Etopozyd – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Etoposid-Ebewe, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu zawiera 20 mg etopozydu (Etoposidum). 1 fiolka 2,5 ml zawiera 50 mg etopozydu. 1 fiolka 5 ml zawiera 100 mg etopozydu. 1 fiolka 10 ml zawiera 200 mg etopozydu. 1 fiolka 20 ml zawiera 400 mg etopozydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml koncentratu zawiera 20 mg alkoholu benzylowego 1 ml koncentratu zawiera 260,60 mg etanolu (96,7%) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, jasnożółty roztwór.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jądra Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawracającego lub opornego na terapię raka jądra u dorosłych. Drobnokomórkowy rak płuc Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc u dorosłych. Chłoniak Hodgkina Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka Hodgkina u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Chłoniak nieziarniczy Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u pacjentów dorosłych i pediatrycznych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wskazania do stosowania

Ostra białaczka szpikowa Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Ciążowa choroba trofoblastyczna Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu ciążowej choroby trofoblastycznej o wysokim ryzyku u dorosłych. Rak jajnika Etoposid-Ebewe jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu nienabłonkowego raka jajnika u dorosłych. Etoposid-Ebewe jest wskazany do stosowania w leczeniu opornego na związki platyny nabłonkowego raka jajnika u dorosłych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Dorośli Zalecane dla dorosłych pacjentów dawki produktu leczniczego Etoposid-Ebewe to 50 do 100 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1. do 5. lub 100 do 120 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii (patrz punkt 4.4), które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm3 utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm3, gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy wynosi mniej niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%. Środki ostrożności dotyczące podawania: Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, w obchodzeniu się z i podczas przygotowania roztworu produktu leczniczego Etoposid-Ebewe należy zachować ostrożność. Przypadkowa ekspozycja na produkt leczniczy Etoposid-Ebewe może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

W przypadku kontaktu roztworu produktu leczniczego Etoposid-Ebewe ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą (patrz punkt 6.6). Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa Etoposid-Ebewe stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach od 75 do 150 mg/m2 pc. na dobę przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna; rak jądra Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Etoposid-Ebewe u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

Aktualnie dostępne dane podano w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy rozważyć wprowadzenie następujących zmian do dawki początkowej w zależności od wyniku pomiaru klirensu kreatyniny. Wynik pomiaru klirensu kreatyniny >50 ml/min: 100% dawki Wynik pomiaru klirensu kreatyniny 15-50 ml/min: 75% dawki W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony (patrz punkt 4.4). Wielkość kolejnych dawek w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek należy ustalać w zależności od stopnia tolerowania leku przez pacjenta i efektów klinicznych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dawkowanie

Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, lek można podawać zarówno przed jak i po hemodializie (patrz punkt 4.9). Sposób podawania Produkt leczniczy podawany jest drogą powolnej infuzji dożylnej (zwykle przez 30 do 60 minut) (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne przeciwwskazane jest szczepienie w tym samym czasie przeciwko żółtej febrze i szczepienie innymi żywymi szczepionkami (patrz punkt 4.5). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podawanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. We wszystkich przypadkach, w których rozważa się stosowanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe w ramach chemioterapii, lekarz musi rozważyć potrzebę zastosowania i przydatność leku w porównaniu z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji. Te niepożądane reakcje są w większości odwracalne, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać stosowanie leku oraz podjąć odpowiednie kroki i działania naprawcze, zgodnie z oceną kliniczną lekarza.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Po wznowieniu leczenia za pomocą produktu leczniczego Etoposid-Ebewe należy zachować ostrożność i należycie rozważyć potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego oraz bacznie monitorować pacjenta w celu wykrycia potencjalnego nawrotu toksyczności. Mielosupresja Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. Odnotowano śmiertelny przypadek mielosupresji w wyniku podawania etopozydu. Pacjenci leczeni za pomocą produktu leczniczego Etoposid-Ebewe muszą być bacznie i często monitorowani w celu wykrycia mielosupresji zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Należy dokonywać pomiarów następujących parametrów hematologicznych na początku leczenia i przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Etoposid-Ebewe: liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny, liczby krwinek białych z rozmazem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia za pomocą etopozydu stosowano radioterapię lub chemioterapię, należy odczekać odpowiednią ilość czasu, aby szpik kostny mógł wrócić do normy. Produktu leczniczego Etoposid-Ebewe nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm3 lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000 komórek/mm3, chyba że jest to spowodowane złośliwą chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek podawanych po dawce początkowej należy odpowiednio dostosować w przypadku gdy liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/mm3 przez ponad 5 dni lub równocześnie występuje gorączka lub infekcja, gdy liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 komórek/mm3, gdy występuje jakakolwiek toksyczność stopnia 3. lub 4. lub gdy klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min. Może wystąpić silna mielosupresja, której następstwem będzie infekcja lub krwotok.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Infekcje bakteryjne należy opanować, zanim rozpocznie się leczenie produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych za pomocą etopozydu w skojarzeniu z chemioterapią odnotowano przypadki wystąpienia ostrej białaczki z zespołem mielodysplastycznym lub bez. Nie jest znane ani skumulowane ryzyko, ani predysponujące czynniki rozwoju wtórnej białaczki. Zasugerowano, że jakąś rolę odgrywają tu oba schematy leczenia oraz skumulowane dawki etopozydu, ale nie zostało to jasno określone. W niektórych przypadkach wtórnej białaczki zaobserwowano anomalie chromosomu 11q23 u pacjentów, którzy przyjmowali epipodofilotoksyny. Tego typu anomalie zaobserwowano u pacjentów, u których rozwijała się wtórna białaczka po leczeniu chemioterapią niezawierającą epipodofilotoksyn, oraz w przypadkach białaczki de novo.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Inna cechą wtórnej białaczki u pacjentów przyjmujących epipodofilotoksyny wydaje się być krótki okres utajenia, z przeciętną medianą czasu do rozwoju białaczki wynoszącą około 32 miesięcy. Nadwrażliwość Lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznych w okresie przyjmowania produktu leczniczego Etoposid-Ebewe, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszności i niedociśnienie mogące być przyczyną zgonu. Stosuje się leczenie objawowe. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe, podając następnie środki podwyższające ciśnienie tętnicze, kortykosteroidy, produkty antyhistaminowe lub płyny zwiększające objętość krwi, w zależności od decyzji lekarza. Obserwowano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z infuzją, gdy podczas podawania etopozydu stosowano zestaw z wbudowanym filtrem. Nie należy używać wbudowanych filtrów.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie Etoposid-Ebewe należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji (zwykle przez 30 do 60 minut), ponieważ odnotowano przypadki niedociśnienia jako możliwego działania niepożądanego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Reakcja w miejscu wkłucia Mogą występować reakcje w miejscu wkłucia podczas podawania produktu leczniczego Etoposid-Ebewe. Ponieważ istnieje możliwość wynaczynienia, zaleca się, aby podczas podawania produktu leczniczego bacznie monitorować miejsce wkłucia pod infuzję w celu wykrycia potencjalnych nacieków. Małe stężenie albumin w surowicy krwi Małe stężenie albumin w surowicy krwi związane jest ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd. Pacjenci z małym stężeniem albumin w surowicy krwi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko związane z toksycznością etopozydu. Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanym (klirens kreatyniny = 15 do 50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny <15 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, poddawanym hemodializie, należy podawać etopozyd w zmniejszonych dawkach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy mierzyć parametry hematologiczne i rozważać możliwość ewentualnego dostosowania wielkości dawki w kolejnych cyklach w zależności od toksyczności hematologicznej i klinicznych efektów. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby należy regularnie monitorować czynność wątroby ze względu na ryzyko kumulowania się produktu leczniczego. Zespół rozpadu guza Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. W celu wczesnego wykrycia zespołu rozpadu guza należy bacznie monitorować pacjentów, a w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak występowanie dużych, wrażliwych na leczenie guzów oraz niewydolność nerek. Należy również zachować odpowiednie środki ostrożności w przypadku pacjentów z ryzykiem wystąpienia tego powikłania w wyniku leczenia.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie mutagenne Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ponieważ etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, należy rozważyć ewentualność przechowania nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie (patrz punkt 4.6). Informacje dotyczące substancji pomocniczych Alkohol benzylowy: Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Podawanie alkoholu benzylowego małym dzieciom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych w tym zaburzeń oddychania (tzw. “gasping syndrome”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana. Zwiększone ryzyko u małych dzieci z powodu kumulacji.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć po uwagę u kobiet w ciąży, że duża ilość alkoholu benzylowego może gromadzić się w ich organizmie i powodować działania niepożądane (tzw. kwasicę metaboliczną). Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Etanol: Produkt leczniczy Etoposid-Ebewe zawiera 252 mg etanolu w 1 ml. Ilość w 1 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 7 ml piwa lub 3 ml wina. Dawka tego produktu leczniczego, podana dziecku w wieku 10 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,3 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o około 11,6 mg/100 ml. Dawka tego produktu leczniczego, podana dorosłemu o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 38,9 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (BAC) o około 6,5 mg/dl.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Dla porównania u osoby dorosłej pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę etopozydu Duże dawki cyklosporyny, powodujące zwiększenie jej stężenia w osoczu krwi do powyżej 2000 ng/ml, podawane z doustnie przyjmowanym etopozydem prowadziły do 80% zwiększenia ekspozycji na etopozyd (AUC) z 38% zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu w porównaniu z przyjmowaniem samego etopozydu. Skojarzone leczenie z cisplatyną wiąże się ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Równoczesne leczenie fenytoiną wiąże się ze zwiększeniem klirensu etopozydu i zmniejszeniem skuteczności, a inne pobudzające enzymy leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się ze zwiększeniem klirensu produktu leczniczego Etoposid-Ebewe oraz zmniejszeniem skuteczności. Wiązanie się z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi 97%. Fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązań z białkami osocza.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Interakcje

Wpływ etopozydu na farmakokinetykę innych leków Równoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych oraz produktu leczniczego Etoposid-Ebewe może prowadzić do zmniejszonej kontroli napadów padaczkowych z powodu interakcji farmakokinetycznych między lekami. Równoczesne podawanie warfaryny i etopozydu może powodować podwyższenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zaleca się ścisłe monitorowanie INR. Interakcje farmakodynamiczne W przypadku wykonania szczepienia przeciwko żółtej febrze istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej. Stosowanie żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.3). Wcześniejsze lub równoczesne stosowanie innych leków o podobnym działaniu mielosupresyjnym, jak etopozyd, może mieć skumulowany lub synergiczny efekt (patrz punkt 4.4). W badaniach nieklinicznych odnotowano oporność krzyżową między antracyklinami i etopozydem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia etopozydem. Etopozyd wykazuje teratogenne działanie u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na mutagenne działanie etopozydu, pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ciąża Zupełnie nie ma lub istnieją bardzo skąpe dane na temat stosowania etopozydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ogólnie rzecz biorąc, etopozyd może być szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Etoposid-Ebewe nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeżeli lek ten stosowany będzie w czasie ciąży lub pacjentka zajdzie w ciążę w okresie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Etopozyd przenika do mleka ludzkiego. W przypadku karmienia piersią niemowląt istnieje możliwość wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych spowodowanych produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie produktu leczniczego Etoposid-Ebewe, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Etopozyd może spowodować obniżenie płodności u mężczyzn, dlatego należy rozważyć ewentualność przechowania nasienia w celu wykorzystania go do zapłodnienia w późniejszym czasie.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu etopozydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Etopozyd może wywoływać reakcje niepożądane, wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, takie jak zmęczenie, senność, nudności, wymioty, ślepotę korową, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjentom, u których wystąpiły tego typu reakcje niepożądane, należy doradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią produktem leczniczym Etoposid-Ebewe. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej ≥450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach nad etopozydem oraz po wprowadzeniu go do obrotu odnotowano niżej wymienione reakcje niepożądane. Te reakcje niepożądane zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenia* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) często ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo często anemia, leukopenia, mielosupresja**, neutropenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego często reakcje anafilaktyczne*** nieznana obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nieznana zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego często zawroty głowy niezbyt często neuropatia obwodowa rzadko przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np. senność i zmęczenie), zapalenia nerwu wzrokowego, napady padaczkowe**** Zaburzenia serca często arytmia, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, przemijające niedociśnienie skurczowe w następstwie szybkiego dożylnego podania produktu leczniczego niezbyt często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia rzadko śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, anoreksja, zaparcia, nudności i wymioty często biegunka, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej i przełyku) rzadko zaburzenia odczuwania smaku, trudności z przełykaniem Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny, hepatotoksyczność Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej bardzo często wypadanie włosów, przebarwienia skóry często świąd, wysypka, pokrzywka rzadko nawracające popromienne zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieznana niepłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, złe samopoczucie często wynaczynienie*****, zapalenie żyły rzadko gorączka * W tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci ** Odnotowano przypadek mielosupresji zakończony zgonem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

*** Reakcje anafilaktyczne mogą być przyczyną zgonu. **** Napady padaczkowe są niekiedy powiązane z reakcjami alergicznymi. ***** W okresie po wprowadzeniu etopozydu do obrotu odnotowano przypadek wynaczynienia, w tym miejscowa toksyczność w tkance miękkiej, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry. Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymienione częstości zdarzeń niepożądanych, podane jako średnie wartości procentowe, pochodzą z badań, w których stosowano wyłącznie etopozyd. Toksyczność hematologiczna Odnotowano przypadek mielosupresji (patrz punkt 4.4) zakończony zgonem po podaniu etopozydu. Mielosupresja jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Szpik kostny zwykle całkowicie powraca do normy do dnia 20. i nie odnotowano skumulowanej toksyczności. Liczba granulocytów i płytek krwi osiąga minimum około 10 do 14 dni po podaniu etopozydu, w zależności od drogi podania i schematu leczenia.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Minimum osiągane jest zwykle wcześniej po podawaniu dożylnym w porównaniu z podawaniem doustnym leku. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 91% i 17% pacjentów leczonych etopozydem. Trombocytopenię i ciężką trombocytopenię (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 23% i 9% pacjentów leczonych etopozydem. Bardzo często u pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem występowała również gorączka i infekcje. Odnotowano przypadki krwawienia. Toksyczność żołądkowo-jelitowa Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu żołądkowo-jelitowego wynikającej ze stosowania etopozydu. Nudności i wymioty zwykle można kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej. Wypadanie włosów Odwracalne wypadanie włosów, niekiedy prowadzące do całkowitej utraty włosów, zaobserwowano u maksymalnie 44% pacjentów leczonych etopozydem.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Niedociśnienie U pacjentów leczonych etopozydem odnotowano przemijające niedociśnienie w następstwie szybkiego dożylnego podania leku, które nie było związane z toksycznością kariologiczną ani zmianami widocznymi w wynikach badania elektrokardiograficznego. Niedociśnienie zwykle ustępuje po wstrzymaniu infuzji etopozydu i (lub) zastosowaniu innego leczenia wspomagającego, stosownie do sytuacji. Po ponownym rozpoczęciu infuzji lek należy podawać w wolniejszym tempie. Nie odnotowano przypadków występowania opóźnionego niedociśnienia. Nadciśnienie W badaniach klinicznych, w których podawano etopozyd, odnotowano epizody nadciśnienia. Jeżeli u pacjentów otrzymujących etopozyd wystąpi klinicznie istotne nadciśnienie, należy rozpocząć odpowiednie leczenie wspomagające. Nadwrażliwość Odnotowano reakcje anafilaktyczne występujące w trakcie lub zaraz po podaniu dożylnym etopozydu.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Nie wiadomo na pewno, jaką rolę w występowaniu reakcji anafilaktycznych odgrywa stężenie leku lub tempo infuzji. Ciśnienie krwi normalizuje się zwykle w ciągu kilku godzin po wstrzymaniu infuzji. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić w trakcie podawania początkowej dawki etopozydu. Występowanie reakcji anafilaktycznych (patrz 4.4) przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% [7 z 245 pacjentów leczonych etopozydem w 7 badaniach klinicznych] pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano wypieki na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Odnotowano również ciężkie reakcje zakończone zgonem, związane ze skurczem oskrzeli po podaniu etopozydu. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji. Powikłania metaboliczne Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa leku w przypadku pacjentów pediatrycznych i dorosłych będzie taki sam. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Łączne dawki w wysokości od 2,4 g/m2 pc. do 3,5 g/m2 pc. podawane dożylnie przez trzy dni powodowały ostre zapalenie błon śluzowych i mielotoksyczność. Odnotowano przypadki kwasicy metabolicznej i silnej hepatotoksyczności u pacjentów otrzymujących drogą dożylną większe od zalecanych dawki etopozydu. Podobnej toksyczności można się spodziewać w przypadku przyjmowania leku doustnie. Nie ma specyficznego antidotum. Dlatego należy stosować leczenie objawowe i wspomagające, a pacjenci powinni być bacznie monitorowani. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne, pochodne podofilotoksyny. Kod ATC: L01CB 01 Mechanizm działania Główny efekt działania etopozydu wydaje się mieć miejsce w późnej części fazy S i wczesnej części fazy G2 cyklu komórkowego u ssaków. Obserwuje się dwa rodzaje odpowiedzi w zależności od wielkości dawki: w dużych stężeniach (10 μg/ml lub większych) komórki rozpoczynające mitozę rozpuszczają się; w małych stężeniach (0,3 do 10 μg/ml) komórki powstrzymywane są od przejścia do profazy. Zespół mikrotubul pozostaje nienaruszony. Dominującym makromolekularnym efektem działania etopozydu wydaje się być rozerwanie łańcucha podwójnego w wyniku interakcji z topoizomerazą II DNA lub tworzenia się wolnych rodników. Wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy w fibroblastach u kurcząt.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po dożylnej infuzji lub doustnym podaniu kapsułek wartości Cmax i AUC wykazują wyraźną zmienność zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i między pacjentami. Dystrybucja Średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wahają się w granicach od 18 do 29 litrów. Etopozyd wykazuje niski stopień wnikania do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania etopozydu jest bezpośrednio zależny od stężenia albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka. Metabolizm W moczu dorosłych i dzieci stwierdza się obecność metabolitu hydroksykwasu [9-(4,6-0-etylideno-β-d-glukopiranozyd) kwasu 4′-dimetylo-epipodofilowego], tworzonego w wyniku przerwania pierścienia laktonowego.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jest on również obecny w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie jako izomer trans. Z moczem ludzkim wydalane są również glukoronid i (lub) koniugaty siarkowe etopozydu. Ponadto ma miejsce O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego na szlaku izoenzymu CYP450 3A4, w wyniku której wytwarzany jest odpowiedni katechol. Eliminacja Po podaniu dożylnym losy etopozydu w organizmie można najlepiej opisać jako dwufazowy proces, w którym okres półtrwania dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, a biologiczny okres półtrwania od 4 do 11 godzin. Wartości całkowitego klirensu wahają się w granicach od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m2 pc. i, jak w przypadku biologicznego okresu półtrwania, są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. Po podaniu dożylnym etopozydu znakowanego 14C (w dawce od 100 do 124 mg/m2 pc.) materiał radioaktywny wydalany był z moczem średnio w 56% (45% dawki wydalanych było jako etopozyd) i z kałem w 44% podanej dawki po upływie 120 godzin.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Całkowity klirens i biologiczny okres półtrwania są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. W tym samym zakresie wielkości dawek wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu krwi w funkcji czasu (AUC) i maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax) rosną liniowo wraz ze zwiększeniem wielkości dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek otrzymujących etopozyd obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens etopozydu nie zmniejsza się. Pacjenci w podeszłym wieku Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami w wieku ≤65 lat a pacjentami w wieku >65 lat, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W przypadku dzieci mniej więcej 55% dawki wydalane jest z moczem jako etopozyd w ciągu 24 godzin. Średni klirens nerkowy etopozydu wynosi od 7 do 10 ml/min/m2 pc, czyli mniej więcej 35% całkowitego klirensu w zakresie wielkości dawek od 80 do 600 mg/m2 pc. Etopozyd jest w związku z tym wydalany zarówno w procesach zachodzących w nerkach, jak i poza nimi, tj. w procesach przemiany materii i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie jest znany. Podwyższona aktywność SGPT u dzieci związana jest ze zmniejszonym całkowitym klirensem leku. Zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może również być wynikiem wcześniejszego stosowania cisplatyny. W przypadku dzieci stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem albumin w osoczu a klirensem nerkowym etopozydu. Płeć Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między osobnikami różnej płci, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z lekami W pewnym badaniu nad wpływem innych środków terapeutycznych na wiązanie się w warunkach in vitro etopozydu znakowanego 14C z białkami surowicy krwi ludzkiej jedynie fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy wypierały etopozyd z wiązań z białkami w stężeniach zwykle osiąganych w warunkach in vivo (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność przewlekła U szczurów i myszy obserwowano występowanie anemii, leukopenii i trombocytopenii, podczas gdy u psów łagodne, odwracalne pogorszenie się czynności wątroby i nerek. Dawka (wyrażona w mg/m2 pc.), po której w tych ustaleniach nie były obserwowane działania niepożądane w badaniach nieklinicznych, była większa lub równa około 0,05 największej dawki stosowanej w warunkach klinicznych. Historycznie, zwierzęta wykorzystywane w badaniach nieklinicznych były bardziej wrażliwe niż ludzie na środki cytotoksyczne. U szczurów i myszy odnotowano występowanie atrofii jąder, zatrzymanie spermatogenezy oraz zahamowanie wzrostu. Mutagenność Etopozyd powoduje mutacje w komórkach ssaków. Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach nad zwierzętami etopozyd wiązano z zależną od wielkości dawki embriotoksycznością i teratogennością.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Biorąc pod uwagę mechanizm działania etopozydu, należy go uważać za potencjalny czynnik rakotwórczy u ludzi.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Alkohol benzylowy Etanol (96%) Kwas cytrynowy bezwodny Makrogol 300 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Opisywano przypadki pękania urządzeń plastikowych wykonanych z polimerów akrylowych lub polimerów ABS stosowanych z nierozcieńczonym koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji Etoposid-Ebewe. Skutków takich nie zgłaszano po zastosowaniu etopozydu zgodnie z instrukcją, po rozcieńczeniu koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem 3 lata Po otwarciu Koncentrat pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy natychmiast zużyć. Jeżeli nie zostanie on natychmiast wykorzystany, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu leczniczego.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego pozostałego w fiolce po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wówczas koncentrat przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem światła zachowuje fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy natychmiast zużyć. Jeżeli nie zostanie on natychmiast wykorzystany, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,2 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem światła oraz do 24 godzin roztworu w stężeniu 0,4 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w temperaturze pokojowej z dostępem światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z oranżowego szkła zamknięta gumowym korkiem powlekanym fluoropolimerem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). Jedna fiolka po 2,5 ml zawierająca 50 mg etopozydu. Jedna fiolka po 5 ml zawierająca 100 mg etopozydu.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

Jedna fiolka po 10 ml zawierająca 200 mg etopozydu. Jedna fiolka po 20 ml zawierająca 400 mg etopozydu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować zgodnie z wytycznymi dla produktów cytotoksycznych. Nie należy stosować nierozcieńczonego koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodu lub izotonicznym roztworem glukozy do infuzji. Stężenie etopozydu w rozcieńczonym roztworze do infuzji nie powinno przekraczać 0,4 mg/ml ze względu na ryzyko wytrącania się osadu. Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych substancji, podczas przygotowywania etopozydu do użycia konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności (rękawiczki, maska, odzież ochronna). Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji skórnych należy unikać kontaktu produktu leczniczego ze skórą i błonami śluzowymi.

