średnia (  SD): 1,8  0,8 godziny) nieco później niż obserwowane jest maksymalne stężenie cysteaminy w osoczu (wartość średnia (  SD): 1,4  0,4 godziny) i powraca do wartości początkowej w momencie, gdy stężenie cysteaminy w osoczu zmniejszy się po 6 godzinach po podaniu dawki. W jednym z badań klinicznych wartość początkowa dla stężenia cystyny w krwinkach białych wynosiła 3,73 (zakres 0,13 do 19,8) nmol hemicystyny/mg białka i utrzymywała się w pobliżu wartości 1 nmol hemicystyny/mg białka, gdy stosowano dawki cysteaminy, w zakresie od 1,3 do 1,95 g/m 2 /dobę. We wcześniejszym badaniu klinicznym, obejmującym grupę 94 dzieci ze stwierdzoną cystynozą nefropatyczną, pacjentów leczono zwiększanymi dawkami cysteaminy w celu osiągnięcia stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 2 nmol hemicystyny/mg białka, w ciągu 5 do 6 godzin po podaniu dawki i porównywano wynik z wcześniejszą grupą kontrolną liczącą 17 dzieci, którym podawano placebo.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowymi wyznacznikami skuteczności preparatu były stężenie kreatyniny w surowicy oraz obliczony klirens kreatyniny, a także wzrost dziecka (wysokość ciała). Średnie stężenie cystyny w krwinkach białych wynosiło w trakcie leczenia 1,7 + 0,2 nmol hemicystyny/mg białka. U pacjentów leczonych cysteaminą, przez cały czas utrzymywała się prawidłowa filtracja kłębuszkowa. W przeciwieństwie do powyższego, u pacjentów, którym podawano placebo następowało stopniowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu stwierdzono utrzymanie procesu wzrostu, w przeciwieństwie do pacjentów nie leczonych. Jednakże szybkość wzrostu nie zwiększyła się wystarczająco, tak aby umożliwić osiągnięcie przez pacjentów wzrostu prawidłowego dla wieku dziecka. Leczenie nie miało wpływu na czynność kanalików nerkowych. W dwóch innych badaniach uzyskano podobne wyniki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku wszystkich badań, reakcja pacjentów na leczenie była lepsza, gdy leczenie rozpoczynano w młodszym wieku i gdy była zachowana prawidłowa czynność nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki dwuwinianu cysteaminy, stanowiącej równoważnik 1,05 g cysteaminy w postaci wolnej zasady, średnie wartości (  SD) czasu upływającego do wystąpienia stężenia maksymalnego oraz średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 1,4 (  0,5) godziny oraz 4,0 (  1,0) µg/ml. W stanie stacjonarnym wartości te wynoszą odpowiednio 1,4 (  0,4) godziny i 2,6 (  0,9) µg/ml, po dawkach w przedziale od 225 do 550 mg. Dwuwinian cysteaminy (CYSTAGON) jest biorównoważny w stosunku do chlorowodorku cysteaminy oraz fosfocysteaminy. In vitro wiązanie cysteaminy z białkami osocza, następuje głównie z albuminami, jest niezależne od stężenia preparatu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych, z wartością średnią (  SD) wynoszącą 54,1 % (  1,5).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów wiązanie z białkami osocza w stanie stacjonarnym jest podobne: odpowiednio 53,1 % (  3,6) oraz 51,1 % (  4,5) po 1,5 i 6 godzinach od podania dawki. W badaniach farmakokinetycznych wykonanych z udziałem 24 zdrowych ochotników przez okres 24 godzin, wartość średnia (  SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła 4,8 (  1,8) godziny. U czterech pacjentów wydalanie nie zmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3 % do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu. Bardzo ograniczona ilość danych sugeruje, że parametry farmakokinetyczne cysteaminy nie ulegają istotnej zmianie w organizmie pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Brak informacji dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wykonane zostały badania genotoksyczności: chociaż w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania cysteaminy donoszono o indukcji aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, specyficzne badania dotyczące dwuwinianu cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/m 2 /dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie preparatu powoduje zmniejszone wydzielanie somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania preparatu nie są znane. Nie wykonano badań preparatu CYSTAGON dotyczących rakotwórczości.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia poddana wstępnej żelifikacji, stearynian magnezowy/laurylosiarczan sodowy, krzemionka koloidalna, sól sodowa kroskarmelozy Otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanowy, czarny atrament na kapsułce twardej zawierający E172. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z HDPE zawierające 100 i 500 kapsułek twardych. W butelce umieszczony jest wkład osuszający zawierający węgiel aktywowany oraz granulki krzemionki koloidalnej. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYSTAGON 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde z oznaczeniem CYSTAgon 150 na dolnej części i RECORDATI RARE DISEASES na górnej części kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYSTAGON jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem CYSTAGON powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy. Celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. Z tego względu w celu odpowiedniego dostosowania dawki konieczne jest kontrolowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Stężenie cystyny w krwinkach białych należy oznaczyć po 5 do 6 godzinach po podaniu dawki i na początku leczenia kontrolować często (np. co miesiąc), a po ustaleniu stałej dawki, co 3-4 miesiące. • U dzieci w wieku do 12 lat dawka preparatu CYSTAGON powinna być ustalana w oparciu o pole powierzchni ciała (g/m 2 /dobę). Dawka zalecana wynosi 1,30 g/m 2 /dobę w przeliczeniu na wolną zasadę, w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę. • U pacjentów w wieku powyżej 12 lat i o masie ciała większej niż 50 kg zalecana dawka preparatu CYSTAGON wynosi 2 g/dobę w dawkach podzielonych cztery razy na dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa powinna stanowić 1/4 do 1/6 spodziewanej dawki podtrzymującej i powinna być stopniowo zwiększana przez okres 4-6 tygodni, w celu uniknięcia nietolerancji preparatu. