Menu

Erdafitynib – działania niepożądane i skutki uboczne

Erdafitynib jest nowoczesną substancją czynną stosowaną u dorosłych pacjentów, u których występuje zaawansowany rak pęcherza moczowego. Chociaż leczenie erdafitynibem może przynosić znaczące korzyści, wiąże się także z możliwością wystąpienia różnych działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane skutki uboczne to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, skóry, oczu oraz zmiany w wynikach badań laboratoryjnych. Warto poznać potencjalne działania niepożądane, by lepiej rozumieć przebieg terapii i wiedzieć, kiedy zgłosić się do lekarza.

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych erdafitynibu

Stosowanie erdafitynibu może wiązać się z wystąpieniem różnych działań niepożądanych, które są nieodłącznym elementem każdej terapii lekowej. Większość pacjentów doświadcza łagodnych do umiarkowanych skutków ubocznych, jednak w niektórych przypadkach mogą wystąpić także poważniejsze objawy, wymagające dostosowania dawki lub przerwania leczenia¹²³. Częstość i rodzaj działań niepożądanych mogą zależeć od dawki, czasu stosowania, wieku pacjenta, stanu zdrowia, a także od indywidualnej reakcji organizmu⁴. Erdafitynib podawany jest w formie tabletek doustnych i najczęściej wywołuje działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, skóry, oczu oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych¹. Należy pamiętać, że nie u każdego pacjenta wystąpią działania niepożądane, a korzyści z leczenia mogą przeważać nad ryzykiem⁴.

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania erdafitynibu należą:

Hiperfosfatemia (zwiększone stężenie fosforanów we krwi) – dotyczy aż 78,5% pacjentów. Może objawiać się osłabieniem, nudnościami, a w dłuższym okresie prowadzić do zaburzeń mineralizacji tkanek¹²³.
Biegunka – występuje u ponad połowy leczonych (55,5%), czasem wymaga nawodnienia i odpowiedniej diety¹.
Zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia w jamie ustnej) – u 52,8% pacjentów, może powodować ból podczas jedzenia i picia¹.
Suchość w jamie ustnej – 39,9% pacjentów odczuwa suchość, co może utrudniać mówienie lub połykanie¹.
Zmniejszony apetyt – 31,7% pacjentów, co może prowadzić do utraty masy ciała¹.
Suchość skóry – dotyczy 28% osób, czasem prowadzi do pęknięć lub podrażnień¹.
Niedokrwistość (obniżony poziom czerwonych krwinek) – 28,2%, objawia się zmęczeniem i osłabieniem¹.
Zaparcia – u 27,3% pacjentów, mogą wymagać zmiany diety lub leków przeczyszczających¹.
Zaburzenia smaku – 26,3% pacjentów skarży się na zmianę odczuwania smaków¹.
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (zmiany na skórze dłoni i stóp, tzw. syndrom ręka-stopa) – 25,5%, objawia się zaczerwienieniem, pieczeniem lub pękaniem skóry¹.
Łysienie – 23,2% osób zauważa przerzedzenie lub utratę włosów¹.
Podwyższenie enzymów wątrobowych – zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%) i asparaginianowej (18%) w badaniach laboratoryjnych¹.
Zmiany paznokci – onycholiza (oddzielanie się paznokci), przebarwienia, dystrofia, onychomadeza (utrata paznokci) i inne zaburzenia, występują u znacznej części pacjentów¹.
Nudności i wymioty – odpowiednio 18,6% i 13,8% pacjentów, mogą prowadzić do odwodnienia¹.
Zmniejszenie masy ciała – 21,7% przypadków¹.
Suchość oka – 16,7% pacjentów, może powodować uczucie piasku pod powiekami¹.
Hiponatremia (obniżony poziom sodu we krwi) – 13,4% przypadków, objawia się m.in. osłabieniem i zaburzeniami świadomości¹.
Krwawienie z nosa – 10,6% pacjentów¹.

Ważne: U części pacjentów stosujących erdafitynib mogą wystąpić poważniejsze działania niepożądane, takie jak centralna retinopatia surowicza (zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki) czy poważne zaburzenia elektrolitowe. Objawy te mogą wymagać natychmiastowej interwencji, a czasem nawet przerwania leczenia. Warto pamiętać, że osoby starsze (powyżej 65 lat) są bardziej narażone na cięższe skutki uboczne, a częstość ich występowania rośnie wraz z czasem trwania terapii.

Działania niepożądane według częstości występowania

Działania niepożądane bardzo często (≥1/10)

Hiperfosfatemia – zwiększone stężenie fosforanów we krwi⁵.
Hiponatremia – niskie stężenie sodu⁵.
Zmniejszenie apetytu⁵.
Zaburzenia smaku⁵.
Centralna retinopatia surowicza (obejmuje m.in. odwarstwienie siatkówki, zaburzenia widzenia)⁶.
Suchość oka⁵.
Krwawienie z nosa⁵.
Biegunka, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha⁵.
Zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry⁷.
Astenia (osłabienie), zmęczenie⁷.
Niedokrwistość⁷.
Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych⁷.

Działania niepożądane często (≥1/100 do <1/10)

Nadczynność przytarczyc⁵.
Hiperkalcemia (zbyt wysoki poziom wapnia we krwi)⁵.
Hipofosfatemia (zbyt niski poziom fosforanów)⁵.
Wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia (suchość oczu), zapalenie powiek, zwiększone łzawienie⁵.
Suchość jamy nosowej⁵.
Niestrawność⁷.
Onychalgia (ból paznokci), onychoklazja (łamliwość paznokci), bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia (sucha skóra), hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka⁷.
Ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek⁷.
Cytoza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia⁷.

Działania niepożądane niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

Zwapnienie naczyń krwionośnych⁵.
Krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry⁷.
Suchość błony śluzowej⁷.

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Poniżej przedstawiono kilka działań niepożądanych, które mogą wymagać szczególnej uwagi podczas leczenia erdafitynibem:

Centralna retinopatia surowicza – poważne zaburzenie wzroku, objawiające się m.in. niewyraźnym widzeniem, odwarstwieniem siatkówki lub chorioretinopatią. W większości przypadków pojawia się w ciągu pierwszych 90 dni leczenia i może prowadzić do trwałych problemów ze wzrokiem, jeśli nie zostanie odpowiednio wcześnie rozpoznane i leczone⁶.
Poważne zaburzenia paznokci – mogą prowadzić do bólu, infekcji i utrudniać codzienne funkcjonowanie⁸.
Poważne zaburzenia skóry – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i silna suchość skóry mogą powodować ból i dyskomfort⁸.
Hiperfosfatemia – może wymagać zmniejszenia dawki lub czasowego przerwania leczenia⁹.

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Wszystkie działania niepożądane, nawet te łagodne, powinny być zgłaszane do odpowiednich instytucji, takich jak Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) lub producenta leku. Dzięki temu możliwe jest nieustanne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania erdafitynibu i ochrona pacjentów przed poważniejszymi powikłaniami¹⁰¹¹¹².

Najważniejsze informacje dla pacjenta:

Działania niepożądane mogą pojawić się w dowolnym momencie leczenia, najczęściej jednak w pierwszych tygodniach lub miesiącach terapii.
Niektóre skutki uboczne mogą ustępować samoistnie po pewnym czasie, inne wymagają interwencji lekarza lub zmiany dawki.
Osoby starsze mogą być bardziej narażone na poważniejsze działania niepożądane.
W przypadku pojawienia się nietypowych objawów (np. zaburzenia widzenia, silny ból skóry, trudności w oddychaniu) należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.

Tabela podsumowująca działania niepożądane erdafitynibu

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Endokrynologiczny		Nadczynność przytarczyc
Metabolizm i odżywianie	Hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu	Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Układ nerwowy	Zaburzenia smaku
Oko	Centralna retinopatia surowicza, suchość oka	Wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia, zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Naczynia krwionośne			Zwapnienie naczyń krwionośnych
Układ oddechowy	Krwawienie z nosa	Suchość jamy nosowej
Przewód pokarmowy	Biegunka, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha	Niestrawność
Skóra i tkanka podskórna	Zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry	Onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia, hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka	Krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Nerki i układ moczowy		Ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Wątroba i drogi żółciowe		Cytoza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Ogólne i w miejscu podania	Astenia, zmęczenie		Suchość błony śluzowej
Krew i układ limfatyczny	Niedokrwistość
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności aminotransferaz

Erdafitynib – działania niepożądane wymagają czujności pacjenta

Erdafitynib, choć jest skutecznym lekiem stosowanym w leczeniu zaawansowanego raka pęcherza moczowego, może wywoływać zarówno częste, jak i poważne działania niepożądane, szczególnie u osób starszych lub z innymi schorzeniami. Większość skutków ubocznych występuje w pierwszych miesiącach leczenia i często można nimi skutecznie zarządzać poprzez modyfikację dawki lub odpowiednie postępowanie wspomagające. Zgłaszanie wszelkich niepokojących objawów pozwala na szybkie wykrycie i leczenie poważniejszych powikłań, co zwiększa bezpieczeństwo terapii. Pacjenci powinni być świadomi możliwych działań niepożądanych i pozostawać w stałym kontakcie z lekarzem prowadzącym, zwłaszcza jeśli pojawią się objawy ze strony wzroku, skóry lub przewodu pokarmowego¹⁴⁶.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane erdafitynibu?

Najczęściej zgłaszane to hiperfosfatemia, biegunka, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, zmniejszony apetyt, suchość skóry, niedokrwistość i zaburzenia paznokci¹.

Czy działania niepożądane erdafitynibu są poważne?

Większość jest łagodna do umiarkowanej, ale mogą wystąpić poważne objawy, jak zaburzenia wzroku czy ciężkie zaburzenia elektrolitowe⁴.

Czy osoby starsze są bardziej narażone na skutki uboczne erdafitynibu?

Tak, pacjenci powyżej 65 lat częściej doświadczają poważniejszych działań niepożądanych⁴.

Jak zgłaszać działania niepożądane erdafitynibu?

Działania niepożądane należy zgłaszać do URPL lub producenta, co pomaga monitorować bezpieczeństwo leku¹⁰.

Czas wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku erdafitynibu wiele działań niepożądanych pojawia się już w pierwszych tygodniach terapii. Mediana czasu do wystąpienia hiperfosfatemii to około 16 dni, a zaburzeń żołądkowo-jelitowych – 15 dni. Objawy skórne zwykle pojawiają się po około 47 dniach, a zaburzenia paznokci po 63 dniach leczenia⁹.

Działania niepożądane a wiek pacjenta

U pacjentów powyżej 65 roku życia ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak biegunka, hiponatremia czy zapalenie jamy ustnej, jest wyższe niż u młodszych osób. Częściej także konieczne jest dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia⁴.

Przebieg i ustępowanie skutków ubocznych

Niektóre działania niepożądane, takie jak hiperfosfatemia czy podwyższone enzymy wątrobowe, mogą ustępować samoistnie po pewnym czasie lub po dostosowaniu dawki leku. Jednakże część objawów wymaga leczenia wspomagającego lub konsultacji ze specjalistą¹³.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Erdafitynib to nowoczesna substancja czynna stosowana doustnie u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym, u których wykryto określone zmiany genetyczne. Dawkowanie tego leku jest ściśle dopasowywane do potrzeb pacjenta, a jego skuteczność i bezpieczeństwo zależą od regularnej kontroli poziomu fosforanów we krwi oraz indywidualnych cech zdrowotnych. W opisie znajdziesz przejrzyste informacje o schematach dawkowania, sposobie podawania oraz najważniejszych zasadach stosowania erdafitynibu w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Erdafitynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego raka urotelialnego. Jego mechanizm działania opiera się na blokowaniu sygnałów, które pobudzają wzrost nowotworu, dzięki czemu hamuje rozwój choroby. Wyróżnia się wysoką skutecznością i specyficznym wpływem na organizm, co potwierdzają badania kliniczne. Poznaj, jak erdafitynib działa w Twoim organizmie i dlaczego jest tak ważny w terapii nowotworowej.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Erdafitynib, afatynib i erlotynib to leki stosowane w terapii różnych nowotworów, należące do nowoczesnych leków celowanych. Choć łączy je podobny mechanizm działania jako inhibitory kinaz białkowych, różnią się one przede wszystkim zastosowaniem, bezpieczeństwem oraz szczegółami dotyczącymi stosowania u pacjentów z różnymi schorzeniami. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice między tymi trzema substancjami czynnymi, aby lepiej zrozumieć, kiedy i jak mogą być wykorzystywane w leczeniu nowotworów.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Erdafitynib to nowoczesny lek stosowany doustnie w leczeniu określonych nowotworów. Choć jego skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych, stosowanie tej substancji wymaga ścisłej kontroli ze względu na możliwe działania niepożądane. Szczególne środki ostrożności obowiązują u pacjentów z chorobami oczu, niewydolnością nerek lub wątroby, a także u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Sprawdź, na co warto zwrócić uwagę, stosując erdafitynib i jakie są zalecenia dotyczące bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Erdafitynib to nowoczesny lek przeciwnowotworowy stosowany u dorosłych z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Pomaga hamować rozwój komórek nowotworowych, jednak nie każdy pacjent może z niego skorzystać. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i sytuacje wymagające szczególnej ostrożności podczas leczenia erdafitynibem, aby świadomie zadbać o swoje bezpieczeństwo.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ ich organizmy mogą reagować na substancje czynne inaczej niż u dorosłych. Erdafitynib to nowoczesny lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów, jednak jego bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały potwierdzone. Poznaj szczegółowe informacje na temat możliwości i ograniczeń stosowania erdafitynibu w pediatrii, uwzględniając specyfikę tej grupy pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Erdafitynib to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu zaawansowanego raka urotelialnego. Chociaż terapia ta przynosi korzyści wielu pacjentom, może mieć wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Warto poznać, jakie objawy mogą wystąpić podczas leczenia oraz kiedy należy zachować szczególną ostrożność, aby zadbać o swoje bezpieczeństwo w codziennych sytuacjach.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie erdafitynibu w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Lek ten, należący do nowoczesnych terapii onkologicznych, może wpływać nie tylko na zdrowie matki, ale także na rozwijające się dziecko. Dowiedz się, jakie środki ostrożności należy zachować, kiedy stosowanie erdafitynibu jest możliwe, a kiedy zdecydowanie odradzane, oraz jakie są potencjalne zagrożenia związane z jego przyjmowaniem w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Erdafitynib to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych z zaawansowanym rakiem urotelialnym, u których rozpoznano określone zmiany genetyczne w genie FGFR3. Lek ten znalazł zastosowanie tam, gdzie wcześniejsze terapie immunologiczne okazały się niewystarczające. Jego stosowanie wiąże się ze ściśle określonymi wskazaniami, które pozwalają na bardziej celowane leczenie nowotworów pęcherza moczowego i dróg moczowych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie erdafitynibu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, wymagających natychmiastowej reakcji. Poznaj objawy, możliwe skutki i zasady postępowania w przypadku spożycia zbyt dużej dawki tego leku przeciwnowotworowego.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Balversa 3 mg tabletki powlekane Balversa 4 mg tabletki powlekane Balversa 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Balversa 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg erdafitynibu. Balversa 4 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg erdafitynibu. Balversa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg erdafitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tabletki 3 mg Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,6 mm z wytłoczonym napisem „3” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie. Tabletki 4 mg Pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,1 mm z wytłoczonym napisem „4” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletki 5 mg Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Balversa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (ang. urothelial carcinoma, UC), z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą inhibitor PD-1 lub PD-L1 w nieresekcyjnym lub przerzutowym stadium (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Balversa powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej (wrażliwych) mutacji genu FGFR3 (patrz punkt 5.1) ocenione za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic , IVD) posiadającego oznakowanie CE i odpowiadającego zamierzonemu celowi. Jeśli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Balversa wynosi 8 mg doustnie raz na dobę. Dawka ta powinna zostać utrzymana, a stężenie fosforanów w surowicy należy ocenić między 14 a 21 dniem po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększyć do 9 mg raz na dobę, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), i nie występuje toksyczność polekowa.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Jeśli stężenie fosforanów wynosi 9,0 mg/dl lub więcej, należy zastosować odpowiednie modyfikacje dawki podane w tabeli 2. Po 21. dniu stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększaniu dawki. Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu produktu Balversa, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Balversa, można ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Następnego dnia należy wznowić regularne dawkowanie produktu Balversa. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmniejszanie dawki i postępowanie z działaniami niepożądanymi Zalecany schemat zmniejszania dawki znajduje się w tabelach od 1 do 5. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