CHPL leku Etoposid Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/2,5 ml

Dane farmaceutyczne

W razie przypadkowego kontaktu etopozydu ze skórą lub błonami śluzowymi należy przemyć je dużą ilością wody z mydłem. Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu oraz sprzęty i materiały użyte do przygotowania leku lub czyszczenia miejsca jego sporządzania, w tym rękawiczki, należy umieścić w wyznaczonym szczelnym pojemniku i usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy zachować ostrożność, by na kontakt z produktem leczniczym nie narażać kobiet w ciąży.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Etoposide Kabi, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg etopozydu (Etoposidum). Każda fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 100 mg etopozydu. Każda fiolka z 10 ml koncentratu zawiera 200 mg etopozydu. Każda fiolka z 25 ml koncentratu zawiera 500 mg etopozydu. Każda fiolka z 50 ml koncentratu zawiera 1000 mg etopozydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml koncentratu zawiera 30 mg alkoholu benzylowego. 1 ml koncentratu zawiera 241,4 mg etanolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Jasnożółty do bladożółtego, klarowny roztwór.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jądra Etopozyd jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawracającego lub opornego na terapię raka jądra u dorosłych. Drobnokomórkowy rak płuc Etopozyd jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc u dorosłych. Chłoniak Hodgkina Etopozyd jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka Hodgkina u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Chłoniak nieziarniczy Etopozyd jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Ostra białaczka szpikowa Etopozyd jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Ciążowa choroba trofoblastyczna Etopozyd jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu ciążowej choroby trofoblastycznej o wysokim ryzyku u dorosłych. Rak jajnika Etopozyd jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu nienabłonkowego raka jajnika u dorosłych. Etopozyd jest wskazany do stosowania w leczeniu opornego na związki platyny nabłonkowego raka jajnika u dorosłych.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie etopozydu i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli Zalecane u dorosłych pacjentów dawki etopozydu to 50 do 100 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1. do 5. lub 100 do 120 mg/m2 pc. na dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii (patrz punkt 4.4), które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm3 utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm3, gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens kreatyniny wynosi mniej niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%. Środki ostrożności dotyczące podawania: tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność w obchodzeniu się z roztworem etopozydu i podczas jego przygotowania. Przypadkowa ekspozycja na etopozyd może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu roztworu etopozydu ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa Etopozyd stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach od 75 do 150 mg/m2 pc. na dobę, przez 2 do 5 dni, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy zapoznać się z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna; rak jądra Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etopozydu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane podano w punkcie 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, początkowa dawka powinna być dostosowana do wartości klirensu kreatyniny. Wartości klirensu kreatyniny >50 ml/min: 100% dawki 15-50 ml/min: 75% dawki W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie, prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony (patrz punkt 4.4). Wielkość kolejnych dawek w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek należy ustalać w zależności od stopnia tolerowania produktu leczniczego przez pacjenta i efektów klinicznych (patrz punkt 4.4). Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, produkt leczniczy można podawać zarówno przed, jak i po hemodializie (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Etopozyd należy podawać w powolnej infuzji dożylnej (zazwyczaj w ciągu 30 do 60 minut) (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie ze szczepionką przeciw żółtej febrze oraz innymi żywymi szczepionkami jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podawanie etopozydu i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. We wszystkich przypadkach, w których rozważa się stosowanie etopozydu w ramach chemioterapii, lekarz musi rozważyć potrzebę zastosowania i przydatność produktu leczniczego w porównaniu z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Większość działań niepożądanych jest odwracalnych, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego lub przerwać jego stosowanie oraz podjąć odpowiednie kroki i działania naprawcze, zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Należy zachować ostrożność podczas wznowienia leczenia za pomocą etopozydu i należycie rozważyć potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia potencjalnego nawrotu toksyczności. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Najważniejszą reakcją toksyczną związaną z leczeniem etopozydem i czynnikiem ograniczającym wielkość dawki jest mielosupresja. Po podaniu etopozydu zgłaszano przypadki zahamowania czynności szpiku prowadzące do zgonu. Należy uważnie i regularnie obserwować pacjentów leczonych etopozydem, zarówno w trakcie jak i po terapii, ze względu na możliwość wystąpienia mielosupresji. Poniższe parametry krwi powinny zostać zbadane zarówno na początku leczenia, jak i przed podaniem każdej kolejnej dawki etopozydu: liczba płytek krwi, poziom hemoglobiny, liczba krwinek białych i diagnoza różnicowa. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia etopozydem stosowana jest radioterapia lub chemioterapia, należy zachować odpowiednią przerwę pomiędzy terapiami, aby umożliwić powrót prawidłowej czynności szpiku kostnego.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Etopozydu nie należy stosować u pacjentów z liczbą granulocytów obojętnochłonnych mniejszą niż 1500 komórek/mm3 lub płytek krwi mniejszą niż 100000 komórek/mm3, jeżeli nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Dawki późniejsze powinny zostać dostosowane do dawki początkowej, jeśli liczba neutrofili wynosi mniej niż 500 komórek/mm3 i utrzymuje się dużej niż przez 5 dni z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, jeśli liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25000 komórek/mm3, jeśli rozwija się 3 lub 4 stopień toksyczności lub jeśli klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min. Może wystąpić silna mielosupresja, której następstwem będzie infekcja lub krwotok. Infekcje bakteryjne należy opanować, zanim rozpocznie się leczenie etopozydem. Wtórna białaczka Przypadki wystąpienia ostrej białaczki, mogącej wystąpić z lub bez zespołu mielodysplastycznego, były opisane u pacjentów leczonych etopozydem w schemacie chemioterapeutycznym.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ani skumulowane ryzyko, ani predysponujące czynniki związane z rozwojem wtórnym białaczki nie są znane. Zarówno rola schematu podawania, jak i dawki kumulacyjnej nie zostały jasno określone. Aberracja chromosomu 11q23 była obserwowana w niektórych przypadkach wtórnej białaczki u pacjentów, którzy otrzymywali epipodofilotoksyny. Ta aberracja była również obserwowana u pacjentów, u których rozwinęła się wtórna białaczka po leczeniu schematami chemioterapii nie zawierającymi epipodofilotoksyn i u pacjentów, u których białaczka wystąpiła de novo. Inną cechą charakterystyczną, która jest związana z białaczką wtórną u pacjentów, którzy otrzymali epipodofilotoksyny jest występowanie krótkiego okresu latencji, przy średniej medianie czasu do rozwoju białaczki około 32 miesięcy. Nadwrażliwość Lekarze powinni uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji anafilaktyczej związanej ze stosowaniem etopozydu objawiającej się dreszczami, gorączką, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, niedociśnieniem, która może spowodować zgon.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie jest objawowe. Należy natychmiast przerwać infuzję i podać produkty lecznicze presyjne, kortykosteroidy, produkty lecznicze przeciwhistaminowe lub zwiększające objętość, zgodnie z decyzją lekarza. Niedociśnienie Etopozyd należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji (zwykle przez okres 30 do 60 minut), ponieważ odnotowano przypadki niedociśnienia jako możliwego działania niepożądanego po szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Reakcje w miejscu wkłucia Mogą występować reakcje w miejscu wkłucia podczas podawania etopozydu. Ponieważ istnieje możliwość wynaczynienia, zaleca się, aby podczas podawania produktu leczniczego uważnie monitorować miejsce wkłucia pod infuzję w celu wykrycia potencjalnych nacieków. Niskie stężenie albumin Niskie stężenie albumin w surowicy krwi związane jest ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd. Dlatego też pacjenci z niskim stężeniem albumin w surowicy krwi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko związane z toksycznością etopozydu.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanym (klirens kreatyniny = 15 do 50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny <15 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, poddawanym hemodializie, należy podawać etopozyd w zmniejszonych dawkach (patrz punkt 4.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy mierzyć parametry hematologiczne i rozważać możliwość ewentualnego dostosowania wielkości dawki w kolejnych cyklach w zależności od toksyczności hematologicznej i klinicznych efektów. Zaburzenia czynności wątroby Należy regularnie monitorować czynność wątroby, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko kumulowania się produktu leczniczego. Zespół rozpadu guza Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu wczesnego wykrycia zespołu rozpadu guza należy bacznie monitorować pacjentów, a w szczególności pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak występowanie dużych, wrażliwych na leczenie guzów oraz niewydolność nerek. Należy również zachować odpowiednie środki ostrożności w przypadku pacjentów z ryzykiem wystąpienia tego powikłania w wyniku leczenia. Działanie mutagenne Ze względu na możliwe mutagenne działanie etopozydu, zarówno kobiety, jak i mężczyźni podczas leczenia etopozydem i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Zaleca się konsultację z genetykiem, jeśli pacjent(ka) planuje mieć dzieci po zakończeniu terapii. Jako że etopozyd może zmniejszyć płodność u mężczyzn, zaleca się, by rozważyli możliwość przechowania nasienia w celu późniejszego ojcostwa (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Składniki, które lekarz szczególnie powinien wziąć pod uwagę: Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 241,4 mg alkoholu (etanolu) w 1 ml, co jest równoważne 24,14% w/v. Ilość alkoholu w dawce 10,38 ml tego produktu leczniczego jest równoważna 62,64 ml piwa lub 25,06 ml wina. Szkodliwy dla pacjentów z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę u kobiet w okresie ciąży i podczas karmienia piersią, dzieci oraz pacjentów z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub epilepsją. Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 1 godzinę, działanie alkoholu może być zmniejszone. Alkohol benzylowy Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg alkoholu benzylowego w 1 ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Duże objętości należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci („zespołu niewydolności oddechowej”, tzw. ”gasping syndrome”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności jest nieznana. Polisorbat 80 Etopozyd do infuzji zawiera polisorbat 80. U wcześniaków, którym podano witaminę E zawierającą polisorbat 80 wystąpił, zagrażający życiu, zespół z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, niewydolnością oddechową, małopłytkowością i wodobrzuszem.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Wpływ innych leków na farmakokinetykę etopozydu Duże dawki cyklosporyny, które skutkowały zwiększeniem jej stężenia w osoczu powyżej 2000 ng/ml, podawane z doustnymi postaciami etopozydu prowadziły do 80% wzrostu ekspozycji na etopozyd (AUC) z 38% zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu w porównaniu do etopozydu podawanego w monoterapii. Skojarzone leczenie z cisplatyną wiąże się ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Skojarzone leczenie z fenytoiną jest związane ze zwiększeniem klirensu etopozydu i zmniejszeniem skuteczności, a inne pobudzające enzymy leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się ze zwiększeniem klirensu etopozydu oraz zmniejszeniem skuteczności.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania etopozydu razem z produktami leczniczymi obniżającymi jego skuteczność. W warunkach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosi 97%. Fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd związany z białkami osocza. Wpływ etopozydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Równoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych oraz etopozydu może prowadzić do zmniejszonej kontroli napadów padaczkowych z powodu interakcji farmakokinetycznych między produktami leczniczymi. Równoczesne podawanie warfaryny i etopozydu może powodować zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Zaleca się ścisłe monitorowanie INR. Interakcje farmakodynamiczne Istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej na skutek podania szczepionki przeciw żółtej febrze. Żywe szczepionki są przeciwwskazane do stosowania u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Stosowanie przed lub jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o podobnym działaniu mielosupresyjnym jak etopozyd może powodować efekt synergiczny lub skumulowany (patrz punkt 4.4). W przedklinicznych badaniach odnotowano oporność krzyżową pomiędzy antracyklinami i etopozydem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia etopozydem. Etopozyd wykazuje teratogenne działanie u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na mutagenne działanie etopozydu, pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ciąża Brak danych lub istnieją bardzo skąpe dane na temat stosowania etopozydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Etopozyd może być szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego Etoposide Kabi nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Kobietom zdolnym do posiadania potomstwa należy poradzić, aby unikały zajścia w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia etopozydem, powinna zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Etopozyd przenika do mleka ludzkiego. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych etopozydu u niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Alkohol benzylowy prawdopodobnie przenika do mleka ludzkiego i może być doustnie wchłaniany przez niemowlę. Płodność Ponieważ etopozyd może zmniejszyć płodność u mężczyzn, zaleca się rozważenie możliwości przechowania nasienia, w celu późniejszego ojcostwa.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Etopozyd może wywoływać reakcje niepożądane wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, takie jak zmęczenie, senność, nudności, wymioty, ślepotę korową, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjentom, u których wystąpiły tego typu reakcje niepożądane, należy doradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszą reakcją toksyczną związaną z leczeniem etopozydem i czynnikiem ograniczającym wielkość dawki jest mielosupresja. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej ≥450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach dotyczących etopozydu oraz po wprowadzeniu go do obrotu odnotowano niżej wymienione działania niepożądane. Te reakcje niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją według układów i narządów oraz częstości występowania, która jest określona przez następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często zakażenie Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego* Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego*, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcje anafilaktyczne** Częstość nieznana obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego Często zawroty głowy Niezbyt często neuropatia obwodowa Rzadko drgawki***, zapalenie nerwu wzrokowego, przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np. senność, zmęczenie) Zaburzenia serca Często zawał mięśnia sercowego, arytmia Zaburzenia naczyniowe Często zbyt szybka infuzja może spowodować niedociśnienie, które ustępuje po zmniejszeniu szybkości infuzji, nadciśnienie Niezbyt często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersi Rzadko zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc Częstość nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często ból brzucha, zaparcie, nudności i wymioty, anoreksja Często zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenia jamy ustnej i przełyku), biegunka Rzadko zaburzenia połykania, zaburzenia smaku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często hepatotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej, zwiększone stężenie bilirubiny Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często łysienie, przebarwienia Często wysypka, pokrzywka, świąd Rzadko zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka, nawracające popromienne zapalenie skóry Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana bezpłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często osłabienie, złe samopoczucie Często wynaczynienie ****, zapalenie żył Rzadko gorączka *Zgłoszono przypadek mielosupresji zakończony zgonem.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

** Reakcje anafilaktyczne mogą być śmiertelne. *** Drgawki są czasami związane z reakcjami alergicznymi. **** Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano powikłania związane z wynaczynieniem włączając miejscową toksyczność tkanek miękkich, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwicę, w tym martwicę skóry. Opis wybranych działań niepożądanych W poniższych akapitach częstości występowania zdarzeń niepożądanych podano jako średni procent pochodzący z badań, w których stosowano monoterapię etopozydem. Toksyczność hematologiczna Zahamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4) zakończone zgonem zostało zgłoszone po podaniu etopozydu. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Powracanie czynności szpiku kostnego jest zwykle zakończone po dniu 20, nie obserwowano kumulacji działania toksycznego.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Liczba granulocytów i płytek krwi zwykle osiąga nadir około 10 do 14 dni po podaniu etopozydu w zależności od drogi podania i schematu leczenia. Nadir z reguły pojawia się wcześniej po podaniu dożylnym, w porównaniu do podania doustnego. Leukopenia i ciężka leukopenia (mniej niż 1000 komórek/mm3) były obserwowane w 91% i odpowiednio 17% dla etopozydu. Trombocytopenia i ciężka trombocytopenia (mniej niż 50000 płytek krwi/mm3) były obserwowane odpowiednio u 23% i 9% dla etopozydu. Bardzo często u pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem występowała również gorączka i infekcje. Odnotowano przypadki krwawienia. Toksyczność przewodu pokarmowego Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony przewodu pokarmowego związanej ze stosowaniem etopozydu. Nudności i wymioty mogą być kontrolowane zazwyczaj za pomocą terapii przeciwwymiotnej. Łysienie Przemijające łysienie, czasami prowadzące do całkowitego wyłysienia, było obserwowane do 44% pacjentów leczonych etopozydem.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Niedociśnienie Przemijające niedociśnienie powodowane zbyt szybkim podaniem było zgłaszane u pacjentów leczonych etopozydem i nie było związane z toksycznością serca lub zmianami w EKG. Niedociśnienie z reguły ustępowało po zaprzestaniu infuzji etopozydu i (lub) innej terapii wspomagającej, jeśli była konieczna. W przypadku wznowienia infuzji, jej szybkość powinna zostać zmniejszona. Nie odnotowano późniejszego niedociśnienia. Nadciśnienie W badaniach klinicznych z etopozydem, były zgłaszane przypadki nadciśnienia. Jeśli klinicznie istotne nadciśnienie pojawia się u pacjentów otrzymujących etopozyd, należy wdrożyć odpowiednie wspomagające leczenie. Reakcje alergiczne Reakcje anafilaktyczne były zgłaszane w trakcie lub natychmiast po zakończeniu podawania etopozydu. Znaczenie stężenia i szybkości infuzji w rozwoju reakcji anafilaktycznej nie jest pewne. Ciśnienie krwi zwykle wraca do normy kilka godzin po zakończeniu infuzji.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje typu anafilaktycznego mogą się pojawić podczas stosowania początkowej dawki etopozydu. Występowanie reakcji anafilaktycznych przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano nagłe zaczerwienienie na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi. Po zastosowaniu etopozydu zgłaszano ciężkie reakcje zakończone zgonem, związane ze skurczem oskrzeli. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Powikłania metaboliczne Po zastosowaniu etopozydu z innymi lekami cytostatycznymi zgłaszano zespół rozpadu guza (czasami prowadzący do zgonu) (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa produktu leczniczego w przypadku dzieci i młodzieży oraz dorosłych będzie taki sam. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Całkowite dawki od 2,4 g/m2 pc. do 3,5 g/m2 pc. podawane dożylnie przez trzy dni powodowały zapalenia błony śluzowej i mielotoksyczność. Kwasica metaboliczna i przypadki ciężkiej toksyczności wątroby zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali większe niż zalecane dawki dożylne etopozydu. Podobnej toksyczności można się spodziewać w przypadku przyjmowania produktu doustnie. Nie ma skutecznego antidotum. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające, a pacjent powinien być ściśle kontrolowany. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne naturalne produkty, pochodne podofilotoksyny, kod ATC: L01CB0l. Mechanizm działania Główny efekt działania etopozydu wydaje się mieć miejsce w późnej części fazy S i wczesnej części fazy G2 cyklu komórkowego u ssaków. Obserwuje się dwa rodzaje odpowiedzi w zależności od wielkości dawki: w dużych stężeniach (10 µg/ml lub większych) komórki rozpoczynające mitozę rozpuszczają się; w małych stężeniach (0,3 do 10 µg/ml) komórki powstrzymywane są od przejścia do profazy. Łączenie się mikrotubul nie jest zakłócone. Dominującym makromolekularnym efektem działania etopozydu wydaje się być rozerwanie łańcucha podwójnego w wyniku interakcji z topoizomerazą II DNA lub tworzenia się wolnych rodników. Wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy w fibroblastach u kurcząt.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Absorpcja Po dożylnej infuzji lub doustnym podaniu kapsułek, wartości Cmax i AUC wykazują wyraźną zmienność zarówno u indywidualnych pacjentów, jak i między pacjentami. Dystrybucja Średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wahają się w granicach od 18 do 29 litrów. Etopozyd wykazuje niski stopień wnikania do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania etopozydu jest bezpośrednio zależny od stężenia albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka. Biotransformacja W moczu dorosłych i dzieci stwierdza się obecność metabolitu hydroksykwasu [9-(4,6-0-etylideno-β-D-glukopiranozyd) kwasu 4′-dimetylo-epipodofilowego], tworzonego w wyniku przerwania pierścienia laktonowego.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jest on również obecny w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie jako izomer trans. Z moczem ludzkim wydalane są również glukuronid i (lub) koniugaty siarkowe etopozydu. Ponadto, ma miejsce O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego na szlaku izoenzymu CYP450 3A4, w wyniku której wytwarzany jest odpowiedni katechol. Eliminacja Po podaniu dożylnym losy etopozydu w organizmie można najlepiej opisać jako dwufazowy proces, w którym okres półtrwania dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, a końcowy okres półtrwania fazy eliminacji od 4 do 11 godzin. Wartości całkowitego klirensu wahają się w granicach od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m2 pc. i, jak w przypadku końcowego okresu półtrwania fazy eliminacji, są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. Po podaniu dożylnym etopozydu znakowanego 14C (w dawce od 100 do 124 mg/m2 pc.) materiał radioaktywny wydalany był z moczem średnio w 56% (45% dawki wydalanej było jako etopozyd) i z kałem w 44% podanej dawki po upływie 120 godzin.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość/nieliniowość Całkowity klirens i końcowy okres półtrwania fazy eliminacji są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. W tym samym zakresie wielkości dawek wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia produktu w osoczu krwi w funkcji czasu (AUC) i maksymalnego stężenia produktu w osoczu (Cmax) rosną liniowo wraz ze zwiększeniem wielkości dawki. Zaburzenia czynności nerek Obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek otrzymujących etopozyd (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowity klirens etopozydu nie ulega zmniejszeniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby chorymi na raka. Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami w wieku ≤65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat, lecz nie są one uważane za istotne klinicznie.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W przypadku dzieci około 55% dawki wydalana jest z moczem jako etopozyd w ciągu 24 godzin. Średni klirens nerkowy etopozydu wynosi od 7 do 10 ml/min/m2 pc., czyli mniej więcej 35% całkowitego klirensu w zakresie wielkości dawek od 80 do 600 mg/m2 pc. Etopozyd jest w związku z tym wydalany zarówno w procesach zachodzących w nerkach, jak i poza nimi, tj. w procesach przemiany materii i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie jest znany. Zwiększona aktywność SGPT u dzieci związana jest ze zmniejszonym całkowitym klirensem produktu leczniczego. Zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może również być wynikiem wcześniejszego stosowania cisplatyny. W przypadku dzieci stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem albumin w osoczu krwi a klirensem nerkowym etopozydu. Płeć Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między osobnikami różnej płci, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z produktami leczniczymi W badaniu nad wpływem innych środków terapeutycznych na wiązanie się w warunkach in vitro etopozydu znakowanego 14C z białkami surowicy krwi ludzkiej jedynie fenylobutazon, salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy wypierały etopozyd z wiązań z białkami w stężeniach zwykle osiąganych w warunkach in vivo (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przewlekła toksyczność Obserwowano występowanie anemii, leukopenii i trombocytopenii u szczurów i myszy, podczas gdy u psów łagodne, odwracalne pogorszenie się czynności wątroby i nerek. Dawka (wyrażona w mg/m2 pc.), po której w tych ustaleniach nie były obserwowane działania niepożądane w badaniach nieklinicznych, była większa lub równa około 0,05 największej dawki stosowanej w warunkach klinicznych. Historycznie, zwierzęta wykorzystywane w badaniach nieklinicznych były bardziej wrażliwe niż ludzie na środki cytotoksyczne. U szczurów i myszy odnotowano występowanie atrofii jąder, zatrzymanie spermatogenezy oraz zahamowanie wzrostu. Mutagenność Etopozyd wykazuje mutagenność w komórkach ssaków. Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach na zwierzętach wykazano zależne od dawki działanie embriotoksyczne i teratogenne etopozydu.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Biorąc pod uwagę mechanizm działania etopozydu, należy go uznać za potencjalny czynnik rakotwórczy u ludzi.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogol 300 Polisorbat 80 Alkohol benzylowy (E 1519) Etanol bezwodny Kwas cytrynowy bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Opisywano pękanie plastikowych urządzeń wykonanych z akrylu lub polimerów ABS w przypadku zastosowania etopozydu w postaci nierozcieńczonego koncentratu. Nie zaobserwowano tego po rozcieńczeniu koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zgodnie z instrukcją. Nie należy mieszać etopozydu z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 2 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano, że rozcieńczony produkt leczniczy o stężeniu 0,2 mg/ml oraz 0,4 mg/ml zachowuje stabilność fizykochemiczną przez 24 godziny w temperaturze od 15°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 12 godzin w temperaturze od 15°C do 25°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać rozcieńczonego produktu leczniczego w lodówce (2°C do 8°C), ponieważ może to powodować wytrącenie osadu. Roztwory wykazujące jakiekolwiek oznaki wytrącenia osadu nie powinny być używane. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) o pojemności 5 ml, 10 ml, 30 ml, 50 ml zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką z PP typu „flip-off” (odpowiednio: zieloną, niebieską, czerwoną i żółtą). Wielkości opakowań: Etopozyd jest dostępny w opakowaniach 1 fiolka po 5 ml, 10 ml, 25 ml lub 50 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Etoposide Kabi należy rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem w roztworze glukozy 50 mg/ml (5%) lub w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) w celu otrzymania końcowego stężenia w zakresie od 0,2 mg/ml do 0,4 mg/ml. W przypadku wyższych stężeń może nastąpić wytrącenie etopozydu. Roztwory wykazujące jakiekolwiek oznaki wytrącania osadu nie powinny być używane. Produktu leczniczego Etoposide Kabi NIE NALEŻY PODAWAĆ W SZYBKIM WSTRZYKNIĘCIU DOŻYLNYM.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu zachowania bezpieczeństwa podczas przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego odpadów należy przestrzegać instrukcji bezpiecznego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi. Należy unikać kontaktu z płynem. Podczas przygotowania i rozcieńczania produktu leczniczego należy przestrzegać aseptycznych warunków pracy, środki ochronne powinny obejmować stosowanie rękawiczek, masek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Zaleca się korzystanie z komory laminarnej z pionowym przepływem powietrza (LAF). Należy używać rękawiczek podczas podawania. Kobiety w okresie ciąży nie powinny mieć kontaktu z substancjami cytotoksycznymi. Procedury dotyczące usuwania odpadów powinny być dostosowane do cytotoksycznego działania tego produktu leczniczego. W przypadku kontaktu etopozydu ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami, należy natychmiast przemyć wodą. Mydło może zostać użyte do przemycia skóry.