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerancji na preparat i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymującej się >1 nmol hemicystyny/mg białka. Maksymalna dawka preparatu CYSTAGON stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Przyswajalność cysteaminy można zwiększyć, zażywając produkt leczniczy bezpośrednio po jedzeniu lub w czasie posiłku. U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zachłyśnięcia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm. Doświadczenie wykazało, że produkty spożywcze takie jak mleko, ziemniaki oraz inne produkty zawierające skrobię wydają się być odpowiednie do mieszania z proszkiem z kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Natomiast generalnie należy unikać kwaśnych napojów, takich jak sok pomarańczowy, ponieważ proszek nie miesza się dobrze z takimi płynami i może ulegać wytrąceniu. Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie: W pewnych przypadkach stosowania preparatu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Pacjenci z niewydolnością wątroby : Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie preparatu CYSTAGON jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3), stwierdzono bowiem, że preparat ten wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. CYSTAGON jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozwinęła się nadwrażliwość na penicylaminę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Aby zapewnić maksymalną skuteczność leczenia, leczenie preparatem CYSTAGON należy rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu diagnozy cystynozy nefropatycznej. Wymagane jest potwierdzenie cystynozy na podstawie zarówno objawów klinicznych, jak i badań biochemicznych (oznaczanie stężenia cystyny w krwinkach białych). Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. Tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne. Z tego względu zaleca się regularne badanie skóry oraz rozważenie, w razie wskazań, wykonania badań rentgenowskich kości. Należy także zalecić pacjentowi lub jego opiekunom samokontrolę skóry.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia podobnych zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki preparatu CYSTAGON. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zalecana jest regularna kontrola morfologii krwi. Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu jeśli pacjent otrzymuje oczny roztwór cysteaminy, należy kontynuować jego podawanie. W odróżnieniu od fosfocysteaminy CYSTAGON nie zawiera fosforanów. Większość pacjentów będzie otrzymywać leki uzupełniające niedobór fosforanów. Może być konieczna zmiana dawkowania tych leków jeśli CYSTAGON zostanie zastąpiony fosfocysteaminą. Całych kapsułek twardych preparatu CYSTAGON nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej ok. 6 lat ze względu na ryzyko zachłyśnięcia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CYSTAGON można podawać z elektrolitami oraz lekami uzupełniającymi niedobory składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonami tarczycy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i CYSTAGON. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów. 4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego. Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościwątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Stwierdzano wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienie mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościwątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Stwierdzano wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienie mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AA04. U osobników zdrowych i pacjentów heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy, stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio < 0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osobników z cystynozą nefropatyczną występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. Cysteamina reaguje z cystyną tworząc mieszany dwusiarczek cysteaminy i cysteiny oraz cysteinę. Mieszany dwusiarczek jest następnie przenoszony z lizosomów przez niezaburzony układ transportu lizyny. Zmniejszenie stężenia cystyny w krwinkach białych jest skorelowane ze stężeniem cysteaminy w osoczu krwi przez ponad sześć godzin po podaniu preparatu CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie cystyny w krwinkach białych osiąga wartość minimalną (wartość średnia (  SD): 1,8  0,8 godziny) nieco później niż obserwowane jest maksymalne stężenie cysteaminy w osoczu (wartość średnia (  SD): 1,4  0,4 godziny) i powraca do wartości początkowej w momencie, gdy stężenie cysteaminy w osoczu zmniejszy się po 6 godzinach po podaniu dawki. W jednym z badań klinicznych wartość początkowa dla stężenia cystyny w krwinkach białych wynosiła 3,73 (zakres 0,13 do 19,8) nmol hemicystyny/mg białka i utrzymywała się w pobliżu wartości 1 nmol hemicystyny/mg białka, gdy stosowano dawki cysteaminy w zakresie od 1,3 do 1,95 g/m 2 /dobę. We wcześniejszym badaniu klinicznym obejmującym grupę 94 dzieci ze stwierdzoną cystynozą nefropatyczną, pacjentów leczono zwiększanymi dawkami cysteaminy w celu osiągnięcia stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 2 nmol hemicystyny/mg białka w ciągu 5 do 6 godzin po podaniu dawki i porównywano wynik z wcześniejszą grupą kontrolną liczącą 17 dzieci, którym podawano placebo.