Dawka 1. redukcja dawki 2. redukcja dawki 3. redukcja dawki 4. redukcja dawki 5. redukcja dawki
9 mg (np. trzytabletki 3 mg) 8 mg (np. dwie tabletki4 mg) 6 mg(dwie tabletki 3 mg) 5 mg (jedna tabletka5 mg) 4 mg(jedna tabletka 4 mg) Stop
8 mg (np. dwietabletki 4 mg) 6 mg(dwie tabletki 3 mg) 5 mg (jedna tabletka5 mg) 4 mg (jedna tabletka4 mg) Stop

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Postępowanie w przypadku hiperfosfatemii Hiperfosfatemia jest spodziewanym, przemijającym działaniem farmakodynamicznym inhibitorów FGFR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy oceniać stężenie fosforanów przed podaniem pierwszej dawki, a następnie kontrolować co miesiąc. W przypadku podwyższonego stężenia fosforanów u pacjentów leczonych produktem Balversa należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki zawartymi w tabeli 2. W przypadku utrzymującego się podwyższonego stężenia fosforanów należy rozważyć dodanie produktu wiążącego fosforany niezawierającego wapnia (np. węglanu sewelameru) (patrz tabela 2). Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki na podstawie stężenia fosforanów w surowicy przy stosowaniu produktu Balversa po zwiększeniu dawki

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy Postępowanie z produktem Balversa
W przypadku stężenia fosforanów >5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów do600–800 mg/dobę.
<6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l) Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l) Kontynuować leczenie produktem Balversa.Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl.Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ≥7,00 mg/dl przez okres2 miesięcy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeńniepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
9,00-10,00 mg/dl(>2,91-3,20 mmol/l) Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości<7,00 mg/dl.Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki (patrz tabela 1).Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ≥9,00 mg/dl przez okres 1 miesiąca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowychzwiązanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
>10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l) Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki (patrz tabela 1).Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ≥10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tygodnie, produkt Balversa należy odstawić na stałe.Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3.spowodowana hiperfosfatemią. Odstawić na stałe produkt Balversa.Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Postepowanie w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 3. Tabela 3: Wytyczne dotyczące postępowania z zaburzeniami wzroku podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

Stopień nasilenia Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1. Skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może
Bezobjawowe lub zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie
łagodne objawy; tylko produktu Balversa do czasu jego przeprowadzenia.
obserwacje kliniczne lub Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu
diagnostyczne, lub okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu Balversa w tej
nieprawidłowy wynik samej dawce.
testu siatki Amslera. Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie
rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać
podawanie produktu Balversa do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy
ustąpią w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, leczenie należy
wznowić od następnej niższej dawki.
Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
monitorować nawrót choroby co 1-2 tygodnie przez miesiąc, a następnie
w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu
należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
Stopień 2. Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Umiarkowany; badanie okulistyczne.
ograniczenie Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów
instrumentalnych należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki.
czynności życia W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja
codziennego i brak objawów) w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, należy
odpowiednich dla wznowić leczenie produktem Balversa w kolejnej niższej dawce.
wieku. Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
Stopień 3. Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Ciężkie lub istotne badanie okulistyczne.
medycznie, ale Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak
niezagrażające objawów) w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Balversa można
bezpośrednio wzrokowi; wznowić w dawce o 2 poziomy niższej.
ograniczające Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
samodzielne czynności monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
życia codziennego. a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu
Balversa.
Stopień 4. Trwałe zaprzestanie stosowania produktu Balversa.
Konsekwencje Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji.
zagrażające wzrokowi;
ślepota (20/200 lub
gorsza).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
a CSR – centralna retinopatia surowicza, patrz punkt 4.4. Zmiany paznokci, skóry i błon śluzowych Podczas stosowania produktu Balversa obserwowano zmiany dotyczące paznokci, skóry i błon śluzowych. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących paznokci, skóry i błon śluzowych podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

Nasilenie działań niepożądanych Balversa
Zaburzenia paznokci Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Wstrzymać podawanie produktu Balversa z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤ stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa, z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Sucha skóra i toksyczność dla skóry
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni) z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowejdawce.
Stopień 2. Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem.Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydzień.Jeśli leczenie produktem Balversa zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tygodnie.Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tygodnie.Po ustąpieniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Suchość w jamie ustnej
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni), z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Tabela 5: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

Inne działania niepożądanea
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu Balversa w kolejnej niższejdawce.
Stopień 4. Na stałe zaprzestać stosowania.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
a Dostosowanie dawki oceniano przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute dla zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAEv5.0). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących stosowania produktu Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie erdafitynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego. Sposób podawania Produkt Balversa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Podczas stosowania produktu Balversa należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby oczu Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa należy wykonać wyjściowe badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię (ang. optical coherence tomography , OCT). Balversa może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (ang. central serous retinopathy , CSR) (zgrupowany termin obejmujący odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment , RPED)), powodujące ubytki pola widzenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Ogólna częstość występowania centralnej retinopatii surowiczej była wyższa u pacjentów w wieku ≥65 lat (33,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (28,8%). Zdarzenia RPED zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (6,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (2,1%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a także pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym między innymi centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki (patrz punkt 4.8). Objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia produktem Balversa i u 0,3% pacjentów były stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 godziny w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przeprowadzać comiesięczne badania okulistyczne, w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące, a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.2). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nieprawidłowości, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli 3. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie produktu Balversa po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Należy przerwać stosowanie produktu Balversa w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tygodni lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku działań niepożądanych dotyczących oczu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2, Postępowanie w przypadku chorób oczu). Hiperfosfatemia Produkt leczniczy Balversa może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię zgłaszano we wczesnym okresie leczenia produktem Balversa, przy czym większość zdarzeń występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Należy kointrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600-800 mg na dobę) i unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie fosforanów w surowicy gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≥5,5 mg/dl (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Suplementacja witaminą D u pacjentów otrzymujących erdafitynib nie jest zalecana ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy przekracza 7,0 mg/dl, należy rozważyć dodanie doustnego produktu wiążącego fosforany do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie produktu Balversa w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii zgodnie z tabelą 2 (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Balversa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
cytalopram, escytalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna). Hipofosfatemia Podczas leczenia produktem Balversa może wystąpić hipofosfatemia. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu erdafitynibem. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię obniżającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie (jeśli dotyczy). Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Modyfikacja dawki – patrz punkt 4.2. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3-4. u 1,0% pacjentów. Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci, w tym onycholiza, odbarwienie paznokci i zanokcica, mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania na paznokcie. Pacjentom należy zalecić leczenie zapobiegawcze, takie jak dobre praktyki higieniczne, dostępne bez recepty środki wzmacniające paznokcie w razie konieczności oraz kontrolę pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar- plantar erythrodysaesthesia , PPES), łysienie i świąd mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im opiekę wspomagającą, taką jak unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne oraz nadmiernego stosowania mydła i kąpieli. Pacjenci powinni regularnie stosować środki nawilżające i unikać produktów perfumowanych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Reakcje nadwrażliwości na światło Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i (lub) filtry przeciwsłoneczne ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem produktem Balversa. Zaburzenia błony śluzowej Zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy doradzić, aby w przypadku nasilenia się objawów zwrócili się o pomoc lekarską. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im leczenie wspomagające, takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3 lub 4 razy na dobę w razie konieczności oraz unikanie pikantnych i (lub) kwaśnych pokarmów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Badania laboratoryjne U pacjentów otrzymujących produkt Balversa zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Balversa należy regularnie kontrolować morfologię krwi i skład chemiczny surowicy w celu monitorowania tych zmian. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest embriotoksyczny i teratogenny (patrz punkt 5.3). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Balversa z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Jednoczesne stosowanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkty 4.5 i 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Balversa Umiarkowane inhibitory CYP2C9 lub silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Średnie współczynniki (90% CI) dla C max i AUC ∞ erdafitynibu wynosiły odpowiednio, 121% (99,9, 147) i 148% (120, 182), podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. C max erdafitynibu wynosiło 105% (90% CI: 86,7, 127), a AUC ∞ wynosiło 134% (90% CI: 109, 164) podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę produktu Balversa do kolejnej niższej dawki w oparciu o tolerancję (patrz punkt 4.2). W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania produktu Balversa ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4 i słabym induktorem CYP2C9, prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na erdafitynib.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Średni stosunek Cmax i AUC∞ dla erdafitynibu wynosił odpowiednio, 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) i 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Balversa z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1 do 2 mg i stopniowo dostosowywana co dwa do trzech tygodni w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maksymalnie 9 mg.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ produktu Balversa na inne produkty lecznicze Główne substraty izoform CYP (w tym hormonalne środki antykoncepcyjne) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) wynosiły odpowiednio, 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu. Nie można jednak wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu produktu Balversa w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z produktem Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.4). Substraty glikoproteiny P (P-gp) Erdafitynib jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie produktu Balversa z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Substraty transportera kationów organicznych 2 (OCT2) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla metforminy (wrażliwego substratu OCT2) wynosiły odpowiednio, 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy. Produkty lecznicze, które mogą zmieniać stężenie fosforanów w surowicy U pacjentów otrzymujących produkt Balversa należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie ani przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Jednoczesne podawanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.5). Testy ciążowe Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania erdafitynibu i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, produkt Balversa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia erdafitynibem. Jeśli produkt Balversa jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Balversa, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia produktem Balversa i do 1 miesiąca po jego zakończeniu należy zalecić pacjentkom kontakt z lekarzem. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w mleku ludzkim ani wpływu erdafitynibu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia i przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki produktu Balversa. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu erdafitynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono u zwierząt dedykowanych badań płodności z erdafitynibem (patrz punkt 5.3). Na podstawie wstępnej oceny płodności w ogólnych badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Balversa ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i produktem Balversa odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak centralna retinopatia surowicza lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperfosfatemia (78,5%), biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%), suchość w jamie ustnej (39,9%), zmniejszony apetyt (31,7%), suchość skóry (28,0%), niedokrwistość (28,2%), zaparcia (27,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) (25,5%), łysienie (23,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%), onycholiza (21,7%), nudności (18,6%), zmniejszenie masy ciała (21,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18%), suchość oka (16,7%), przebarwienie paznokci (15,9%), wymioty (13,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (13,8%), hiponatremia (13,4%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%), onychomadeza (11,5%), krwawienie z nosa (10,6%) i zaburzenia paznokci (10,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
lub wyższego były: zapalenie jamy ustnej (10,6%), hiponatremia (8,8%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (7,9%), onycholiza (4,8%), biegunka (4,0%), hiperfosfatemia (2,9%), zmniejszony apetyt (2,5%) i dystrofia paznokci (2,5%). TEAE stopnia 3. lub 4. (47,6% vs 43,5%) i związane z nimi ciężkie zdarzenia niepożądane (14,6% vs 10,5%) zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% pacjentów. Zapalenie jamy ustnej (15,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,6%), onycholiza (7,3%) i hiperfosfatemia (5,2%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% pacjentów. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (1,7%) i zapalenie jamy ustnej (1,5%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 479 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy byli leczeni produktem Balversa w badaniach klinicznych. Pacjenci byli leczeni produktem Balversa w dawce początkowej 8/9 mg doustnie raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,4 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej w tabeli 6 według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W ramach każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne często nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu
często Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego bardzo często zaburzenia smaku
Zaburzenia oka bardzo często centralna retinopatia surowiczaa, suchość oka
często wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia,zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zwapnienie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia bardzo często krwawienie z nosa
często suchość jamy nosowej
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka, zapalenie jamy ustnejb, suchośćw ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

często niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespółerytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry
często onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia,hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka
niezbyt często krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Zaburzenia nerek i układu moczowego często ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, zmęczenie
niezbyt często suchość błony śluzowej
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego bardzo często niedokrwistość
Badania diagnostyczne bardzo często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
a Centralna retinopatia surowicza obejmuje odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie ciała szklistego, obrzęk siatkówki, retinopatię, chorioretinopatię, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego plamki żółtej siatkówki, odwarstwienie plamki żółtej, surowicze odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, zgrubienie siatkówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki, retinopatię surowiczą, makulopatię, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość widzenia. b Zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Centralna retinopatia surowicza (ang. Central serous retinopathy, CSR) Działania niepożądane CSR zgłoszono u 31,5% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia wynosiła 51 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
retinal pigment epithelium , RPE), zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. CSR stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów. Większość przypadków centralnej retinopatii surowiczej wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. W momencie odcięcia danych, CSR ustąpiła u 43,0% pacjentów. U 11,3% pacjentów z CSR przerwano podawanie dawki, a u 14,6% dawkę zmniejszono. 3,3% pacjentów przerwało leczenie produktem Balversa z powodu: odwarstwienia RPE (1,7%), chorioretinopatii (0,6%), zmniejszenia ostrości widzenia (0,6%), makulopatii (0,4%), niewyraźnego widzenia (0,2%), zaburzeń widzenia (0,2%), odwarstwienia siatkówki (0,2%) i płynu podsiatkówkowego (0,2%). Inne zaburzenia oka Zaburzenia oka (inne niż centralna retinopatia surowicza) zgłoszono u 36,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość oka (16,7%), zapalenie spojówek (9,8%) i łzawienie (9,2%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Spośród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, u 4,8% zmniejszono dawkę, a u 6,7% przerwano podawanie produktu. 1,3% pacjentów przerwało stosowanie erdafitynibu z powodu zaburzeń oczu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni (patrz punkt 4.4). Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były: onycholiza (21,7%), odbarwienie paznokci (15,9%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%) i onychomadeza (11,5%). Częstość występowania zaburzeń paznokci wzrastała po pierwszym miesiącu ekspozycji. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń paznokci dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość skóry (28%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń skóry wynosiła 47 dni.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%) i suchość w jamie ustnej (39,9%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń żołądka i jelit wynosiła 15 dni. Hiperfosfatemia i mineralizacja tkanek miękkich Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Zwiększenie stężenia fosforanów jest spodziewanym i przemijającym działaniem farmakodynamicznym (patrz punkt 5.1). Hiperfosfatemię zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 78,5% pacjentów leczonych produktem Balversa. Hiperfosfatemię zgłaszano wcześnie podczas leczenia erdafitynibem, przy czym zdarzenia stopnia 1.-2. występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lub 4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Mediana czasu wystąpienia zdarzenia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 16 dni.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem Balversa (patrz punkt 4.2). Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio, u 6,1% i 2,9% pacjentów, leczonych produktem Balversa (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Hipofosfatemia Erdafitynib może powodować hipofosfatemię. Hipofosfatemia wystąpiła u 5,6% pacjentów. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3.-4. u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. wynosiła 140 dni. Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie, nie doprowadziło do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania leku wystąpiło u 0,2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (inne niż hiperfosfatemia, która została opisana osobno) wystąpiły u 53,4% pacjentów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych były: niedokrwistość [28,2% (135 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 44 dni; u 38,5% pacjentów (52/135) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [21,7% (104 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 41 dni; u 75% pacjentów (78/104) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [18% (86 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 37 dni; u 73,3% pacjentów (63/86) ustąpiła], zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi [14,2% (68 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 57 dni; u 44,1% pacjentów (30/68) ustąpiła] i hiponatremia [13,4% (64 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 55 dni; u 51,6% pacjentów (33/64) ustąpiła]. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Balversa. W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt Balversa i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01EN01 Mechanizm działania Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblatów (ang. pan-fibroblast growth factor receptor, FGFR). Działanie farmakodynamiczne Fosforany w surowicy Erdafitynib zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, co jest wtórnym działaniem hamowania FGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Balversa oceniano w badaniu BLC3001 Kohorta 1, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3., mającym na celu ocenę całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS) erdafitynibu w porównaniu z chemioterapią (docetakselem lub winfluniną) u pacjentów z zaawansowanym (nieresekcyjnym lub przerzutowym) rakiem urotelialnym z wybranymi zmianami FGFR, u których doszło do progresji po 1 lub 2 wcześniejszych terapiach, z których co najmniej 1 obejmowała receptor programowanej śmierci-1 (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
programmed death receptor-1 , PD-1) lub ligand programowanej śmierci-1 (ang. programmed death-ligand 1, PD-L1) inhibitor (anty-PD- (L)-1) stosowane w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowago nowotworu. Pacjenci, którzy otrzymali neoadiuwantową lub adiuwantową chemioterapię lub immunoterapię i wykazali progresję choroby w ciągu 12 miesięcy od podania ostatniej dawki, są uznawani za osoby, które otrzymały terapię ogólnoustrojową w leczeniu przerzutów. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 2. lub wyższego (≥481 ms) i z zaburzeniami gojenia się ran zostali wykluczeni z badania, a także pacjenci z centralną surowiczą retinopatią lub odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki dowolnego stopnia.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne dane dotyczące skuteczności opierają się na 266 pacjentach, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-PD-(L)1 i zostali losowo przydzieleni do grupy erdafitynibu (8 mg z indywidualnym zwiększeniem dawki do 9 mg, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl i nie wystąpiła toksyczność związana z lekiem) w porównaniu z chemioterapią (docetaksel 75 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie lub winflunina 320 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie). W badaniu, kwalifikujący się pacjenci musieli mieć co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Kwalifikowalność molekularną określono na podstawie centralnych (74,6%) lub lokalnych (25,4%) wyników FGFR. Próbki guza badano w kierunku zmian genetycznych FGFR za pomocą zestawu Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit w laboratorium centralnym.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lokalne testy historyczne na próbkach guza lub krwi opierały się na lokalnych testach sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Wśród ograniczonej liczby pacjentów włączonych do testów lokalnych, którzy mieli próbki guza dostępne do testów potwierdzających, zaobserwowano zgodność 75,6% podczas badania przy użyciu testu centralnego. W badanej kohorcie 99,2% pacjentów miało zmiany genetyczne FGFR (2 pacjentów nie miało zmian FGFR: 80,8% pacjentów miało mutacje FGFR3, 16,5% pacjentów miało fuzje FGFR3, a 1,9% pacjentów miało zarówno mutacje, jak i fuzje FGFR3). W badanej kohorcie nie zaobserwowano pacjentów ze zmianami FGFR2. Guz zawierający podatne zmiany genetyczne FGFR3 to guz z co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Wszyscy pacjenci w badanej kohorcie ze zmianami FGFR mieli co najmniej 1 zmianę FGFR3.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FGFR3-S249C była najczęściej występującą mutacją (46,6%), a następnie FGFR3-Y373C (16,9%) i fuzja FGFR3-TACC3 (9,8%). Charakterystyka demograficzna była zrównoważona w grupach leczonych erdafitynibem i chemioterapią. Mediana wieku w pełnym badaniu przesiewowym wynosiła 67 lat (zakres: od 32 do 86 lat). Większość pacjentów miała 65 lat lub więcej: 19,9% 65 do 69 lat; 19,9% 70 do 74 lat; 21,1% 75 lat lub starszych. Większość pacjentów była płci męskiej (71,4%), rasy białej (54,1%) i pochodziła z Europy (60,9%). Wszyscy pacjenci mieli raka przejściowokomórkowego, a u niewielkiego odsetka pacjentów (5,3%) występowały niewielkie komponenty (<50% ogółem) o zmiennej histologii. Pierwotną lokalizacją guza były górne drogi moczowe u 33,5% pacjentów i dolne drogi moczowe u 66,5% pacjentów. Pacjenci mieli wyjściowe wyniki ECOG wynoszące 0 (42,9%), 1 (47,7%) lub 2 (9,4%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej i musiała ona obejmować terapię anty-PD-(L)1. Najczęściej otrzymywane terapie anty-PD-(L)1 obejmowały pembrolizumab (35,3%), awelumab (22,2%) i atezolizumab (19,5%). Wcześniejsza chemioterapia nie była wymagana, jednak większość pacjentów (89,1%) otrzymała co najmniej jedną linię wcześniejszej chemioterapii. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na związkach platyny (89,7% w grupie erdafitynibu, 85,4% w grupie chemioterapii): najczęściej cisplatynę (55,9% w grupie erdafitynibu, 45,4% w grupie chemioterapii), a następnie karboplatynę (27,2% w grupie erdafitynibu, 31,5% w grupie chemioterapii). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Ocena odpowiedzi radiograficznej została przeprowadzona przez badaczy zgodnie z kryteriami RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 ) do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub decyzji badacza o przerwaniu leczenia, lub zakończenia badania, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie bez progresji (ang. Progression-Free Survival , PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. Objective Response Rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi zostały uwzględnione jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Leczenie erdafitynibem wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów leczonych erdafitynibem, przy czym erdafitynib wydłużał OS w porównaniu z leczeniem chemioterapią (mediana OS 12,1 vs 7,8 miesiąca) (patrz tabela 7). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Przegląd wyników skuteczności z badania BLC3001 Kohorta 1

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Erdafitynib (N=136) Chemioterapia (N=130)
Całkowite przeżycie (OS)
Liczba zdarzeń (%) 77 (56,6%) 78 (60,0%)
Mediana, miesiące (95% CI) 12,06 (10,28; 16,36) 7,79 (6,54; 11,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 (0,44; 0,93)a0,0050
Wartość p
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (%) 101 (74,3%) 90 (69,2%)
Mediana, miesiące (95% CI) 5,55 (4,40; 5,65) 2,73 (1,81; 3,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,58 (0,41; 0,82)a0,0002
Wartość p

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), potwierdzony
ORR (CR + PR) 48 (35,3%) 11 (8,5%)
Czas trwania odpowiedzi (ang.Duration of response, DoR), oceniony przez badacza, potwierdzony
Mediana, miesiące (95% CI) 5,55 (4,17; 8,31) 5,75 (4,86; 7,16)

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie podane wartości p są dwustronne. a Podano powtarzające się przedziały ufności. Krzywą OS Kaplana-Meiera dla obu ramion leczenia przedstawiono na wykresie 1. Wartość p log-rank 0,0050 Miesiące od randomizacji Osoby w badaniu Erdafitynib Chemioterapia Erdafitynib Chemioterapia
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo OS (%) Wykres 1. Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego – analiza niestratyfikowana (kohorta 1 badania BLC3001) Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym produktu Balversa 60,9% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych (39,8% pacjentów było w wieku 65<75 lat, a 21,1% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erdafitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej i powtarzanej dawki raz na dobę, ekspozycja na erdafitynib (maksymalne obserwowane stężenie w osoczu [C max ] i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie [AUC]) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,5 do 12 mg. Stan stacjonarny został osiągnięty po 2 tygodniach przy dawkowaniu raz na dobę, a średni współczynnik kumulacji był 4-krotny u pacjentów z rakiem. Po podaniu dawki 8 mg raz na dobę, proponowanej dawki początkowej, średnie (współczynnik zmienności [CV%]) stężenie erdafitynibu w stanie stacjonarnym C max , AUC τ i minimalne obserwowane stężenie w osoczu (C min ) wynosiły 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) i 936 ng/ml (64,9%) u pacjentów z rakiem. Dobowe wahania stężenia erdafitynibu w osoczu były małe, ze średnim (CV%) stosunkiem wartości maksymalnej do minimalnej wynoszącym 1,47 (23%) w stanie stacjonarnym przy codziennym dawkowaniu.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) u zdrowych ochotników wynosiła 2,5 godziny (zakres: od 2 do 6 godzin), a wchłanianie doustne jest prawie całkowite. Wpływ pokarmu Podawanie erdafitynibu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem wysokotłuszczowym nie powodowało istotnych klinicznie zmian C max i AUC. Średnie AUC ∞ i C max zmniejszyły się odpowiednio, o 6% i 14%, w przypadku jednoczesnego podawania erdafitynibu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Mediana czasu do osiągnięcia t max była opóźniona o około 1,5 godziny po podaniu z jedzeniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosiła 0,411 l/kg. Erdafitynib w 99,7% wiązał się z białkami ludzkiego osocza, preferencyjnie z kwaśną glikoproteiną α1. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji erdafitynibu.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Erdafitynib jest głównie metabolizowany u ludzi przez CYP2C9 i CYP3A4, z powstaniem głównego metabolitu O-demetylowanego. Udział CYP2C9 i CYP3A4 w całkowitym klirensie erdafitynibu szacuje się odpowiednio, na 39% i 20%. Niezmieniony erdafitynib był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu, nie było krążących metabolitów. Eliminacja Średni całkowity pozorny klirens (CL/F) erdafitynibu wynosił 0,362 l/h u pacjentów z rakiem. Średni efektywny okres półtrwania erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosił 58,9 godzin. Do 16 dni po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego izotopem promieniotwórczym [ 14 C]- erdafitynibu, 69% dawki zostało odzyskane w kale (14-21% jako niezmieniony erdafitynib) i 19% w moczu (13% jako niezmieniony erdafitynib) u zdrowych ochotników. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu w zależności od wieku (21-92 lata), płci, rasy (biała, latynoska lub azjatycka), masy ciała (36-166 kg), łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacja dzieci i młodzieży Nie badano farmakokinetyki erdafitynibu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu między osobami z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny GFR-MDRD [bezwzględny wskaźnik filtracji kłębuszkowej z modyfikacją diety w chorobach nerek] ≥90 ml/min), a osobami z łagodnymi (bezwzględny GFR-MDRD 60 do 89 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD 30 do 59 ml/min) w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Nie są dostępne informacje na temat osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD poniżej 30 ml/min) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy ze względu na rzadkość danych PK (n=7, 0,8%). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę erdafitynibu badano u uczestników z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n=8) lub umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B w skali Child- Pugh) oraz u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby (n=8).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite AUC ∞ wynosiło odpowiednio, 82% i 61%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Całkowite C max wynosiło odpowiednio, 83% i 74%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. AUC ∞ wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 95% i 88%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. C max wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 96% i 105%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka erdafitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana z powodu ograniczonych danych. Interakcje lekowe Wpływ inhibitorów P-gp na erdafitynib Erdafitynib jest substratem dla P-gp. Nie przewiduje się, aby inhibitory P-gp wpływały na farmakokinetykę erdafitynibu w sposób istotny klinicznie. Wpływ środków obniżających kwasowość na erdafitynib Erdafitynib ma odpowiednią rozpuszczalność w zakresie pH od 1 do 7,4. Nie przewiduje się, aby środki obniżające kwasowość (np. leki zobojętniające, antagoniści H 2 lub inhibitory pompy protonowej) wpływały na biodostępność erdafitynibu. Wpływ sewelameru na erdafitynib Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u pacjentów przyjmujących sewelamer.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne wyniki badań toksykologicznych po podaniu wielokrotnym erdafitynibu zarówno szczurom, jak i psom były związane z farmakologicznym działaniem erdafitynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększoną zawartością fosforu nieorganicznego i wapnia w osoczu, ektopową mineralizacją w różnych narządach i tkankach, zmianach kostnych/chrzęstnych przy narażeniu na erdafitynib mniejszym niż narażenie człowieka przy zalecanej dawce klinicznej. Zaobserwowano zanik rogówki (ścieńczenie nabłonka rogówki) u szczurów i zanik gruczołów łzowych, zmiany w okrywie włosowej i paznokciach, a także zmiany w uzębieniu po 3 miesiącach leczenia u szczurów i psów. Zaburzenia homeostazy fosforanowej zaobserwowano u szczurów i psów przy narażeniu mniejszym niż narażenie człowieka przy wszystkich badanych dawkach.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mineralizacja tkanek miękkich (z wyjątkiem mineralizacji aorty u psów) i dysplazja chondroidalna u szczurów i psów oraz atrofia gruczołu sutkowego u szczurów zostały częściowo lub całkowicie odwrócone pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji bez leków. Erdafitynib jest wewnętrznym antagonistą ludzkiego genu eter-à-go-go (hERG) o działaniu proarytmicznym, które przekłada się na wydłużoną repolaryzację (skorygowany odstęp QT) po podaniu dożylnym u znieczulonego psa i świnki morskiej oraz po podaniu doustnym u przytomnego psa. Poziom braku działania reprezentuje margines bezpieczeństwa wynoszący 2,4 w stosunku do klinicznego maksymalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (C max , u) dla dawki 9 mg raz na dobę. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego erdafitynibu. Erdafitynib nie został uznany za genotoksyczny w standardowym panelu testów genotoksyczności dobrej praktyki laboratoryjnej (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
good laboratory practice, GLP). Toksykologia reprodukcyjna Erdafitynib był teratogenny i embriotoksyczny u szczurów przy narażeniu mniejszym niż u ludzi. Toksyczność dla płodu charakteryzowała się wadami dłoni/stóp oraz wadami rozwojowymi niektórych głównych naczyń krwionośnych, takich jak aorta (patrz punkty 4.4 i 4.6). Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności erdafitynibu. Jednak w 3-miesięcznym badaniu toksyczności ogólnej erdafitynib wykazywał wpływ na narządy rozrodcze samic (martwica ciałek żółtych) u szczurów przy ekspozycji zbliżonej do AUC u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce 9 mg, raz na dobę.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Balversa 3 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Balversa 4 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 Żelaza tlenek czerwony (E172) Balversa 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172, Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Butelki 4 lata Blistry 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelka z HDPE (polietylenu o wysokiej gęstości) z zamknięciem z PP (polipropylenu) zabezpieczającym przed dziećmi i wkładką uszczelnioną indukcyjnie. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z 28, 56 lub 84 tabletkami powlekanymi. Tabletka 3 mg:  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek.  Każde pudełko 84 tabletki powlekane zawiera jedną butelkę zawierającą 84 tabletki. Tabletka 4 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Blister Blister PVC-PCTFE (polichlorek winylu-polichlorotrifluoroetylen) z folią aluminiową do wypychania. Blistry są dostarczane w pudełku tekturowym. Tabletka 3 mg:  Każde 28-dniowe pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek.  Każde 28-dniowe pudełko 84 tabletki powlekane zawiera dwa blistry po 42 tabletki. Tabletka 4 mg:  Opakowanie początkowe: 7- dniowe pudełko zawierające jeden blister zawiera 14 tabletek powlekanych po 4 mg na 1 tydzień leczenia. Do stosowania jako dawka początkowa przed zwiększeniem lub zmniejszeniem dawki.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Balversa 3 mg tabletki powlekane Balversa 4 mg tabletki powlekane Balversa 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Balversa 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg erdafitynibu. Balversa 4 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg erdafitynibu. Balversa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg erdafitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tabletki 3 mg Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,6 mm z wytłoczonym napisem „3” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie. Tabletki 4 mg Pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,1 mm z wytłoczonym napisem „4” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletki 5 mg Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Balversa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (ang. urothelial carcinoma, UC), z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą inhibitor PD-1 lub PD-L1 w nieresekcyjnym lub przerzutowym stadium (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Balversa powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej (wrażliwych) mutacji genu FGFR3 (patrz punkt 5.1) ocenione za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic , IVD) posiadającego oznakowanie CE i odpowiadającego zamierzonemu celowi. Jeśli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Balversa wynosi 8 mg doustnie raz na dobę. Dawka ta powinna zostać utrzymana, a stężenie fosforanów w surowicy należy ocenić między 14 a 21 dniem po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększyć do 9 mg raz na dobę, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), i nie występuje toksyczność polekowa.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
Jeśli stężenie fosforanów wynosi 9,0 mg/dl lub więcej, należy zastosować odpowiednie modyfikacje dawki podane w tabeli 2. Po 21. dniu stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększaniu dawki. Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu produktu Balversa, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Balversa, można ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Następnego dnia należy wznowić regularne dawkowanie produktu Balversa. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmniejszanie dawki i postępowanie z działaniami niepożądanymi Zalecany schemat zmniejszania dawki znajduje się w tabelach od 1 do 5. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie

Dawka 1. redukcja dawki 2. redukcja dawki 3. redukcja dawki 4. redukcja dawki 5. redukcja dawki
9 mg (np. trzytabletki 3 mg) 8 mg (np. dwie tabletki4 mg) 6 mg(dwie tabletki 3 mg) 5 mg (jedna tabletka5 mg) 4 mg(jedna tabletka 4 mg) Stop
8 mg (np. dwietabletki 4 mg) 6 mg(dwie tabletki 3 mg) 5 mg (jedna tabletka5 mg) 4 mg (jedna tabletka4 mg) Stop

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
Postępowanie w przypadku hiperfosfatemii Hiperfosfatemia jest spodziewanym, przemijającym działaniem farmakodynamicznym inhibitorów FGFR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy oceniać stężenie fosforanów przed podaniem pierwszej dawki, a następnie kontrolować co miesiąc. W przypadku podwyższonego stężenia fosforanów u pacjentów leczonych produktem Balversa należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki zawartymi w tabeli 2. W przypadku utrzymującego się podwyższonego stężenia fosforanów należy rozważyć dodanie produktu wiążącego fosforany niezawierającego wapnia (np. węglanu sewelameru) (patrz tabela 2). Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki na podstawie stężenia fosforanów w surowicy przy stosowaniu produktu Balversa po zwiększeniu dawki

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy Postępowanie z produktem Balversa
W przypadku stężenia fosforanów >5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów do600–800 mg/dobę.
<6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l) Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l) Kontynuować leczenie produktem Balversa.Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl.Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ≥7,00 mg/dl przez okres2 miesięcy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeńniepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
9,00-10,00 mg/dl(>2,91-3,20 mmol/l) Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości<7,00 mg/dl.Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki (patrz tabela 1).Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ≥9,00 mg/dl przez okres 1 miesiąca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowychzwiązanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
>10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l) Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki (patrz tabela 1).Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ≥10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tygodnie, produkt Balversa należy odstawić na stałe.Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3.spowodowana hiperfosfatemią. Odstawić na stałe produkt Balversa.Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
Postepowanie w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 3. Tabela 3: Wytyczne dotyczące postępowania z zaburzeniami wzroku podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie

Stopień nasilenia Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1. Skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może
Bezobjawowe lub zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie
łagodne objawy; tylko produktu Balversa do czasu jego przeprowadzenia.
obserwacje kliniczne lub Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu
diagnostyczne, lub okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu Balversa w tej
nieprawidłowy wynik samej dawce.
testu siatki Amslera. Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie
rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać
podawanie produktu Balversa do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy
ustąpią w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, leczenie należy
wznowić od następnej niższej dawki.
Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
monitorować nawrót choroby co 1-2 tygodnie przez miesiąc, a następnie
w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu
należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
Stopień 2. Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Umiarkowany; badanie okulistyczne.
ograniczenie Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów
instrumentalnych należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki.
czynności życia W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja
codziennego i brak objawów) w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, należy
odpowiednich dla wznowić leczenie produktem Balversa w kolejnej niższej dawce.
wieku. Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
Stopień 3. Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Ciężkie lub istotne badanie okulistyczne.
medycznie, ale Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak
niezagrażające objawów) w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Balversa można
bezpośrednio wzrokowi; wznowić w dawce o 2 poziomy niższej.
ograniczające Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
samodzielne czynności monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
życia codziennego. a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu
Balversa.
Stopień 4. Trwałe zaprzestanie stosowania produktu Balversa.
Konsekwencje Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji.
zagrażające wzrokowi;
ślepota (20/200 lub
gorsza).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
a CSR – centralna retinopatia surowicza, patrz punkt 4.4. Zmiany paznokci, skóry i błon śluzowych Podczas stosowania produktu Balversa obserwowano zmiany dotyczące paznokci, skóry i błon śluzowych. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących paznokci, skóry i błon śluzowych podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie

Nasilenie działań niepożądanych Balversa
Zaburzenia paznokci Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Wstrzymać podawanie produktu Balversa z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤ stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa, z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Sucha skóra i toksyczność dla skóry
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni) z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowejdawce.
Stopień 2. Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem.Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydzień.Jeśli leczenie produktem Balversa zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tygodnie.Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tygodnie.Po ustąpieniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie

Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Suchość w jamie ustnej
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni), z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
Tabela 5: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie

Inne działania niepożądanea
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu Balversa w kolejnej niższejdawce.
Stopień 4. Na stałe zaprzestać stosowania.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
a Dostosowanie dawki oceniano przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute dla zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAEv5.0). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących stosowania produktu Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie erdafitynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego. Sposób podawania Produkt Balversa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Podczas stosowania produktu Balversa należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby oczu Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa należy wykonać wyjściowe badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię (ang. optical coherence tomography , OCT). Balversa może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (ang. central serous retinopathy , CSR) (zgrupowany termin obejmujący odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment , RPED)), powodujące ubytki pola widzenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Ogólna częstość występowania centralnej retinopatii surowiczej była wyższa u pacjentów w wieku ≥65 lat (33,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (28,8%). Zdarzenia RPED zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (6,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (2,1%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a także pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym między innymi centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki (patrz punkt 4.8). Objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia produktem Balversa i u 0,3% pacjentów były stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 godziny w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przeprowadzać comiesięczne badania okulistyczne, w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące, a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.2). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nieprawidłowości, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli 3. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie produktu Balversa po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Należy przerwać stosowanie produktu Balversa w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tygodni lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku działań niepożądanych dotyczących oczu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2, Postępowanie w przypadku chorób oczu). Hiperfosfatemia Produkt leczniczy Balversa może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię zgłaszano we wczesnym okresie leczenia produktem Balversa, przy czym większość zdarzeń występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Należy kointrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600-800 mg na dobę) i unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie fosforanów w surowicy gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≥5,5 mg/dl (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Suplementacja witaminą D u pacjentów otrzymujących erdafitynib nie jest zalecana ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy przekracza 7,0 mg/dl, należy rozważyć dodanie doustnego produktu wiążącego fosforany do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie produktu Balversa w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii zgodnie z tabelą 2 (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Balversa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
cytalopram, escytalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna). Hipofosfatemia Podczas leczenia produktem Balversa może wystąpić hipofosfatemia. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu erdafitynibem. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię obniżającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie (jeśli dotyczy). Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Modyfikacja dawki – patrz punkt 4.2. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3-4. u 1,0% pacjentów. Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci, w tym onycholiza, odbarwienie paznokci i zanokcica, mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania na paznokcie. Pacjentom należy zalecić leczenie zapobiegawcze, takie jak dobre praktyki higieniczne, dostępne bez recepty środki wzmacniające paznokcie w razie konieczności oraz kontrolę pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar- plantar erythrodysaesthesia , PPES), łysienie i świąd mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im opiekę wspomagającą, taką jak unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne oraz nadmiernego stosowania mydła i kąpieli. Pacjenci powinni regularnie stosować środki nawilżające i unikać produktów perfumowanych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Reakcje nadwrażliwości na światło Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i (lub) filtry przeciwsłoneczne ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem produktem Balversa. Zaburzenia błony śluzowej Zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy doradzić, aby w przypadku nasilenia się objawów zwrócili się o pomoc lekarską. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im leczenie wspomagające, takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3 lub 4 razy na dobę w razie konieczności oraz unikanie pikantnych i (lub) kwaśnych pokarmów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Badania laboratoryjne U pacjentów otrzymujących produkt Balversa zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Balversa należy regularnie kontrolować morfologię krwi i skład chemiczny surowicy w celu monitorowania tych zmian. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest embriotoksyczny i teratogenny (patrz punkt 5.3). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Balversa z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Jednoczesne stosowanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkty 4.5 i 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Balversa Umiarkowane inhibitory CYP2C9 lub silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Średnie współczynniki (90% CI) dla C max i AUC ∞ erdafitynibu wynosiły odpowiednio, 121% (99,9, 147) i 148% (120, 182), podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. C max erdafitynibu wynosiło 105% (90% CI: 86,7, 127), a AUC ∞ wynosiło 134% (90% CI: 109, 164) podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę produktu Balversa do kolejnej niższej dawki w oparciu o tolerancję (patrz punkt 4.2). W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania produktu Balversa ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4 i słabym induktorem CYP2C9, prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na erdafitynib.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Średni stosunek Cmax i AUC∞ dla erdafitynibu wynosił odpowiednio, 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) i 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Balversa z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1 do 2 mg i stopniowo dostosowywana co dwa do trzech tygodni w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maksymalnie 9 mg.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ produktu Balversa na inne produkty lecznicze Główne substraty izoform CYP (w tym hormonalne środki antykoncepcyjne) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) wynosiły odpowiednio, 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu. Nie można jednak wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu produktu Balversa w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z produktem Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.4). Substraty glikoproteiny P (P-gp) Erdafitynib jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie produktu Balversa z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Interakcje
Substraty transportera kationów organicznych 2 (OCT2) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla metforminy (wrażliwego substratu OCT2) wynosiły odpowiednio, 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy. Produkty lecznicze, które mogą zmieniać stężenie fosforanów w surowicy U pacjentów otrzymujących produkt Balversa należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie ani przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Jednoczesne podawanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.5). Testy ciążowe Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania erdafitynibu i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, produkt Balversa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia erdafitynibem. Jeśli produkt Balversa jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Balversa, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia produktem Balversa i do 1 miesiąca po jego zakończeniu należy zalecić pacjentkom kontakt z lekarzem. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w mleku ludzkim ani wpływu erdafitynibu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia i przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki produktu Balversa. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu erdafitynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono u zwierząt dedykowanych badań płodności z erdafitynibem (patrz punkt 5.3). Na podstawie wstępnej oceny płodności w ogólnych badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Balversa ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i produktem Balversa odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak centralna retinopatia surowicza lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperfosfatemia (78,5%), biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%), suchość w jamie ustnej (39,9%), zmniejszony apetyt (31,7%), suchość skóry (28,0%), niedokrwistość (28,2%), zaparcia (27,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) (25,5%), łysienie (23,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%), onycholiza (21,7%), nudności (18,6%), zmniejszenie masy ciała (21,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18%), suchość oka (16,7%), przebarwienie paznokci (15,9%), wymioty (13,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (13,8%), hiponatremia (13,4%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%), onychomadeza (11,5%), krwawienie z nosa (10,6%) i zaburzenia paznokci (10,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
lub wyższego były: zapalenie jamy ustnej (10,6%), hiponatremia (8,8%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (7,9%), onycholiza (4,8%), biegunka (4,0%), hiperfosfatemia (2,9%), zmniejszony apetyt (2,5%) i dystrofia paznokci (2,5%). TEAE stopnia 3. lub 4. (47,6% vs 43,5%) i związane z nimi ciężkie zdarzenia niepożądane (14,6% vs 10,5%) zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% pacjentów. Zapalenie jamy ustnej (15,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,6%), onycholiza (7,3%) i hiperfosfatemia (5,2%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% pacjentów. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (1,7%) i zapalenie jamy ustnej (1,5%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 479 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy byli leczeni produktem Balversa w badaniach klinicznych. Pacjenci byli leczeni produktem Balversa w dawce początkowej 8/9 mg doustnie raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,4 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej w tabeli 6 według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W ramach każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne często nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu
często Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego bardzo często zaburzenia smaku
Zaburzenia oka bardzo często centralna retinopatia surowiczaa, suchość oka
często wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia,zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zwapnienie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia bardzo często krwawienie z nosa
często suchość jamy nosowej
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka, zapalenie jamy ustnejb, suchośćw ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane

często niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespółerytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry
często onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia,hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka
niezbyt często krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Zaburzenia nerek i układu moczowego często ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, zmęczenie
niezbyt często suchość błony śluzowej
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego bardzo często niedokrwistość
Badania diagnostyczne bardzo często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
a Centralna retinopatia surowicza obejmuje odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie ciała szklistego, obrzęk siatkówki, retinopatię, chorioretinopatię, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego plamki żółtej siatkówki, odwarstwienie plamki żółtej, surowicze odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, zgrubienie siatkówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki, retinopatię surowiczą, makulopatię, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość widzenia. b Zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Centralna retinopatia surowicza (ang. Central serous retinopathy, CSR) Działania niepożądane CSR zgłoszono u 31,5% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia wynosiła 51 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
retinal pigment epithelium , RPE), zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. CSR stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów. Większość przypadków centralnej retinopatii surowiczej wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. W momencie odcięcia danych, CSR ustąpiła u 43,0% pacjentów. U 11,3% pacjentów z CSR przerwano podawanie dawki, a u 14,6% dawkę zmniejszono. 3,3% pacjentów przerwało leczenie produktem Balversa z powodu: odwarstwienia RPE (1,7%), chorioretinopatii (0,6%), zmniejszenia ostrości widzenia (0,6%), makulopatii (0,4%), niewyraźnego widzenia (0,2%), zaburzeń widzenia (0,2%), odwarstwienia siatkówki (0,2%) i płynu podsiatkówkowego (0,2%). Inne zaburzenia oka Zaburzenia oka (inne niż centralna retinopatia surowicza) zgłoszono u 36,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość oka (16,7%), zapalenie spojówek (9,8%) i łzawienie (9,2%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Spośród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, u 4,8% zmniejszono dawkę, a u 6,7% przerwano podawanie produktu. 1,3% pacjentów przerwało stosowanie erdafitynibu z powodu zaburzeń oczu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni (patrz punkt 4.4). Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były: onycholiza (21,7%), odbarwienie paznokci (15,9%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%) i onychomadeza (11,5%). Częstość występowania zaburzeń paznokci wzrastała po pierwszym miesiącu ekspozycji. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń paznokci dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość skóry (28%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń skóry wynosiła 47 dni.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%) i suchość w jamie ustnej (39,9%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń żołądka i jelit wynosiła 15 dni. Hiperfosfatemia i mineralizacja tkanek miękkich Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Zwiększenie stężenia fosforanów jest spodziewanym i przemijającym działaniem farmakodynamicznym (patrz punkt 5.1). Hiperfosfatemię zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 78,5% pacjentów leczonych produktem Balversa. Hiperfosfatemię zgłaszano wcześnie podczas leczenia erdafitynibem, przy czym zdarzenia stopnia 1.-2. występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lub 4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Mediana czasu wystąpienia zdarzenia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 16 dni.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem Balversa (patrz punkt 4.2). Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio, u 6,1% i 2,9% pacjentów, leczonych produktem Balversa (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Hipofosfatemia Erdafitynib może powodować hipofosfatemię. Hipofosfatemia wystąpiła u 5,6% pacjentów. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3.-4. u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. wynosiła 140 dni. Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie, nie doprowadziło do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania leku wystąpiło u 0,2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (inne niż hiperfosfatemia, która została opisana osobno) wystąpiły u 53,4% pacjentów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych były: niedokrwistość [28,2% (135 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 44 dni; u 38,5% pacjentów (52/135) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [21,7% (104 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 41 dni; u 75% pacjentów (78/104) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [18% (86 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 37 dni; u 73,3% pacjentów (63/86) ustąpiła], zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi [14,2% (68 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 57 dni; u 44,1% pacjentów (30/68) ustąpiła] i hiponatremia [13,4% (64 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 55 dni; u 51,6% pacjentów (33/64) ustąpiła]. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Balversa. W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt Balversa i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01EN01 Mechanizm działania Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblatów (ang. pan-fibroblast growth factor receptor, FGFR). Działanie farmakodynamiczne Fosforany w surowicy Erdafitynib zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, co jest wtórnym działaniem hamowania FGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Balversa oceniano w badaniu BLC3001 Kohorta 1, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3., mającym na celu ocenę całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS) erdafitynibu w porównaniu z chemioterapią (docetakselem lub winfluniną) u pacjentów z zaawansowanym (nieresekcyjnym lub przerzutowym) rakiem urotelialnym z wybranymi zmianami FGFR, u których doszło do progresji po 1 lub 2 wcześniejszych terapiach, z których co najmniej 1 obejmowała receptor programowanej śmierci-1 (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
programmed death receptor-1 , PD-1) lub ligand programowanej śmierci-1 (ang. programmed death-ligand 1, PD-L1) inhibitor (anty-PD- (L)-1) stosowane w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowago nowotworu. Pacjenci, którzy otrzymali neoadiuwantową lub adiuwantową chemioterapię lub immunoterapię i wykazali progresję choroby w ciągu 12 miesięcy od podania ostatniej dawki, są uznawani za osoby, które otrzymały terapię ogólnoustrojową w leczeniu przerzutów. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 2. lub wyższego (≥481 ms) i z zaburzeniami gojenia się ran zostali wykluczeni z badania, a także pacjenci z centralną surowiczą retinopatią lub odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki dowolnego stopnia.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne dane dotyczące skuteczności opierają się na 266 pacjentach, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-PD-(L)1 i zostali losowo przydzieleni do grupy erdafitynibu (8 mg z indywidualnym zwiększeniem dawki do 9 mg, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl i nie wystąpiła toksyczność związana z lekiem) w porównaniu z chemioterapią (docetaksel 75 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie lub winflunina 320 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie). W badaniu, kwalifikujący się pacjenci musieli mieć co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Kwalifikowalność molekularną określono na podstawie centralnych (74,6%) lub lokalnych (25,4%) wyników FGFR. Próbki guza badano w kierunku zmian genetycznych FGFR za pomocą zestawu Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit w laboratorium centralnym.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lokalne testy historyczne na próbkach guza lub krwi opierały się na lokalnych testach sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Wśród ograniczonej liczby pacjentów włączonych do testów lokalnych, którzy mieli próbki guza dostępne do testów potwierdzających, zaobserwowano zgodność 75,6% podczas badania przy użyciu testu centralnego. W badanej kohorcie 99,2% pacjentów miało zmiany genetyczne FGFR (2 pacjentów nie miało zmian FGFR: 80,8% pacjentów miało mutacje FGFR3, 16,5% pacjentów miało fuzje FGFR3, a 1,9% pacjentów miało zarówno mutacje, jak i fuzje FGFR3). W badanej kohorcie nie zaobserwowano pacjentów ze zmianami FGFR2. Guz zawierający podatne zmiany genetyczne FGFR3 to guz z co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Wszyscy pacjenci w badanej kohorcie ze zmianami FGFR mieli co najmniej 1 zmianę FGFR3.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FGFR3-S249C była najczęściej występującą mutacją (46,6%), a następnie FGFR3-Y373C (16,9%) i fuzja FGFR3-TACC3 (9,8%). Charakterystyka demograficzna była zrównoważona w grupach leczonych erdafitynibem i chemioterapią. Mediana wieku w pełnym badaniu przesiewowym wynosiła 67 lat (zakres: od 32 do 86 lat). Większość pacjentów miała 65 lat lub więcej: 19,9% 65 do 69 lat; 19,9% 70 do 74 lat; 21,1% 75 lat lub starszych. Większość pacjentów była płci męskiej (71,4%), rasy białej (54,1%) i pochodziła z Europy (60,9%). Wszyscy pacjenci mieli raka przejściowokomórkowego, a u niewielkiego odsetka pacjentów (5,3%) występowały niewielkie komponenty (<50% ogółem) o zmiennej histologii. Pierwotną lokalizacją guza były górne drogi moczowe u 33,5% pacjentów i dolne drogi moczowe u 66,5% pacjentów. Pacjenci mieli wyjściowe wyniki ECOG wynoszące 0 (42,9%), 1 (47,7%) lub 2 (9,4%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej i musiała ona obejmować terapię anty-PD-(L)1. Najczęściej otrzymywane terapie anty-PD-(L)1 obejmowały pembrolizumab (35,3%), awelumab (22,2%) i atezolizumab (19,5%). Wcześniejsza chemioterapia nie była wymagana, jednak większość pacjentów (89,1%) otrzymała co najmniej jedną linię wcześniejszej chemioterapii. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na związkach platyny (89,7% w grupie erdafitynibu, 85,4% w grupie chemioterapii): najczęściej cisplatynę (55,9% w grupie erdafitynibu, 45,4% w grupie chemioterapii), a następnie karboplatynę (27,2% w grupie erdafitynibu, 31,5% w grupie chemioterapii). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Ocena odpowiedzi radiograficznej została przeprowadzona przez badaczy zgodnie z kryteriami RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 ) do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub decyzji badacza o przerwaniu leczenia, lub zakończenia badania, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie bez progresji (ang. Progression-Free Survival , PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. Objective Response Rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi zostały uwzględnione jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Leczenie erdafitynibem wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów leczonych erdafitynibem, przy czym erdafitynib wydłużał OS w porównaniu z leczeniem chemioterapią (mediana OS 12,1 vs 7,8 miesiąca) (patrz tabela 7). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Przegląd wyników skuteczności z badania BLC3001 Kohorta 1

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Erdafitynib (N=136) Chemioterapia (N=130)
Całkowite przeżycie (OS)
Liczba zdarzeń (%) 77 (56,6%) 78 (60,0%)
Mediana, miesiące (95% CI) 12,06 (10,28; 16,36) 7,79 (6,54; 11,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 (0,44; 0,93)a0,0050
Wartość p
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (%) 101 (74,3%) 90 (69,2%)
Mediana, miesiące (95% CI) 5,55 (4,40; 5,65) 2,73 (1,81; 3,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,58 (0,41; 0,82)a0,0002
Wartość p

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), potwierdzony
ORR (CR + PR) 48 (35,3%) 11 (8,5%)
Czas trwania odpowiedzi (ang.Duration of response, DoR), oceniony przez badacza, potwierdzony
Mediana, miesiące (95% CI) 5,55 (4,17; 8,31) 5,75 (4,86; 7,16)

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie podane wartości p są dwustronne. a Podano powtarzające się przedziały ufności. Krzywą OS Kaplana-Meiera dla obu ramion leczenia przedstawiono na wykresie 1. Wartość p log-rank 0,0050 Miesiące od randomizacji Osoby w badaniu Erdafitynib Chemioterapia Erdafitynib Chemioterapia
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo OS (%) Wykres 1. Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego – analiza niestratyfikowana (kohorta 1 badania BLC3001) Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym produktu Balversa 60,9% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych (39,8% pacjentów było w wieku 65<75 lat, a 21,1% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erdafitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej i powtarzanej dawki raz na dobę, ekspozycja na erdafitynib (maksymalne obserwowane stężenie w osoczu [C max ] i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie [AUC]) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,5 do 12 mg. Stan stacjonarny został osiągnięty po 2 tygodniach przy dawkowaniu raz na dobę, a średni współczynnik kumulacji był 4-krotny u pacjentów z rakiem. Po podaniu dawki 8 mg raz na dobę, proponowanej dawki początkowej, średnie (współczynnik zmienności [CV%]) stężenie erdafitynibu w stanie stacjonarnym C max , AUC τ i minimalne obserwowane stężenie w osoczu (C min ) wynosiły 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) i 936 ng/ml (64,9%) u pacjentów z rakiem. Dobowe wahania stężenia erdafitynibu w osoczu były małe, ze średnim (CV%) stosunkiem wartości maksymalnej do minimalnej wynoszącym 1,47 (23%) w stanie stacjonarnym przy codziennym dawkowaniu.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) u zdrowych ochotników wynosiła 2,5 godziny (zakres: od 2 do 6 godzin), a wchłanianie doustne jest prawie całkowite. Wpływ pokarmu Podawanie erdafitynibu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem wysokotłuszczowym nie powodowało istotnych klinicznie zmian C max i AUC. Średnie AUC ∞ i C max zmniejszyły się odpowiednio, o 6% i 14%, w przypadku jednoczesnego podawania erdafitynibu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Mediana czasu do osiągnięcia t max była opóźniona o około 1,5 godziny po podaniu z jedzeniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosiła 0,411 l/kg. Erdafitynib w 99,7% wiązał się z białkami ludzkiego osocza, preferencyjnie z kwaśną glikoproteiną α1. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji erdafitynibu.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Erdafitynib jest głównie metabolizowany u ludzi przez CYP2C9 i CYP3A4, z powstaniem głównego metabolitu O-demetylowanego. Udział CYP2C9 i CYP3A4 w całkowitym klirensie erdafitynibu szacuje się odpowiednio, na 39% i 20%. Niezmieniony erdafitynib był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu, nie było krążących metabolitów. Eliminacja Średni całkowity pozorny klirens (CL/F) erdafitynibu wynosił 0,362 l/h u pacjentów z rakiem. Średni efektywny okres półtrwania erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosił 58,9 godzin. Do 16 dni po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego izotopem promieniotwórczym [ 14 C]- erdafitynibu, 69% dawki zostało odzyskane w kale (14-21% jako niezmieniony erdafitynib) i 19% w moczu (13% jako niezmieniony erdafitynib) u zdrowych ochotników. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu w zależności od wieku (21-92 lata), płci, rasy (biała, latynoska lub azjatycka), masy ciała (36-166 kg), łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacja dzieci i młodzieży Nie badano farmakokinetyki erdafitynibu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu między osobami z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny GFR-MDRD [bezwzględny wskaźnik filtracji kłębuszkowej z modyfikacją diety w chorobach nerek] ≥90 ml/min), a osobami z łagodnymi (bezwzględny GFR-MDRD 60 do 89 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD 30 do 59 ml/min) w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Nie są dostępne informacje na temat osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD poniżej 30 ml/min) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy ze względu na rzadkość danych PK (n=7, 0,8%). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę erdafitynibu badano u uczestników z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n=8) lub umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B w skali Child- Pugh) oraz u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby (n=8).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite AUC ∞ wynosiło odpowiednio, 82% i 61%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Całkowite C max wynosiło odpowiednio, 83% i 74%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. AUC ∞ wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 95% i 88%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. C max wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 96% i 105%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka erdafitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana z powodu ograniczonych danych. Interakcje lekowe Wpływ inhibitorów P-gp na erdafitynib Erdafitynib jest substratem dla P-gp. Nie przewiduje się, aby inhibitory P-gp wpływały na farmakokinetykę erdafitynibu w sposób istotny klinicznie. Wpływ środków obniżających kwasowość na erdafitynib Erdafitynib ma odpowiednią rozpuszczalność w zakresie pH od 1 do 7,4. Nie przewiduje się, aby środki obniżające kwasowość (np. leki zobojętniające, antagoniści H 2 lub inhibitory pompy protonowej) wpływały na biodostępność erdafitynibu. Wpływ sewelameru na erdafitynib Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u pacjentów przyjmujących sewelamer.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne wyniki badań toksykologicznych po podaniu wielokrotnym erdafitynibu zarówno szczurom, jak i psom były związane z farmakologicznym działaniem erdafitynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększoną zawartością fosforu nieorganicznego i wapnia w osoczu, ektopową mineralizacją w różnych narządach i tkankach, zmianach kostnych/chrzęstnych przy narażeniu na erdafitynib mniejszym niż narażenie człowieka przy zalecanej dawce klinicznej. Zaobserwowano zanik rogówki (ścieńczenie nabłonka rogówki) u szczurów i zanik gruczołów łzowych, zmiany w okrywie włosowej i paznokciach, a także zmiany w uzębieniu po 3 miesiącach leczenia u szczurów i psów. Zaburzenia homeostazy fosforanowej zaobserwowano u szczurów i psów przy narażeniu mniejszym niż narażenie człowieka przy wszystkich badanych dawkach.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mineralizacja tkanek miękkich (z wyjątkiem mineralizacji aorty u psów) i dysplazja chondroidalna u szczurów i psów oraz atrofia gruczołu sutkowego u szczurów zostały częściowo lub całkowicie odwrócone pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji bez leków. Erdafitynib jest wewnętrznym antagonistą ludzkiego genu eter-à-go-go (hERG) o działaniu proarytmicznym, które przekłada się na wydłużoną repolaryzację (skorygowany odstęp QT) po podaniu dożylnym u znieczulonego psa i świnki morskiej oraz po podaniu doustnym u przytomnego psa. Poziom braku działania reprezentuje margines bezpieczeństwa wynoszący 2,4 w stosunku do klinicznego maksymalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (C max , u) dla dawki 9 mg raz na dobę. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego erdafitynibu. Erdafitynib nie został uznany za genotoksyczny w standardowym panelu testów genotoksyczności dobrej praktyki laboratoryjnej (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
good laboratory practice, GLP). Toksykologia reprodukcyjna Erdafitynib był teratogenny i embriotoksyczny u szczurów przy narażeniu mniejszym niż u ludzi. Toksyczność dla płodu charakteryzowała się wadami dłoni/stóp oraz wadami rozwojowymi niektórych głównych naczyń krwionośnych, takich jak aorta (patrz punkty 4.4 i 4.6). Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności erdafitynibu. Jednak w 3-miesięcznym badaniu toksyczności ogólnej erdafitynib wykazywał wpływ na narządy rozrodcze samic (martwica ciałek żółtych) u szczurów przy ekspozycji zbliżonej do AUC u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce 9 mg, raz na dobę.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Balversa 3 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Balversa 4 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 Żelaza tlenek czerwony (E172) Balversa 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172, Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Butelki 4 lata Blistry 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelka z HDPE (polietylenu o wysokiej gęstości) z zamknięciem z PP (polipropylenu) zabezpieczającym przed dziećmi i wkładką uszczelnioną indukcyjnie. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z 28, 56 lub 84 tabletkami powlekanymi. Tabletka 3 mg:  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek.  Każde pudełko 84 tabletki powlekane zawiera jedną butelkę zawierającą 84 tabletki. Tabletka 4 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
Blister Blister PVC-PCTFE (polichlorek winylu-polichlorotrifluoroetylen) z folią aluminiową do wypychania. Blistry są dostarczane w pudełku tekturowym. Tabletka 3 mg:  Każde 28-dniowe pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek.  Każde 28-dniowe pudełko 84 tabletki powlekane zawiera dwa blistry po 42 tabletki. Tabletka 4 mg:  Opakowanie początkowe: 7- dniowe pudełko zawierające jeden blister zawiera 14 tabletek powlekanych po 4 mg na 1 tydzień leczenia. Do stosowania jako dawka początkowa przed zwiększeniem lub zmniejszeniem dawki.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Balversa 3 mg tabletki powlekane Balversa 4 mg tabletki powlekane Balversa 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Balversa 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg erdafitynibu. Balversa 4 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg erdafitynibu. Balversa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg erdafitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tabletki 3 mg Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,6 mm z wytłoczonym napisem „3” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie. Tabletki 4 mg Pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,1 mm z wytłoczonym napisem „4” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tabletki 5 mg Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Balversa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (ang. urothelial carcinoma, UC), z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą inhibitor PD-1 lub PD-L1 w nieresekcyjnym lub przerzutowym stadium (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Balversa powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej (wrażliwych) mutacji genu FGFR3 (patrz punkt 5.1) ocenione za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic , IVD) posiadającego oznakowanie CE i odpowiadającego zamierzonemu celowi. Jeśli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Balversa wynosi 8 mg doustnie raz na dobę. Dawka ta powinna zostać utrzymana, a stężenie fosforanów w surowicy należy ocenić między 14 a 21 dniem po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększyć do 9 mg raz na dobę, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), i nie występuje toksyczność polekowa.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli stężenie fosforanów wynosi 9,0 mg/dl lub więcej, należy zastosować odpowiednie modyfikacje dawki podane w tabeli 2. Po 21. dniu stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększaniu dawki. Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu produktu Balversa, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Balversa, można ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Następnego dnia należy wznowić regularne dawkowanie produktu Balversa. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmniejszanie dawki i postępowanie z działaniami niepożądanymi Zalecany schemat zmniejszania dawki znajduje się w tabelach od 1 do 5. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Dawka 1. redukcja dawki 2. redukcja dawki 3. redukcja dawki 4. redukcja dawki 5. redukcja dawki
9 mg (np. trzytabletki 3 mg) 8 mg (np. dwie tabletki4 mg) 6 mg(dwie tabletki 3 mg) 5 mg (jedna tabletka5 mg) 4 mg(jedna tabletka 4 mg) Stop
8 mg (np. dwietabletki 4 mg) 6 mg(dwie tabletki 3 mg) 5 mg (jedna tabletka5 mg) 4 mg (jedna tabletka4 mg) Stop