CHPL leku Etoposide Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Etopozyd Accord, 20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 20 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 200 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 12,5 ml zawiera 250 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 400 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 500 mg etopozydu. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 1000 mg etopozydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: alkohol benzylowy: 30 mg/ml; etanol bezwodny: 240,64 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Lek jest w postaci klarownego i bezbarwnego do jasnożółtego roztworu bez widocznych cząstek. pH roztworu: 3,0 – 4,0.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jądra Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawracającego lub opornego na terapię raka jądra u dorosłych. Drobnokomórkowy rak płuc Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc u dorosłych. Chłoniak Hodgkina Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka Hodgkina u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Chłoniak nieziarniczy Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu chłoniaka nieziarniczego u pacjentów dorosłych i pediatrycznych.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Ostra białaczka szpikowa Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu ostrej białaczki szpikowej u pacjentów dorosłych i pediatrycznych. Ciążowa choroba trofoblastyczna Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu pierwszego i drugiego rzutu ciążowej choroby trofoblastycznej o wysokim ryzyku u dorosłych. Rak jajnika Etopozyd Accord jest wskazany, w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi chemioterapeutykami, do stosowania w leczeniu nienabłonkowego raka jajnika u dorosłych. Etopozyd Accord jest wskazany do stosowania w leczeniu opornego na związki platyny nabłonkowego raka jajnika u dorosłych.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie etopozydu i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Dorośli Zalecane dla dorosłych pacjentów dawki leku Etopozyd Accord to 50 do 100 mg/m2 pc./dobę (w równoważnikach etopozydu) w dniach 1. do 5. lub 100 do 120 mg/m2 pc./dobę w dniach 1., 3. i 5. co 3 do 4 tygodni w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi do stosowania w przypadku leczonej choroby. Dawkowanie należy modyfikować, biorąc pod uwagę działanie hamujące czynność szpiku kostnego ze strony innych leków stosowanych w skojarzeniu lub efekty wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii (patrz punkt 4.4), które mogły zmniejszyć rezerwy szpiku kostnego. Wielkość dawek po dawce początkowej należy dostosować, jeżeli liczba neutrofilów poniżej 500 komórek/mm3 utrzymuje się dłużej niż przez 5 dni.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wielkość dawki należy ponadto dostosować w przypadku wystąpienia gorączki, infekcji lub gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/mm3, gdy nie jest to spowodowane chorobą nowotworową. Wielkość kolejnych dawek należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności 3. lub 4. stopnia lub gdy klirens nerkowy wynosi mniej niż 50 ml/min. W przypadku zmniejszenia klirensu kreatyniny od 15 do 50 ml/min zalecane jest zmniejszenie wielkości dawki o 25%. Środki ostrożności podczas podawania: Tak jak w przypadku innych toksycznych związków należy zachować ostrożność podczas postępowania z lekiem i podczas przygotowywania roztworu. Wskutek przypadkowego kontaktu z etopozydem mogą wystąpić reakcje skórne. Zaleca się stosowanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu roztworu ze skórą, zanieczyszczone miejsce należy natychmiast przemyć wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą (patrz punkt 6.6). Dzieci Ten produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem cyklu leczenia (patrz punkt 4.4). Chłoniak Hodgkina; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa Etopozyd Accord stosowany był u pacjentów pediatrycznych w dawkach od 75 do 150 mg/m2 pc./dobę przez 2 do 5 dni w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W celu ustalenia odpowiedniego schematu leczenia należy się zapoznać z aktualnymi specjalistycznymi protokołami i wytycznymi. Rak jajnika; drobnokomórkowy rak płuc; ciążowa choroba trofoblastyczna; rak jądra Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane podano w punkcie 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest konieczne dostosowanie wielkości dawki ze względu na wiek, a jedynie w zależności od czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć wprowadzenie następujących zmian do dawki początkowej w zależności od wyniku pomiaru klirensu kreatyniny. Wynik pomiaru klirensu kreatyniny >50 ml/min – 100% dawki 15-50 ml/min – 75% dawki W przypadku pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 15 ml/min, oraz pacjentów poddawanych dializie prawdopodobnie konieczne jest dalsze zmniejszenie wielkości dawki, ponieważ u tych pacjentów klirens etopozydu jest jeszcze bardziej zmniejszony (patrz punkt 4.4). Kolejne dawki w przypadku umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek powinny być dostosowywane z uwzględnieniem efektu klinicznego i indywidualnej tolerancji pacjenta na lek (patrz punkt 4.4). Ponieważ etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy, lek można podawać zarówno przed jak i po hemodializie (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Etopozyd podawany jest drogą powolnej infuzji dożylnej (zwykle przez okres 30 do 60 minut) (patrz punkt 4.4). Informacje dotyczące rozcieńczania koncentratu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6) Jednoczesne przyjęcie szczepionki przeciwko żółtej febrze lub innych żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podawanie etopozydu i monitorowanie tego podawania powinno się odbywać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. We wszystkich przypadkach, w których rozważa się stosowanie etopozydu w ramach chemioterapii, lekarz musi rozważyć potrzebę zastosowania i przydatność leku w porównaniu z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji. Te niepożądane reakcje są w większości odwracalne, jeżeli zostaną wcześnie wykryte. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać stosowanie oraz podjąć odpowiednie kroki i działania naprawcze, zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Po wznowieniu leczenia za pomocą etopozydu należy zachować ostrożność i należycie rozważyć potrzebę dalszego stosowania leku oraz bacznie monitorować pacjenta w celu wykrycia potencjalnego nawrotu toksyczności.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mielosupresja Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią etopozydem. Odnotowano śmiertelny przypadek mielosupresji w wyniku podawania etopozydu. Pacjenci leczeni etopozydem muszą być bacznie i często monitorowani w celu wykrycia mielosupresji zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu. Należy dokonywać pomiarów następujących parametrów hematologicznych na początku leczenia i przed podaniem każdej kolejnej dawki etopozydu: liczby płytek krwi, poziomu hemoglobiny, liczby krwinek białych z rozmazem. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia za pomocą etopozydu stosowano radioterapię lub chemioterapię, należy odczekać odpowiednią ilość czasu, aby szpik kostny mógł wrócić do normy. Etopozydu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500 komórek/mm3 lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 000 komórek/mm3, chyba że jest to spowodowane złośliwą chorobą nowotworową.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wielkość kolejnych dawek podawanych po dawce początkowej należy odpowiednio dostosować w przypadku, gdy liczba neutrofilów jest mniejsza niż 500 komórek/mm3 przez ponad 5 dni lub równocześnie występuje gorączka lub infekcja, gdy liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000 komórek/mm3, gdy występuje jakakolwiek toksyczność stopnia 3. lub 4. lub gdy klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min. Może wystąpić silna mielosupresja, której następstwem będzie infekcja lub krwotok. Infekcje bakteryjne należy opanować, zanim rozpocznie się leczenie etopozydem. Wtórna białaczka U pacjentów leczonych za pomocą etopozydu w skojarzeniu z chemioterapią odnotowano przypadki ostrej białaczki z zespołem mielodysplastycznym lub bez. Skumulowane ryzyko oraz czynniki predysponujące do rozwoju wtórnej białaczki nie są znane. Wskazuje się wpływ stosowanych schematów dawkowania oraz skumulowanych dawek etopozydu, jednak ich rola nie została jasno określona.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach wtórnej białaczki u pacjentów otrzymujących epipodofilotoksyny zgłaszano przypadki aberracji chromosomu 11q23. Anomalia ta występuje również u pacjentów z wtórną białaczką, których schemat leczenia chemioterapeutycznego nie zawierał epipodofilotoksyn, jak również u pacjentów, u których białaczka rozwinęła się de novo. Inną cechą charakterystyczną związaną z wystąpieniem wtórnej białaczki u pacjentów, którzy otrzymywali epipodofilotoksyny jest krótki okres utajenia ze średnią medianą do czasu rozwoju choroby około 32 miesięcy. Nadwrażliwość Lekarze powinni zdawać sobie sprawę z możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznych w okresie przyjmowania etopozydu, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszności i niedociśnienie mogące być przyczyną zgonu. Stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać stosowanie etopozydu, podając następnie środki podwyższające ciśnienie tętnicze, kortykosteroidy, produkty antyhistaminowe lub płyny zwiększające objętość krwi, w zależności od decyzji lekarza. Obserwowano zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości związanych z infuzją, gdy podczas podawania etopozydu stosowano zestaw z wbudowanym filtrem. Nie należy używać wbudowanych filtrów. Niedociśnienie Etopozyd należy podawać wyłącznie w powolnej infuzji (zwykle przez okres 30 do 60 minut), ponieważ odnotowano przypadki niedociśnienia jako możliwego działania niepożądanego szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Reakcja w miejscu wkłucia Mogą występować reakcje w miejscu wkłucia podczas podawania leku. Ponieważ istnieje możliwość wynaczynienia, zaleca się, aby podczas podawania leku bacznie monitorować miejsce wkłucia pod infuzję w celu wykrycia potencjalnych nacieków.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Małe stężenie albumin w surowicy krwi Małe stężenie albumin w surowicy krwi związane jest ze zwiększoną ekspozycją na etopozyd. Pacjenci z małym stężeniem albumin w surowicy krwi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko związane z toksycznością etopozydu.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę fosforanu etopozydu. Duże dawki cyklosporyny powodujące zwiększenie jej stężenia w osoczu powyżej 2000 ng/ml, podawane z doustnym etopozydem prowadziły do 80% zwiększenia ekspozycji na etopozyd (AUC) z 38% zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu w porównaniu z monoterapią etopozydu. Jednoczesne stosowanie cisplatyny związane jest ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Jednoczesne stosowanie fenytoiny lub fenobarbitalu związane jest ze zwiększeniem klirensu etopozydu i obniżeniem jego skuteczności, a inne pobudzające enzymy leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się ze zwiększeniem klirensu etopozydu oraz zmniejszeniem jego skuteczności. W warunkach in vitro stopień wiązania etopozydu z białkami osocza wynosi 97%. Fenylbutazon, salicylan sodu oraz kwas acetylosalicylowy mogą wypierać etopozyd z wiązania z białkami osocza.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Wpływ etopozydu na farmakokinetykę innych leków. Równoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych oraz etopozydu może prowadzić do zmniejszonej kontroli napadów padaczkowych z powodu interakcji farmakokinetycznych między lekami. Jednoczesne stosowanie warfaryny i etopozydu może skutkować zwiększeniem wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Zaleca się ścisłe monitorowanie wartości tego współczynnika. Interakcje farmakodynamiczne W przypadku wykonania szczepienia przeciwko żółtej febrze istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej. Stosowanie żywych szczepionek jest przeciwwskazane u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.3). Wcześniejsze lub równoczesne stosowanie innych leków o podobnym działaniu mielosupresyjnym jak etopozyd może mieć skumulowany lub synergiczny efekt (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

W badaniach nieklinicznych odnotowano oporność krzyżową między antracyklinami i etopozydem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia etopozydem. Etopozyd wykazuje teratogenne działanie u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ciąża Zupełnie nie ma lub istnieją bardzo skąpe dane na temat stosowania etopozydu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ogólnie rzecz biorąc, etopozyd może być szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży. Leku Etopozyd Accord nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się, aby unikały zajścia w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli lek jest stosowany w trakcie ciąży, lub pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Etopozyd przenika do mleka matki. W przypadku karmienia piersią niemowląt istnieje możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych spowodowanych przez etopozyd.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia lub przerwaniu podawania leku, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia (patrz punkt 4.3). Alkohol benzylowy prawdopodobnie przenika dla mleka matki i może być wchłonięty przez niemowlę. Płodność Ponieważ etopozyd może obniżać płodność u mężczyzn należy rozważyć przekazanie nasienia do przechowania. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Etopozyd może wywoływać reakcje niepożądane, wpływające na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, takie jak: osłabienie, senność, nudności, wymioty, ślepota korowa, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjentom, u których wystąpiły tego typu reakcje niepożądane, należy doradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią etopozydem. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej ≥ 450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), niedokrwistość (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych nad etopozydem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano niżej wymienione działania niepożądane. Działania te zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości występowania, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość występowania nie mogła zostać ustalona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często Zakażenia***** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) często Ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo często niedokrwistość, leukopenia, mielosupresja*, neutropenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego często reakcje anafilaktyczne** nieznana obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nieznana zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego często zawroty głowy niezbyt często neuropatia obwodowa rzadko przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np. senność i zmęczenie), zapalenia nerwu wzrokowego, napady padaczkowe*** Zaburzenia serca często arytmia, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, przemijające niedociśnienie skurczowe w następstwie szybkiego dożylnego podania leku niezbyt często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia rzadko śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, jadłowstręt, zaparcia, nudności i wymioty często biegunka, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej i przełyku) rzadko zaburzenia odczuwania smaku, trudności z przełykaniem Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny, hepatotoksyczność Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej bardzo często wypadanie włosów, przebarwienia skóry często świąd, wysypka, pokrzywka rzadko nawracające popromienne zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna martwica naskórka Zaburzenia nerek i dróg moczowych nieznana ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieznana bezpłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, złe samopoczucie często wynaczynienie****, zapalenie żyły rzadko gorączka * Odnotowano przypadek mielosupresji zakończony zgonem.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

** Reakcje anafilaktyczne mogą być przyczyną zgonu. *** Napady padaczkowe są niekiedy powiązane z reakcjami alergicznymi. **** W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadek wynaczynienia, w tym miejscowa toksyczność w tkance miękkiej, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry. ***** w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymieniono częstości występowania zdarzeń niepożądanych, podane jako średnie wartości procentowe, pochodzą z badań, w których stosowano wyłącznie etopozyd. Toksyczność hematologiczna Odnotowano przypadek mielosupresji (patrz punkt 4.4) zakończony zgonem po podaniu etopozydu. Mielosupresja jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Całkowity powrót czynności szpiku następuje po 20 dniach, nie zgłaszano przypadków kumulowania się toksyczności.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Nadir granulocytów i płytek krwi występuje zwykle po około 10-14 dniach od rozpoczęcia leczenia i zależy od sposobu podawania leku i zastosowanego schematu leczenia. W porównaniu do podawania doustnego nadir występuje wcześniej w przypadku dożylnej drogi podania. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 91% i 17% pacjentów leczonych etopozydem. Trombocytopenię i ciężką trombocytopenię (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 23% i 9% pacjentów leczonych etopozydem. U pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem bardzo często zgłaszano występowanie gorączki i zakażenia. Odnotowano przypadki krwawienia. Toksyczność układu pokarmowego Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu pokarmowego. Nudności i wymioty zwykle można kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Łysienie Przemijające łysienie, czasami rozwijające się w łysienie całkowite, obserwowano u 66% pacjentów leczonych etopozydem. Niedociśnienie Zgłaszano przypadki przemijającego niedociśnienia wskutek szybkiego dożylnego podania etopozydu, nie było ono związane z kardiotoksycznością lub zmianami w EKG. Zwykle skuteczne jest zaprzestanie wlewu i (lub) zastosowanie leczenia wspomagającego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia w trakcie wlewu należy zmniejszyć jego szybkość. Nadciśnienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem etopozydu zgłaszano przypadki nadciśnienia. Jeśli u pacjentów otrzymujących etopozyd wystąpi klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nadwrażliwość Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej w trakcie lub tuż po dożylnym podaniu etopozydu. Wpływ stężenia leku lub szybkości jego podania na rozwój reakcji anafilaktycznej nie jest potwierdzony.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Ciśnienie zwykle stabilizuje się w ciągu kilku godzin po zaprzestaniu podawania leku. Reakcja anafilaktyczna może również wystąpić po podaniu dawki początkowej. Występowanie reakcji anafilaktycznych (patrz 4.4) przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% [7 z 245 pacjentów leczonych etopozydem w 7 badaniach klinicznych] pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano wypieki na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi. Zgłaszano powodujące zgon działania niepożądane związane ze skurczem oskrzeli. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Ostra niewydolność nerek Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego etopozyd do obrotu zgłaszano odwracalną ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.4). Powikłania metaboliczne Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (czasami zakończonego zgonem) po podaniu etopozydu razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa leku w przypadku pacjentów pediatrycznych i dorosłych będzie taki sam. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel:+ 48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Dożylne podawanie dawki 2,4 do 3,5 mg/m2 przez 3 dni powodowało ostre zapalenie błony śluzowej i mielotoksyczność. Zgłaszano przypadki ciężkiej toksyczności dla wątroby oraz kwasicy metabolicznej po podawaniu dawki dożylnej etopozydu większej niż zalecana. Nie ma specyficznego antidotum. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające, a pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas leczenia etopozydem. Etopozyd wykazuje teratogenne działanie u myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na mutagenne działanie etopozydu pacjenci obu płci powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeżeli pacjent chciałby mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zalecana jest lekarska konsultacja genetyczna. Ciąża Zupełnie nie ma lub istnieją bardzo skąpe dane na temat stosowania etopozydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ogólnie rzecz biorąc, etopozyd może być szkodliwy dla płodu, jeżeli podany zostanie kobiecie w ciąży.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leku Etopozyd Accord nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia etopozydem. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się, aby unikały zajścia w ciążę. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli lek jest stosowany w trakcie ciąży, lub pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersi? Etopozyd przenika do mleka matki. W przypadku karmienia piersią niemowląt istnieje możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych spowodowanych przez etopozyd. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia lub przerwaniu podawania leku, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści dla matki wynikające z leczenia (patrz punkt 4.3). Alkohol benzylowy prawdopodobnie przenika dla mleka matki i może być wchłonięty przez niemowlę.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Ponieważ etopozyd może obniżać płodność u mężczyzn należy rozważyć przekazanie nasienia do przechowania.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Etopozyd może wywoływać reakcje niepożądane, wpływające na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, takie jak: osłabienie, senność, nudności, wymioty, ślepota korowa, reakcje nadwrażliwości z niedociśnieniem. Pacjentom, u których wystąpiły tego typu reakcje niepożądane, należy doradzić, aby unikali prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią etopozydem. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej ≥ 450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), niedokrwistość (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%).

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych nad etopozydem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano niżej wymienione działania niepożądane. Działania te zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości występowania, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość występowania nie mogła zostać ustalona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często Zakażenia***** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) często Ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo często niedokrwistość, leukopenia, mielosupresja*, neutropenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego często reakcje anafilaktyczne** nieznana obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nieznana zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego często zawroty głowy niezbyt często neuropatia obwodowa rzadko przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

senność i zmęczenie), zapalenia nerwu wzrokowego, napady padaczkowe*** Zaburzenia serca często arytmia, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, przemijające niedociśnienie skurczowe w następstwie szybkiego dożylnego podania leku niezbyt często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia rzadko śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, jadłowstręt, zaparcia, nudności i wymioty często biegunka, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej i przełyku) rzadko zaburzenia odczuwania smaku, trudności z przełykaniem Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny, hepatotoksyczność Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej bardzo często wypadanie włosów, przebarwienia skóry często świąd, wysypka, pokrzywka rzadko nawracające popromienne zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna martwica naskórka Zaburzenia nerek i dróg moczowych nieznana ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieznana bezpłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, złe samopoczucie często wynaczynienie****, zapalenie żyły rzadko gorączka * Odnotowano przypadek mielosupresji zakończony zgonem.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

** Reakcje anafilaktyczne mogą być przyczyną zgonu. *** Napady padaczkowe są niekiedy powiązane z reakcjami alergicznymi. **** W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadek wynaczynienia, w tym miejscowa toksyczność w tkance miękkiej, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry. ***** w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymieniono częstości występowania zdarzeń niepożądanych, podane jako średnie wartości procentowe, pochodzą z badań, w których stosowano wyłącznie etopozyd. Toksyczność hematologiczna Odnotowano przypadek mielosupresji (patrz punkt 4.4) zakończony zgonem po podaniu etopozydu. Mielosupresja jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Całkowity powrót czynności szpiku następuje po 20 dniach, nie zgłaszano przypadków kumulowania się toksyczności.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Nadir granulocytów i płytek krwi występuje zwykle po około 10-14 dniach od rozpoczęcia leczenia i zależy od sposobu podawania leku i zastosowanego schematu leczenia. W porównaniu do podawania doustnego nadir występuje wcześniej w przypadku dożylnej drogi podania. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 91% i 17% pacjentów leczonych etopozydem. Trombocytopenię i ciężką trombocytopenię (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 23% i 9% pacjentów leczonych etopozydem. U pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem bardzo często zgłaszano występowanie gorączki i zakażenia. Odnotowano przypadki krwawienia. Toksyczność układu pokarmowego Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu pokarmowego. Nudności i wymioty zwykle można kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Łysienie Przemijające łysienie, czasami rozwijające się w łysienie całkowite, obserwowano u 66% pacjentów leczonych etopozydem. Niedociśnienie Zgłaszano przypadki przemijającego niedociśnienia wskutek szybkiego dożylnego podania etopozydu, nie było ono związane z kardiotoksycznością lub zmianami w EKG. Zwykle skuteczne jest zaprzestanie wlewu i (lub) zastosowanie leczenia wspomagającego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia w trakcie wlewu należy zmniejszyć jego szybkość. Nadciśnienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem etopozydu zgłaszano przypadki nadciśnienia. Jeśli u pacjentów otrzymujących etopozyd wystąpi klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nadwrażliwość Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej w trakcie lub tuż po dożylnym podaniu etopozydu. Wpływ stężenia leku lub szybkości jego podania na rozwój reakcji anafilaktycznej nie jest potwierdzony.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ciśnienie zwykle stabilizuje się w ciągu kilku godzin po zaprzestaniu podawania leku. Reakcja anafilaktyczna może również wystąpić po podaniu dawki początkowej. Występowanie reakcji anafilaktycznych (patrz 4.4) przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% [7 z 245 pacjentów leczonych etopozydem w 7 badaniach klinicznych] pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano wypieki na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi. Zgłaszano powodujące zgon działania niepożądane związane ze skurczem oskrzeli. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ostra niewydolność nerek Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego etopozyd do obrotu zgłaszano odwracalną ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.4). Powikłania metaboliczne Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (czasami zakończonego zgonem) po podaniu etopozydu razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa leku w przypadku pacjentów pediatrycznych i dorosłych będzie taki sam. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel:+ 48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Dożylne podawanie dawki 2,4 do 3,5 mg/m2 przez 3 dni powodowało ostre zapalenie błony śluzowej i mielotoksyczność. Zgłaszano przypadki ciężkiej toksyczności dla wątroby oraz kwasicy metabolicznej po podawaniu dawki dożylnej etopozydu większej niż zalecana. Nie ma specyficznego antidotum. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające, a pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ograniczające wielkość dawki zahamowanie czynności szpiku to najwyższy stopień toksyczności związany z terapią etopozydem. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był samodzielnie w łącznej dawce wynoszącej ≥ 450 mg/m2 pc., najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi o jakimkolwiek stopniu ciężkości były leukopenia (91%), neutropenia (88%), niedokrwistość (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i (lub) wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i (lub) gorączka (24%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych nad etopozydem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano niżej wymienione działania niepożądane. Działania te zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości występowania, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość występowania nie mogła zostać ustalona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane (terminologia MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często Zakażenia***** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) często Ostra białaczka Zaburzenia krwi i układu chłonnego bardzo często niedokrwistość, leukopenia, mielosupresja*, neutropenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego często reakcje anafilaktyczne** nieznana obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nieznana zespół rozpadu guza Zaburzenia układu nerwowego często zawroty głowy niezbyt często neuropatia obwodowa rzadko przemijająca ślepota korowa, neurotoksyczność (np. senność i zmęczenie), zapalenia nerwu wzrokowego, napady padaczkowe*** Zaburzenia serca często arytmia, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, przemijające niedociśnienie skurczowe w następstwie szybkiego dożylnego podania leku niezbyt często krwotok Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia rzadko śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc nieznana skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często ból brzucha, jadłowstręt, zaparcia, nudności i wymioty często biegunka, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej i przełyku) rzadko zaburzenia odczuwania smaku, trudności z przełykaniem Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny, hepatotoksyczność Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej bardzo często wypadanie włosów, przebarwienia skóry często świąd, wysypka, pokrzywka rzadko nawracające popromienne zapalenie skóry, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna martwica naskórka Zaburzenia nerek i dróg moczowych nieznana ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieznana bezpłodność Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, złe samopoczucie często wynaczynienie****, zapalenie żyły rzadko gorączka * Odnotowano przypadek mielosupresji zakończony zgonem.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

** Reakcje anafilaktyczne mogą być przyczyną zgonu. *** Napady padaczkowe są niekiedy powiązane z reakcjami alergicznymi. **** W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadek wynaczynienia, w tym miejscowa toksyczność w tkance miękkiej, obrzęk, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica, w tym martwica skóry. ***** w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Opis wybranych działań niepożądanych Poniżej wymieniono częstości występowania zdarzeń niepożądanych, podane jako średnie wartości procentowe, pochodzą z badań, w których stosowano wyłącznie etopozyd. Toksyczność hematologiczna Odnotowano przypadek mielosupresji (patrz punkt 4.4) zakończony zgonem po podaniu etopozydu. Mielosupresja jest często czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Całkowity powrót czynności szpiku następuje po 20 dniach, nie zgłaszano przypadków kumulowania się toksyczności.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nadir granulocytów i płytek krwi występuje zwykle po około 10-14 dniach od rozpoczęcia leczenia i zależy od sposobu podawania leku i zastosowanego schematu leczenia. W porównaniu do podawania doustnego nadir występuje wcześniej w przypadku dożylnej drogi podania. Leukopenię i ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 91% i 17% pacjentów leczonych etopozydem. Trombocytopenię i ciężką trombocytopenię (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm3) zaobserwowano odpowiednio u 23% i 9% pacjentów leczonych etopozydem. U pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem bardzo często zgłaszano występowanie gorączki i zakażenia. Odnotowano przypadki krwawienia. Toksyczność układu pokarmowego Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu pokarmowego. Nudności i wymioty zwykle można kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Łysienie Przemijające łysienie, czasami rozwijające się w łysienie całkowite, obserwowano u 66% pacjentów leczonych etopozydem. Niedociśnienie Zgłaszano przypadki przemijającego niedociśnienia wskutek szybkiego dożylnego podania etopozydu, nie było ono związane z kardiotoksycznością lub zmianami w EKG. Zwykle skuteczne jest zaprzestanie wlewu i (lub) zastosowanie leczenia wspomagającego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia w trakcie wlewu należy zmniejszyć jego szybkość. Nadciśnienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem etopozydu zgłaszano przypadki nadciśnienia. Jeśli u pacjentów otrzymujących etopozyd wystąpi klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nadwrażliwość Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej w trakcie lub tuż po dożylnym podaniu etopozydu. Wpływ stężenia leku lub szybkości jego podania na rozwój reakcji anafilaktycznej nie jest potwierdzony.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciśnienie zwykle stabilizuje się w ciągu kilku godzin po zaprzestaniu podawania leku. Reakcja anafilaktyczna może również wystąpić po podaniu dawki początkowej. Występowanie reakcji anafilaktycznych (patrz 4.4) przejawiających się dreszczami, tachykardią, skurczem oskrzeli, dusznością, obfitym poceniem się, gorączką, świądem, nadciśnieniem lub niedociśnieniem, omdleniami, nudnościami i wymiotami odnotowano u 3% [7 z 245 pacjentów leczonych etopozydem w 7 badaniach klinicznych] pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów odnotowano wypieki na twarzy, a u 3% wysypkę na skórze. Reakcje te zwykle szybko ustępowały po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi. Zgłaszano powodujące zgon działania niepożądane związane ze skurczem oskrzeli. Odnotowano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania w następstwie wstrzymania infuzji.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ostra niewydolność nerek Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego etopozyd do obrotu zgłaszano odwracalną ostrą niewydolność nerek (patrz punkt 4.4). Powikłania metaboliczne Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (czasami zakończonego zgonem) po podaniu etopozydu razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa leku w przypadku pacjentów pediatrycznych i dorosłych będzie taki sam. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel:+ 48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Dożylne podawanie dawki 2,4 do 3,5 mg/m2 przez 3 dni powodowało ostre zapalenie błony śluzowej i mielotoksyczność. Zgłaszano przypadki ciężkiej toksyczności dla wątroby oraz kwasicy metabolicznej po podawaniu dawki dożylnej etopozydu większej niż zalecana. Nie ma specyficznego antidotum. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające, a pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dożylne podawanie dawki 2,4 do 3,5 mg/m2 przez 3 dni powodowało ostre zapalenie błony śluzowej i mielotoksyczność. Zgłaszano przypadki ciężkiej toksyczności dla wątroby oraz kwasicy metabolicznej po podawaniu dawki dożylnej etopozydu większej niż zalecana. Nie ma specyficznego antidotum. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające, a pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją. Etopozyd i jego metabolity nie są usuwane w procesie dializy.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne, pochodne podofilotoksyny kod ATC: L01C B01. Mechanizm działania Główny efekt działania etopozydu wydaje się mieć miejsce w późnej części fazy S i wczesnej części fazy G2 cyklu komórkowego u ssaków. Obserwuje się dwa rodzaje odpowiedzi w zależności od wielkości dawki: w dużych stężeniach (>10 μg/ml lub wyższych) komórki rozpoczynające mitozę rozpuszczają się; w małych stężeniach (0,3 do 10 μg/ml) komórki powstrzymywane są od przejścia do profazy. Zespół mikrotubul pozostaje nienaruszony. Dominującym makromolekularnym efektem działania etopozydu wydaje się być rozerwanie łańcucha podwójnego w wyniku interakcji z topoizomerazą II DNA lub tworzenia się wolnych rodników. Wykazano, że etopozyd powoduje zatrzymanie metafazy w fibroblastach u kurcząt.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wahają się w granicach od 18 do 29 litrów. Etopozyd wykazuje niski stopień wnikania do płynu mózgowo-rdzeniowego. In vitro etopozyd wiąże się bardzo łatwo (97%) z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania etopozydu jest bezpośrednio zależny od poziomu albumin w surowicy krwi u pacjentów chorych na raka i u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Niezwiązana część etopozydu jest zależna w dużym stopniu od stężenia bilirubiny u pacjentów chorych na raka. Metabolizm W moczu dorosłych i dzieci stwierdza się obecność metabolitu hydroksykwasu [9-(4,6-0-etylideno-β-d-glukopiranozyd) kwasu 4′-dimetylo-epipodofilowego], tworzonego w wyniku przerwania pierścienia laktonowego. Jest on również obecny w osoczu krwi ludzkiej, prawdopodobnie jako izomer trans. Z moczem ludzkim wydalane są również glukoronid i (lub) koniugaty siarkowe etopozydu.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto ma miejsce O-demetylacja pierścienia dimetoksyfenolowego na szlaku izoenzymu CYP450 3A4, w wyniku której wytwarzany jest odpowiedni katechol. Eliminacja Po podaniu dożylnym losy etopozydu w organizmie można najlepiej opisać jako dwufazowy proces, w którym okres półtrwania dystrybucji wynosi około 1,5 godziny, a biologiczny okres półtrwania od 4 do 11 godzin. Wartości całkowitego klirensu wahają się w granicach od 33 do 48 ml/min lub 16 do 36 ml/min/m2 pc. i, jak w przypadku biologicznego okresu półtrwania, są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc. Po podaniu dożylnym etopozydu znakowanego 14C (w dawce od 100 do 124 mg/m2 pc.) materiał radioaktywny wydalany był z moczem średnio w 56% (45% dawki wydalanych było jako etopozyd) i z kałem w 44% podanej dawki po upływie 120 godzin. Liniowość lub nieliniowość Całkowity klirens i biologiczny okres półtrwania są niezależne od wielkości dawki w zakresie od 100 do 600 mg/m2 pc.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W tym samym zakresie wielkości dawek wartości pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu krwi w funkcji czasu (AUC) i maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax) rosną liniowo wraz ze zwiększeniem wielkości dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek otrzymujących etopozyd obserwowano zmniejszenie całkowitego klirensu, zwiększenie wartości AUC oraz większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby całkowity klirens etopozydu nie zmniejsza się. Populacja osób w podeszłym wieku Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami w wieku ≤ 65 lat a pacjentami w wieku > 65 lat, nie uważa się ich za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież W przypadku dzieci mniej więcej 55% dawki wydalana jest z moczem jako etopozyd w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens nerkowy etopozydu wynosi od 7 do 10 ml/min/m2 pc, czyli mniej więcej 35% całkowitego klirensu w zakresie wielkości dawek od 80 do 600 mg/m2 pc. Etopozyd jest w związku z tym wydalany zarówno w procesach zachodzących w nerkach, jak i poza nimi, tj. w procesach przemiany materii i z żółcią. Wpływ choroby nerek na klirens etopozydu z osocza u dzieci nie jest znany. Podwyższony poziom SGPT u dzieci związany jest ze zmniejszonym całkowitym klirensem leku. Zmniejszenie całkowitego klirensu etopozydu u dzieci może również być wynikiem wcześniejszego stosowania cisplatyny. W przypadku dzieci stwierdzono odwrotną zależność między poziomem albumin w osoczu krwi a klirensem nerkowym etopozydu. Płeć Chociaż obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych między osobnikami różnej płci, nie uważa się ich za klinicznie istotne.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z lekami W pewnym badaniu nad wpływem innych środków terapeutycznych na wiązanie się w warunkach in vitro etopozydu znakowanego 14C z białkami surowicy krwi ludzkiej jedynie fenylobutazon, salicylan, sodu i kwas acetylosalicylowy wypierały etopozyd z wiązań z białkami w stężeniach zwykle osiąganych w warunkach in vivo (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność przewlekła U szczurów i myszy obserwowano występowanie anemii, leukopenii i trombocytopenii, podczas gdy u psów łagodne, odwracalne pogorszenie się czynności wątroby i nerek. Dawka (wyrażona w mg/m2 pc.), po której w tych ustaleniach nie były obserwowane działania niepożądane w badaniach nieklinicznych, była większa lub równa około 0,05 największej dawki stosowanej w warunkach klinicznych. Historycznie, zwierzęta wykorzystywane w badaniach nieklinicznych były bardziej wrażliwe niż ludzie na środki cytotoksyczne. U szczurów i myszy odnotowano występowanie atrofii jąder, zatrzymanie spermatogenezy oraz zahamowanie wzrostu. Mutagenność Etopozyd powoduje mutacje w komórkach ssaków. Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach nad zwierzętami etopozyd wiązano z zależną od wielkości dawki embriotoksycznością i teratogennością.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Biorąc pod uwagę mechanizm działania etopozydu, należy go uważać za potencjalny czynnik rakotwórczy u ludzi.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Alkohol benzylowy Polisorbat 80 Makrogol 300 Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W trakcie podawania produktu leczniczego Etopozyd Accord nie mieszać z innymi lekami. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 3 lata Okres trwałości po rozcieńczeniu: Wykazano fizyko- chemiczną stabilność roztworów rozcieńczonych do stężeń 0,2 mg/ml oraz 0,4 mg/ml w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9% w/v) oraz roztworze glukozy do wstrzykiwań (5% w/v) przez okres odpowiednio 96 oraz 48 godzin w temperaturze 20-25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie przechowywać rozcieńczonego roztworu w lodówce (2-8°C) ze względu na ryzyko wytrącenia osadu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat znajduje się w fiolce z bezbarwnego szkła o objętości 5 ml, 10 ml, 12,5 ml, 20 ml, 25 ml lub 50 ml zamkniętej korkiem pokrytym powłoką teflonową z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Dostępne wielkości opakowań: 1 fiolka po 5 ml 1 fiolka po 10 ml 1 fiolka po 12,5 ml 1 fiolka po 20 ml 1 fiolka po 25 ml 1 fiolka po 50 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy postępować zgodnie z procedurami dotyczącymi właściwego obchodzenia się z lekami przeciwnowotworowymi i właściwego ich usuwania. Obchodząc się z produktami cytostatycznymi należy zachować ostrożność. Zawsze należy podejmować odpowiednie kroki w celu zapobiegnięcia ekspozycji. Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, w obchodzeniu się z i podczas sporządzania roztworu etopozydu należy zachować ostrożność. Przypadkowa ekspozycja na etopozyd może prowadzić do wystąpienia reakcji skórnych. Zalecane jest używanie rękawiczek ochronnych. W przypadku kontaktu etopozydu ze skórą lub błoną śluzową należy natychmiast umyć skórę wodą z mydłem i przepłukać błonę śluzową wodą. W przypadku wytrącenia się osadu lub obecności widocznych cząstek przygotowany roztwór należy wyrzucić.