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowymi wyznacznikami skuteczności preparatu były stężenie kreatyniny w surowicy oraz obliczony klirens kreatyniny, a także wzrost dziecka (wysokość ciała). Średnie stężenie cystyny w krwinkach białych wynosiło w trakcie leczenia 1,7 + 0,2 nmol hemicystyny/mg białka. U pacjentów leczonych cysteaminą, przez cały czas utrzymywała się prawidłowa filtracja kłębuszkowa. W przeciwieństwie do powyższego, u pacjentów, którym podawano placebo następowało stopniowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu stwierdzono utrzymanie procesu wzrostu, w przeciwieństwie do pacjentów nie leczonych. Jednakże szybkość wzrostu nie zwiększyła się wystarczająco tak, aby umożliwić osiągnięcie przez pacjentów wzrostu prawidłowego dla wieku dziecka. Leczenie nie miało wpływu na czynność kanalików nerkowych. W dwóch innych badaniach uzyskano podobne wyniki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku wszystkich badań, reakcja pacjentów na leczenie była lepsza, gdy leczenie rozpoczynano w młodszym wieku i gdy była zachowana prawidłowa czynność nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki dwuwinianu cysteaminy stanowiącej równoważnik 1,05 g cysteaminy w postaci wolnej zasady, średnie wartości (  SD) czasu upływającego do wystąpienia stężenia maksymalnego oraz średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 1,4 (  0,5) godziny oraz 4,0 (  1,0) µg/ml. W stanie stacjonarnym wartości te wynoszą odpowiednio 1,4 (  0,4) godziny i 2,6 (  0,9) µg/ml, po dawkach w przedziale od 225 do 550 mg. Dwuwinian cysteaminy (CYSTAGON) jest biorównoważny w stosunku do chlorowodorku cysteaminy oraz fosfocysteaminy. In vitro wiązanie cysteaminy z białkami osocza następuje głównie z albuminami, jest niezależne od stężenia preparatu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych, z wartością średnią (  SD) wynoszącą 54,1 % (  1,5).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów wiązanie z białkami osocza w stanie stacjonarnym jest podobne: odpowiednio 53,1 % (  3,6) oraz 51,1 % (  4,5) po 1,5 i 6 godzinach od podania dawki . W badaniach farmakokinetycznych wykonanych z udziałem 24 zdrowych ochotników przez okres 24 godzin, wartość średnia (  SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła 4,8 (  1,8) godziny. U czterech pacjentów wydalanie nie zmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3 % do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu. Bardzo ograniczona ilość danych sugeruje, że parametry farmakokinetyczne cysteaminy nie ulegają istotnej zmianie w organizmie pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Brak informacji dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wykonane zostały badania genotoksyczności: chociaż w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania cysteaminy donoszono o indukcji aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, specyficzne badania dotyczące dwuwinianu cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/ m 2 /dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie preparatu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania preparatu nie są znane. Nie wykonano żadnych badań preparatu CYSTAGON dotyczących rakotwórczości.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia poddana wstępnej żelifikacji, stearynian magnezowy/laurylosiarczan sodowy, krzemionka koloidalna, sól sodowa kroskarmelozy Otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanowy, czarny atrament na kapsułce twardej zawierający E172. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z HDPE, zawierające 100 i 500 kapsułek twardych. W butelce umieszczony jest wkład osuszający zawierający węgiel aktywowany oraz granulki krzemionki koloidalnej. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde PROCYSBI 75 mg dojelitowe kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 25 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dojelitowa kapsułka twarda. PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 3 (15,9 x 5,8 mm), z białym nadrukiem „25 mg”, z jasnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 0 (21,7 x 7,6 mm), z białym nadrukiem „75 mg”, z ciemnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w leukocytach, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy. W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach). Dawkowanie Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów. Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej. Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczegoPROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej. Nowozdiagnozowani dorośli Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne. W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę. Nowozdiagnozowane dzieci Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zale cana        dawka                                            