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Postępowanie w przypadku hiperfosfatemii Hiperfosfatemia jest spodziewanym, przemijającym działaniem farmakodynamicznym inhibitorów FGFR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy oceniać stężenie fosforanów przed podaniem pierwszej dawki, a następnie kontrolować co miesiąc. W przypadku podwyższonego stężenia fosforanów u pacjentów leczonych produktem Balversa należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki zawartymi w tabeli 2. W przypadku utrzymującego się podwyższonego stężenia fosforanów należy rozważyć dodanie produktu wiążącego fosforany niezawierającego wapnia (np. węglanu sewelameru) (patrz tabela 2). Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki na podstawie stężenia fosforanów w surowicy przy stosowaniu produktu Balversa po zwiększeniu dawki

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy Postępowanie z produktem Balversa
W przypadku stężenia fosforanów >5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów do600–800 mg/dobę.
<6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l) Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l) Kontynuować leczenie produktem Balversa.Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl.Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ≥7,00 mg/dl przez okres2 miesięcy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeńniepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
9,00-10,00 mg/dl(>2,91-3,20 mmol/l) Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości<7,00 mg/dl.Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki (patrz tabela 1).Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ≥9,00 mg/dl przez okres 1 miesiąca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowychzwiązanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
>10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l) Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki (patrz tabela 1).Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ≥10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tygodnie, produkt Balversa należy odstawić na stałe.Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3.spowodowana hiperfosfatemią. Odstawić na stałe produkt Balversa.Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Postepowanie w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 3. Tabela 3: Wytyczne dotyczące postępowania z zaburzeniami wzroku podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Stopień nasilenia Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1. Skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może
Bezobjawowe lub zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie
łagodne objawy; tylko produktu Balversa do czasu jego przeprowadzenia.
obserwacje kliniczne lub Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu
diagnostyczne, lub okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu Balversa w tej
nieprawidłowy wynik samej dawce.
testu siatki Amslera. Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie
rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać
podawanie produktu Balversa do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy
ustąpią w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, leczenie należy
wznowić od następnej niższej dawki.
Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
monitorować nawrót choroby co 1-2 tygodnie przez miesiąc, a następnie
w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu
należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
Stopień 2. Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Umiarkowany; badanie okulistyczne.
ograniczenie Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów
instrumentalnych należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki.
czynności życia W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja
codziennego i brak objawów) w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, należy
odpowiednich dla wznowić leczenie produktem Balversa w kolejnej niższej dawce.
wieku. Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
Stopień 3. Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Ciężkie lub istotne badanie okulistyczne.
medycznie, ale Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak
niezagrażające objawów) w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Balversa można
bezpośrednio wzrokowi; wznowić w dawce o 2 poziomy niższej.
ograniczające Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
samodzielne czynności monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
życia codziennego. a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu
Balversa.
Stopień 4. Trwałe zaprzestanie stosowania produktu Balversa.
Konsekwencje Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji.
zagrażające wzrokowi;
ślepota (20/200 lub
gorsza).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
a CSR – centralna retinopatia surowicza, patrz punkt 4.4. Zmiany paznokci, skóry i błon śluzowych Podczas stosowania produktu Balversa obserwowano zmiany dotyczące paznokci, skóry i błon śluzowych. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących paznokci, skóry i błon śluzowych podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Nasilenie działań niepożądanych Balversa
Zaburzenia paznokci Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Wstrzymać podawanie produktu Balversa z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤ stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa, z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Sucha skóra i toksyczność dla skóry
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni) z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowejdawce.
Stopień 2. Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem.Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydzień.Jeśli leczenie produktem Balversa zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tygodnie.Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tygodnie.Po ustąpieniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Stopień 4. Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Suchość w jamie ustnej
Stopień 1. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2. Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni), z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Tabela 5: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Inne działania niepożądanea
Stopień 3. Wstrzymać podawanie produktu Balversa do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu Balversa w kolejnej niższejdawce.
Stopień 4. Na stałe zaprzestać stosowania.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
a Dostosowanie dawki oceniano przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute dla zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAEv5.0). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących stosowania produktu Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie erdafitynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego. Sposób podawania Produkt Balversa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Podczas stosowania produktu Balversa należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby oczu Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa należy wykonać wyjściowe badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię (ang. optical coherence tomography , OCT). Balversa może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (ang. central serous retinopathy , CSR) (zgrupowany termin obejmujący odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment , RPED)), powodujące ubytki pola widzenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Ogólna częstość występowania centralnej retinopatii surowiczej była wyższa u pacjentów w wieku ≥65 lat (33,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (28,8%). Zdarzenia RPED zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (6,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (2,1%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a także pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym między innymi centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki (patrz punkt 4.8). Objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia produktem Balversa i u 0,3% pacjentów były stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 godziny w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przeprowadzać comiesięczne badania okulistyczne, w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące, a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.2). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nieprawidłowości, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli 3. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie produktu Balversa po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Należy przerwać stosowanie produktu Balversa w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tygodni lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku działań niepożądanych dotyczących oczu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2, Postępowanie w przypadku chorób oczu). Hiperfosfatemia Produkt leczniczy Balversa może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię zgłaszano we wczesnym okresie leczenia produktem Balversa, przy czym większość zdarzeń występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Należy kointrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600-800 mg na dobę) i unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie fosforanów w surowicy gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≥5,5 mg/dl (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Suplementacja witaminą D u pacjentów otrzymujących erdafitynib nie jest zalecana ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy przekracza 7,0 mg/dl, należy rozważyć dodanie doustnego produktu wiążącego fosforany do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie produktu Balversa w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii zgodnie z tabelą 2 (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Balversa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
cytalopram, escytalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna). Hipofosfatemia Podczas leczenia produktem Balversa może wystąpić hipofosfatemia. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu erdafitynibem. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię obniżającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie (jeśli dotyczy). Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Modyfikacja dawki – patrz punkt 4.2. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3-4. u 1,0% pacjentów. Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci, w tym onycholiza, odbarwienie paznokci i zanokcica, mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania na paznokcie. Pacjentom należy zalecić leczenie zapobiegawcze, takie jak dobre praktyki higieniczne, dostępne bez recepty środki wzmacniające paznokcie w razie konieczności oraz kontrolę pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar- plantar erythrodysaesthesia , PPES), łysienie i świąd mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im opiekę wspomagającą, taką jak unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne oraz nadmiernego stosowania mydła i kąpieli. Pacjenci powinni regularnie stosować środki nawilżające i unikać produktów perfumowanych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Reakcje nadwrażliwości na światło Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i (lub) filtry przeciwsłoneczne ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem produktem Balversa. Zaburzenia błony śluzowej Zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy doradzić, aby w przypadku nasilenia się objawów zwrócili się o pomoc lekarską. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im leczenie wspomagające, takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3 lub 4 razy na dobę w razie konieczności oraz unikanie pikantnych i (lub) kwaśnych pokarmów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Badania laboratoryjne U pacjentów otrzymujących produkt Balversa zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Balversa należy regularnie kontrolować morfologię krwi i skład chemiczny surowicy w celu monitorowania tych zmian. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest embriotoksyczny i teratogenny (patrz punkt 5.3). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Balversa z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Jednoczesne stosowanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkty 4.5 i 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Balversa Umiarkowane inhibitory CYP2C9 lub silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Średnie współczynniki (90% CI) dla C max i AUC ∞ erdafitynibu wynosiły odpowiednio, 121% (99,9, 147) i 148% (120, 182), podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. C max erdafitynibu wynosiło 105% (90% CI: 86,7, 127), a AUC ∞ wynosiło 134% (90% CI: 109, 164) podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę produktu Balversa do kolejnej niższej dawki w oparciu o tolerancję (patrz punkt 4.2). W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania produktu Balversa ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4 i słabym induktorem CYP2C9, prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na erdafitynib.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Średni stosunek Cmax i AUC∞ dla erdafitynibu wynosił odpowiednio, 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) i 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Balversa z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1 do 2 mg i stopniowo dostosowywana co dwa do trzech tygodni w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maksymalnie 9 mg.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ produktu Balversa na inne produkty lecznicze Główne substraty izoform CYP (w tym hormonalne środki antykoncepcyjne) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) wynosiły odpowiednio, 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu. Nie można jednak wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu produktu Balversa w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z produktem Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.4). Substraty glikoproteiny P (P-gp) Erdafitynib jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie produktu Balversa z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Substraty transportera kationów organicznych 2 (OCT2) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla metforminy (wrażliwego substratu OCT2) wynosiły odpowiednio, 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy. Produkty lecznicze, które mogą zmieniać stężenie fosforanów w surowicy U pacjentów otrzymujących produkt Balversa należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie ani przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Jednoczesne podawanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.5). Testy ciążowe Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania erdafitynibu i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, produkt Balversa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia erdafitynibem. Jeśli produkt Balversa jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Balversa, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia produktem Balversa i do 1 miesiąca po jego zakończeniu należy zalecić pacjentkom kontakt z lekarzem. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w mleku ludzkim ani wpływu erdafitynibu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia i przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki produktu Balversa. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu erdafitynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono u zwierząt dedykowanych badań płodności z erdafitynibem (patrz punkt 5.3). Na podstawie wstępnej oceny płodności w ogólnych badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Balversa ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i produktem Balversa odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak centralna retinopatia surowicza lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperfosfatemia (78,5%), biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%), suchość w jamie ustnej (39,9%), zmniejszony apetyt (31,7%), suchość skóry (28,0%), niedokrwistość (28,2%), zaparcia (27,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) (25,5%), łysienie (23,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%), onycholiza (21,7%), nudności (18,6%), zmniejszenie masy ciała (21,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18%), suchość oka (16,7%), przebarwienie paznokci (15,9%), wymioty (13,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (13,8%), hiponatremia (13,4%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%), onychomadeza (11,5%), krwawienie z nosa (10,6%) i zaburzenia paznokci (10,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
lub wyższego były: zapalenie jamy ustnej (10,6%), hiponatremia (8,8%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (7,9%), onycholiza (4,8%), biegunka (4,0%), hiperfosfatemia (2,9%), zmniejszony apetyt (2,5%) i dystrofia paznokci (2,5%). TEAE stopnia 3. lub 4. (47,6% vs 43,5%) i związane z nimi ciężkie zdarzenia niepożądane (14,6% vs 10,5%) zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% pacjentów. Zapalenie jamy ustnej (15,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,6%), onycholiza (7,3%) i hiperfosfatemia (5,2%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% pacjentów. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (1,7%) i zapalenie jamy ustnej (1,5%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 479 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy byli leczeni produktem Balversa w badaniach klinicznych. Pacjenci byli leczeni produktem Balversa w dawce początkowej 8/9 mg doustnie raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,4 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej w tabeli 6 według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W ramach każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne często nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu
często Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego bardzo często zaburzenia smaku
Zaburzenia oka bardzo często centralna retinopatia surowiczaa, suchość oka
często wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia,zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zwapnienie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia bardzo często krwawienie z nosa
często suchość jamy nosowej
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często biegunka, zapalenie jamy ustnejb, suchośćw ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

często niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespółerytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry
często onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia,hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka
niezbyt często krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Zaburzenia nerek i układu moczowego często ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często astenia, zmęczenie
niezbyt często suchość błony śluzowej
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego bardzo często niedokrwistość
Badania diagnostyczne bardzo często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
a Centralna retinopatia surowicza obejmuje odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie ciała szklistego, obrzęk siatkówki, retinopatię, chorioretinopatię, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego plamki żółtej siatkówki, odwarstwienie plamki żółtej, surowicze odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, zgrubienie siatkówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki, retinopatię surowiczą, makulopatię, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość widzenia. b Zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Centralna retinopatia surowicza (ang. Central serous retinopathy, CSR) Działania niepożądane CSR zgłoszono u 31,5% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia wynosiła 51 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
retinal pigment epithelium , RPE), zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. CSR stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów. Większość przypadków centralnej retinopatii surowiczej wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. W momencie odcięcia danych, CSR ustąpiła u 43,0% pacjentów. U 11,3% pacjentów z CSR przerwano podawanie dawki, a u 14,6% dawkę zmniejszono. 3,3% pacjentów przerwało leczenie produktem Balversa z powodu: odwarstwienia RPE (1,7%), chorioretinopatii (0,6%), zmniejszenia ostrości widzenia (0,6%), makulopatii (0,4%), niewyraźnego widzenia (0,2%), zaburzeń widzenia (0,2%), odwarstwienia siatkówki (0,2%) i płynu podsiatkówkowego (0,2%). Inne zaburzenia oka Zaburzenia oka (inne niż centralna retinopatia surowicza) zgłoszono u 36,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość oka (16,7%), zapalenie spojówek (9,8%) i łzawienie (9,2%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Spośród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, u 4,8% zmniejszono dawkę, a u 6,7% przerwano podawanie produktu. 1,3% pacjentów przerwało stosowanie erdafitynibu z powodu zaburzeń oczu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni (patrz punkt 4.4). Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były: onycholiza (21,7%), odbarwienie paznokci (15,9%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%) i onychomadeza (11,5%). Częstość występowania zaburzeń paznokci wzrastała po pierwszym miesiącu ekspozycji. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń paznokci dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość skóry (28%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń skóry wynosiła 47 dni.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%) i suchość w jamie ustnej (39,9%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń żołądka i jelit wynosiła 15 dni. Hiperfosfatemia i mineralizacja tkanek miękkich Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Zwiększenie stężenia fosforanów jest spodziewanym i przemijającym działaniem farmakodynamicznym (patrz punkt 5.1). Hiperfosfatemię zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 78,5% pacjentów leczonych produktem Balversa. Hiperfosfatemię zgłaszano wcześnie podczas leczenia erdafitynibem, przy czym zdarzenia stopnia 1.-2. występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lub 4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Mediana czasu wystąpienia zdarzenia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 16 dni.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem Balversa (patrz punkt 4.2). Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio, u 6,1% i 2,9% pacjentów, leczonych produktem Balversa (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Hipofosfatemia Erdafitynib może powodować hipofosfatemię. Hipofosfatemia wystąpiła u 5,6% pacjentów. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3.-4. u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. wynosiła 140 dni. Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie, nie doprowadziło do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania leku wystąpiło u 0,2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (inne niż hiperfosfatemia, która została opisana osobno) wystąpiły u 53,4% pacjentów.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych były: niedokrwistość [28,2% (135 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 44 dni; u 38,5% pacjentów (52/135) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [21,7% (104 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 41 dni; u 75% pacjentów (78/104) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [18% (86 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 37 dni; u 73,3% pacjentów (63/86) ustąpiła], zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi [14,2% (68 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 57 dni; u 44,1% pacjentów (30/68) ustąpiła] i hiponatremia [13,4% (64 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 55 dni; u 51,6% pacjentów (33/64) ustąpiła]. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Balversa. W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt Balversa i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01EN01 Mechanizm działania Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblatów (ang. pan-fibroblast growth factor receptor, FGFR). Działanie farmakodynamiczne Fosforany w surowicy Erdafitynib zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, co jest wtórnym działaniem hamowania FGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Balversa oceniano w badaniu BLC3001 Kohorta 1, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3., mającym na celu ocenę całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS) erdafitynibu w porównaniu z chemioterapią (docetakselem lub winfluniną) u pacjentów z zaawansowanym (nieresekcyjnym lub przerzutowym) rakiem urotelialnym z wybranymi zmianami FGFR, u których doszło do progresji po 1 lub 2 wcześniejszych terapiach, z których co najmniej 1 obejmowała receptor programowanej śmierci-1 (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
programmed death receptor-1 , PD-1) lub ligand programowanej śmierci-1 (ang. programmed death-ligand 1, PD-L1) inhibitor (anty-PD- (L)-1) stosowane w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowago nowotworu. Pacjenci, którzy otrzymali neoadiuwantową lub adiuwantową chemioterapię lub immunoterapię i wykazali progresję choroby w ciągu 12 miesięcy od podania ostatniej dawki, są uznawani za osoby, które otrzymały terapię ogólnoustrojową w leczeniu przerzutów. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 2. lub wyższego (≥481 ms) i z zaburzeniami gojenia się ran zostali wykluczeni z badania, a także pacjenci z centralną surowiczą retinopatią lub odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki dowolnego stopnia.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Główne dane dotyczące skuteczności opierają się na 266 pacjentach, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-PD-(L)1 i zostali losowo przydzieleni do grupy erdafitynibu (8 mg z indywidualnym zwiększeniem dawki do 9 mg, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl i nie wystąpiła toksyczność związana z lekiem) w porównaniu z chemioterapią (docetaksel 75 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie lub winflunina 320 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie). W badaniu, kwalifikujący się pacjenci musieli mieć co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Kwalifikowalność molekularną określono na podstawie centralnych (74,6%) lub lokalnych (25,4%) wyników FGFR. Próbki guza badano w kierunku zmian genetycznych FGFR za pomocą zestawu Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit w laboratorium centralnym.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lokalne testy historyczne na próbkach guza lub krwi opierały się na lokalnych testach sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Wśród ograniczonej liczby pacjentów włączonych do testów lokalnych, którzy mieli próbki guza dostępne do testów potwierdzających, zaobserwowano zgodność 75,6% podczas badania przy użyciu testu centralnego. W badanej kohorcie 99,2% pacjentów miało zmiany genetyczne FGFR (2 pacjentów nie miało zmian FGFR: 80,8% pacjentów miało mutacje FGFR3, 16,5% pacjentów miało fuzje FGFR3, a 1,9% pacjentów miało zarówno mutacje, jak i fuzje FGFR3). W badanej kohorcie nie zaobserwowano pacjentów ze zmianami FGFR2. Guz zawierający podatne zmiany genetyczne FGFR3 to guz z co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Wszyscy pacjenci w badanej kohorcie ze zmianami FGFR mieli co najmniej 1 zmianę FGFR3.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FGFR3-S249C była najczęściej występującą mutacją (46,6%), a następnie FGFR3-Y373C (16,9%) i fuzja FGFR3-TACC3 (9,8%). Charakterystyka demograficzna była zrównoważona w grupach leczonych erdafitynibem i chemioterapią. Mediana wieku w pełnym badaniu przesiewowym wynosiła 67 lat (zakres: od 32 do 86 lat). Większość pacjentów miała 65 lat lub więcej: 19,9% 65 do 69 lat; 19,9% 70 do 74 lat; 21,1% 75 lat lub starszych. Większość pacjentów była płci męskiej (71,4%), rasy białej (54,1%) i pochodziła z Europy (60,9%). Wszyscy pacjenci mieli raka przejściowokomórkowego, a u niewielkiego odsetka pacjentów (5,3%) występowały niewielkie komponenty (<50% ogółem) o zmiennej histologii. Pierwotną lokalizacją guza były górne drogi moczowe u 33,5% pacjentów i dolne drogi moczowe u 66,5% pacjentów. Pacjenci mieli wyjściowe wyniki ECOG wynoszące 0 (42,9%), 1 (47,7%) lub 2 (9,4%).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej i musiała ona obejmować terapię anty-PD-(L)1. Najczęściej otrzymywane terapie anty-PD-(L)1 obejmowały pembrolizumab (35,3%), awelumab (22,2%) i atezolizumab (19,5%). Wcześniejsza chemioterapia nie była wymagana, jednak większość pacjentów (89,1%) otrzymała co najmniej jedną linię wcześniejszej chemioterapii. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na związkach platyny (89,7% w grupie erdafitynibu, 85,4% w grupie chemioterapii): najczęściej cisplatynę (55,9% w grupie erdafitynibu, 45,4% w grupie chemioterapii), a następnie karboplatynę (27,2% w grupie erdafitynibu, 31,5% w grupie chemioterapii). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Ocena odpowiedzi radiograficznej została przeprowadzona przez badaczy zgodnie z kryteriami RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 ) do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub decyzji badacza o przerwaniu leczenia, lub zakończenia badania, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie bez progresji (ang. Progression-Free Survival , PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. Objective Response Rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi zostały uwzględnione jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Leczenie erdafitynibem wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów leczonych erdafitynibem, przy czym erdafitynib wydłużał OS w porównaniu z leczeniem chemioterapią (mediana OS 12,1 vs 7,8 miesiąca) (patrz tabela 7). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Przegląd wyników skuteczności z badania BLC3001 Kohorta 1

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Erdafitynib (N=136) Chemioterapia (N=130)
Całkowite przeżycie (OS)
Liczba zdarzeń (%) 77 (56,6%) 78 (60,0%)
Mediana, miesiące (95% CI) 12,06 (10,28; 16,36) 7,79 (6,54; 11,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 (0,44; 0,93)a0,0050
Wartość p
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (%) 101 (74,3%) 90 (69,2%)
Mediana, miesiące (95% CI) 5,55 (4,40; 5,65) 2,73 (1,81; 3,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,58 (0,41; 0,82)a0,0002
Wartość p

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), potwierdzony
ORR (CR + PR) 48 (35,3%) 11 (8,5%)
Czas trwania odpowiedzi (ang.Duration of response, DoR), oceniony przez badacza, potwierdzony
Mediana, miesiące (95% CI) 5,55 (4,17; 8,31) 5,75 (4,86; 7,16)