CHPL leku Etopozyd Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przed użyciem koncentrat należy rozcieńczyć 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do uzyskania stężenia w zakresie od 0,2-0,4 mg/ml. Stężenie przygotowanego roztworu nie powinno być większe niż 0,4 mg/ml, ze względu na ryzyko wytrącenia się osadu. Podczas odtwarzania i przygotowywania roztworu należy zachować warunki jałowe. Wszelkie niewykorzystane resztki leku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Po rekonstytucji roztwór zawiera 2,2 mg/ml daunorubicyny i 5 mg/ml cytarabiny zamknięte w liposomach, w stałych proporcjach, w stosunku molowym 1:5. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Fioletowa, zliofilizowana bryłka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej ostrej białaczki szpikowej zależnej od terapii (ang. therapy-related acute myeloid leukaemia, t-AML ) lub ostrej białaczki szpikowej z cechami zależnymi od mielodysplazji (ang. acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC ).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Vyxeos liposomal powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dawkowanie produktu Vyxeos liposomal jest inne niż dawkowanie daunorubicyny i cytarabiny podawanych we wstrzyknięciu, dlatego nie wolno go stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i (lub) cytarabinę (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka produktu Vyxeos liposomal zależna jest od powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA ) pacjenta i ustalana zgodnie z poniższym schematem: Tabela 1: Dawka i schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Terapia	Schemat dawkowania
Pierwsza indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1, 3 i 5
Druga indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1 i 3
Konsolidacja	daunorubicyna 29 mg/m2 i cytarabina 65 mg/m2 w dniu 1 i 3

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie indukcji remisji Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 44 mg/100 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1., 3. i 5. w ramach pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego;  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnego cyklu leczenia indukcyjnego, w razie potrzeby. Kolejny cykl leczenia indukcyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Uzyskanie prawidłowego obrazu szpiku kostnego może wymagać zastosowania więcej niż jednego cyklu leczenia indukcyjnego. Ocena szpiku kostnego po okresie regeneracji po ostatnim cyklu leczenia indukcyjnego pozwoli ustalić, czy potrzebny jest kolejny cykl leczenia indukcyjnego. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów indukcyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie konsolidacji Pierwszy cykl konsolidacyjny należy podać 5-8 tygodni po rozpoczęciu ostatniej indukcji. Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 29 mg/65 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnych cyklów leczenia konsolidacyjnego, w razie potrzeby. Przeprowadzenie leczenia konsolidacyjnego zalecane jest u pacjentów, którzy osiągnęli remisję, u których bezwzględna liczba neutrofili powróciła do poziomu > 500/µl, a liczba płytek krwi powróciła do poziomu > 50 000/µl przy braku niedopuszczalnych objawów toksyczności. Kolejny cykl leczenia konsolidacyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności po 5-8 tygodniach od rozpoczęcia pierwszej konsolidacji. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów konsolidacyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecane dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Pacjentów należy monitorować pod kątem odpowiedzi hematologicznej i objawów toksyczności. W razie konieczności podanie dawki należy odroczyć lub przerwać na stałe, jak opisano poniżej. U pacjentów można zastosować premedykację produktami przeciwko nudnościom i wymiotom. Przed wdrożeniem produktu Vyxeos liposomal należy rozważyć zastosowanie terapii przeciw hiperurykemii (np. allopurynol). Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o łagodnym nasileniu (np. łagodne uderzenia gorąca, wysypka, świąd), leczenie należy przerwać, a pacjenta należy nadzorować, w tym monitorować parametry życiowe. Po ustąpieniu objawów należy powoli ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wlewu mniejszą o połowę oraz podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg). W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu i (lub) objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie rozpoczynać ponownie wlewu ani nie wdrażać ponownie leczenia.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Kardiotoksyczność Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności serca, szczególnie w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe kardiomiopatii, chyba że korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną dawkę produktu Vyxeos liposomal, należy ją podać jak najszybciej, a schemat dawkowania odpowiednio dostosować, utrzymując przerwę w leczeniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] 60 ml/min do 89 ml/min według równania Cockcroft-Gaulta [C-G]), umiarkowanymi (CrCL 30 ml/min do 59 ml/min) lub ciężkimi (CrCL < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest niższe lub równe 50 µmol/l. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby skutkującymi stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Vyxeos liposomal był badany u dzieci i młodych dorosłych w wieku 1–21 lat z nawrotową AML.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Ze względu na ograniczony zakres tych badań, nie jest możliwe stwierdzenie, czy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Vyxeos liposomal przeznaczony jest wyłącznie do podania dożylnego. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie. Produkt Vyxeos liposomal podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia, co może powodować ryzyko wystąpienia martwicy tkanek. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Wystąpienie w przeszłości ciężkiej nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Inne produkty zawierające daunorubicynę i (lub) cytarabinę Vyxeos liposomal nie można zastępować ani zamieniać z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i / lub cytarabinę. Ze względu na znacznie różniące się właściwości farmakokinetyczne, zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania dla produktu Vyxeos liposomal różnią się od zaleceń dotyczących podawania chlorowodorku doksorubicyny we wstrzyknięciu, cytarabiny we wstrzyknięciu, liposomowej postaci cytrynianu daunorubicyny we wstrzyknięciu i liposomowej postaci cytarabiny we wstrzyknięciu. Przed podaniem należy potwierdzić nazwę i dawkę produktu leczniczego, aby uniknąć błędów w dawkowaniu. Ciężka mielosupresja Opisywano przypadki ciężkiej mielosupresji (w tym zakażenia i krwotoki prowadzące do zgonu) u pacjentów po podaniu terapeutycznej dawki produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie i prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością. Należy przeprowadzić wyjściową ocenę morfologii krwi i ściśle monitorować pacjentów w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal w kierunku możliwych powikłań klinicznych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na długi okres półtrwania produktu Vyxeos liposomal w osoczu, czas powrotu bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi do normalnego poziomu może być wydłużony i wymagać dodatkowego monitorowania. W okresie ciężkiej neutropenii i do czasu powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu co najmniej 500/μl można profilaktycznie stosować produkty przeciwzakaźne (w tym produkty przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. produkty przeciwzakaźne, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów, transfuzje krwi. Należy prowadzić regularne oznaczanie morfologii krwi obwodowej do czasu uzyskania normalnego obrazu (patrz punkt 4.8). Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Wcześniejsze leczenie antracyklinami (w tym pacjenci, którzy otrzymali wcześniej zalecaną maksymalną skumulowaną dawkę chlorowodorku doksorubicyny lub daunorubicyny), istniejąca choroba serca (w tym zaburzenia czynności serca), stosowana wcześniej radioterapia śródpiersia lub jednoczesne stosowanie produktów kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce wywołanego stosowaniem daunorubicyny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W dwóch jednoramiennych badaniach z udziałem 65 dzieci wstępnie leczonych antracykliną z nawrotową lub oporną na leczenie AML, leczonych pojedynczym cyklem indukcyjnym (Cykl 1) produktu leczniczego Vyxeos liposomal obserwowano zaburzenia serca (w tym tachykardię zatokową, wydłużenie odstępu QT, zmniejszoną frakcję wyrzutową). Kilka innych długoterminowych badań dotyczących leczenia antracykliną i (lub) antracenedionem u dzieci sugeruje, że z wieloletnim opóźnieniem mogą występować kardiomiopatie zastoinowe (patrz punkt 4.8). Odnotowano przypadki zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia po podaniu całkowitej skumulowanej dawki daunorubicyny w postaci nieliposomowej większej niż 550 mg/m 2 . Ta wielkość dawki wydaje się być niższa (400 mg/m 2 ) u pacjentów, którzy byli wcześniej poddani radioterapii śródpiersia. Nie określono związku pomiędzy zastosowaniem skumulowanej dawki produktu Vyxeos liposomal a ryzykiem toksycznego działania na serce.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Całkowitą skumulowaną ekspozycję na działanie daunorubicyny opisano w tabeli poniżej. Tabela 2: Skumulowana ekspozycja na daunorubicynę na cykl leczenia produktem Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia	Ilośćdaunorubicynyna dawkę	Liczba dawek w cyklu	Ilośćdaunorubicyny na cykl
Pierwsza indukcja	44 mg/m2	3	132 mg/m2
Druga indukcja	44 mg/m2	2	88 mg/m2
Każda konsolidacja	29 mg/m2	2	58 mg/m2

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przeprowadzenie wyjściowej oceny czynności serca przez wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i wielobramkowej angiografii radioizotopowej (badanie MUGA) lub badania echokardiograficznego (ECHO), szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonego działania toksycznego na serce. Należy ściśle monitorować czynność serca. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, chyba że korzyści płynące z wdrożenia lub kontynuacji leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5 i 4.8). Antykoncepcja i ciąża Pacjentkom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania daunorubicyny i cytarabiny odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np. wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu, objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie należy rozpoczynać ponownie wlewu ani nie podejmować ponownej próby leczenia. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Martwica tkanek W związku z podawaniem daunorubicyny opisywano przypadki miejscowej martwicy tkanek w miejscu wynaczynienia produktu leczniczego. W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal odnotowano jeden przypadek wynaczynienia, jednak nie obserwowano wystąpienia martwicy. Należy zachować ostrożność, aby nie doprowadzić do wynaczynienia podczas podawania produktu Vyxeos liposomal. Produkt Vyxeos liposomal należy podawać wyłącznie dożylnie. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena czynności wątroby i nerek Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko toksyczności związanej ze stosowaniem daunorubicyny i cytarabiny. Przed podaniem produktu Vyxeos liposomal oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się prowadzenie oceny czynności wątroby przy zastosowaniu konwencjonalnych, klinicznych badań laboratoryjnych. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny > 50 µmol/l lub schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wyłącznie, jeśli korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Produkt Vyxeos liposomal może powodować hiperurykemię wtórną do szybkiego rozpadania się komórek białaczkowych. W przypadku wystąpienia hiperurykemii należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobą Wilsona lub innym zaburzeniem metabolizmu miedzi Każda fiolka zawiera 100 mg glukonianu miedzi, co odpowiada 14 mg wolnej miedzi. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z chorobą Wilsona lub innymi zaburzeniami metabolizmu miedzi wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 6.1). Podawanie produktu Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego zatrucia miedzią. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych szczepionek atenuowanych pacjentom z obniżoną odpornością wynikającą z podawania produktów chemioterapeutycznych może prowadzić do ciężkich zakażeń lub zakażeń ze skutkiem śmiertelnym. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących produkt Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zaburzona. Zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit oraz biegunka Należy wziąć pod uwagę, iż wchłanianie jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych może być znacznie zaburzone przez zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit i (lub) biegunkę często występujące w związku z intensywną chemioterapią.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Vyxeos liposomal. Oczekuje się, że podanie daunorubicyny i cytarabiny w produkcie Vyxeos liposomal w postaci liposomowej zmniejsza możliwość interakcji, ponieważ układowe stężenie daunorubicyny i cytarabiny jest o wiele niższe niż po podaniu w postaci nieliposomowej. Produkty kardiotoksyczne Jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie produktu Vyxeos liposomal u pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej doksorubicynę zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (patrz punkt 4.4). Nie podawać produktu Vyxeos liposomal w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Produkty hepatotoksyczne Hepatotoksyczne produkty lecznicze mogą zaburzać czynność wątroby i zwiększać działanie toksyczne.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

Ponieważ daunorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę, zmiany w czynności wątroby wywołane jednocześnie stosowanymi terapiami mogą wpłynąć na metabolizm, właściwości farmakokinetyczne, skuteczność terapeutyczną i (lub) działanie toksyczne produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.2). Czynność wątroby należy częściej monitorować w przypadku, gdy produkt Vyxeos liposomal jest podawany jednocześnie z produktami hepatotoksycznymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W celu wykluczenia ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poddane testowi ciążowemu przed rozpoczęciem leczenia produktem Vyxeos liposomal. Zarówno pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, jak i pacjentki płci żeńskiej, powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Vyxeos liposomal nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania i uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt leczniczy jest podawany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W każdym przypadku zaleca się wykonanie badania kardiologicznego i morfologii krwi u płodów i noworodków, których matki stosowały leczenie w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Vyxeos liposomal przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z produktem Vyxeos liposomal u dzieci karmionych piersią, należy zalecić kobietom, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Płodność Z danych pochodzących z badań na zwierzętach wynika, że płodność u mężczyzn może zostać zaburzona w wyniku leczenia produktem Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vyxeos liposomal wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była nadwrażliwość, obejmująca wysypkę (66,9%), gorączkę neutropeniczną (63,5%), obrzęk (52,3%), biegunkę/zapalenie jelita grubego (49,9%), zapalenie błon śluzowych (49,9%), zmęczenie (46,4%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,5%), ból brzucha (36,3%), obniżone łaknienie (33,9%), kaszel (33,9%), ból głowy (32,3%), dreszcze (31,2%), arytmię (30,4%), gorączkę (29,6%), zaburzenia snu (25,1%) i hipotensję (23,7%). Najcięższymi i najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zakażenie (58,7%), kardiotoksyczność (18,7%) i krwotok (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisane we wszystkich głównych badaniach klinicznych są wyszczególnione w odpowiednich kategoriach w tabeli poniżej według częstości występowania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wyczerpujący wykaz działań niepożądanych stopnia 3.-5. opracowany jest przez amerykański Krajowy Instytut ds. Raka (NCI) i określony przy użyciu powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE ). Toksyczność podzielona jest na łagodną (stopień 1.), umiarkowaną (stopień 2.), ciężką (stopień 3.) lub zagrażającą życiu (stopień 4.) i określona charakterystycznymi parametrami zgodnie z układem i narządem objętym działaniem toksycznym.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Termin „Zgon” (stopień 5.) jest stosowany w przypadku niektórych kryteriów, aby określić przypadek śmiertelny. Tabela 3: Działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal (n=375)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstośćwystępowania (%)	Działania niepożądanestopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo częstoZakażenie (78,1)	Bardzo częstoZakażenie (58,7)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (63,5)CzęstoMałopłytkowość (4,5)Neutropenia (3,7)Niedokrwistość (3,2)	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (62,4)CzęstoMałopłytkowość (3,7)Neutropenia (3,5)Niedokrwistość (2,1)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Bardzo częstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (66,9)	CzęstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (9,1)
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	CzęstoZespół rozpadu guza (7,5)	CzęstoZespół rozpadu guza (2,7)
Zaburzenia psychiczne	Bardzo częstoZaburzenia snu (25,1)Niepokój (17,3)Delirium (15,5)	CzęstoDelirium (2,4)Niezbyt częstoZaburzenia snu (0,5)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo częstoBól głowy (32,3)Zawroty głowy (23,2)	CzęstoBól głowy (1,1)Niezbyt częstoZawroty głowy (0,8)
Zaburzenia oka	Bardzo częstoZaburzenia widzenia (10,4)	Niezbyt częstoZaburzenia widzenia (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia serca	Bardzo częstoKardiotoksyczność (72)Arytmiaa (30,4)Ból w klatce piersiowej (17,6)	Bardzo częstoKardiotoksyczność (18,7)CzęstoArytmiaa (4,3)Ból w klatce piersiowej (1,9)
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo częstoKrwotok (69,1)Hipotensja (23,7)Nadciśnienie (17,3)	Bardzo częstoKrwotok (13,1)CzęstoNadciśnienie (6,9)Hipotensja (4,5)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo częstoDuszność (36,5)Kaszel (33,9)Wysięk opłucnowy (13,9)	Bardzo częstoDuszność (13,1)Niezbyt częstoWysięk opłucnowy (0,8)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności (51,7) Biegunka/zapalenie jelita grubego (49,9)Zapalenie błon śluzowych (49,9)Zaparcia (42,7)Ból brzucha (36,3)Obniżone łaknienie (33,9)Wymioty (27,7)CzęstoDyspepsja (9,6)	CzęstoBiegunka/zapalenie jelita grubego (6,1)Ból brzucha (2,9)Zapalenie błon śluzowych (2,1) Obniżone łaknienie (1,6)Zaparcia (1,1)Nudności (1,1)Niezbyt częstoDyspepsja (0,5)Wymioty (0,3)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoŚwiąd (17,3)Hiperhydroza (10,1)CzęstoNocne poty (8,3)Łysienie (3,2)Niezbyt częstoErytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (0,8)	Niezbyt częstoHiperhydroza (0,3)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Bardzo częstoBól mięśniowo-szkieletowy (44,5)	CzęstoBól mięśniowo-szkieletowy (5,1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo częstoNiewydolność nerek (10,4)	CzęstoNiewydolność nerek (6,4)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoObrzęk (52,3)Zmęczenie (46,4)Dreszcze (31,2)Gorączka (29,6)	Bardzo częstoZmęczenie (10,4)CzęstoGorączka (3,2)Obrzęk (2,7)Niezbyt częstoDreszcze (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Terminy z grupy „Arytmia” obejmują migotanie przedsionków, bradykardię oraz częstoskurcz, który był najczęściej zgłaszanym typem arytmii Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Ze względu na neutropenię występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, zakażenia różnego rodzaju są bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie płuc, posocznica i bakteriemia były najczęściej obserwowanymi ciężkimi zakażeniami w populacji objętej badaniami klinicznymi. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia wyniosła 78,1%; odsetek zakażeń innych niż ciężkie wyniósł 73,1%, odsetek ciężkich zakażeń wyniósł 28,5%; odsetek zakażeń prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek zakażeń prowadzących do zgonu wyniósł 6,9%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym obejmowały posocznicę i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Krwotok Ze względu na małopłytkowość występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, w badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądane obejmujące różnego rodzaju krwotoki. Najczęściej występującym rodzajem krwotoku było krwawienie z nosa, przy czym większości z nich nie uważano za zdarzenie ciężkie (29,1%). Częstość występowania działań niepożądanych obejmujących krwotoki wyniosła 69,1%; odsetek krwotoków innych niż ciężkie wyniósł 67,2%; odsetek ciężkich krwotoków wyniósł 5,6%; odsetek krwotoków prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Odsetek krwotoków prowadzących do zgonu wyniósł 2,1%. U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie lub prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do OUN ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością (patrz punkt 4.4). Kardiotoksyczność W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal obserwowano przypadki kardiotoksyczności.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi przypadkami ciężkich zdarzeń niepożądanych były zmniejszenie frakcji wyrzutowej i zastoinowa niewydolność serca. Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących kardiotoksyczność wyniosła 72,0%; odsetek przypadków kardiotoksyczności innych niż ciężkie wyniósł 68,5%; odsetek ciężkich przypadków kardiotoksyczności wyniósł 9,1%; odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zgonu wyniósł 0,5%. Zatrzymanie krążenia zostało opisane jako zdarzenie niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. U pacjenta wystąpiła małopłytkowość i neutropenia, które przyczyniły się do zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal reakcje nadwrażliwości były bardzo często występującymi zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym rodzajem nadwrażliwości była wysypka, przy czym większość przypadków nie była uznawana za zdarzenia ciężkie (38,9%). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących nadwrażliwość wyniosła 66,9%; odsetek przypadków nadwrażliwości innych niż ciężkie wyniósł 66,4%, z czego 38,9% to przypadki wysypki; odsetek ciężkich przypadków nadwrażliwości wyniósł 1,1%; częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zgonu wynosiła 0 (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyxeos liposomal u 38 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z nawrotową AML w badaniu AAML 1421 wydawał się być ogólnie podobny do obserwowanego w zatwierdzonym wskazaniu u dorosłych z nowo rozpoznaną AML leczoną produktem leczniczym Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Jednak reakcje niepożądane w badaniu AAML 1421, obserwowane u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży były inne lub cięższe niż obserwowane u dorosłych (uwzględniając ograniczenia porównań między badaniami), i obejmowały wysypkę plamisto-grudkowa (47,4%), wydłużenie nieskorygowanego odstępu QT na elektrokardiogramie (28,9%), wczesne wystąpienie kardiotoksyczności (definiowanej jako zmniejszenie o > 10% wartości LVEF do końcowej wartości LVEF < 50% LVEF, 21,0%), ciężką hipokaliemię (13,2%), hiperglikemię (7,9%) oraz zwiększoną aktywność ALT (7,9%). Nadciśnienie obserwowano u 18,2% pacjentów należących do tej populacji. Nie są dostępne żadne długoterminowe dane o bezpieczeństwie zebrane po zakończeniu badania (26 miesięcy). Dlatego nie ma danych o bezpieczeństwie dotyczących długoterminowej kardiotoksyczności produktu leczniczego Vyxeos liposomal w populacji dzieci i młodzieży, w tym długoterminowej kardiotoksyczności podczas stosowania w dawkach większych niż maksymalna skumulowana dawka antracykliny podana w ciągu życia pacjenta.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Brak danych dotyczących wpływu leczenia produktem leczniczym Vyxeos liposomal na wzrost i dojrzewanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznych doświadczeń dotyczących postępowania po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania oczekuje się nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Vyxeos liposomal i należy zastosować leczenie podtrzymujące (obejmujące produkty przeciwzakaźne, przetoczenie krwi pełnej i płytek krwi, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów i intensywną opiekę, w razie konieczności) do czasu powrotu pacjenta do zdrowia. Pacjenta należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych kardiotoksyczności i zapewnić odpowiednią, uzasadnioną klinicznie terapię podtrzymującą.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, produkty złożone zawierające leki przeciwnowotworowe, cytarabina i daunorubicyna, kod ATC: L01XY01. Mechanizm działania Produkt Vyxeos liposomal to produkt liposomowy zawierający w stałych proporcjach daunorubicynę i cytarabinę w stosunku molowym 1:5. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że stosunek molowy 1:5 maksymalizuje synergiczne działanie przeciwnowotworowe w AML. Daunorubicyna ma działanie antymitotyczne i cytotoksyczne, które wynika z formowania kompleksów z DNA, hamowania aktywności topoizomerazy II, hamowania aktywności polimerazy DNA, zaburzania regulacji ekspresji genów i tworzenia wolnych rodników uszkadzających DNA. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na cykl komórkowy, które wpływają na komórki tylko w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, trifosforan-5’-cytarabiny (Ara-CTP).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie Ara-CTP polega głównie na zahamowaniu syntezy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć również związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na hodowle proliferujących komórek ssaków. Po podaniu we wlewie dożylnym liposomy produktu Vyxeos liposomal wykazują wydłużony okres półtrwania w osoczu, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnej w osoczu pozostaje zamknięta w liposomach. Produkt Vyxeos liposomal powoduje ekspozycję komórek białaczkowych na skojarzone działanie daunorubicyny i cytarabiny przez wydłużony okres czasu. W oparciu o dane wynikające z badań na zwierzętach, liposomy produktu Vyxeos liposomal są kumulowane i utrzymują się w dużych stężeniach w szpiku kostnym, gdzie są głównie wychwytywane w niezmienionej postaci przez komórki białaczkowe w aktywnym procesie wchłaniania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U myszy z wszczepioną białaczką liposomy są wychwytywane przez komórki białaczkowe w większym stopniu niż przez zdrowe komórki szpiku kostnego. Po wniknięciu do komórki, liposomy produktu Vyxeos liposomal są rozkładane i uwalniają wewnątrzkomórkowo daunorubicynę i cytarabinę umożliwiając produktom leczniczym wywieranie skojarzonego działania przeciwnowotworowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym (badanie 301) z grupą kontrolną, a skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dzieci i młodzieży w leczeniu nawrotowej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym AAML 1421. Badanie 301 u pacjentów z nieleczoną AML wysokiego ryzyka Badanie 301 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy prowadzonym w grupach równoległych oceniającym skuteczność produktu Vyxeos liposomal w porównaniu do standardowego połączenia cytarabiny i daunorubicyny (7+3) u 309 pacjentów w wieku 60-75 lat z nieleczoną AML wysokiego ryzyka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z następującymi podtypami AML: zależna od terapii ostra białaczka szpikowa (t-AML), ostra białaczka szpikowa z cechami zależnymi od mielodysplazji (MDS AML) oraz przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia AML, CMMoL AML ) z udokumentowaną historią MDS lub CMMoL przed transformacją w AML, oraz noworozpoznana AML ze zmianami kariotypu charakterystycznymi dla mielodysplazji (wg kryteriów WHO z 2008 r.). Badanie składało się z dwóch faz: 1) Faza Leczenia, w trakcie której pacjenci otrzymali do 2 cykli indukcyjnych i 2 cykli konsolidacyjnych, oraz 2) Faza Kontrolna, która rozpoczynała się 30 dni po ostatniej indukcji lub konsolidacji i trwała przez okres do 5 lat od randomizacji. Liczba cykli indukcyjnych i konsolidacyjnych zastosowanych u pacjenta zależała od całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. Complete Response, CR ) lub całkowitej odpowiedzi na leczenie z niepełną regeneracją (ang.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Complete Response with incomplete recovery, CRi ) potwierdzanej oceną szpiku kostnego. Wyłącznie w badaniach klinicznych, produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 44 mg/100 mg/m 2 ) był podawany dożylnie we wlewie trwającym 90 minut w dniach 1., 3., i 5 w przypadku pierwszej indukcji i w dniach 1. i 3. w przypadku pacjentów wymagających podania drugiego cyklu indukcyjnego. Zastosowanie drugiej indukcji było wysoce zalecane u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi w trakcie pierwszego cyklu indukcji i było obowiązkowe u pacjentów, u których odnotowano zmniejszenie odsetka blastów o powyżej 50%. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT ) w leczeniu poremisyjnym było dozwolone w miejscu chemioterapii konsolidacyjnej lub po jej zakończeniu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W cyklach konsolidacyjnych, podawanych wyłącznie w ramach badań klinicznych, dawka produktu Vyxeos liposomal była zmniejszona do 65 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 29 mg/65 mg/m 2 ) w dniach 1. i 3. W grupie 7+3, pierwsza indukcja składała się z podania cytarabiny 100 mg/m 2 /dzień w dniach 1. do 7. we wlewie ciągłym oraz daunorubicyny 60 mg/m 2 /dzień w dniach 1., 2. i 3., przy czym w trakcie drugiej indukcji i konsolidacji cytarabinę podawano w dniach 1. do 5., a daunorubicynę w dniach 1. i 2. Do grupy otrzymującej produkt Vyxeos liposomal zrandomizowano 153 pacjentów, a do grupy kontrolnej 7+3 zrandomizowano 156 pacjentów. Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 68 lat (zakres 60-75 lat), 61% pacjentów stanowili mężczyźni, a stan sprawności w skali ECOG 88% pacjentów wyniósł 0-1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 20% pacjentów miało t-AML, 54% miało AML poprzedzoną inną chorobą układu krwiotwórczego, a 25% miało de novo AML z aberracjami cytogenetycznymi związanymi z mielodysplazją; 34% pacjentów było wcześniej leczonych produktami o działaniu hipometylującym, a 54% pacjentów miała niekorzystny kariotyp. Parametry demograficzne i wyjściowe czynniki związane z chorobą były na ogół równomiernie rozłożone pomiędzy badanymi grupami. Mutację FLT3 wykryto u 15% (43/279) przebadanych pacjentów, a mutację NPM1 u 9% (25/283) przebadanych pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity okres przeżycia mierzony od daty randomizacji do zgonu bez względu na przyczynę. Produkt Vyxeos liposomal wykazywał większą skuteczność w zakresie całkowitego okresu przeżycia w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT ) w porównaniu z leczeniem porównawczym w schemacie 7+3 (Rycina 1).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal wyniósł 9,56 miesięcy w porównaniu z 5,95 miesiącami w grupie leczonej w schemacie 7+3 (hazard względny = 0,69, 95% CI = 0,52, 0,90, w dwustronnym teście log-rank p = 0,005). Całkowity wskaźnik wykonanych HSCT wyniósł 34% (52/153) w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal i 25% (39/156) w grupie kontrolnej. Działania niepożądane / N Średni okres przeżycia (95% CI) Miesiące od randomizacji 9,56 (6,60; 11,86) 5,95 (4,99; 7,75)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego okresu przeżycia w populacji ITT Tabela 4: Wyniki skuteczności dla badania 301