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
0–5	200
5–10	300
11–15	400
16–20	500
21–25	600
26–30	700
31–40	800

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
41–50	900
>50	1000

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

*Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Pacjenci z niewydolnością wątroby Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy można przyjmować, połykając nienaruszone kapsułki w całości lub wysypując zawartość kapsułki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm, lub podawać przez dożołądkową sondę do żywienia. Nie rozgniatać ani nie rozgryzać kapsułek lub zawartości kapsułek. Podawanie z jedzeniem Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (  100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2). U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano w punkcie 6.6. Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na penicylaminę.  Karmienie piersią.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6). Całych kapsułek twardych produktu leczniczego PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą. W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7). Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku. Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1). Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką produktu leczniczego PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i produktu leczniczego PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety stosujące produkt leczniczy PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil działań niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy
Zaburzenia ze strony układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka
Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit
Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka
Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia czynności układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia czynności nerek i układumoczowego	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: letarg, gorączka
Często: osłabienie
Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Badania kliniczne nad stosowaniem produktu leczniczego PROCYSBI W badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie). Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt. W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16AA04. Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny. Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą. U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI. W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów. Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP1) (n = 39)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,44 ±0,05	0,51 ±0,05
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ±SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001
Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT4) (n = 41)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,74 ±0,14	0,53 ±0,14
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ± SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1. PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4. ITT – ang. Intention to treat Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio nienaruszonych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI. Dystrybucja Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych. Metabolizm U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych. Eliminacja Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro . In vitro : Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach genotoksyczności dotyczących cysteaminy, stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych. Szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w produkcie leczniczym PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m 2 /dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki celuloza mikrokrystaliczna kopolimer kwasu metakrylowego – akrylanu metylu (1:1) hypromeloza talk cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E171) indygokarmina (E132) Tusz drukarski szelak powidon K-17 dwutlenek tytanu (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po otwarciu: 30 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 50 ml z białego HDPE, zawierająca 60 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i cylindrem pochłaniającym tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

W każdej butelce znajdują się dwa cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować oba cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 400 ml z białego HDPE, zawierająca 250 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i 2 cylindrami pochłaniającymi tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajdują się trzy cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Całą mieszaninę należy zjeść. Można ją popić 250 ml dozwolonego kwaśnego płynu: sokiem owocowym (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu) lub wodą. Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Podawanie poprzez sondę do żywienia Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo-żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny za pomocą strzykawki z końcówką cewnikową. Przed podaniem produktu leczniczego PROCYSBI: Odpiąć klips zgłębnika gastrostomijnego i przyłączyć sondę. Przepłukać 5 ml wody w celu przemycia zgłębnika. Pobrać mieszaninę do strzykawki.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku stosowania ze zgłębnikiem prostym lub w bolusie ze strzykawką cewnikową zaleca się stosowanie maksymalnie 60 ml mieszaniny. Umieścić otwór strzykawki zawierającej mieszaninę produktu leczniczego PROCYSBI/musu jabłkowego/dżemu owocowego w otworze sondy do żywienia i wypełnić ją całkowicie mieszaniną: delikatne naciskanie na strzykawkę i trzymanie sondy do żywienia poziomo podczas podawania może zapobiec jej zatkaniu. W celu uniknięcia zatkania zaleca się również stosowanie kleistego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy lub dżem owocowy, z szybkością około 10 ml co 10 sekund aż do całkowitego opróżnienia strzykawki. Powtarzać powyższy krok do momentu podania całej mieszaniny. Po podaniu produktu leczniczego PROCYSBI pobrać 10 ml soku owocowego lub wody do drugiej strzykawki i przepłukać zgłębnik gastrostomijny, upewniając się, że mieszanina musu jabłkowego/dżemu owocowego ani granulatu nie utknęły w zgłębniku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Należy zużyć całą mieszaninę. Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu lub wody Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu lub wody. Możliwości podawania dawki są następujące:  Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody do strzykawki do dawkowania.  Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody. Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde PROCYSBI 75 mg dojelitowe kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 25 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dojelitowa kapsułka twarda. PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 3 (15,9 x 5,8 mm), z białym nadrukiem „25 mg”, z jasnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 0 (21,7 x 7,6 mm), z białym nadrukiem „75 mg”, z ciemnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w leukocytach, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy. W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach). Dawkowanie Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów. Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej. Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczegoPROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej. Nowozdiagnozowani dorośli Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne. W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę. Nowozdiagnozowane dzieci Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zale cana        dawka                                            

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
0–5	200
5–10	300
11–15	400
16–20	500
21–25	600
26–30	700
31–40	800

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
41–50	900
>50	1000

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

*Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Pacjenci z niewydolnością wątroby Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy można przyjmować, połykając nienaruszone kapsułki w całości lub wysypując zawartość kapsułki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm, lub podawać przez dożołądkową sondę do żywienia. Nie rozgniatać ani nie rozgryzać kapsułek lub zawartości kapsułek. Podawanie z jedzeniem Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (  100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2). U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano w punkcie 6.6. Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na penicylaminę.  Karmienie piersią.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6). Całych kapsułek twardych produktu leczniczego PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą. W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7). Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku. Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1). Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką produktu leczniczego PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i produktu leczniczego PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety stosujące produkt leczniczy PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil działań niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy
Zaburzenia ze strony układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka
Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit
Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka
Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia czynności układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia czynności nerek i układumoczowego	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: letarg, gorączka
Często: osłabienie
Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Badania kliniczne nad stosowaniem produktu leczniczego PROCYSBI W badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie). Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt. W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16AA04. Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny. Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą. U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI. W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów. Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP1) (n = 39)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,44 ±0,05	0,51 ±0,05
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ±SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001
Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT4) (n = 41)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,74 ±0,14	0,53 ±0,14
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ± SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1. PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4. ITT – ang. Intention to treat Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio nienaruszonych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI. Dystrybucja Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych. Metabolizm U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych. Eliminacja Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro . In vitro : Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach genotoksyczności dotyczących cysteaminy, stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych. Szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w produkcie leczniczym PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m 2 /dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki celuloza mikrokrystaliczna kopolimer kwasu metakrylowego – akrylanu metylu (1:1) hypromeloza talk cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E171) indygokarmina (E132) Tusz drukarski szelak powidon K-17 dwutlenek tytanu (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po otwarciu: 30 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 50 ml z białego HDPE, zawierająca 60 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i cylindrem pochłaniającym tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

W każdej butelce znajdują się dwa cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować oba cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 400 ml z białego HDPE, zawierająca 250 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i 2 cylindrami pochłaniającymi tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajdują się trzy cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Całą mieszaninę należy zjeść. Można ją popić 250 ml dozwolonego kwaśnego płynu: sokiem owocowym (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu) lub wodą. Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Podawanie poprzez sondę do żywienia Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo-żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny za pomocą strzykawki z końcówką cewnikową. Przed podaniem produktu leczniczego PROCYSBI: Odpiąć klips zgłębnika gastrostomijnego i przyłączyć sondę. Przepłukać 5 ml wody w celu przemycia zgłębnika. Pobrać mieszaninę do strzykawki.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku stosowania ze zgłębnikiem prostym lub w bolusie ze strzykawką cewnikową zaleca się stosowanie maksymalnie 60 ml mieszaniny. Umieścić otwór strzykawki zawierającej mieszaninę produktu leczniczego PROCYSBI/musu jabłkowego/dżemu owocowego w otworze sondy do żywienia i wypełnić ją całkowicie mieszaniną: delikatne naciskanie na strzykawkę i trzymanie sondy do żywienia poziomo podczas podawania może zapobiec jej zatkaniu. W celu uniknięcia zatkania zaleca się również stosowanie kleistego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy lub dżem owocowy, z szybkością około 10 ml co 10 sekund aż do całkowitego opróżnienia strzykawki. Powtarzać powyższy krok do momentu podania całej mieszaniny. Po podaniu produktu leczniczego PROCYSBI pobrać 10 ml soku owocowego lub wody do drugiej strzykawki i przepłukać zgłębnik gastrostomijny, upewniając się, że mieszanina musu jabłkowego/dżemu owocowego ani granulatu nie utknęły w zgłębniku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Należy zużyć całą mieszaninę. Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu lub wody Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu lub wody. Możliwości podawania dawki są następujące:  Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody do strzykawki do dawkowania.  Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody. Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cystadrops 3,8 mg/ml krople do oczu, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera merkaptaminy chlorowodorek odpowiadający 3,8 mg merkaptaminy (cysteaminy). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu kropli do oczu zawiera 0,1 mg benzalkoniowego chlorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krople do oczu, roztwór. Lepki, klarowny roztwór.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cystadrops jest wskazany w leczeniu rogówki, w której odkładają się kryształki cystyny u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat z cystynozą.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Cystadrops powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna kropla zakraplana do każdego oka 4 razy na dobę w godzinach dziennych. Pomiędzy każdym zakraplaniem zaleca się zachować 4 godziny odstępu. Dawkę można stopniowo zmniejszać (do minimalnej całkowitej dobowej dawki równej 1 kropli zakraplanej do każdego oka) w zależności od wyników badań okulistycznych (np. odkładanie się kryształków cystyny w rogówce, nadwrażliwość na światło). W przypadku pominięcia przez pacjenta zakroplenia jednej dawki należy go poinstruować, aby kontynuował leczenie, zakraplając kolejną dawkę. Dobowa dawka nie powinna przekraczać 4 kropli zakroplonych do każdego oka. W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego Cystadrops ilość odkładających się kryształków cystyny w rogówce zwiększy się. Nie należy przerywać leczenia.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cystadrops może być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat w takiej samej dawce, jak u dorosłych (patrz punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cystadrops u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie do oka. Przed pierwszym podaniem produktu leczniczego Cystadrops pacjenta należy poinformować, aby w celu ułatwienia podania produkt doprowadził do temperatury pokojowej. Pacjenta należy poinstruować, aby po pierwszym otwarciu kroplomierz przechowywał w temperaturze pokojowej. Aby uniknąć efektu „lepkich oczu” z rana, pacjent powinien zostać poinformowany, że ostatnią kroplę w ciągu dnia należy zakroplić co najmniej 30 minut przed snem. Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplomierza i roztworu, należy pamiętać, aby nie dotykać powiek, okolic sąsiadujących z okiem oraz innych powierzchni końcówką kroplomierza.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenta należy poinformować, aby wyrzucił kroplomierz po 7 dniach stosowania. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi miejscowo podawanymi okulistycznymi produktami leczniczymi należy zachować 10-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi zakropleniami. Maści do oczu powinny być stosowane jako ostatnie.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie soczewek kontaktowych Wiadomo, że chlorek benzalkoniowy powoduje odbarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Pacjentów należy poinstruować, aby wyjmowali soczewki kontaktowe przed zakropleniem kropli do oczu i odczekali co najmniej 15 minut przed ich ponownym założeniem. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy Cystadrops zawiera chlorek benzalkoniowy, który może powodować podrażnienie oczu. Stwierdzono również, że chlorek benzalkoniowy, który jest powszechnie stosowany jako środek konserwujący w produktach okulistycznych, może powodować punktową keratopatię i (lub) toksyczną wrzodziejącą keratopatię. Zaleca się ścisłą obserwację.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ całkowita zalecana dawka dobowa cysteaminy nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej, nie przewiduje się żadnych interakcji z doustnie podawanymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Całkowita zalecana dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej. Ekspozycja ogólnoustrojowa cysteaminy po podaniu do oka jest w związku z tym niższa niż po podaniu doustnym. Pomimo, że nie należy się spodziewać wpływu na ciążę i karmienie piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na cysteaminę jest nieistotna, należy podjąć środki ostrożności podczas jednoczesnego leczenia cysteaminą podawaną doustnie. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu cysteaminy podawanej doustnie nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu leczniczego, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka ludzkiego. Jednakże, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety przyjmujące cysteaminę. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu cysteaminy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cystadrops wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przejściowa (średnio krótsza niż przez 1 minutę) utrata ostrości widzenia lub inne zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli podczas zakraplania produktu leczniczego wystąpi utrata ostrości widzenia, pacjent powinien poczekać do momentu uzyskania pełnej ostrości widzenia przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból oka, przekrwienie oka, świąd oka, zwiększone łzawienie, niewyraźne widzenie lub podrażnienie oka. Większość z tych działań niepożądanych była przemijająca i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane były zgłaszane podczas badań klinicznych oraz francuskiego programu NPU z zastosowaniem produktu leczniczego Cystadrops. Zgłaszane działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (na pacjenta). Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Bardzo często: ból oka, niewyraźne widzenie, podrażnienieoka, przekrwienie oka, świąd oka, zwiększone łzawienie, wydzielina w oku
Często: nietypowe odczucia wewnątrz oka, suchość oka, uczucie ciała obcego w oku, obrzęk powiek, podrażnienie powiek, zaburzenia widzenia, jęczmień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: dyskomfort w miejscu zakraplania (głównielepkość oczu i lepkość rzęs)
Często: ból w miejscu zakraplania