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vyxeos liposomal N=153	7+3N=156
Całkowity okres przeżycia
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	9,56 (6,60, 11,86)	5,95 (4,99, 7,75)
Hazard względny (CI 95%)	0,69 (0,52, 0,90)
p-wartość (dwustronna) a	0,005
Przeżycie wolne od objawów choroby
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	2,53 (2,07, 4,99)	1,31 (1,08, 1,64)
Hazard względny (CI 95%)	0,74 (0,58, 0,96)
p-wartość (dwustronna) a	0,021
Całkowity odsetek odpowiedzi
CR, n (%)	57 (37)	40 (26)
Iloraz szans (CI 95%)	1,69 (1,03, 2,78)
p-wartość (dwustronna) b	0,040
CR + CRi, n (%)	73 (48)	52 (33)
Iloraz szans (CI 95%)	1,77 (1,11, 2,81)
p-wartość (dwustronna) b	0,016

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval ); CR= całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response ); CRi= całkowita odpowiedź na leczenie z niepełną regeneracją (ang. Complete Response with incomplete recovery ) a p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu log-rank ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML b p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML Trwający 60 miesięcy okres obserwacji Wskaźnik przeżycia całkowitego w ciągu 60 miesięcy był wyższy w grupie leczenia produktem Vyxeos liposomal (18%) w porównaniu z grupą leczenia 7+3 (8%); współczynnik ryzyka względnego wynosił 0,70, 95% CI = 0,55; 0,91. Dzieci i młodzież Nawrotowa AML Skuteczność produktu Vyxeos liposomal stosowanego w monoterapii oceniano w badaniu fazy I/II, z jednym ramieniem badania (AAML 1421), przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Vyxeos liposomal u 38 dzieci i młodych dorosłych w wieku 1-21 lat z AML w pierwszym nawrocie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie stosowane w badaniu obejmowało jeden cykl leczenia indukcyjnego produktem Vyxeos liposomal w dawce 59 mg/135 mg/m 2 , podawanym w trwającym 90 minut wlewie dożylnym w dniach 1., 3. i 5., po czym podawano fludarabinę, cytarabinę i G-CSF (FLAG) w ramach cyklu 2. Mediana wieku pacjentów wynosiła 11 lat (zakres 1-21 lat). Ośmiu (21%) pacjentów było w wieku od 18 do 21 lat; Pacjenci, którzy otrzymali > 450 mg/m 2 równoważników daunorubicyny zostali wyłączeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi (definiowany jako CR lub CRp) po zastosowaniu produktu leczniczego Vyxeos liposomal (cykl 1.), a następnie FLAG (cykl 2.). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 68% (90% Clopper-Pearson CI: 53% do 80%). Po cyklu 1. u 16 (43%) pacjentów stwierdzono odpowiedź na leczenie CR + CRp, w tym 14 (38%) pacjentów osiągnęło CR, a na podstawie dostępnych danych dotyczących nawrotu, uzyskanych u 7 uczestników badania, mediana czasu trwania CR wynosiła 284 dni.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podawanych w postaci produktu Vyxeos liposomal badano u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę daunorubicyny 44 mg/m 2 i cytarabiny 100 mg/m 2 we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dniach 1., 3. i 5. Parametry farmakokinetyczne każdego produktu leczniczego były oparte na całkowitym stężeniu w osoczu (tzn. stężenie produktu leczniczego zamkniętego i niezamkniętego w liposomach). Po podaniu dawki w dniu 5, średnie (% współczynnik zmienności [ang. coefficient of variation, CV ]) maksymalne stężenie w osoczu (C max ) dla daunorubicyny wyniosło 26,0 (32,7%) mcg/ml, a dla cytarabiny 62,2 (33,7%) mcg/ml. Średnia wartość (%CV) pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC ) w czasie jednej przerwy w dawkowaniu wyniosła dla daunorubicyny 637 (38,4%) mcg.h/ml, a dla cytarabiny 1900 (44,3%) mcg.h/ml.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kiedy daunorubicyna i cytarabina podawane są jako komponenty produktu Vyxeos liposomal, liposomy wydają się określać ich dystrybucję w tkankach i szybkość eliminacji; z tego względu, mimo że klirens (CL), objętość dystrybucji (V) i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) nieliposomowych produktów leczniczych znacznie się od siebie różnią, produkt Vyxeos liposomal powoduje, że parametry farmakokinetyczne stają się podobne. Wskaźnik kumulacji wyniósł 1,3 dla daunorubicyny i 1,4 dla cytarabiny. Nie wykazano dowodów na zależność kinetyki od czasu lub dużych odstępstw od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 1,3 mg/3 mg/m 2 do 59 mg/134 mg/m 2 (0,03-1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Dystrybucja Objętość dystrybucji (%CV) dla daunorubicyny wynosi 6,6 l (36,8%), a dla cytarabiny 7,1 l (49,2%). Nie oceniano stopnia wiązania z białkami osocza.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i biotransformacja Podobnie jak nieliposomowa daunorubicyna i cytarabina, zarówno daunorubicyna jak i cytarabina uwolnione z liposomów produktu Vyxeos liposomal są w znacznym stopniu metabolizowane w organizmie. Daunorubicyna jest katalizowana głównie przez wątrobową i niewątrobową aldo-ketoreduktazę i reduktazę karbonylową do aktywnego metabolitu daunorubicynolu. Cytarabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny do nieaktywnego metabolitu 1-β (beta)-D-arabinofuranozylouracylu (AraU). W odróżnieniu od nieliposomowych postaci daunorubicyny i cytarabiny, które są szybko metabolizowane do swoich odpowiednich metabolitów, daunorubicyna i cytarabina po podaniu w produkcie Vyxeos liposomal są wolnymi zasadami zamkniętymi w liposomach. Profile zależności stężenia w osoczu od czasu uzyskane od 13 do 26 pacjentów, którzy otrzymali produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 (co odpowiada 44 mg/m 2 daunorubicyny i 100 mg/m 2 cytarabiny) w dniach 1., 3. i 5.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wykazują, że średnie wartości stosunku AUC last metabolitu do związku macierzystego wyniosły odpowiednio 1,79% i 3,22% dla daunorubicynolu w stosunku do daunorubicyny i AraU w stosunku do cytarabiny; wartości te są niższe niż te typowo opisywane dla produktów nieliposomowych, ~40-60% w przypadku daunorubicynolu do daunorubicyny i ~80% w przypadku AraU do cytarabiny. Niższe wartości stosunków metabolitów do związków macierzystych po podaniu produktu Vyxeos liposomal wskazują, że większość całkowitej daunorubicyny i cytarabiny w krążeniu uwięziona jest wewnątrz liposomów produktu Vyxeos liposomal, gdzie są one niedostępne dla enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Eliminacja Produkt Vyxeos liposomal wykazuje wydłużony okres półtrwania (%CV) wynoszący 31,5 h (28,5%) dla daunorubicyny i 40,4 h (24,2%) dla cytarabiny, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnych w osoczu pozostaje zamknięte w liposomach.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens (%CV) wynosi 0,16 l/h (53,3%) dla daunorubicyny i 0,13 l/h (60,2%) dla cytarabiny. Daunorubicyna i daunorubicynol wydalane z moczem stanowią 9% podanej dawki daunorubicyny, a cytarabina i AraU wydalane z moczem stanowią 71% podanej dawki cytarabiny. Szczególne grupy pacjentów W analizie parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku (od 1 do 81 lat), płci, rasy, masy ciała, wskaźnika masy ciała i liczby białych krwinek na klirens oraz parametry objętościowe daunorubicyny i cytarabiny. Dzieci i młodzież Średnie znormalizowane ekspozycje całkowite na dawkę daunorubicyny i cytarabiny obserwowane u dzieci i młodzieży po podaniu dawki 59 mg/135 mg/m 2 były porównywalne z wartościami po podaniu dawek daunorubicyny i cytarabiny 44 mg/100 mg/m 2 u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie oceniono dotychczas właściwości farmakokinetycznych produktu Vyxeos liposomal u pacjentów w wieku >85 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W oparciu o badanie poświęcone ocenie wpływu umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Vyxeos liposomal oraz analizę parametrów farmakokinetycznych populacji z wykorzystaniem danych z badań klinicznych u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, nie zaobserwowano istotnej różnicy w klirensie daunorubicyny ani cytarabiny u pacjentów z istniejącymi łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek. Nie jest znany potencjalny wpływ schyłkowej niewydolności nerek leczonej dializami na parametry farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podanej w produkcie Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne całkowitej daunorubicyny i cytarabiny nie zmieniały się u pacjentów ze stężeniem bilirubiny ≤ 50 µmol/l.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l nie są znane.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność produktu Vyxeos liposomal po podaniu wielokrotnym oceniano w badaniach składających się z podania dwóch cyklów we wlewie dożylnym z 28-dniowym okresem regeneracji na szczurach i psach. Działania niepożądane występowały po podaniu wszystkich wielkości dawek produktu Vyxeos liposomal (niski do braku marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową) i zazwyczaj odpowiadały udokumentowanym działaniom niepożądanym związanym z podawaniem nieliposomowych postaci daunorubicyny i (lub) cytarabiny, i obejmowały głównie wpływ na układ pokarmowy i krwiotwórczy. Mimo iż parametry związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) i układem krążenia były uwzględnione w tych badaniach, ze względu na obserwowaną zachorowalność i umieralność nie zebrano wystarczających danych pozwalających na przeprowadzenie zintegrowanej oceny bezpieczeństwa farmakologicznego produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród ani rozwój z zastosowaniem produktu Vyxeos liposomal. Dostępne są jednak badania dotyczące monoterapii. Genotoksyczność Cytarabina lub jej aktywny metabolit Ara-C wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej) i klastogenne w warunkach in vitro [aberracje chromosomowe i wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) w leukocytach ludzkich ] oraz in vivo (aberracje chromosomowe i test SCE u gryzoni). Cytarabina powodowała transformację komórek zarodkowych chomika oraz komórek szczurzych H43 w warunkach in vitro oraz była klastogenna wobec komórek mejotycznych. Daunorubicyna wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej, test komórek V79 chomika) i klastogenne w warunkach in vitro (limfoblasty ludzkie CCRF-CEM) oraz in vivo (test SCE w szpiku kostnym myszy). Rakotwórczość Nie zidentyfikowano badań z użyciem cytarabiny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opublikowane dane dotyczące Ara-C, aktywnego metabolitu cytarabiny, nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze. Opublikowane dane dotyczące daunorubicyny sugerują możliwe tworzenie nowotworów u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg/kg (od 0,68 do 1,4 wartości RHD na podstawie mg/m 2 ). Grupa robocza IARC (IARC 2000) sklasyfikowała daunorubicynę do grupy 2B — może być rakotwórcza u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Cytarabina wykazywała działanie embriotoksyczne u myszy oraz teratogenne u myszy i szczurów po podaniu w trakcie organogenezy. Cytarabina powodowała również nieprawidłowości w główkach plemników u myszy i zaburzoną spermatogenezę u szczurów. Pojedyncza dawka cytarabiny u szczurów, podawana w 14. dniu ciąży, powodowała zmniejszenie wielkości mózgu w okresie prenatalnym i poporodowym oraz powodowała trwałe zaburzenia zdolności uczenia się.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Daunorubicyna wykazywała działanie embriotoksyczne i powodowała wady rozwojowe płodu w przypadku podania w okresie organogenezy u szczurów. Daunorubicyna powodowała zanik jąder i całkowitą aplazję spermatocytów w kanalikach nasiennych u psów. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, iż nie oczekuje się, aby produkt Vyxeos liposomal posiadał potencjalnie trwały, kumulujący się lub toksyczny wpływ na środowisko.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Distearylofosfatydylocholina Distearylofosfatydyloglicerol Cholesterol Miedzi glukonian Trolamina (do wyrównania pH) Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata. Okres trwałości zrekonstytuowanej zawiesiny we fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Okres trwałości rozcieńczonego roztworu do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Maksymalny całkowity czas przechowywania produktu zrekonstytuowanego w fiolce i produktu zrekonstytuowanego rozcieńczonego w worku infuzyjnym wynosi 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w pozycji pionowej. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 50 ml (ze szkła typu 1) z korkiem (z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (z aluminium) zawierająca 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę, 2 fiolki lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy przestrzegać obowiązujących specjalnych procedur dotyczących przygotowania produktu leczniczego i jego usuwania. Ten produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Instrukcja przygotowania :  Ustalić dawkę i liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal na podstawie powierzchni ciała pacjenta, jak podano w punkcie 4.2.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal z lodówki i pozostawić na okres 30 minut, aby temperatura fiolek wyrównała się do temperatury pokojowej (15  C do 30  C).  Następnie używając 20 ml strzykawki zrekonstytuować każdą fiolkę w 19 ml jałowej wody do wstrzykiwań i natychmiast rozpocząć odliczanie 5 minut przy użyciu minutnika.  Ostrożnie wirować zawartość fiolki przez 5 minut delikatnie odwracając fiolkę co 30 sekund.  Nie podgrzewać, nie wirować nadmiernie ani nie potrząsać gwałtownie.  Po rekonstytucji, odstawić na 15 minut.  Zrekonstytuowany produkt powinien być nieprzezroczystą, fioletową, jednorodną dyspersją, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych.  Jeśli zrekonstytuowany produkt nie jest natychmiast rozcieńczony w worku infuzyjnym, przechowywać w lodówce (2ºC do 8ºC) przez okres do 4 godzin.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Po okresie przechowywania zrekonstytuowanego produktu w fiolce przez okres do 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej należy niezwłocznie rozcieńczyć zrekonstytuowany produkt w roztworze do infuzji i rozpocząć trwający 90 minut wlew. o Zrekonstytuowany produkt w fiolce i zrekonstytuowany produkt, który został rozcieńczony w roztworze do infuzji, są stabilne przez maksymalny łączny okres przechowywania wynoszący do 4 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Trwający 4 godziny okres stabilności zrekonstytuowanego produktu w fiolce nie jest uwzględniany w przypadku dodatkowego okresu stabilności trwającego 4 godziny po rozcieńczeniu odpowiedniej dawki ze zrekonstytuowanej fiolki w roztworze do infuzji. o Trwający 4 godziny okres stabilności, gdy zrekonstytuowany produkt rozcieńczony w worku infuzyjnym jest przechowywany w temperaturze od 2 °C do 8 °C, nie obejmuje czasu wymaganego na rekonstytucję ani trwającego 90 minut wlewu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

o Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie w trwającym 90 minut wlewie po trwającym maksymalnie 4 godziny okresie stabilności.  Obliczyć objętość potrzebnego zrekonstytuowanego produktu Vyxeos liposomal korzystając z poniższego wzoru: [wymagana objętość (ml) = dawka daunorubicyny (mg/m 2 ) x powierzchnia ciała pacjenta (m 2 )/2,2 (mg/ml)]. Stężenie zrekonstytuowanego roztworu wynosi 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicyny i 100 mg/20 ml (5 mg/ml) cytarabiny.  Delikatnie odwrócić fiolkę do góry 5 razy przed pobraniem koncentratu do rozcieńczenia.  Obliczoną objętość produktu Vyxeos liposomal pobrać aseptycznie z fiolki (fiolek) jałową strzykawką i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 5%. We fiolce może pozostać szczątkowa ilość produktu. Niewykorzystaną część produktu należy wyrzucić.  Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu zrekonstytuowanego produktu otrzymuje się ciemnofioletową, przezroczystą i jednorodną dyspersję.  Jeśli rozcieńczony roztwór do infuzji nie zostanie natychmiast wykorzystany, należy go przechowywać w lodówce (2 °C do 8 °C) przez okres do 4 godzin.  Po wyjęciu z lodówki, delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór. Instrukcje dotyczące podawania  Nie mieszać produktu Vyxeos liposomal z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać we wlewie z innymi produktami.  Produkt Vyxeos liposomal należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 90 minut przy użyciu pompy infuzyjnej przez cewnik założony do żyły centralnej lub cewnik centralny wprowadzony z dostępu obwodowego. Do wlewu dożylnego produktu Vyxeos liposomal można zastosować wbudowany filtr membranowy pod warunkiem, że minimalna średnica porów filtra jest większa lub równa 15 µm.  Po podaniu przepłukać linię infuzyjną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Ten produkt leczniczy może stanowić potencjalne ryzyko dla środowiska ze względu na działanie cytotoksyczne i antymitotyczne, które mogą wywierać wpływ na układ rozrodczy. Wszelkie materiały wykorzystane do rozcieńczania i podawania produktu należy usunąć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania produktów przeciwnowotworowych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania produktów cytotoksycznych.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doxorubicin-Ebewe, 2 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 5 ml zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 25 ml zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 50 ml zawiera 100 mg doksorubicyny chlorowodorku. 1 fiolka 100 ml zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jeden ml koncentratu zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Klarowny, czerwony koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doksorubicyna jest stosowana w następujących wskazaniach: mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej; ziarnica złośliwa; chłoniaki nieziarnicze; ostra białaczka limfoblastyczna; ostra białaczka szpikowa; rak tarczycy; rak piersi; rak jajnika; rak pęcherza moczowego; rak drobnokomórkowy płuc; neuroblastoma. Stosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium, raka szyjki macicy, guza Wilmsa, guzów głowy i szyi, raka żołądka, raka trzustki, raka gruczołu krokowego, raka jądra i raka wątroby.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Doksorubicynę można podawać: we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 2 – 5 minut albo w infuzji dożylnej z roztworem chlorku sodu o stężeniu 0,9% (m/v), roztworem glukozy o stężeniu 5% (m/v) albo roztworem do infuzji dożylnych, zawierającym chlorek sodu i glukozę. Wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje wystąpienie większego szczytowego stężenia leku w osoczu krwi, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne. Dawkowanie u dorosłych Monoterapia Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. Zalecana dawka w monoterapii: Najczęściej zalecana dawka doksorubicyny w monoterapii wynosi 60 – 75 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej, podawana co trzy tygodnie. Alternatywnie można stosować ją dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. przez trzy kolejne dni, raz na trzy tygodnie. Maksymalna dawka skumulowana: nie należy przekraczać dawki 550 mg/m2 pc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak podawanie co trzy tygodnie, przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m2 pc. co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano już podczas podawania dawek od 6 do 12 mg/m2 pc. Leczenie skojarzone Podczas podawania produktu leczniczego jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć. Maksymalna dawka skumulowana: jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniania śródpiersia, przyjmuje inne leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym nienależące do antracyklin lub ma chorobę serca, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m2 pc. Schemat dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny: do ½ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi od 1,2 do 3,0 mg/dl; do ¼ zwykłej dawki, gdy stężenie bilirubiny w surowicy krwi wynosi powyżej 3,0 mg/dl.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek: Na ogół zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności serca: U pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego, zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24-godzinnej infuzji dożylnej. Dzięki temu można zmniejszyć częstość działania kardiotoksycznego bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. W tej grupie pacjentów przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej. Ryzyko kardiomiopatii zwiększa się stopniowo z dawką. Nie należy przekraczać dawki 450 – 550 mg/m2 pc., skumulowanej w ciągu życia pacjenta. Należy unikać stosowania dawek skumulowanych powyżej 400 mg/m2 pc. u pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca albo po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia. (Monitorowanie czynności serca – patrz punkt 4.4) W skojarzeniu z innymi lekami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m2 pc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Ze względu na addycyjne działanie tych leków może wystąpić znaczne upośledzenie czynności szpiku kostnego. Dawkowanie u dzieci U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10 – 14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi. Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ Zaleca się dawkowanie 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego. Płyn podaje się do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Początkowo lek podaje się raz na tydzień, a później raz na miesiąc. Dotychczas nie określono optymalnego czasu trwania leczenia. Zakres wynosi od 6 do 12 miesięcy.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Po podawaniu doksorubicyny dopęcherzowo nie obowiązują takie ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, jak po podaniu dożylnym, ponieważ wchłanianie układowe doksorubicyny jest wówczas znikome. Po dożylnym podaniu leku należy zwrócić uwagę na to, aby uniknąć wynaczynienia wokół żyły, co może spowodować miejscową martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo, podskórnie lub w długotrwałej infuzji. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem. Dlatego roztworów doksorubicyny nie należy mieszać z innymi lekami.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Doksorubicyna jest przeciwwskazana u pacjentów: z nadwrażliwością na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; z wyraźnym zahamowaniem czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień); z zaburzeniami serca w wywiadzie (niestabilną dławicą piersiową, postępującą niewydolnością serca, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca i zaburzeniami przewodzenia, ostrą zapalną kardiopatią, kardiomiopatią lub u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy); z ciężkim uszkodzeniem wątroby; którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną; z ostrymi zakażeniami; z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej; w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