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Częstość, typ i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same, jak u dorosłych. 69 pacjentów z populacji pediatrycznej było obserwowanych w ramach badań klinicznych i francuskiego programu NPU. 19 pacjentów było w wieku poniżej 6 lat, 21 w wieku od 6 do 12 lat i 29 w wieku od 12 do 18 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Mało prawdopodobne jest, aby po podaniu do oka doszło do przedawkowania. W przypadku przypadkowego połknięcia należy monitorować pacjenta i zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne produkty oftalmologiczne, kod ATC: S01XA21. Mechanizm działania Cysteamina ogranicza gromadzenie się kryształków cystyny w rogówce, działając jako środek eliminujący cystyny poprzez przemianę cystyny w cysteinę i mieszany dwusiarczek cysteiny i cysteaminy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono dwa badania kliniczne dotyczące produktu leczniczego Cystadrops: badanie kliniczne prowadzone w jednej grupie z udziałem 8 dzieci i dorosłych (badanie OCT-1) oraz randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne III fazy z grupą kontrolną otrzymującą lek zawierający substancję czynną (badanie CHOC) z udziałem 32 pacjentów. Badanie OCT-1 W niniejszym badaniu oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Cystadrops na przestrzeni 5 lat. Po badaniu okulistycznym przeprowadzono dostosowanie dawki.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 5-letniego okresu obserwacyjnego żaden z pacjentów nie przerwał leczenia. Skuteczność oceniono na podstawie badania mikroskopem konfokalnym in vivo (wynik całkowity IVCM) poprzez określenie ilości kryształków cystyny w siedmiu warstwach rogówki. Po 30 dniach leczenia i przy średniej częstotliwości zakraplania 4 razy na dobę zaobserwowano średni 30% spadek wyniku całkowitego IVCM. 30% średni spadek ilości nagromadzonych kryształków cystyny w rogówce w porównaniu z wartością początkową utrzymywał się w miarę upływu czasu. Średnia dawkowania wynosiła 3 krople/oko/dobę (zakres 1-3 kropli) w przypadku 7 z 8 pacjentów. Wraz z upływem czasu objawy związane z nadwrażliwością na światło uległy złagodzeniu. Badanie CHOC Badanie CHOC było randomizowanym badaniem klinicznym z grupą kontrolną i miało na celu ocenę profilu bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cystadrops po okresie 90 dni leczenia w schemacie dawkowania 4 kropli/oko/dobę.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity wynik IVCM stanowił główny punkt końcowy w ocenie skuteczności. Produkt leczniczy Cystadrops był stosowany u 15 pacjentów. Średni całkowity wynik IVCM został obliczony dla 11 pacjentów. Trend zmierzający w kierunku niższego całkowitego wyniku IVCM w grupie pacjentów stosujących produkt Cystadrops zaobserwowano w dniu 30. Średni spadek wyniku o 40% w grupie pacjentów stosujących produkt Cystadrops został potwierdzony w dniu 90. Wynik badania potwierdził przewagę skuteczności produktu leczniczego Cystadrops w porównaniu z grupą kontrolną (chlorowodorek cysteaminy 0,10%) p< 0,001 95% przedział ufności (2,11; 5,58). Wynik badania potwierdził również przewagę produktu leczniczego Cystadrops pod względem złagodzenia objawów nadwrażliwości na światło ocenionej przez badacza w porównaniu z grupą kontrolną (chlorowodorek cysteaminy 0,10%) p< 0,048 95% przedział ufności (0,23; 1,14).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zostały zebrane podczas 2 badań klinicznych (badania OCT-1 i CHOC). W sumie 15 pacjentów z populacji pediatrycznej było leczonych produktem leczniczym Cystadrops, z czego 3 pacjentów (w tym jeden w wieku 2 lat i jeden w wieku 3 lat) było w wieku poniżej 6 lat. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności są podobne w obu populacjach dzieci i dorosłych. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cystadrops w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu pacjentów z cystynozą – schorzeniem polegającym na odkładaniu się kryształków cystyny w rogówce (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono oceny farmakokinetycznej po podaniu produktu leczniczego Cystadrops do worka spojówkowego u ludzi. Podobnie jak inne produkty okulistyczne podawane miejscowo, produkt ten prawdopodobnie ulega absorpcji ogólnoustrojowej. Jednakże należy wziąć pod uwagę, że całkowita zalecana dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przewiduje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa cysteaminy po podaniu do oka jest niska. W przypadku jednoczesnego stosowania cysteaminy podawanej do oka i cysteaminy podawanej doustnie uważa się, że cysteamina podawana do oka ma znikomy wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową. Przedkliniczne dane dotyczące cysteaminy podawanej doustnie: Wykonane zostały badania genotoksyczności: odnotowano indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, a specyficzne badania dotyczące cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg mc./dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg mc./dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 pc./dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/m 2 pc./dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg /dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo, powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doświadczalne podawanie produktu leczniczych powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu leczniczych nie są znane. Nie wykonano żadnych badań cysteaminy dotyczących rakotwórczości.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Karmeloza sodowa Kwasu cytrynowy jednowodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 6 miesięcy Po pierwszym otwarciu: 7 dni. Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać kroplomierz szczelnie zamknięty w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed pierwszym otwarciem: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 5 ml w fiolce wykonanej z brunatnego szkła o pojemności 10 ml, zamkniętej bromobutylową zatyczką i uszczelnionej aluminiowym odrywanym kapslem. Kroplomierz wykonany z PVC z zamknięciem wykonanym z HDPE, pakowany oddzielnie i znajdujący się w każdym tekturowym pudełku. Każde tekturowe pudełko zawiera 1 fiolkę i 1 kroplomierz. Opakowanie jednostkowe w postaci pudełka tekturowego lub opakowanie zbiorcze zawierające 4 pudełka tekturowe Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjenta należy poinformować, aby postępował zgodnie z poniższymi instrukcjami dotyczącymi otwarcia fiolki i założeniu kroplomierza:  Aby uniknąć zanieczyszczenia mikrobiologicznego zawartości fiolki, należy dokładnie umyć ręce.  Zdjąć zieloną nasadkę ochronną (rysunek 1).  Zdjąć metalową uszczelkę (rysunek 2).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Wyjąć szarą zatyczkę (rysunek 3) z fiolki.  Nie należy dotykać otworu fiolki po wyjęciu szarej zatyczki. zielona nasadka ochronna fiolka zdjąć

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

metalowa uszczelka zdjąć szara zatyczka wyjąć  Wyjąć kroplomierz z opakowania, nie dotykając jego końcówki, która ma zostać dołączona do fiolki, założyć go (rysunek 4) na fiolkę i nie zdejmować. przekręcić i wcisnąć w celu założenia mała biała zakrętka mała biała zakrętka

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

kroplomierz kroplomierz fiolka fiolka  Należy uważać, aby nie zgubić małej białej zakrętki (rysunek 5), która znajduje się w górnej części kroplomierza.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROCYSBI 75 mg granulat dojelitowy PROCYSBI 300 mg granulat dojelitowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PROCYSBI 75 mg granulat dojelitowy Każda saszetka zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). PROCYSBI 300 mg granulat dojelitowy Każda saszetka zawiera 300 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat dojelitowy. Biały do prawie białego granulat.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w leukocytach, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy. W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach). Dawkowanie Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów. Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej. Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego PROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej. Nowozdiagnozowani dorośli Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne. W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę. Nowozdiagnozowane dzieci Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała. Tabela 1: Zalecana dawka

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
0–5	200
5–10	300
11–15	400
16–20	500
21–25	600
26–30	700
31–40	800
41–50	900
>50	1000

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

*Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę. W celu osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej można rozważyć zastosowanie produktu leczniczego PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia. Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Pacjenci z niewydolnością wątroby Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy można przyjmować, otwierając saszetkę i wysypując zawartość saszetki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm lub napój, lub podając przez dożołądkową sondę do żywienia. Nie rozgniatać ani nie rozgryzać granulatu, ponieważ uszkodzi to powłokę dojelitową. Podawanie z jedzeniem Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (  100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2). Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na penicylaminę.  Karmienie piersią.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6). Reakcje skórne Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7). Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku. Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1). Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką produktu leczniczego PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i produktu leczniczego PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety stosujące produkt leczniczy PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil działań niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy
Zaburzenia ze strony układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka
Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit
Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka
Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia czynności układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne,skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: letarg, gorączka
Często: osłabienie
Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Badania kliniczne nad stosowaniem produktu leczniczego PROCYSBI W badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie). Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt. W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16AA04. Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny. Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą. U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI. W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów. Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP1) (n = 39)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,44 ±0,05	0,51 ±0,05
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ±SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001
Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT4) (n = 41)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,74 ±0,14	0,53 ±0,14
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ± SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1. PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4. ITT – ang. Intention to treat Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio nienaruszonych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI. Dystrybucja Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych. Metabolizm U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych. Eliminacja Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro . In vitro : Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach genotoksyczności dotyczących cysteaminy, stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych. Szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w produkcie leczniczym PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m 2 /dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych celuloza mikrokrystaliczna kopolimer kwasu metakrylowego – akrylanu metylu (1:1) hypromeloza talk cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Nieotwarte saszetki można przechowywać przez okres do 4 miesięcy w temperaturze poniżej 25°C, chroniąc przed światłem i wilgocią; po upływie tego okresu produkt leczniczy należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać saszetki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. W okresie ważności produkt leczniczy można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) przez okres 4 miesięcy (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetki składające się z wielowarstwowej folii: politereftalan etylenu, aluminium i polietylen o niskiej gęstości (LDPE). Opakowania zawierające 120 saszetek.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm Saszetki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Całą mieszaninę należy zjeść. Można ją popić 250 ml dozwolonego kwaśnego płynu: sokiem owocowym (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu) lub wodą. Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Podawanie poprzez sondę do żywienia Saszetki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo-żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny za pomocą strzykawki z końcówką cewnikową. Przed podaniem produktu leczniczego PROCYSBI: Odpiąć klips zgłębnika gastrostomijnego i przyłączyć sondę. Przepłukać 5 ml wody w celu przemycia zgłębnika. Pobrać mieszaninę do strzykawki. W przypadku stosowania ze zgłębnikiem prostym lub w bolusie ze strzykawką cewnikową zaleca się stosowanie maksymalnie 60 ml mieszaniny. Umieścić otwór strzykawki zawierającej mieszaninę produktu leczniczego PROCYSBI/musu jabłkowego/dżemu owocowego w otworze sondy do żywienia i wypełnić ją całkowicie mieszaniną: delikatne naciskanie na strzykawkę i trzymanie sondy do żywienia poziomo podczas podawania może zapobiec jej zatkaniu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uniknięcia zatkania zaleca się również stosowanie kleistego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy lub dżem owocowy, z szybkością około 10 ml co 10 sekund aż do całkowitego opróżnienia strzykawki. Powtarzać powyższy krok do momentu podania całej mieszaniny. Po podaniu produktu leczniczego PROCYSBI pobrać 10 ml soku owocowego lub wody do drugiej strzykawki i przepłukać zgłębnik gastrostomijny, upewniając się, że mieszanina musu jabłkowego/dżemu owocowego ani granulatu nie utknęły w zgłębniku. Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Należy zużyć całą mieszaninę. Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu lub wody Saszetki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu lub wody.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Możliwości podawania dawki są następujące:  Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody do strzykawki do dawkowania.  Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody. Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.