Przeciwwskazane jest stosowanie leku dopęcherzowo u pacjentów: ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); z zakażeniem dróg moczowych i zapaleniem pęcherza moczowego; z krwiomoczem.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne środki ostrożności Stosowanie doksorubicyny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksycznego działania wcześniejszej terapii produktem leczniczym o działaniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenie). Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem i w trakcie trwania leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić badania czynności serca, wątroby i nerek oraz badania hematologiczne (patrz punkt 4.2). Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednie leczenia ewentualnych zakażeń ogólnoustrojowych. Doksorubicyny nie należy podawać dooponowo, domięśniowo lub podskórnie. U pacjentów otyłych (>130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony (patrz punkt 4.2). Działanie kardiotoksyczne Ryzyko działania kardiotoksycznego może być zwiększone u pacjentów, którzy są lub byli poddani napromienianiu śródpiersia i (lub) osierdzia, otrzymywali inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na serce, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, ze szczególnymi zaburzeniami w wyniku choroby (tj. niedokrwistość, zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu białaczki). Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie skontrolować czynność serca i uważnie ją monitorować w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka kardiotoksyczności, którą opisywano w związku ze stosowaniem antracyklin.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wiadomo, że przebyta choroba sercowo-naczyniowa i wcześniejsze stosowanie antracyklin w dużej dawce skumulowanej lub innych potencjalnie kardiotoksycznych substancji zwiększa ryzyko toksycznego działania doksorubicyny na serce. Ryzyko działania kardiotoksycznego (zwłaszcza późnej toksyczności) jest zwiększone u dzieci i młodzieży. Wykazano również, że ryzyko u kobiet jest większe niż u mężczyzn. Zaleca się kontrolowanie przebiegu leczenia w celu monitorowania takiego działania doksorubicyny. Działanie kardiotoksyczne może być dwojakiego rodzaju: Działania wczesne (tj. ostre) są niezależne od dawki i charakteryzują się niespecyficznymi zmianami w elektrokardiogramie (zmiany odcinka ST-T, tachykardia zatokowa, nadkomorowe i komorowe ekstrasystolie). Opisywano również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działania te zazwyczaj nie wskazują na późniejszy rozwój kardiotoksyczności i nie mają znaczenia klinicznego. W większości przypadków nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną. Działania późne (tj. opóźnione) są zależne od dawki, obejmują kumulacyjne działanie toksyczne na narządy i objawiają się kardiomiopatią. Reakcja ta rozwija się zazwyczaj w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, ale obserwowano również przypadki, gdy objawy występowały nawet po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia często przejawia się niewydolnością lewokomorową i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (tj. duszność, obrzęk płuc i obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy). Obserwowano również objawy podostre, takie jak zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, stanowiąca ograniczającą dawkę skumulowaną toksyczność produktu leczniczego. Dopóki nie istnieje wiarygodna metoda pozwalająca przewidzieć wystąpienie ostrej zastoinowej niewydolności serca, na wywołaną przez antracykliny kardiomiopatię będzie wskazywało utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS, wydłużenie ponad normę przerwy skurczowej (PEP/LVEF) i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości sprzed leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonać EKG, echokardiogram i badanie MUGA (z zastosowaniem angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu) oraz ocenić czynność lewokomorową (LVEF). Patrz niżej „Monitorowanie czynności serca”. Wydaje się, że wczesne kliniczne zdiagnozowanie uszkodzenia przez antracyklinę mięśnia sercowego jest bardzo istotne dla określenia korzyści z leczenia farmakologicznego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wskazane jest stosowanie glikozydów naparstnicy, leków moczopędnych, ograniczenie spożycia soli (dieta ubogosodowa) i odpoczynek pacjenta w łóżku. Prawdopodobieństwo rozwoju zastoinowej niewydolności serca, oceniane na około 1 do 2% po zastosowaniu dawki skumulowanej 300 mg/m2 pc., zwiększa się powoli aż do całkowitej dawki skumulowanej doksorubicyny, wynoszącej 450 – 550 mg/m2 pc. Ryzyko to zwiększa się szybko po podaniu większych dawek, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2 pc. Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są, między innymi, czynne lub utajone choroby serca, wcześniejsze lub aktualne napromienianie śródpiersia lub okolicy osierdzia, wcześniejsze stosowanie innych antracyklin lub antracenedionów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o potencjalnym hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego, podeszły wiek pacjenta (>70 lat). W tych przypadkach nie należy przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m2 pc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane i pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Doksorubicyna może jednak mieć również działanie kardiotoksyczne po zastosowaniu mniejszej dawki skumulowanej, a nawet bez obecności czynników ryzyka. Istnieje prawdopodobieństwo addycyjnego działania toksycznego doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów. Czynniki ryzyka Czynniki ryzyka kardiotoksyczności obejmują czynną lub utajoną chorobę sercowo-naczyniową, wcześniejszą lub jednoczesną radioterapię okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenendionami i jednoczesne stosowanie leków o hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab). Nie wolno podawać antracyklin, w tym doksorubicyny, w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trastuzumab, również może występować zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, lek może utrzymywać się w krążeniu do 27 tygodni. Dlatego jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 27 tygodni od zakończenia leczenia trastuzumabem. Jeśli antracykliny są stosowane przed upływem tego czasu, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności serca. Monitorowanie czynności serca Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz starannie monitorować przez cały okres leczenia i po zakończeniu podawania doksorubicyny. Zaleca się wykonanie elektrokardiogramu przed i po każdym podaniu produktu leczniczego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego (odwracalnego) działania toksycznego. Nie uważa się ich za wskazanie do przerwania terapii doksorubicyną. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. fractional shortening, FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny. Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed zastosowaniem doksorubicyny oraz powtarzać każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m2 pc., a także w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych niewydolności serca.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy przyjąć zasadę, że bezwzględne zmniejszenie o powyżej 10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF, jest objawem zaburzenia czynności serca. U takich pacjentów należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania doksorubicyny. Zahamowanie czynności szpiku kostnego Doksorubicyna, tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia i w trakcie jego trwania należy ocenić parametry hematologiczne włącznie z diagnostyką różnicową krwinek białych. Głównym objawem toksycznego działania doksorubicyny na układ krwiotwórczy, a jednocześnie najczęstszą przyczyną ograniczenia jej dawki, jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i (lub) neutropenia. Leukopenia i neutropenia (zazwyczaj przemijające) są cięższe po zastosowaniu schematów leczenia z użyciem dużych dawek.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadir występuje po 10 – 14 dniach od podania leku, a powrót do wartości prawidłowych przed upływem 21 dni. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm3. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie. Możliwe jest również wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego są gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie lub martwica tkanek. Ze względu na możliwość immunosupresji, należy zastosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom. U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym doksorubicyną, rzadko opisywano wtórną białaczkę z fazą przedbiałaczkową lub bez niej.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów otrzymujących antracykliny w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej otrzymujących duże dawki cytotoksycznych produktów leczniczych lub bardzo duże dawki antracyklin. Okres utajenia takiej białaczki może trwać od 1 roku do 3 lat. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Doksorubicyna ma działanie emetogenne. Zapalenie błon śluzowych lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w ciężkich przypadkach w ciągu kilku dni postępuje do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów opisane działania niepożądane ustępują w trzecim tygodniu leczenia. Wtórne nowotwory jamy ustnej U pacjentów długotrwale (ponad rok) leczonych doksorubicyną lub pacjentów, którzy otrzymali skumulowaną dawkę doksorubicyny większą niż 720 mg/m2 pc., odnotowano bardzo rzadkie przypadki wtórnego raka jamy ustnej.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przypadki te rozpoznano zarówno w trakcie leczenia, jak i przed upływem 6 lat od podania ostatniej dawki doksorubicyny. U pacjentów należy kontrolować, czy nie powstaje owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub jakiekolwiek odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, które wskazywałyby na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej. Reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia/wynaczynienie Doksorubicynę należy podawać wyłącznie w bezpiecznym wstrzyknięciu dożylnym, gdyż podanie poza naczynie prowadzi do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żyły. Wstrzyknięcie do małej żyły lub powtarzane wstrzyknięcia do tej samej żyły może spowodować stwardnienie żyły. Ryzyko zapalenia i (lub) zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć, stosując się ściśle do zalecanych zasad podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wynaczynienie podawanej dożylnie doksorubicyny może wywołać miejscowy ból, poważne uszkodzenie tkanki (z powstawaniem pęcherzy, ciężkim zapaleniem tkanki łącznej), martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Wynaczynienie nasila kłucie lub odczucie pieczenia wokół igły infuzyjnej. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie lub infuzję i podać lek do innej żyły. W razie wynaczynienia, w czasie nie dłuższym niż 6 godzin zaleca się dożylne podanie deksrazoksanu (dawkowanie i dalsze informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego deksrazoksanu). Jeśli istnieją przeciwwskazania do jego podania, należy stosować miejscowo 99% roztwór dimetylosulfotlenku (DMSO) na powierzchnię dwukrotnie większą niż zajęty obszar skóry (4 krople na 10 cm2 powierzchni skóry) i powtarzać ten zabieg 3 razy na dobę przez 14 dni.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na przeciwstawny mechanizm, zajęty obszar należy na przemian chłodzić (okłady z lodu w celu zmniejszenia bólu) i stosować DMSO (obkurczenie versus rozszerzenie naczyń). Inne metody podane w literaturze budzą wątpliwości i nie mają ustalonej wartości. Należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami. Hiperurykemia Należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi i w razie stwierdzenia hiperurykemii wdrożyć odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności wątroby Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania należy oznaczyć stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens doksorubicyny może być zmniejszony, a jej toksyczność zwiększona. W takim wypadku zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa). Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności W badaniach in vitro i in vivo wykazano działanie genotoksyczne i mutagenne doksorubicyny. Kobietom odradza się zachodzenie w ciążę, a mężczyznom spłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz przez pewien okres po zakończeniu przyjmowania produktu leczniczego. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni w tym czasie stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza. Mutagenne działanie doksorubicyny może być przyczyną uszkodzenia chromosomów w plemnikach.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Oligospermia i brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy. Może to nastąpić po kilku latach od zakończenia leczenia. Pacjentom należy udzielić porady w sprawie możliwości konserwacji (zamrożenia) nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej terapią doksorubicyną. Inne Doksorubicyna może nasilić reakcje na toksyczne działanie innych leków przeciwnowotworowych. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid i wspomóc hepatotoksyczne działanie 6-merkaptopuryny. Notowano również reakcje toksyczne (ze strony mięśnia sercowego, skóry i wątroby) na napromienianie. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepowego zapalenia żył z powikłaniami zatorowymi, w tym z zatorowością płucną (również zakończoną zgonem).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół lizy guza Doksorubicyna może powodować hiperurykemię (patrz wyżej), jako następstwo nasilenia katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania produktu leczniczego (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy oznaczyć stężenie we krwi kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza należy nawadniać pacjenta (min. 3 l/m2 pc. na dobę), alkalizować mocz i zapobiegać hiperurykemii przez podawanie allopurynolu. Należy poinformować pacjentów, że doksorubicyna może spowodować czerwone zabarwienie moczu, zwłaszcza pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania. Szczepienia Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną czynnością układu odpornościowego w wyniku stosowania chemioterapii, w tym doksorubicyny, może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem zakażeniami.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących doksorubicynę. Zabite lub inaktywowane szczepionki można podawać, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona (patrz punkt 4.5). Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności związane z inną drogą podania Podawanie leku drogą dopęcherzow? Dopęcherzowe podanie doksorubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak bolesne oddawanie moczu, uczucie pieczenia w cewce moczowej, wielomocz, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza). Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu. Produkt leczniczy zawiera 17,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 88,5 mg w fiolce 25 ml, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 177 mg w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 354 mg w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu leczniczego.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu leczniczego, należy zapoznać się z ulotką dla pacjenta stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, np. antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C i taksanami może zwiększać ryzyko zastoinowej niewydolności serca związanego ze stosowaniem doksorubicyny. Wykazano, że podanie doksorubicyny bezpośrednio po podaniu paklitakselu w krótkiej infuzji dożylnej znacząco zmienia jej dystrybucję. Po jednoczesnym podaniu paklitakselu obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny i więcej epizodów neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Zwiększoną kardiotoksyczność zgłaszano również po jednoczesnym zastosowaniu produktów leczniczych o działaniu kardioaktywnym, np.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu (ze zwiększeniem maksymalnych stężeń doksorubicyny, końcowego okresu półtrwania i objętości dystrybucji). U pacjentów, u których stosuje się takie leczenie skojarzone, należy uważnie kontrolować czynność serca. Stosowanie trastuzumabu razem z antracyklinami (takimi jak doksorubicyna) wiąże się z dużym ryzykiem działania toksycznego na serce. Obecnie nie należy stosować jednocześnie trastuzumabu i antracyklin z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca. U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po odstawieniu innych produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym (zwłaszcza o długim okresie półtrwania, jak trastuzumab), istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego. Opisywany okres półtrwania trastuzumabu wynosi około 28-38 dni, ale substancja ta może być obecna we krwi do 27 tygodni.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Z tego względu lekarze powinni, jeśli to możliwe, unikać stosowania schematów leczenia obejmujących antracykliny przez 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli antracykliny podawane są przed upływem tego czasu, zaleca się uważne kontrolowanie czynności serca pacjenta. Doksorubicyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla białka transportowego Pgp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P-450 i (lub) Pgp może spowodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu i, w konsekwencji, jej zwiększoną toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które pobudzają cytochrom P-450 (np. ryfampicyna i barbiturany) może prowadzić do zmniejszenia stężenia doksorubicyny w osoczu i do zmniejszenia jej skuteczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i Pgp) zwiększa wartość AUC doksorubicyny odpowiednio o 55% i 350%. Leczenie skojarzone może wymagać dostosowania dawki.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Dane literaturowe sugerują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny skutkuje zwiększoną i przedłużoną toksycznością hematologiczną, w porównaniu do obserwowanej w przypadku stosowania samej doksorubicyny. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również występowanie śpiączki i napadów drgawkowych (patrz punkt 4.4). Wykazano również, że cymetydyna zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość jej AUC. Opisywano zwiększoną częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego w wypadku, gdy cyklofosfamid podawano po doksorubicynie. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem. Doksorubicyna zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanych produktów leczniczych o działaniu przeciwpadaczkowym (tj. karbamazepina, fenytoina, walproinian).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie przez drogi żółciowe, dlatego jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu hepatotoksycznym (tj. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może nasilać działanie toksyczne doksorubicyny w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o szkodliwym działaniu na wątrobę, należy zmodyfikować dawkowanie doksorubicyny. Zaobserwowano zaburzenia hematopoezy po jednoczesnym zastosowaniu doksorubicyny i substancji wpływających na czynność szpiku kostnego (takich jak pochodne aminofenazonu, produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy). Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości. Leczenie doksorubicyną może spowodować znaczącą nefrotoksyczność amfoterycyny B. Rytonawir powodował zwiększone stężenie w surowicy jednocześnie podawanej doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Toksyczne działanie doksorubicyny może zwiększyć się wskutek stosowania z innymi cytostatykami (tj. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Opisywano martwicę jelita grubego z masywnym krwotokiem i ciężkimi zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym z cytarabiną. Klozapina może zwiększyć ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny. Doksorubicyna jest silnym, radiouczulającym lekiem, nasila działanie radioterapii i może spowodować wystąpienie ciężkich objawów dotyczących napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym czasie od zakończenia radioterapii. Może spowodować wystąpienie zagrażających życiu objawów popromiennych. Każde poprzedzające, jednoczesne i następcze napromienianie może nasilić kardiotoksyczne lub hepatotoksyczne działanie doksorubicyny. Doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną podawanej doustnie digoksyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Leczenie doksorubicyną może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja dawki leków zmniejszających to stężenie. Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Ryzyko jest większe u pacjentów z osłabioną na skutek choroby podstawowej czynnością układu odpornościowego. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio (patrz punkt 4.4). Heparyna może przyspieszyć klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny. Ponadto możliwe jest powstawanie strątów, co prowadzi do utraty skuteczności obu leków (patrz punkt 6.2).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety Ze względu na działanie mutagenne doksorubicyny (patrz punkt 5.3), należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas terapii produktem leczniczym Doxorubicin-Ebewe oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Mężczyźni Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas terapii produktem leczniczym Doxorubicin-Ebewe oraz przez co najmniej 3 miesiące i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Skuteczność antykoncepcji można zwiększyć przez zastosowanie prezerwatywy oraz dodatkowej metody antykoncepcji. Postępowanie takie daje łączny odsetek nieskuteczności antykoncepcji <1% rocznie. Ciąża Doksorubicyny nie wolno podawać kobietom w ciąży.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zasadniczo cytostatyki można podawać w okresie ciąży tylko w przypadku ścisłych wskazań i po rozważeniu korzyści z leczenia dla matki wobec możliwego zagrożenia dla płodu. Badania wpływu na reprodukcję i rozwój płodu u zwierząt wykazały, że doksorubicyna ma działanie teratogenne i toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia doksorubicyną (patrz punkt 4.3). Płodność U kobiet doksorubicyna może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania produktu leczniczego. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczne działanie doksorubicyny na męskie narządy rozrodcze (atrofia jąder, degeneracja nasieniowodów i zmniejszenie ilości nasienia).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na częste występowanie nudności i wymiotów, odradza się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane doksorubicyny wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: upośledzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie kardiotoksyczne. Doksorubicyna może nasilać działanie toksyczne radioterapii i innych leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (streptozocyna, metotreksat, cyklofosfamid). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często zakażenia Często posocznica Niezbyt często wstrząs septyczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedotlenienie lub martwica tkanek, gorączka neutropeniczna Niezbyt często wtórna białaczka szpikowa Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania Bardzo rzadko anafilaksja Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna Zaburzenia oka Często zapalenie spojówek Częstość nieznana zapalenie rogówki, łzawienie Zaburzenia serca Często działanie kardiotoksyczne, np.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

kardiomiopatia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca Niezbyt często komorowe zaburzenia serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, kołatanie serca, niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca, blok prawej odnogi pęczka Hisa Rzadko blok przedsionkowo-komorowy, sinica, zaburzenia przewodnictwa Bardzo rzadko blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa Zaburzenia naczyniowe Bardzo często zakrzepowe zapalenie żył Często zapalenie żył, krwotok Niezbyt często zakrzepica Bardzo rzadko wstrząs Częstość nieznana uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności i (lub) wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, biegunka Często zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia Niezbyt często krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem, jeśli doksorubicyna podawana jest jednocześnie z cytarabiną) Bardzo rzadko nadżerki, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana działanie hepatotoksyczne, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często miejscowe działanie toksyczne, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie Często świąd, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka Bardzo rzadko rumień kończynowy Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko uogólniona miastenia Częstość nieznana ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często po podaniu dopęcherzowym: zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częstomocz, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej Częstość nieznana czerwone zabarwienie moczu 1 do 2 dni po podaniu doksorubicyny, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko brak miesiączki, oligospermia, brak nasienia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często gorączka, osłabienie, dreszcze Często reakcja w miejscu podania Bardzo rzadko złe samopoczucie i (lub) osłabienie Częstość nieznana stwardnienie żył (patrz punkt 4.4) Badania diagnostyczne Bardzo często bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała (obserwowane u kobiet z wczesnym rakiem piersi otrzymujących leczenie wspomagające doksorubicyną w ramach badania NSABP B-15) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko wtórne nowotwory jamy ustnej (patrz punkt 4.4) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bardzo duże dawki pojedyncze powodują w ciągu 24 godzin niewydolność mięśnia sercowego (włącznie ze stenokardią, dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego), w ciągu 10-14 dni znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (zwłaszcza leukopenię i małopłytkowość) oraz toksyczne działanie na przewód pokarmowy (głównie zapalenie błon śluzowych). W razie wystąpienia niewydolności mięśnia sercowego należy przerwać stosowanie doksorubicyny. W przypadku stwierdzenia znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego należy wdrożyć standardowe postępowanie, jak przetoczenie krwi, podanie antybiotyku i, w razie konieczności, umieszczenie pacjenta w jałowym otoczeniu. Prawdopodobnie objawy przedawkowania stanowiłyby nasiloną postać działania farmakologicznego. Opisywano przypadki zgonów po podaniu dawki jednorazowej 250 mg i 500 mg doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

Przewlekłe zatrucie doksorubicyną (dawka skumulowana >550 mg/m2 pc.) zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, którą należy leczyć w sposób standardowy. Opóźniona niewydolność serca może wystąpić w okresie do 6 miesięcy po przedawkowaniu. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy jak najszybciej zastosować odpowiednie postępowanie, takie jak podanie glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Doksorubicyny nie można usunąć metodą dializy. Nie jest znana specyficzna odtrutka na doksorubicynę.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulacyjne; antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne; kod ATC: L01DB01. Przeciwnowotworowe działanie doksorubicyny wykazano na kilku modelach zwierzęcych. Chociaż skuteczność doksorubicyny została potwierdzona u ludzi, nie ustalono jednoznacznie mechanizmu przeciwnowotworowego działania doksorubicyny i innych antracyklin. Proponowano trzy podstawowe mechanizmy biochemiczne: wstawki w DNA, wiązanie z błonami i aktywacja metaboliczna poprzez redukcję. Ważną przyczyną niepowodzeń w leczeniu doksorubicyną i innymi antracyklinami jest rozwój oporności. W celu przezwyciężenia oporności komórek na doksorubicynę rozważano stosowanie antagonistów wapnia, takich jak werapamil, ponieważ podstawowym punktem uchwytu jest błona komórkowa. Werapamil hamuje wolny kanał wapniowy i może nasilać wychwyt komórkowy doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano z zastosowaniem trzech linii komórek raka trzustki, że werapamil nasila działania cytotoksyczne doksorubicyny in vitro. W badaniach na zwierzętach skojarzone stosowanie doksorubicyny i werapamilu wiązało się z ciężkim działaniem toksycznym.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym doksorubicyny stwierdza się szybki klirens osoczowy (t1/2 = 10 min.) oraz znaczne wiązanie z tkankami. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Doksorubicyna jest częściowo metabolizowana, głównie do doksorubicynolu (oraz w mniejszym stopniu do aglikonu) i sprzęgana z kwasem glukuronowym lub siarkowym. Główne drogi wydalania to wydalanie z żółcią i z kałem. Około 10% dawki jest wydalane przez nerki. Stopień wiązania doksorubicyny z białkami osocza wynosi 50% – 85%. Objętość dystrybucji wynosi od 800 do 3500 l/m2. Doksorubicyna nie jest wchłaniana po podaniu doustnym. Nie przekracza bariery krew-mózg. Zaburzenia czynności wątroby mogą zmniejszyć klirens doksorubicyny i jej metabolitów.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu doksorubicyny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym szczurom, myszom i królikom wartość LD wynosiła odpowiednio: 12,6; 9,4 i 6 mg/kg masy ciała. U starych i młodych szczurów, którym podano odpowiednio 2,5 lub 5 mg doksorubicyny na 1 kg mc. w pojedynczej dawce dożylnej, stwierdzono zmniejszenie masy ciała i skrócenie przeżycia. Badania na starszych szczurach nie wykazały silniejszego działania toksycznego. Wpływ na DNA i właściwości cytotoksyczne doksorubicyny świadczą o jej działaniu mutagennym. Wykazano, że doksorubicyna powoduje uszkodzenie chromosomów limfocytów ludzkich in vitro oraz ma działanie rakotwórcze u zwierząt. Wykazuje także działanie teratogenne i powoduje śmierć zarodków. Dożylne lub dootrzewnowe podanie doksorubicyny w dawkach do 1 mg/kg mc. myszom i szczurom w okresie od 7. do 13. dnia ciąży nie powodowało działania teratogennego. Jednak dootrzewnowe podawanie szczurom dawek 2 mg/kg mc.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

przez dłuższy okres powodowało u potomstwa zarośnięcie przełyku oraz wady rozwojowe jelit i układu krążenia. U królików, którym podawano 0,6 mg/kg mc. od 16. do 18. dnia ciąży, występowały poronienia, ale nie stwierdzono wad rozwojowych płodów. U potomstwa samic szczura, którym podawano 1 lub 1,5 mg/kg mc. od 6. do 9. lub od 10. do 12. dnia ciąży, stwierdzono uszkodzenie nerek. Badanie mikroskopowe tkanki serca pacjentów leczonych doksorubicyną wykazuje objawy ciężkiej kardiomiopatii. Opisano wiele rodzajów zmian, z których większość jest podobna do stwierdzanych w badaniach na zwierzętach (myszach, szczurach, królikach, psach, małpach). Rozwój i charakterystyka zmian u szczurów i królików są bardzo podobne do stwierdzanych u ludzi, jednak kardiomiopatia występuje u szczurów po podaniu mniejszych dawek niż u królików. Określenie patogenezy jest trudne, ponieważ w sercu stwierdzono występowanie licznych złożonych efektów biochemicznych.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny 10% (do ustalenia pH) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Należy unikać kontaktu produktu leczniczego z roztworami o odczynie zasadowym, ponieważ spowodowałoby to hydrolizę leku. Nie należy mieszać doksorubicyny z heparyną i 5-fluorouracylem, gdyż mógłby powstać osad. Nie zaleca się mieszania doksorubicyny z innymi lekami. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 2 lata Po otwarciu Koncentrat należy pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce produktu odpowiada użytkownik. Produktu pozostałego w fiolce po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztwór przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej z dostępem i bez dostępu światła zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu odpowiada użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 1 mg/ml, rozcieńczonego 0,9% roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła, a także do 28 dni roztworu w stężeniu 0,1 mg/ml rozcieńczonego 0,9% roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy, przechowywanego w lodówce i do 96 godzin w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki ze szkła typu I, zamknięte szarym korkiem z gumy chlorobutylowej, pokrytym teflonem oraz aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). Wielkości opakowań: 1 fiolka (5 ml) zawiera 10 mg chlorowodorku doksorubicyny; 1 fiolka (25 ml) zawiera 50 mg chlorowodorku doksorubicyny; 1 fiolka (50 ml) zawiera 100 mg chlorowodorku doksorubicyny; 1 fiolka (100 ml) zawiera 200 mg chlorowodorku doksorubicyny.

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania. Postępować zgodnie z wytycznymi do produktów cytotoksycznych. Ze względu na toksyczne właściwości substancji, należy przestrzegać następujących zasad bezpieczeństwa: przygotowanie, podawanie i usuwanie pozostałości produktu może być wykonywane jedynie przez przeszkolony personel i, podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytostatycznych, należy zachować ostrożność, aby na kontakt z lekiem nie narażać kobiet w ciąży; osoby przygotowujące doksorubicynę powinny nosić ubranie ochronne: okulary ochronne, fartuchy, jednorazowe rękawiczki i maski; wszystkie sprzęty i materiały użyte do przygotowania leku lub czyszczenia miejsca jego sporządzania, w tym rękawiczki, należy umieszczać w workach na odpady niebezpieczne i spalać w wysokiej temperaturze (700°C).

CHPL leku Doxorubicin-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W razie przypadkowego kontaktu ze skórą lub oczami należy je przemyć bardzo dużą ilością wody lub wody z mydłem albo roztworem wodorowęglanu sodu. Należy skontaktować się z lekarzem. W razie rozlania roztworu należy go zneutralizować rozcieńczonym podchlorynem sodu (1% roztwór podchlorynu), najlepiej pozostawiając przez noc, a następnie spłukać wodą. Wszystkie materiały używane do czyszczenia należy zniszczyć w sposób opisany wyżej. Zaleca się stosowanie następujących roztworów do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu (m/v), 5% roztwór glukozy (m/v), płyn do infuzji dożylnej zawierający chlorek sodu i glukozę (patrz punkt 4.2). Ze względu na różne istniejące schematy dawkowania zalecane jest stosowanie leku wyłącznie pod kierunkiem lekarza z doświadczeniem w terapii cytotoksycznej.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADRIBLASTINA PFS, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 2 mg doksorubicyny chlorowodorku (Doxorubicini hydrochloridum). Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 10 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 50 mg doksorubicyny chlorowodorku. Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 200 mg doksorubicyny chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu w każdej fiolce 5 ml. ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu w każdej fiolce 25 ml. ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml), roztwór do wstrzykiwań, zawiera 354 mg sodu w każdej fiolce 100 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, czerwony roztwór.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ADRIBLASTINA PFS jest wskazany w leczeniu następujących typów nowotworów: ostra białaczka limfoblastyczna ostra białaczka szpikowa białaczki przewlekłe ziarnica złośliwa chłoniaki nieziarnicze szpiczak mnogi mięsaki kości i tkanek miękkich mięsak Ewinga neuroblastoma mięsak prążkowanokomórkowy guz Wilmsa rak piersi, również jako składnik leczenia uzupełniającego u kobiet po resekcji nowotworu piersi z zajęciem węzłów pachowych rak trzonu macicy rak jajnika nienasieniakowy nowotwór jądra rak gruczołu krokowego rak pęcherza moczowego rak płuca rak żołądka pierwotny rak wątrobowokomórkowy nowotwory głowy i szyi rak gruczołu tarczowego

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania dożylna. Doksorubicynę podaje się w postaci wlewów dożylnych. Roztwór doksorubicyny jest nieaktywny po podaniu doustnym, nie powinien być także podawany domięśniowo lub dokanałowo. Całkowita dawka doksorubicyny na cykl może się różnić w zależności od wskazania oraz zastosowanego schematu leczenia (np. lek może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi). Doksorubicynę należy podawać we wlewie dożylnym w 0,9% roztworze sodu chlorku lub 5% roztworze glukozy przez okres nie krótszy niż 3 minuty i nie dłuższy niż 10 minut w celu ograniczenia ryzyka zakrzepicy lub wynaczynienia pozażylnego. Nie zaleca się podawania produktu w szybkich wstrzyknięciach dożylnych (bolus) ze względu na ryzyko wynaczynienia, do którego może dojść nawet w przypadku prawidłowego wkłucia do światła naczynia żylnego potwierdzonego aspiracją krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Schematy ze standardową dawką początkową: W przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii zalecana standardowa dawka początkowa w jednym cyklu u dorosłych wynosi 60-90 mg/m2 powierzchni ciała. Całkowita dawka początkowa w jednym cyklu może zostać podana w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej w ciągu 3 kolejnych dni lub w 1. i 8. dniu cyklu. W przypadku prawidłowego ustępowania objawów toksycznego działania produktu (dotyczy to zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej) każdy cykl leczenia należy powtarzać co 3-4 tygodnie. Wykazano, że skuteczne jest również podawanie doksorubicyny według schematu 10-20 mg/m2 pc. raz na tydzień. W przypadku stosowania doksorubicyny jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o potencjalnie podobnej toksyczności zalecana dawka w jednym cyklu wynosi od 30 do 60 mg/m2 pc.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie uzupełniające u pacjentek z rakiem piersi: W dużym randomizowanym badaniu przeprowadzonym w ramach Narodowego Projektu Leczenia Uzupełniającego Raka Piersi i Jelita (ang. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-15 z udziałem pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania z przerzutami do węzłów chłonnych (patrz punkty 4.8 i 5.1) stosowano schemat leczenia skojarzonego AC (doksorubicyna 60 mg/m2 pc. i cyklofosfamid 600 mg/m2 pc.), podawanego dożylnie w 1. dniu każdego z 21-dniowych cyklów leczenia. Zastosowano cztery cykle. Modyfikacje dawki: Niewydolność wątroby: Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z następującymi wynikami badań biochemicznych w osoczu: bilirubina od 1,2 do 3 mg/dl: 50% zalecanej dawki początkowej bilirubina >3 mg/dl: 25% zalecanej dawki początkowej Doksorubicyny nie należy podawać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Inne szczególne populacje: Można rozważyć zastosowanie zredukowanych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami u pacjentów, którzy byli poddani systemowej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii, dzieci, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów otyłych lub pacjentów z naciekami nowotworowymi w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Leczenie produktem ADRIBLASTINA PFS jest przeciwwskazane u pacjentów: z nadwrażliwością na doksorubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub inne antracykliny lub antracenodiony z długotrwałym zahamowaniem czynności szpiku kostnego z ciężką niewydolnością wątroby z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego po niedawno przebytym zawale serca z ciężką arytmi? po przebytym leczeniu maksymalnymi skumulowanymi dawkami doksorubicyny, daunorubicyny, epirubicyny, idarubicyny i (lub) innymi antracyklinami i antracenodionami (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt ADRIBLASTINA PFS powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu leczenia cytotoksycznego. Leczenie produktem ADRIBLASTINA PFS można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów działania toksycznego leczenia cytotoksycznego zastosowanego wcześniej, takich jak: zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia. Klirens układowy produktu ADRIBLASTINA PFS jest zmniejszony u pacjentów otyłych (>130% prawidłowej masy ciała) (patrz punkt 4.2). Czynność serca Kardiotoksyczność stanowi ryzyko związane z leczeniem antracyklinami, które może objawiać się zdarzeniami wczesnymi (ostrymi) lub późnymi. Zdarzenia wczesne (ostre) Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny dotyczy głównie tachykardii zatokowej i (lub) nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), takich jak nieswoiste zmiany odcinka ST lub załamka T.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano także tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię, a także blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa. Działania te zazwyczaj nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zwykle nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną. Zdarzenia późne Opóźniona kardiotoksyczność zazwyczaj rozwija się w późniejszej fazie leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Opisywano także powikłania występujące kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki w dolnych partiach ciała, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy i rytm cwałowy.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano także działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne produktu ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną. Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Ryzyko to można zmniejszyć, regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia i niezwłocznie przerywając leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Do odpowiednich metod ilościowych powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) należy angiografia bramkowana z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza gdy zwiększa się skumulowana dawka antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji. Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1%–2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m2 pc., powoli wzrasta przy zwiększeniu całkowitej dawki skumulowanej do 450–550 mg/m2 pc. Przy dawkach większych niż 450–550 mg/m2 pc. ryzyko zastoinowej niewydolności serca wzrasta znacznie; dlatego też nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m2 pc.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, wcześniejsza lub stosowana równocześnie radioterapia na okolice śródpiersia i (lub) okolice osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami oraz równoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab) oraz u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Nie należy podawać antracyklin, w tym doksorubicyny w skojarzeniu z innymi substancjami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może również wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Raportowany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinie przez okres do 7 miesięcy od zakończenia podawania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących duże dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność serca. Kardiotoksyczność po zastosowaniu produktu ADRIBLASTINA PFS może wystąpić także przy mniejszych dawkach skumulowanych niezależnie od tego, czy występują czynniki ryzyka, czy też nie. Dzieci i młodzież są szczególnie narażone na podwyższone ryzyko kardiotoksyczności po podaniu produktu ADRIBLASTINA PFS. U kobiet ryzyko to może być większe niż u mężczyzn. Zaleca się okresowe wykonywanie kontrolnych badań serca w celu monitorowania tych działań. Prawdopodobnie toksyczność produktu ADRIBLASTINA PFS i innych antracyklin lub antracenedionów sumuje się.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność hematologiczna Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych ADRIBLASTINA PFS może powodować supresję szpiku. Przed każdym cyklem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem. Głównym hematologicznym działaniem toksycznym produktu ADRIBLASTINA PFS jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia) i jest to najczęstsze ograniczające dawkowanie ostre działanie toksyczne tego produktu. Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu. Liczba leukocytów i (lub) neutrofilów w większości przypadków wraca do normy do dnia 21. Może także wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Do następstw klinicznych ciężkiej supresji szpiku należą gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wtórna białaczka U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy. Wtórna białaczka występuje częściej, gdy leki te są podawane jednocześnie ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, jednocześnie z radioterapią, gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi lub gdy dawki antracyklin były zwiększane. W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1–3 lata. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego Produkt ADRIBLASTINA PFS może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu występuje zapalenie błon śluzowych i (lub) zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje do trzeciego tygodnia leczenia.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, otrzymujących polichemioterapię składającą się z doksorubicyny i cytarabiny podawanych przez trzy kolejne dni, może wystąpić owrzodzenie i martwica okrężnicy. Może prowadzić to do zagrażających życiu powikłań krwotocznych lub infekcyjnych. Czynność wątroby Główną drogą eliminacji produktu ADRIBLASTINA PFS jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem ADRIBLASTINA PFS oraz w trakcie leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny w osoczu. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny produkt może być wolniej usuwany z organizmu, czemu może towarzyszyć nasilenie jego ogólnych działań toksycznych. U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać produktu ADRIBLASTINA PFS pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działania w miejscu wstrzyknięcia W wyniku wstrzyknięcia do niewielkiego naczynia krwionośnego lub powtarzających się wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia zapalenia żył i (lub) zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.2). Wynaczynienie Wynaczynienie produktu ADRIBLASTINA PFS podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. Jeżeli podczas podawania dożylnego produktu ADRIBLASTINA PFS wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew. Zespół lizy guza Produkt ADRIBLASTINA PFS może indukować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu produktu (zespół lizy guza).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po leczeniu początkowym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza. Inne Produkt ADRIBLASTINA PFS może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby). Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, w trakcie stosowania produktu ADRIBLASTINA PFS zgłaszano powikłania, takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucna, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Może wystąpić czerwonawe zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu produktu ADRIBLASTINA PFS. Toksyczność zarodkowo-płodowa Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Skuteczna metoda antykoncepcji jest wymagana zarówno u pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej w trakcie i przez pewien okres po zakończeniu leczenia doksorubicyną. Pacjentów pragnących mieć dzieci po zakończeniu leczenia należy poinformować, aby w razie potrzeby i możliwości zasięgnęli porady genetycznej (patrz punkty 4.6 i 5.3). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej Sód Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu na każdą fiolkę 5 ml, co odpowiada 0,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu na każdą fiolkę 25 ml, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 354 mg sodu na każdą fiolkę 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Doksorubicyna jest głównym substratem cytochromu P450 CYP3A4 i CYP2D6 oraz glikoproteiny-P (P-gp). Zgłaszano klinicznie istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i (lub) P-gp (np. werapamilem), powodujące zwiększenie stężenia i klinicznego działania doksorubicyny. Induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) oraz induktory P-gp mogą zmniejszać stężenie doksorubicyny. Dodanie cyklosporyny do doksorubicyny może powodować zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), zarówno dla doksorubicyny jak i doksorubicynolu, prawdopodobnie ze względu na zmniejszenie klirensu leku macierzystego oraz zmniejszenie metabolizmu doksorubicynolu. Dane literaturowe sugerują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje zwiększenie i wydłużenie toksyczności hematologicznej, w porównaniu do tej obserwowanej po podaniu samej doksorubicyny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również przypadki śpiączki i napadu drgawek. Produkt ADRIBLASTINA PFS stosuje się przede wszystkim w skojarzeniu z innymi produktami cytotoksycznymi. Może wystąpić addycyjna toksyczność, zwłaszcza pod względem wpływu na szpik kostny i (lub) elementy morfotyczne krwi i przewód pokarmowy (patrz punkt 4.4). W przypadku stosowania produktu ADRIBLASTINA PFS jednocześnie z innymi produktami potencjalnie kardiotoksycznymi, a także jednoczesnego stosowania innych związków kardioaktywnych (np. blokerów kanału wapniowego), wymagane jest kontrolowanie czynności serca w czasie leczenia. Zmiany czynności wątroby indukowane przez jednocześnie stosowane inne produkty mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność terapeutyczną i (lub) toksyczność doksorubicyny. Paklitaksel podany przed produktem ADRIBLASTINA PFS może powodować zwiększenie stężenia produktu ADRIBLASTINA PFS i (lub) jego metabolitów w osoczu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

Pewne dane wskazują na to, że działanie to jest słabsze w przypadku podania antracykliny przed paklitakselem. Podczas jednoczesnego leczenia z sorafenibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę, AUC doksorubicyny ulegało zwiększeniu o 21-47% lub pozostawało niezmienione. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Działanie embriotoksyczne produktu ADRIBLASTINA PFS zostało potwierdzone in vitro i in vivo. Podawanie doksorubicyny samicom szczura przed i w okresie parzenia, w okresie ciąży i laktacji wywierało toksyczny wpływ zarówno na matkę jak i płód. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny kobietom w ciąży było związane z występowaniem uszkodzeń płodu. Jeżeli kobieta otrzymuje produkt ADRIBLASTINA PFS w trakcie ciąży lub zachodzi w ciążę w trakcie stosowania produktu, powinna być powiadomiona o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby podczas leczenia unikać zachodzenia w ciążę oraz stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz przez co najmniej 3 miesiące i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Produkt ADRIBLASTINA PFS przenika do mleka ludzkiego (patrz punkt 5.2). Ze względu na to, że u niemowląt karmionych piersią mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane doksorubicyny, nie należy karmić piersią podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Podczas podawania produktu ADRIBLASTINA PFS u kobiet może występować niepłodność. Produkt ADRIBLASTINA PFS może powodować brak miesiączki. Owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, może jednak dojść do przedwczesnego klimakterium. U mężczyzn produkt ADRIBLASTINA PFS ma wpływ mutagenny i może indukować uszkodzenie chromosomów w plemnikach.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Oligospermia i azoospermia może być trwała; niemniej jednak donoszono, że liczba plemników w nasieniu w niektórych przypadkach wraca do prawidłowych wartości. Może to nastąpić w okresie kilku lat po zakończeniu leczenia. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety przed rozpoczęciem leczenia powinni zasięgnąć porady na temat zachowania płodności.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu ADRIBLASTINA PFS na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu doksorubicyny wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥10%), często (1%, <10%), niezbyt często (0,1%, <1%), rzadko (≥0,01%, <0,1%), bardzo rzadko (<0,01%), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenie Często: Posocznica Częstość nieznana: Ostra białaczka limfocytarna, ostra białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie łaknienia Częstość nieznana: Odwodnienie, hiperurykemia Zaburzenia oka Często: Zapalenie spojówek Częstość nieznana: Zapalenie rogówki, zwiększone łzawienie Zaburzenia serca Często: Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia zatokowa Częstość nieznana: Blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnogi pęczka przedsionkowo-komorowego (Hisa) Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Zator Częstość nieznana: Wstrząs, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie żyły, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej lub jamy ustnej, biegunka, wymioty, nudności Często: Zapalenie przełyku, ból brzucha Częstość nieznana: Krwotok z przewodu pokarmowego, nadżerki błony śluzowej żołądka, zapalenie okrężnicy, odbarwienie błony śluzowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, łysienie Często: Pokrzywka, wysypka, nadmierna pigmentacja skóry, nadmierna pigmentacja paznokci Częstość nieznana: Reakcja nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość skóry poddanej wcześniej napromienieniu (wystąpienie odczynu zapalnego skóry po podaniu produktu w miejscu wcześniej naświetlanym), świąd, zaburzenia skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Chromaturia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Brak miesiączki, zmniejszenie liczby plemników, brak plemników w nasieniu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka, osłabienie, dreszcze Często: Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana: Złe samopoczucie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała a Przez dzień lub dwa dni po podaniu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

b Zgłaszano u pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania otrzymujących doksorubicynę w ramach leczenia uzupełniającego (badanie NSABP B-15). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie produktu Adriblastina pfs prowadzi do ciężkiego zahamowania czynności szpiku (objawiającego się głównie leukopenią i małopłytkowością), zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (głównie zapalenia błony śluzowej) i ostrych zmian w sercu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB02. Doksorubicyna jest cytotoksycznym antybiotykiem antracyklinowym izolowanym z hodowli Streptomyces peucetius var. caesius. Uważa się, że wpływ cytotoksyczny doksorubicyny na komórki nowotworów złośliwych i jej toksyczne działanie na różne narządy są związane ze zdolnością doksorubicyny do interkalacji zasad nukleinowych oraz do wiązania się z lipidami błony komórkowej. Interkalacja hamuje replikację nukleotydów i działanie polimeraz DNA i RNA. Ważnym mechanizmem działania cytotoksycznego doksorubicyny wydaje się jej interakcja z topoizomerazą II prowadząca do powstania rozszczepialnych kompleksów z DNA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania. Skuteczność stosowania schematów zawierających doksorubicynę w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi ustalono na podstawie danych zebranych w metaanalizie opublikowanej w 1998 r.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

przez grupę Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). EBCTCG uzyskuje dane dotyczące wszystkich istotnych badań, opublikowanych lub nie, dotyczących raka piersi we wczesnym stadium i regularnie je aktualizuje. Podstawowymi punktami końcowymi badań nad chemioterapią uzupełniającą były okres przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) i całkowity okres przeżycia (OS). Metaanalizy pozwoliły na porównanie tych parametrów po zastosowaniu cyklofosfamidu, metotreksatu i 5-fluorouracylu (CMF) w odniesieniu do pacjentów, u których nie była stosowana chemioterapia (19 badań obejmujących 7523 pacjentów) oraz na porównanie schematów zawierających doksorubicynę z CMF jako aktywną kontrolą (6 badań obejmujących 3510 pacjentów). Do obliczenia skuteczności CMF w porównaniu do braku leczenia wykorzystano połączone wartości oszacowane DFS i OS z tych badań.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka w odniesieniu do DFS po zastosowaniu CMF w porównaniu do niestosowania chemioterapii wynosił 0,76 (95% przedział ufności 0,71-0,82), a w odniesieniu do OS wynosił 0,86 (95% przedział ufności 0,80-0,93). W sześciu randomizowanych badaniach objętych metaanalizą EBCTCG porównywano schematy zawierające doksorubicynę z CMF. Oceniono ogółem 3510 kobiet z wczesnym rakiem piersi z zajęciem pachowych węzłów chłonnych; około 70% z nich było przed menopauzą, a 30% – po menopauzie. W momencie przeprowadzania metaanalizy wystąpiło 1745 pierwszych nawrotów i 1348 zgonów. Analizy wykazały, że schematy zawierające doksorubicynę pozwalają na zachowanie co najmniej 75% skuteczności stosowanego w przeszłości leczenia uzupełniającego CMF ocenianego wskaźnikiem DFS i że są one skuteczne. Współczynnik ryzyka wynosił 0,91 (95% przedział ufności 0,82-1,01) w odniesieniu do DFS (doksorubicyna: CMF) i 0,91 (95% przedział ufności 0,81-1,03) w odniesieniu do OS.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe z 6 badań objętych metaanalizą EBCTCG, które miało charakter randomizowany, otwarty i wieloośrodkowy (NSABP B-15), zostało przeprowadzone z udziałem około 2300 kobiet (80% przed menopauzą; 20% po menopauzie) z wczesnym rakiem piersi z zajęciem pachowych węzłów chłonnych. W badaniu tym porównywano 6 cyklów standardowego schematu CMF z 4 cyklami schematu doksorubicyna-cyklofosfamid (AC) i 4 cyklami schematu AC, po którym następowały 3 cykle leczenia CMF. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic pod względem DFS lub OS.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Początkowy okres półtrwania w fazie dystrybucji wynoszący około 5 minut sugeruje szybki wychwyt doksorubicyny przez tkanki. Natomiast jej wolna eliminacja z tkanek znajduje odzwierciedlenie w długości okresu półtrwania w fazie końcowej, który wynosi od 20 do 48 godzin. Objętość dystrybucji w stanie równowagi waha się od 809 do 1214 l/m2, co wskazuje na znaczny wychwyt leku przez tkanki. Stopień związania z białkami osocza doksorubicyny i jej głównego metabolitu, doksorubicynolu, wynosi około 74 do 76% i nie zależy od stężenia doksorubicyny w osoczu do stężenia 1,1 μg/ml. Obserwowano przenikanie doksorubicyny do mleka matki (u jednej pacjentki w okresie karmienia piersią), przy czym maksymalne stężenie w mleku stwierdzane po 24 godzinach od zastosowania leczenia było około 4,4 razy większe niż odpowiednie stężenie w osoczu.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Doksorubicynę wykrywano w mleku w okresie do 72 godzin po zastosowaniu tego leku w dawce 70 mg/m2 pc., w postaci 15-minutowych wlewów dożylnych, łącznie z cisplatyną w dawce 100 mg/m2 pc., w postaci 26-godzinnego wlewu dożylnego. Maksymalne stężenie doksorubicynolu w mleku po 24 godzinach wynosiło 0,11 μg/ml, a jego AUC w okresie do 24 godzin wynosiło 9,0 μg x h/ml; AUC doksorubicyny wynosiło z kolei 5,4 μg x h/ml. Doksorubicyna nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Metabolizm W wyniku redukcji enzymatycznej w pozycji 7. i odszczepienia reszty cukrowej daunozaminy powstają aglikony, czemu towarzyszy powstawanie wolnych rodników, których miejscowe wytwarzanie może się przyczyniać do kardiotoksycznego działania doksorubicyny. Dystrybucja doksorubicynolu (DOX-OL) w organizmie pacjentów jest ograniczana szybkością jego powstawania, przy czym jego okres półtrwania w fazie końcowej jest podobny jak w przypadku doksorubicyny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Względna wielkość ekspozycji na DOX-OL w porównaniu do doksorubicyny, tj. stosunek AUC DOX-OL do AUC doksorubicyny, waha się od 0,4 do 0,6. Eliminacja Klirens osoczowy mieści się w zakresie od 324 do 809 ml/min/m2. Produkt jest eliminowany z osocza przede wszystkim w wyniku metabolizmu i wydalania z żółcią. Około 40% dawki pojawia się w żółci w ciągu 5 dni, natomiast jedynie od 5 do 12% leku i jego metabolitów pojawia się w tym samym okresie w moczu. W moczu odzyskiwano <3% dawki w postaci DOX-OL przez 7 dni. U otyłych kobiet o masie ciała powyżej 130% idealnej masy dochodzi do istotnego zmniejszenia klirensu układowego doksorubicyny. U otyłych kobiet stwierdzono istotne zmniejszenie klirensu bez zmiany objętości dystrybucji w porównaniu do kobiet o prawidłowej masie ciała, wynoszącej mniej niż 115% masy idealnej (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka u szczególnych populacji Dzieci i młodzież Po podaniu dawki doksorubicyny od 10 do 75 mg/m2 pc.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

u 60 dzieci i młodzieży w wieku od 2 miesięcy do 20 lat, średni klirens doksorubicyny wynosił 1443 ± 114 ml/min/m2. W następnych analizach wykazano zwiększenie klirensu u 52 dzieci w wieku powyżej 2 lat (1540 ml/min/m2) w porównaniu do dorosłych. Jednak u dzieci w wieku poniżej 2 lat stwierdzono obniżenie klirensu (813 ml/min/m2) w porównaniu do starszych dzieci; jego wartość zbliżała się do zakresu określonego u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Osoby w podeszłym wieku Na podstawie przeprowadzonej oceny farmakokinetyki produktu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie zaleca się dostosowywania dawki ze względu na wiek. Płeć W opublikowanym badaniu klinicznym z udziałem 6 mężczyzn i 21 kobiet, u których wcześniej nie stosowano antracyklin, stwierdzono istotnie większą wartość mediany klirensu doksorubicyny u mężczyzn w porównaniu do kobiet (1088 ml/min/m2 wobec 433 ml/min/m2).

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak okres półtrwania doksorubicyny w fazie końcowej był dłuższy u mężczyzn (54 godzin) niż u kobiet (35 godzin). Rasa Nie oceniano wpływu rasy na farmakokinetykę doksorubicyny. Niewydolność wątroby U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby stwierdzono zmniejszenie klirensu doksorubicyny i doksorubicynolu (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie oceniano wpływu zmian czynności nerek na farmakokinetykę doksorubicyny.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza W szeregu badań in vitro i in vivo wykazano genotoksyczność doksorubicyny. U szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów gruczołu sutkowego, a u samic psa stwierdzono tendencję do opóźnienia lub zatrzymania dojrzewania pęcherzyków jajnikowych. Zaburzenie płodności W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazywała właściwości toksyczne wobec męskich narządów rozrodczych, prowadząc do zaniku jąder, rozsianego zwyrodnienia kanalików nasiennych i hipospermii.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek, woda do wstrzykiwań, kwas chlorowodorowy do ustalenia pH 3,0. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy doksorubicyny. Nie należy mieszać doksorubicyny z heparyną ze względu na niezgodność chemiczną, która może prowadzić do wytrącania osadu. Nie należy mieszać doksorubicyny z fluorouracylem (np. w tym samym worku do infuzji dożylnej lub przez łącznik Y przewodu do infuzji dożylnej) ze względu na zgłaszaną niezgodność tych produktów, która może prowadzić do wytrącania osadu. Jeżeli zalecane jest skojarzone stosowanie doksorubicyny z fluorouracylem, zaleca się przepłukanie przewodu do infuzji dożylnej pomiędzy podaniem tych produktów. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2°C – 8°C.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Chronić przed światłem. Przechowywanie roztworu do wstrzykiwań w lodówce może powodować przejście produktu leczniczego w postać żelu. Żel powraca do postaci lekko kleistej, a następnie do postaci roztworu po dwóch do maksymalnie czterech godzinach w temperaturze pokojowej (15°C – 25°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 polipropylenowa fiolka o pojemności 5 ml, 25 ml lub 100 ml zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym kapslem i plastikową nakładką, w tekturowym pudełku. 1 fiolka ze szkła typu I o pojemności 5 ml, 25 ml lub 100 ml zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym zamknięciem i nieprzezroczystą, kolorową, plastikową nakładką typu „flip-off”. Każda fiolka zapakowana jest w przezroczystą plastikową osłonę, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zaleca się przestrzeganie następujących zasad bezpieczeństwa, dotyczących wszystkich leków przeciwnowotworowych: Personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki przygotowywania i podawania produktu. Kobiety ciężarne nie powinny wykonywać żadnych czynności związanych z podawaniem produktu. Pracownicy mający kontakt z doksorubicyną powinni używać odzieży ochronnej: okularów, fartuchów, jednorazowych rękawiczek i masek. Przygotowanie roztworu do wlewu powinno odbywać się w specjalnie do tego przeznaczonym pomieszczeniu (najlepiej w komorze z laminarnym przepływem powietrza). Powierzchnia do pracy powinna być zabezpieczona jednorazowym, chłonnym papierem z plastikową warstwą ochronną. Wszystkie materiały zastosowane do przygotowania, podania produktu oraz usuwania pozostałości, w tym rękawiczki, powinny być umieszczone w specjalnych opakowaniach przeznaczonych do przechowywania środków wysokiego ryzyka i przekazane do zniszczenia w bardzo wysokiej temperaturze.

CHPL leku Adriblastina PFS, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W razie przypadkowego zanieczyszczenia produktem, przedmioty należy umyć roztworem podchlorynu sodu (1%), a następnie opłukać dużą ilością wody. Wszystkie zastosowane materiały higieniczne powinny być zniszczone w wyżej wymieniony sposób. W razie przypadkowego kontaktu produktu ze skórą, należy dobrze oczyścić skórę dużą ilością wody z mydłem lub roztworem dwuwęglanu sodu. Nie należy czyścić skóry szczoteczką. W razie przypadkowego kontaktu produktu z oczami, należy odchylić powiekę i płukać oczy dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Przepłukać roztworem dwuwęglanu sodu. Następnie należy poradzić się lekarza. Po zdjęciu rękawiczek należy zawsze myć ręce.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myocet liposomal 50 mg proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kompleks doksorubicyny z cytrynianem w liposomach odpowiadający 50 mg chlorowodorku (HCl) doksorubicyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: po rekonstytucji produkt leczniczy zawiera w przybliżeniu 108 mg sodu w dawce 50 mg chlorowodorku doksorubicyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji Myocet liposomal jest dostępny jako zestaw trzech fiolek jak podano poniżej: Fiolka 1 – chlorowodorek doksorubicyny jest czerwonym liofilizowanym proszkiem. Fiolka 2 – liposomy jest opalizującą, białą lub białawą jednorodną dyspersją. Fiolka 3 – bufor jest klarownym, bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Myocet liposomal w skojarzeniu z cyklofosfamidem jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego rzutu w leczeniu dorosłych kobiet z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Myocet liposomal może być stosowany wyłącznie w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Należy go podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Dawkowanie Jeśli Myocet liposomal podaje się w leczeniu skojarzonym z cyklofosfamidem (600 mg/m 2 pc.), zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Myocet liposomal to 60-75 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Osoby starsze Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Myocet liposomal oceniono u 61 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami w wieku od 65 lat. Dane z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną dowodzą, że skuteczność i bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w tej populacji i u pacjentek w wieku poniżej 65 lat były porównywalne.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Pacjentki z niewydolnością wątroby W związku z tym, że doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, przed rozpoczęciem i podczas leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal, należy ocenić czynność wątroby i wydzielanie żółci. Opierając się na ograniczonej liczbie danych o pacjentach z przerzutami nowotworowymi w wątrobie zalecamy zmniejszenie pierwszej dawki produktu leczniczego Myocet liposomal zgodnie z następującą tabelą.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Testy czynnościowe wątroby	Dawka
Bilirubina < górnej granicy normy iprawidłowa wartość AspAT	Standardowa dawka 60 – 75mg/m2 pc.
Bilirubina < górnej granicy normy izwiększona wartość AspAT	Rozważyć zmniejszenie dawki o 25%
Bilirubina > górnej granicy normy ale < 50μmol/l	Zmniejszyć dawkę o 50%
Bilirubina > 50 μmol/l	Zmniejszyć dawkę o 75%

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Ponieważ rekomendacje oparte są głównie na ekstrapolacjach, należy starać się unikać podawania produktu leczniczego Myocet liposomal pacjentom ze stężeniem bilirubiny > 50 μmol/l. Zmniejszenie dawki wynikające z innych rodzajów toksyczności, patrz punkt 4.4. Pacjentki z niewydolnością nerek Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią. Stąd też dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Myocet liposomal u dzieci w wieku poniżej 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Przed podaniem produkt leczniczy Myocet liposomal musi być najpierw odtworzony, a następnie musi być rozcieńczony. Końcowe stężenie chlorowodorku doksorubicyny powinno wynosić od 0,4 mg/ml do 1,2 mg chlorowodorku doksorubicyny w 1 ml. Myocet liposomal jest podawany w infuzji dożylnej przez 1 godzinę.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Nie wolno podawać produktu leczniczego Myocet liposomal domięśniowo lub podskórnie, ani w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Myocet liposomal powoduje mielosupresję. Produktu leczniczego Myocet liposomal nie należy podawać pacjentom z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 1500 komórek/  l lub liczbą płytek poniżej 100 000/  l przed kolejnym cyklem. Podczas leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal należy monitorować parametry hematologiczne (w tym liczbę krwinek białych i płytek krwi oraz stężenie hemoglobiny). Metaanaliza wykazała statystycznie istotną mniejszą częstość występowania neutropenii stopnia 4 (RR = 0,82, p=0,005) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Jednakże nie zauważono istotnych różnic w występowaniu niedokrwistości, trombocytopenii i epizodów gorączki neutropenicznej W razie toksyczności hematologicznej oraz innego rodzaju toksyczności może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów pomiędzy podawaniem leku.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia zaleca się poniższe dostosowanie dawkowania równolegle, zarówno dla produktu leczniczego Myocet liposomal, jak i cyklofosfamidu. O dawkowaniu po zmniejszeniu dawki decyduje lekarz prowadzący.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność hematologiczna
Stopień	Nadir ANC(liczba komórek/l)	Nadir liczby płytek krwi(liczba komórek/l)	Dostosowanie dawkowania
1	1500 – 1900	75 000 – 150 000	Bez zmian
2	1000 – poniżej 1500	50 000 – poniżej 75 000	Bez zmian
3	500 – 999	25 000 – poniżej 50 000	Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o25%
4	Poniżej 500	Poniżej 25 000	Czekać do momentu, gdy ANC wyniesie co najmniej 1500 i (lub) liczba płytek krwi wyniesie co najmniej 100 000, a następnie podawać dawkę zmniejszoną o50%

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli mielotoksyczność powoduje opóźnienie leczenia o ponad 35 dni po podaniu pierwszej dawki z poprzedniego cyklu, należy rozważyć zaprzestanie podawania leku.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie błony śluzowej
Stopień	Objawy	Dostosowanie dawkowania
1	Bezbolesne wrzody, rumień lub łagodna bolesność.	Bez zmian
2	Bolesny rumień, obrzęk lub owrzodzenie, lecz pacjent może przyjmować pokarm.	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać 100% dawki.
3	Bolesny rumień, obrzęk lubowrzodzenie, pacjent nie może przyjmować pokarmu.	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegną poprawie podawać dawkę zmniejszoną o 25%.
4	Pacjent wymaga żywieniaparenteralnego lub dojelitowego	Odczekać jeden tydzień, jeśli objawy ulegnąpoprawie podawać dawkę zmniejszoną o 50%.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Myocet liposomal w związku z zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.2. Kardiotoksyczność Doksorubicyna i inne antracykliny mogą działać kardiotoksycznie. Ryzyko toksyczności wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki skumulowanej tych leków i jest większe u pacjentów z kardiomiopatią w wywiadzie, napromienianiem śródpiersia lub istniejącą wcześniej chorobą serca. Analiza kardiotoksyczności podczas badań klinicznych wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie liczby zdarzeń kardiologicznych u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal w porównaniu z liczbą jaka wystąpiła u pacjentów leczonych konwencjonalną doksorubicyną w takiej samej dawce w mg. Metaanaliza wykazała istotną statystycznie mniejszą częstość występowania zarówno klinicznie objawowej niewydolności serca (RR = 0,20, p=0,02) jak i łącznie klinicznie objawowej i bezobjawowej niewydolności serca (RR = 0,38, p<0,0001) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W retrospektywnej analizie również wykazano zmniejszone ryzyko kardiotoksyczności u pacjentek otrzymujących wcześniej wspomagająco doksorubicynę (test log-rank P=0,001, współczynnik ryzyka = 5,42). W badaniu III fazy leczenia skojarzonego z cyklofosfamidem (CPA), w którym porównywano leczenie produktem leczniczym Myocet liposomal (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.) z leczeniem doksorubicyną (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) wystąpiło odpowiednio u 6% pacjentek w pierwszej grupie i u 21% pacjentek w drugiej grupie. W badaniu III fazy porównującym monoterapię produktem leczniczym Myocet liposomal (75 mg/m 2 pc.) z monoterapią doksorubicyną (75 mg/m 2 pc.), znaczące obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory wystąpiło odpowiednio u 12% pacjentek oraz u 27% pacjentek.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie liczby odnoszące się do zastoinowej niewydolności serca, która została mniej dokładnie oceniona, wynosiły 0% w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w skojarzeniu z CPA w porównaniu do 3% w przypadku stosowania doksorubicyny w skojarzeniu z CPA oraz 2% w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w monoterapii i 8% w przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii. Średnia, otrzymana w ciągu życia skumulowana dawka produktu leczniczego Myocet liposomal w leczeniu skojarzonym z CPA dla zaburzeń czynności serca wynosiła > 1260 mg/m 2 pc. w porównaniu do 480 mg/m 2 pc. dla doksorubicyny w leczeniu skojarzonym z CPA. Nie ma doświadczeń związanych z podawaniem produktu leczniczego Myocet liposomal u pacjentek z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie, np. z zawałem serca przebytym w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku pacjentek z zaburzeniami czynności serca.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek leczonych jednocześnie produktem leczniczym Myocet liposomal i trastuzumabem należy odpowiednio monitorować czynność serca w sposób opisany poniżej. Podczas ustalania całkowitej dawki produktu leczniczego Myocet liposomal należy także brać pod uwagę wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami o działaniu kardiotoksycznym, w tym antracyklinami i antrachinonami. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal zaleca się rutynowe pomiary frakcji wyrzutowej lewej komory za pomocą wentrykulografii izotopowej (metodą wielobramkową, ang. Multiple Gated Arteriography – MUGA) lub za pomocą echokardiografii. Metody te należy również stosować rutynowo w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal. Przeprowadzenie oceny lewokomorowej frakcji wyrzutowej jest obowiązkowe przed każdym dodatkowym podaniem produktu leczniczego Myocet liposomal po przekroczeniu przez pacjenta skumulowanej otrzymanej w życiu dawki antracyklin 550 mg/m 2 pc.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

lub zawsze, gdy podejrzewana jest kardiomiopatia. Jeśli wartość LVEF znacznie zmniejszyła się w stosunku do wartości wyjściowej, np. o > 20 punktów do wartości ostatecznej > 50% lub o > 10 punktów do wartości ostatecznej < 50%, należy starannie ocenić korzyści wynikające z kontynuowania terapii wobec ryzyka nieodwracalnego uszkodzenia serca. Niemniej należy brać pod uwagę wykonanie najbardziej rozstrzygającego badanie określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, a mianowicie biopsji serca. U wszystkich pacjentów otrzymujących Myocet liposomal należy rutynowo monitorować EKG. Przemijające zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka S-T i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za konieczne wskazanie do przerwania podawania produktu leczniczego Myocet liposomal. Jednakże, obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastoinowa niewydolność serca związana z kardiomiopatią może pojawić się nagle i może również wystąpić po zakończeniu leczenia. Zaburzenia żołądka i jelit Metaanaliza wykazała statystycznie istotne mniejszą częstość występowania nudności i (lub) wymiotów stopnia  3 (RR = 0,65, p=0,04) i biegunki stopnia  3 (RR = 0,3, p=0,03) u pacjentek leczonych produktem leczniczym Myocet liposomal, niż u pacjentek leczonych konwencjonalną doksorubicyną. Reakcje w miejscu podania Myocet liposomal należy traktować jak środek drażniący i stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające wynaczynieniu. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. W miejscu wynaczynienia można przykładać lód przez około 30 minut. Następnie należy kontynuować infuzję leku Myocet liposomal do innej żyły niż ta, w której nastąpiło wynaczynienie. Myocet liposomal można podawać do żyły centralnej lub obwodowej.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas programu klinicznego zdarzyło się dziewięć przypadków wynaczynienia produktu leczniczego Myocet liposomal, jednak żadnemu z nich nie towarzyszyło ciężkie uszkodzenie skóry, owrzodzenie ani martwica. Reakcje związane z infuzją Odnotowywano ostre reakcje związane z szybkimi infuzjami liposomów. Odnotowane objawy obejmują uderzenie krwi do głowy, duszność, gorączkę, obrzmienie twarzy, ból głowy, ból pleców, dreszcze, uczucie ucisku w klatce piersiowej i gardle i(lub) niedociśnienie. Można uniknąć wystąpienia tych objawów podając wlew przez 1 godzinę. Inne Środki ostrożności związane ze stosowaniem produktu leczniczego Myocet liposomal z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających antracykliny i doksorubicynę, w miejscach uprzednio napromienianych może wystąpić nawrót objawów popromiennych.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal w terapii adjuwantowej raka piersi. Znaczenie widocznych różnic w dystrybucji tkankowej produktu leczniczego Myocet liposomal oraz konwencjonalnej postaci doksorubicyny nie zostało wyjaśnione w aspekcie długotrwałej skuteczności przeciwnowotworowej. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera około 108 mg sodu na dawkę 50 mg chlorowodorku doksorubicyny, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Myocet liposomal z innymi produktami leczniczymi. Prawdopodobne są interakcje produktu leczniczego Myocet liposomal z substancjami, które powodują interakcje z konwencjonalną doksorubicyną. Stężenie doksorubicyny i jej metabolitu – doksorubicynolu – w osoczu może ulec zwiększeniu w przypadku podawania doksorubicyny z cyklosporyną, werapamilem, paklitakselem lub innymi lekami, które są inhibitorami glikoproteiny P. Interakcje z doksorubicyną odnotowano także w przypadku jednoczesnego stosowania streptozocyny, fenobarbitalu, fenytoiny i warfaryny. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania produktu leczniczego Myocet liposomal na inne substancje. Niemniej jednak, doksorubicyna może potęgować toksyczność innych środków przeciwnowotworowych.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie innych leków o znanym działaniu kardiotoksycznym lub leków o działaniu nasercowym (np. antagonistów wapnia) może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności. Jednoczesne podawanie innych leków w liposomach lub kompleksach z lipidami, lub dożylnych emulsji tłuszczowych może zmienić charakterystykę farmakokinetyczną produktu leczniczego Myocet liposomal.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal i do 6,5 miesiąca po jej zakończeniu. Kobietom, które chciałyby zajść w ciążę po zakończeniu leczenia, należy przed rozpoczęciem leczenia zalecić konsultację genetyczną i zasięgnięcie porady na temat zachowania płodności. Ciąża W związku ze znanym działaniem cytotoksycznym, mutagennym i embriotoksycznym doksorubicyny, produktu leczniczego Myocet liposomal nie należy stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to jednoznacznie konieczne. Karmienie piersią Kobiety w trakcie leczenia produktem leczniczym Myocet liposomal nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Myocet liposomal powoduje zawroty głowy. Pacjenci, u których występuje ten objaw, powinni unikać kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były nudności/ wymioty (73%), leukopenia (70%), wyłysienie (66%), neutropenia (46%), astenia/zmęczenie (46%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błony śluzowej (42%), trombocytopenia (31%) i niedokrwistość (30%). Następujące działania niepożądane obserwowano w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego Myocet liposomal na rynek. Częstość występowania działań niepożądanych podano w klasyfikacji układów i narządów zgodnie z terminologią MedDRA (częstość określona jako: bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)). Wszystkie stopnie Stopnie ≥3 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Gorączka neutropeniczna Bardzo często Bardzo często Zakażenia Bardzo często Często Półpasiec Niezbyt często Niezbyt często Posocznica Niezbyt często Niezbyt często Zakażenie w miejscu podania Niezbyt często Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Bardzo często Bardzo często Trombocytopenia Bardzo często Bardzo często Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Leukopenia Bardzo często Bardzo często Limfopenia Często Często Pancytopenia Często Niezbyt często Posocznica neutropeniczna Niezbyt często Niezbyt często Plamica Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Bardzo często Bardzo często Odwodnienie Często Bardzo często Hipokaliemia Często Niezbyt często Hiperglikemia Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Pobudzenie Niezbyt często Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Bezsenność Często Niezbyt często Nieprawidłowy chód Niezbyt często Niezbyt często Dysfonia Niezbyt często Nieznana Senność Niezbyt często Nieznana Zaburzenia serca Arytmia Często Niezbyt często Kardiomiopatia Często Często

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

	Wszystkie stopnie	Stopnie ≥3
Zastoinowa niewydolność serca	Często	Często
Wysięk osierdziowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe
Uderzenia gorąca	Często	Niezbyt często
Niedociśnienie	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Ból klatki piersiowej	Często	Niezbyt często
Duszność	Często	Niezbyt często
Krwawienie z nosa	Często	Niezbyt często
Krwioplucie	Niezbyt często	Nieznana
Zapalenie gardła	Niezbyt często	Nieznana
Wysięk opłucnowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie płuc	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności/wymioty	Bardzo często	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie
błony śluzowej	Bardzo często	Często
Biegunka	Bardzo często	Często
Zaparcie	Często	Niezbyt często
Zapalenie przełyku	Często	Niezbyt często
Wrzód żołądka	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Niezbyt często	Niezbyt często
Żółtaczka	Niezbyt często	Niezbyt często
Zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wyłysienie	Bardzo często	Często
Wysypka	Często	Nieznana
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej	Nieznana	Nieznana
Zaburzenie płytek paznokciowych	Często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie mieszków włosowych	Niezbyt często	Niezbyt często
Suchość skóry	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki
łącznej
Ból pleców	Często	Niezbyt często
Ból mięśni	Często	Niezbyt często
Osłabienie mięśni	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego	Niezbyt często	Niezbyt często
Skąpomocz	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia/zmęczenie	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Często
Ból	Bardzo często	Często
Dreszcze	Bardzo często	Niezbyt często
Zawroty głowy	Często	Niezbyt często
Ból głowy	Często	Niezbyt często
Zmniejszenie masy ciała	Często	Niezbyt często
Reakcja w miejscu wstrzyknięcia	Niezbyt często	Niezbyt często
Złe samopoczucie	Niezbyt często	Nieznana

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ostre przedawkowanie produktu leczniczego Myocet liposomal powoduje nasilenie działań niepożądanych w postaci toksyczności. Leczenie podtrzymujące ostrego przedawkowania powinno zależeć od toksyczności i może polegać na hospitalizacji, podawaniu antybiotyków, transfuzji płytek krwi i granulocytów oraz objawowym leczeniu zapalenia błony śluzowej.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antracykliny i związki pochodne, kod ATC: L01DB01 Substancją czynną produktu leczniczego Myocet liposomal jest chlorowodorek doksorubicyny. Doksorubicyna może wywierać działanie przeciwnowotworowe i toksyczne za pomocą szeregu mechanizmów obejmujących hamowanie topoizomerazy II, jak również poprzez polimerazę DNA i RNA, tworzenie wolnych rodników oraz wiązanie z błoną komórkową. Doksorubicyna w liposomach w porównaniu do konwencjonalnej doksorubicyny nie okazała się bardziej aktywna w liniach komórek opornych na doksorubicynę in vitro . U zwierząt doksorubicyna w liposomach wykazywała zmniejszenie dystrybucji do serca, błony śluzowej żołądka i jelit w porównaniu z konwencjonalną doksorubicyną, jednocześnie utrzymując skuteczność przeciwnowotworową w doświadczalnych guzach.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównywano Myocet liposomal (60 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z cyklofosfamidem (CPA – 600 mg/m 2 pc.) z konwencjonalną doksorubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce) oraz Myocet liposomal (75 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z CPA (600 mg/m 2 pc.) z epirubicyną w skojarzeniu z CPA (w takiej samej dawce). Podczas trzeciego badania klinicznego porównywano Myocet liposomal (75 mg/m 2 pc.) w monoterapii z konwencjonalną doksorubicyną (w takiej samej dawce) w monoterapii. Tabela 3 prezentuje wyniki dotyczące odsetka odpowiedzi i przeżycia bez progresji choroby. Tabela 3 Zestawienie skuteczności przeciwnowotworowej badań obejmujących leczenie skojarzone i monoterapię

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Myocet liposomal/CPA(60/600 mg/ m2 pc.)(n=142)	Dox 60/ CPA (60/600mg/m2pc.) (n=155)	Myocet liposomal/CPA(75/600 mg/ m2 pc.)(n=80)	Epi/CPA (75/600 mg/ m2 pc.)(n=80)	Myocet liposomal (75 mg/ m2pc.) (n=108)	Dox (75 mg/ m2 pc.) (n=116)
Odsetek odpowiedzi guza	43% 43%	46% 39%	26% 26%
Ryzyko względne	1,01	1,19	1,00
(Przedział ufności 95%)	(0,78-1,31)	(0,83-1,72)	(0,64-1,56)
Mediana PBP (miesiące)*	5,1 5,5	7,7 5.6	2.9 3.2
Odsetek ryzyka	1,03	1,52	0,87
(Przedział ufności 95%)	(0,80-1,34)	(1,06-2,20)	(0,66-1,16)

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowane skróty: PBP, przeżycie bez progresji; Dox, doksorubicyna; Epi, epirubicyna; Ryzyko względne, jako odniesienie lek porównawczy; Odsetek ryzyka, jako odniesienie Myocet liposomal a Dodatkowy punkt końcowy

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka całkowitej doksorubicyny w osoczu u pacjentów otrzymujących Myocet liposomal wykazuje duży stopień zróżnicowania pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Ogólnie jednak stężenie całkowitej doksorubicyny w osoczu jest znacząco większe w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal niż w przypadku stosowania konwencjonalnej doksorubicyny. Dane wskazują natomiast, że największe stężenie w osoczu wolnej (nie w liposomach) doksorubicyny jest mniejsze w przypadku stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal niż w przypadku konwencjonalnej doksorubicyny. Dostępne dane farmakokinetyczne wykluczają wnioski odnośnie istnienia związku pomiędzy stężeniem w osoczu całkowitej/wolnej doksorubicyny a jego wpływem na skuteczność/bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myocet liposomal.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens całkowitej doksorubicyny wynosił 5,1 ± 4,8 l/h a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d ) wynosiła 56,6 ± 61,5 l, natomiast po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny klirens i wartość V d wynosiły odpowiednio 46,7 ± 9,6 l/h i 1,451 ± 258 l. Główny krążący metabolit doksorubicyny – doksorubicynol powstaje w wyniku działania aldoketoreduktazy. Największe stężenie doksorubicyny w osoczu występuje później w przypadku podania produktu leczniczego Myocet liposomal niż po podaniu konwencjonalnej doksorubicyny. Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki produktu leczniczego Myocet liposomal u pacjentów z niewydolnością nerek. Wiadomo, że doksorubicyna w dużej części jest eliminowana przez wątrobę. Wykazano, że zmniejszenie dawki produktu leczniczego Myocet liposomal jest stosowne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (zalecane dawkowanie: patrz punkt 4.2).

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że substancje będące inhibitorami glikoproteiny P zmieniają dostępność doksorubicyny i doksorubicynolu (patrz również punkt 4.5).

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród produktu leczniczego Myocet liposomal, lecz wiadomo, że doksorubicyna ma zarówno działanie mutagenne jak i rakotwórcze oraz może mieć toksyczny wpływ na rozród.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka 1 – chlorowodorek doksorubicyny  laktoza Fiolka 2 – liposomy  fosfatydylocholina  cholesterol  kwas cytrynowy  sodu wodorotlenek  woda do wstrzykiwań Fiolka 3 – Bufor  sodu węglan  woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Wykazano, że po rekonstytucji produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 8 godzin w temperaturze 25°C oraz do 5 dni w temperaturze 2°C – 8  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem, które zwykle nie powinny przekraczać 24 godzin w temp.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

2°C – 8°C, jeśli rekonstytucja i rozcieńczenie nie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myocet liposomal jest dostępny w pudełkach zawierających 1 zestaw lub 2 zestawy trzech fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fiolka 1 – chlorowodorek doksorubicyny Fiolki ze szkła typu I zamknięte korkami z szarego kauczuku butylowego i aluminiowymi kapslami koloru pomarańczowego, zawierające 50 mg chlorowodorku doksorubicyny w postaci liofilizowanego proszku. Fiolka 2 – liposomy Fiolki ze szkła flintowego typu I zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru zielonego, zawierające co najmniej 1,9 ml liposomów.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka 3 – bufor Szklane fiolki zamknięte silikonowymi szarymi korkami i aluminiowymi kapslami koloru niebieskiego, zawierające co najmniej 3 ml buforu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Myocet liposomal Podczas przygotowania produktu leczniczego Myocet liposomal należy ściśle przestrzegać techniki aseptycznej, ponieważ produkt leczniczy nie zawiera środków konserwujących . Należy zachować ostrożność podczas kontaktu z produktem leczniczym Myocet liposomal i podczas przygotowywania produktu leczniczego Myocet liposomal. Konieczne jest używanie rękawiczek. Etap 1. Przygotowanie Można stosować alternatywnie jedną z następujących metod podgrzewania: blok grzejny Techne DB-3 Dri Block lub łaźnię wodną:  Włączyć blok grzejny Techne DB-3 Dri Block i ustawić na temperaturę 75°C-76°C. Sprawdzić ustawienie temperatury, kontrolując termometr(y) na każdej wkładce bloku grzejnego.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

 Jeśli stosowana jest łaźnia wodna, włączyć łaźnię i pozostawić do uzyskania temperatury 58°C (55°C-60°C). Potwierdzić ustawioną temperaturę, sprawdzając wskazanie termometru. (Uwaga: chociaż łaźnia wodna i blok grzejny są ustawione na różne temperatury, to temperatura zawartości fiolki pozostaje w tym samym zakresie (55°C-60°C)). Wyjąć pudełko z komponentami z lodówki. Etap 2. Rekonstytucja chlorowodorku doksorubicyny  Pobrać 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (0,9%) (opakowanie produktu leczniczego Myocet liposomal nie zawiera chlorku sodu) i wstrzyknąć do każdej fiolki z chlorowodorkiem doksorubicyny przeznaczonym do użycia.  Dobrze wstrząsnąć odwróconą fiolkę, aby upewnić się, że doksorubicyna całkowicie rozpuściła się. Etap 3. Podgrzewanie w łaźni wodnej lub na suchym bloku grzejnym  Podgrzewać fiolkę z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny na bloku grzejnym Techne DB-3 Dri Block przy wskazaniu termometru 75°C-76°C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut).

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku stosowania łaźni wodnej podgrzewać chlorowodorek doksorubicyny w fiolce przy wskazaniu termometru 55°C-60°C przez 10 minut (nie przekraczać 15 minut).  Podczas podgrzewania przejść do etapu 4. Etap 4. Uzyskanie odpowiedniego pH liposomów  Pobrać 1,9 ml liposomów. Wstrzyknąć do fiolki z buforem w celu uzyskania odpowiedniego pH liposomów. Może być konieczne wyrównanie ciśnienia.  Dobrze wymieszać. Etap 5. Dodanie liposomów po uzyskaniu odpowiedniego pH do doksorubicyny  Za pomocą strzykawki pobrać całą zawartość fiolki z liposomami o odpowiednim pH z fiolki z buforem.  Wyjąć fiolkę z odtworzoną postacią pierwotną chlorowodorku doksorubicyny z łaźni wodnej lub bloku grzejnego. ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ. Ostrożnie umieścić zestaw wentylacyjny wyposażony w filtr hydrofobowy. Następnie NATYCHMIAST (w ciągu 2 minut) wstrzyknąć liposomy o odpowiednim pH do podgrzewanej fiolki z odtworzoną pierwotną postacią chlorowodorku doksorubicyny. Wyjąć zestaw wentylacyjny.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

 ENERGICZNIE WSTRZĄSNĄĆ.  ODCZEKAĆ przynajmniej 10 MINUT przed użyciem leku, przechowując go w temperaturze pokojowej.  Blok grzejny Techne DB-3 Dri Block jest zatwierdzony do przygotowania produktu leczniczego Myocet liposomal. Muszą być zastosowane trzy wkładki, z których każda ma dwa otwory o średnicy 43,7 mm. W celu zapewnienia prawidłowej temperatury zaleca się stosowanie termometru zanurzeniowego o długości 35 mm. Odtworzona postać produktu leczniczego Myocet liposomal zawiera 50 mg chlorowodorku doksorubicyny/25 ml koncentratu dyspersji liposomalnej do infuzji (2 mg/ml). Po rekonstytucji produkt leczniczy należy rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (w/v) lub w 5% roztworze glukozy (w/v) do wstrzykiwań do uzyskania końcowej objętości od 40 ml do 120 ml, tak aby uzyskać końcowe stężenie od 0,4 mg/ml do 1,2 mg/ml doksorubicyny.

CHPL leku Myocet liposomal, proszek, dyspersja i rozpuszczalnik do koncentratu do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji dyspersja liposomalna do infuzji zawierająca doksorubicynę w liposomach powinna być czerwono-pomarańczowa, opalizująca i jednorodna. Przed podaniem wszystkie roztwory parenteralne należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień. Nie stosować produktu leczniczego, jeżeli obecne są cząstki stałe. Procedura prawidłowego usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.