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie podane wartości p są dwustronne. a Podano powtarzające się przedziały ufności. Krzywą OS Kaplana-Meiera dla obu ramion leczenia przedstawiono na wykresie 1. Wartość p log-rank 0,0050 Miesiące od randomizacji Osoby w badaniu Erdafitynib Chemioterapia Erdafitynib Chemioterapia
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo OS (%) Wykres 1. Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego – analiza niestratyfikowana (kohorta 1 badania BLC3001) Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym produktu Balversa 60,9% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych (39,8% pacjentów było w wieku 65<75 lat, a 21,1% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erdafitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej i powtarzanej dawki raz na dobę, ekspozycja na erdafitynib (maksymalne obserwowane stężenie w osoczu [C max ] i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie [AUC]) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,5 do 12 mg. Stan stacjonarny został osiągnięty po 2 tygodniach przy dawkowaniu raz na dobę, a średni współczynnik kumulacji był 4-krotny u pacjentów z rakiem. Po podaniu dawki 8 mg raz na dobę, proponowanej dawki początkowej, średnie (współczynnik zmienności [CV%]) stężenie erdafitynibu w stanie stacjonarnym C max , AUC τ i minimalne obserwowane stężenie w osoczu (C min ) wynosiły 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) i 936 ng/ml (64,9%) u pacjentów z rakiem. Dobowe wahania stężenia erdafitynibu w osoczu były małe, ze średnim (CV%) stosunkiem wartości maksymalnej do minimalnej wynoszącym 1,47 (23%) w stanie stacjonarnym przy codziennym dawkowaniu.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) u zdrowych ochotników wynosiła 2,5 godziny (zakres: od 2 do 6 godzin), a wchłanianie doustne jest prawie całkowite. Wpływ pokarmu Podawanie erdafitynibu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem wysokotłuszczowym nie powodowało istotnych klinicznie zmian C max i AUC. Średnie AUC ∞ i C max zmniejszyły się odpowiednio, o 6% i 14%, w przypadku jednoczesnego podawania erdafitynibu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Mediana czasu do osiągnięcia t max była opóźniona o około 1,5 godziny po podaniu z jedzeniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosiła 0,411 l/kg. Erdafitynib w 99,7% wiązał się z białkami ludzkiego osocza, preferencyjnie z kwaśną glikoproteiną α1. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji erdafitynibu.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Erdafitynib jest głównie metabolizowany u ludzi przez CYP2C9 i CYP3A4, z powstaniem głównego metabolitu O-demetylowanego. Udział CYP2C9 i CYP3A4 w całkowitym klirensie erdafitynibu szacuje się odpowiednio, na 39% i 20%. Niezmieniony erdafitynib był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu, nie było krążących metabolitów. Eliminacja Średni całkowity pozorny klirens (CL/F) erdafitynibu wynosił 0,362 l/h u pacjentów z rakiem. Średni efektywny okres półtrwania erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosił 58,9 godzin. Do 16 dni po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego izotopem promieniotwórczym [ 14 C]- erdafitynibu, 69% dawki zostało odzyskane w kale (14-21% jako niezmieniony erdafitynib) i 19% w moczu (13% jako niezmieniony erdafitynib) u zdrowych ochotników. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu w zależności od wieku (21-92 lata), płci, rasy (biała, latynoska lub azjatycka), masy ciała (36-166 kg), łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacja dzieci i młodzieży Nie badano farmakokinetyki erdafitynibu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu między osobami z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny GFR-MDRD [bezwzględny wskaźnik filtracji kłębuszkowej z modyfikacją diety w chorobach nerek] ≥90 ml/min), a osobami z łagodnymi (bezwzględny GFR-MDRD 60 do 89 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD 30 do 59 ml/min) w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Nie są dostępne informacje na temat osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD poniżej 30 ml/min) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy ze względu na rzadkość danych PK (n=7, 0,8%). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę erdafitynibu badano u uczestników z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n=8) lub umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B w skali Child- Pugh) oraz u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby (n=8).
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite AUC ∞ wynosiło odpowiednio, 82% i 61%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Całkowite C max wynosiło odpowiednio, 83% i 74%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. AUC ∞ wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 95% i 88%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. C max wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 96% i 105%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka erdafitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana z powodu ograniczonych danych. Interakcje lekowe Wpływ inhibitorów P-gp na erdafitynib Erdafitynib jest substratem dla P-gp. Nie przewiduje się, aby inhibitory P-gp wpływały na farmakokinetykę erdafitynibu w sposób istotny klinicznie. Wpływ środków obniżających kwasowość na erdafitynib Erdafitynib ma odpowiednią rozpuszczalność w zakresie pH od 1 do 7,4. Nie przewiduje się, aby środki obniżające kwasowość (np. leki zobojętniające, antagoniści H 2 lub inhibitory pompy protonowej) wpływały na biodostępność erdafitynibu. Wpływ sewelameru na erdafitynib Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u pacjentów przyjmujących sewelamer.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne wyniki badań toksykologicznych po podaniu wielokrotnym erdafitynibu zarówno szczurom, jak i psom były związane z farmakologicznym działaniem erdafitynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększoną zawartością fosforu nieorganicznego i wapnia w osoczu, ektopową mineralizacją w różnych narządach i tkankach, zmianach kostnych/chrzęstnych przy narażeniu na erdafitynib mniejszym niż narażenie człowieka przy zalecanej dawce klinicznej. Zaobserwowano zanik rogówki (ścieńczenie nabłonka rogówki) u szczurów i zanik gruczołów łzowych, zmiany w okrywie włosowej i paznokciach, a także zmiany w uzębieniu po 3 miesiącach leczenia u szczurów i psów. Zaburzenia homeostazy fosforanowej zaobserwowano u szczurów i psów przy narażeniu mniejszym niż narażenie człowieka przy wszystkich badanych dawkach.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mineralizacja tkanek miękkich (z wyjątkiem mineralizacji aorty u psów) i dysplazja chondroidalna u szczurów i psów oraz atrofia gruczołu sutkowego u szczurów zostały częściowo lub całkowicie odwrócone pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji bez leków. Erdafitynib jest wewnętrznym antagonistą ludzkiego genu eter-à-go-go (hERG) o działaniu proarytmicznym, które przekłada się na wydłużoną repolaryzację (skorygowany odstęp QT) po podaniu dożylnym u znieczulonego psa i świnki morskiej oraz po podaniu doustnym u przytomnego psa. Poziom braku działania reprezentuje margines bezpieczeństwa wynoszący 2,4 w stosunku do klinicznego maksymalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (C max , u) dla dawki 9 mg raz na dobę. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego erdafitynibu. Erdafitynib nie został uznany za genotoksyczny w standardowym panelu testów genotoksyczności dobrej praktyki laboratoryjnej (ang.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
good laboratory practice, GLP). Toksykologia reprodukcyjna Erdafitynib był teratogenny i embriotoksyczny u szczurów przy narażeniu mniejszym niż u ludzi. Toksyczność dla płodu charakteryzowała się wadami dłoni/stóp oraz wadami rozwojowymi niektórych głównych naczyń krwionośnych, takich jak aorta (patrz punkty 4.4 i 4.6). Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności erdafitynibu. Jednak w 3-miesięcznym badaniu toksyczności ogólnej erdafitynib wykazywał wpływ na narządy rozrodcze samic (martwica ciałek żółtych) u szczurów przy ekspozycji zbliżonej do AUC u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce 9 mg, raz na dobę.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Balversa 3 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Balversa 4 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 Żelaza tlenek czerwony (E172) Balversa 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172, Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Butelki 4 lata Blistry 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelka z HDPE (polietylenu o wysokiej gęstości) z zamknięciem z PP (polipropylenu) zabezpieczającym przed dziećmi i wkładką uszczelnioną indukcyjnie. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z 28, 56 lub 84 tabletkami powlekanymi. Tabletka 3 mg:  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek.  Każde pudełko 84 tabletki powlekane zawiera jedną butelkę zawierającą 84 tabletki. Tabletka 4 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Blister Blister PVC-PCTFE (polichlorek winylu-polichlorotrifluoroetylen) z folią aluminiową do wypychania. Blistry są dostarczane w pudełku tekturowym. Tabletka 3 mg:  Każde 28-dniowe pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek.  Każde 28-dniowe pudełko 84 tabletki powlekane zawiera dwa blistry po 42 tabletki. Tabletka 4 mg:  Opakowanie początkowe: 7- dniowe pudełko zawierające jeden blister zawiera 14 tabletek powlekanych po 4 mg na 1 tydzień leczenia. Do stosowania jako dawka początkowa przed zwiększeniem lub zmniejszeniem dawki.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2. Brak przerwy w leczeniub Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3. Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Układ Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zanokcica1 Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Zmniejszenie apetytu Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka Zapalenie spojówek Suchość oka Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Katar Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka Biegunka Zapalenie
i jelit Zapalenie jamy Niestrawność trzustki
ustnej2 Zapalenie czerwieni Perforacja
Nudności wargowej przewodu
Wymioty pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka3 Wysypka Erytrodyzestezja Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
trądzikopodobna4 dłoniowo-podeszwowa
Świąd5 Zaburzenia paznokci8
Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Gorączka
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229 Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 57,6 11,4 0 0 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa 13,1 0 0 0,9 0,9 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 95,2 14,4 0 15,3 0 0
Zapalenie jamy ustnej2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0
Zapalenie czerwieni 12,2 0 0 0,9 0 0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 70,3 14 0 6,3 0 0
Wysypka trądzikopodobna4 34,9 2,6 0 0 0 0
Sucha skóra5 29,7 0,4 0 1,8 0 0
Świąd6 19,2 0,4 0 0,9 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,5 0 0 9,0 0 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160 GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC Dowolny stopnień 3 4 Dowolny stopnień 3 4.
Preferowany termin wgMedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0
Zapalenie pęcherzamoczowego2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0
Hipokaliemia3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4 19,4 0 0 7,5 0 0
Krwawienie z nosa 18,1 0 0 8,8 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0
Zapalenie jamy ustnej5 64,4 4,4 0 27,0 0 0
Nudności 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0
Wymioty 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0
Niestrawność 10,0 0 0 8,2 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0
Suchość skóry 32,5 0 0 39,6 0 0
Świąd7 25,6 0 0 25,2 0 0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka 13,8 0 0 6,3 0 0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392 ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC Dowolnystopień 3 4 Dowolnystopień 3 4
Preferowany termin wg MedDRA % % % % % %
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3
Zapalenie jamy ustnej2 30,1 4,1 0 10,6 0,5 0
Nudności 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3 60,7 5,4 0 56,7 8,1 0
Wysypka trądzikopodobna4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
GIOTRIF(n = 230) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115) GIOTRIF(n = 242) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana) 11,2 6,9 11,0 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,58(0,43-0,78) 0,28(0,20-0,39)
Wartość p1 0,0002 < 0,0001
Odsetek PFS po roku 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI) 4,80(2,89-8,08) 7,57(4,52-12,68)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 28,2 28,2 23,1 23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,88(0,66-1,17) 0,93(0,72-1,22)
Wartość p1 0,3850 0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3 Badanie LUX–Lung 6
Del 19 GIOTRIF(n = 112) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57) GIOTRIF(n = 124) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana) 13,8 5,6 13,1 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,26(0,17-0,42) 0,20(0,13-0,33)
Wartość p1 < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 33,3 21,1 31,4 18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,54(0,36-0,79) 0,64(0,44-0,94)
Wartość p1 0,0015 0,0229
L858R GIOTRIF(n = 91) Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47) GIOTRIF(n = 92) Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana) 10,8 8,1 9,6 5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 0,75(0,48-1,19) 0,31(0,19-0,52)
Wartość p1 0,2191 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana) 27,6 40,3 19,6 24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) 1,30(0,80-2,11) 1,22(0,81-1,83)
Wartość p1 0,2919 0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów – produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 3
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 67% wobec 60%;p = 0,2133 65% wobec 50%;p = 0,0078 60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062 10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129 4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
Badanie LUX–Lung 6
Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawą a 76% wobec 55%;p = 0,0003 71% wobec 48%;p < 0,0001 65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b 31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001 7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001 6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% – nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 160) Gefitynib(N = 159) Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna 11,0 10,9 HR 0,73
populacja badania (0,57-0,95)
0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach 27% 15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach 18% 8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna 27,9 24,5 HR 0,86
populacja badania (0,66; 1,12)
0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach 71% 67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach 61% 51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GIOTRIF(N = 398) Erlotynib(n = 397) Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI) Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana) 2,63 1,94 HR 0,81 0,0103
(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana) 7,92 6,77 HR 0,81 0,0077
(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po 36,4% 28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po 22,0% 14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi 5,5% 2,8% OR 2,06 0,0551
obiektywnej (CR+PR)1 (0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana) 7,29 3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kaszel Duszność Ból
% pacjentów z poprawąa, c 43% wobec 35%;p = 0,0294 51% wobec 44%;p = 0,0605 40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c 4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562 2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078 2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tarceva 25 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 25”. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100”. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 150”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Tarceva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących produkt Tarceva w porównaniu do 0,4 % w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) anoreksją, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania produktu Tarceva zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia produktem Tarceva. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Tarceva jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Tarceva nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, to znaczy lek Tarceva jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i C max . Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i C max o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5% wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio – INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf , C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC 0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu produktu leczniczego Tarceva na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tarceva przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg produktu leczniczego Tarceva w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt leczniczy Tarceva stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), produkt leczniczy Tarceva był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (produkt leczniczy Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem leczniczym Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania ADR dotyczących produktu leczniczego Tarceva w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki
Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często krwawienie z nosa
Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko odma jelit

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych) ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka*, świąd
Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek
Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Badanie Wskazanie Wysypka (%) Biegunka (%)
Stopień nasilenia Podjęte działanie Stopień nasilenia Podjęte działanie
Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2
ML20650 NDRP 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7
BO18192 NDRP 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3
BO25460 NDRP 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8
BR.21 NDRP 75 9 1 6 54 6 1 1
PA.3 Rak trzustki – 5 1 2 – 5 1 2

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
1 Zakończenie leczenia 2. Modyfikacja dawki Zakażenie Mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. Zmiany dotyczące rzęs Zmiany obejmują wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs. Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii (patrz punkt 4.4). Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre z jednoczesnym podaniem NLPZ (patrz punkt 4.5). Perforacje przewodu pokarmowego również obejmują przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i zwiększenie stężenia bilirubiny. Zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie. Niewydolność wątroby Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4). Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EB02 Mechanizm działania Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. Skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był oceniany przez badaczy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Wyniki dotyczące skuteczności są podsumowane w Tabeli 3. Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla ocenianego przez badaczy PFS w badaniu ML20650 (EURTAC) (data zakończenia zbierania danych: kwiecień 2012)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności produktu Tarceva względem chemioterapii w badaniu ML20650 (EURTAC)

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tarceva Chemio-terapia Hazardwzględny(95% CI) Wartośćp
Wcześniej zaplanowana n=77 n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza **Niezależna ocena**
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153) 9,4 5,2 0,42 p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100 10,4 5,4 [0,27-0,64]0,47[0,27-0,78] p=0,003
Całkowity odsetek najlepszych 54,5% 10,5% p<0,0001
odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 22,9 18,8 0,80 p=0,4170
[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna n=86 n=87
(40% dojrzałość danych
9,7 5,2 p<0,0001
dotyczących przeżycia PFS (mediana w miesiącach), Ocena 0,37
całkowitego) badacza [0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych 58,1% 14,9% p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011 odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702
Analiza zaktualizowana n=86 n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
(n=173)data zakończenia zbierania OS*** (miesiące) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
danych: kwiecień 2012

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CR (ang. complete response) – odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response) – odpowiedź częściowa * Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58% ** Ogólny współczynnik zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70% *** W wyniku nasilonego zjawiska “crossover”, 82% pacjentów otrzymało późniejsze leczenie z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR; wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2, otrzymali lek Tarceva. Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania uwzględniał czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival ) w całej grupie pacjentów. Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania. W badaniu wykazano korzyść pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był PFS (HR=0,71 p< 0,0001), oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim był OS (HR=0,81 p=0,0088) w całej populacji pacjentów.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże największą korzyść obserwowano, na podstawie zaplanowanej wcześniej analizy eksploracyjnej, u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (n=49), u których wykazano znaczącą korzyść pod względem PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001), a HR dotyczący czasu przeżycia całkowitego wyniósł 0,83 (95% CI, 0,34 do 2,02). Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów przyjmujących placebo w podgrupie z aktywująca mutacją EGFR otrzymało leczenie drugiego lub dalszego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (IKT EGFR). Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NDRP, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) oraz u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było porównanie czasu przeżycia całkowitego w leczeniu podtrzymującym z udziałem erlotynibu do czasu przeżycia całkowitego w przypadku erlotynibu podawanego w momencie progresji choroby. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. Czas przeżycia całkowitego u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w leczeniu podtrzymującym nie był lepszy niż u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w drugim rzucie, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 do 1,22, p=0,82). Drugorzędowy punkt końcowy jakim był PFS nie wykazał żadnej różnicy pomiędzy produktem Tarceva i placebo w leczeniu podtrzymującym (HR=0,94, 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48). Na podstawie wyników badania BO25460 (IUNO), produkt Tarceva nie jest zalecany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2, a u 9% pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92% wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36% i 37% wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany. Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95% przedział ufności – CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2% oraz 21,5%, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95% przedział ufności – CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95% CI; 4,1 do 6,3 miesięcy). Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku < 65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,6- 1,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05). U 45% pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił 0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 10% wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych 55% pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77 (95% CI 0,61-0,98) Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0%). Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44,0% i 27,5% odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p = 0,004). Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (MO22162, CURRENTS), w którym porównywano dwie dawki produktu leczniczego Tarceva (300 mg i 150 mg) u pacjentów aktualnie palących tytoń (średnio 38 paczkolat) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii, nie wykazano przewagi dawki 300 mg produktu leczniczego Tarceva pod względem korzystnego wpływu na PFS w porównaniu do dawki zalecanej (odpowiednio 7,00 i 6,86 tygodnia). Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym i nie stwierdzono różnicy w OS pomiędzy pacjentami leczonymi erlotynibem w dawce 300 mg a 150 mg na dobę (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; odnotowano jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakiejkolwiek korzyści z zastosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Pacjenci w tym badaniu nie byli dobierani na podstawie statusu mutacji EGF. Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2. Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m 2 ; cykl 1. – dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów – grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane wyjściowe Tarceva Placebo
Kobiety 51% 44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0 31% 32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51% 51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17% 17%
Choroba rozsiana wyjściowo 77% 76%

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Tarceva(miesiące) Placebo(miesiące) (miesiące) CI dla  HR CI dla HR wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego 6,4 6,0 0,41 -0,54-1.64 0,82 0,69-0,98 0,028
Średni czas przeżycia całkowitego 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029
Średni czas przeżycia całkowitego 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713
Średni czas przeżycia całkowitego 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia całkowitego – wszyscy pacjenci 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.82 (95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 261) Mediana OS = 6.4 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 260) Mediana OS = 6.0 miesięcy 0.0 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Czas przeżycia całkowitego –pacjenci z odległymi przerzutami 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.80 (95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 200) Mediana OS = 5.93 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 197) 0.0 Mediana OS = 5.06 miesięcy 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu. W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61). U 90% pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Dystrybucja Średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc – NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63% (zakres 5-161%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113% (zakres 88-130%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α 1 -glikoproteiną (AAG). Metabolizm U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo . Występują one w osoczu w stężeniach <10% stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib. Wydalanie Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna C max wynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001). W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 µg/ml (n=16) i były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%. W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki produktu Tarceva ze 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły 1,22 µg/ml (n=17). Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1. Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy doradzić zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania produktu Tarceva, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje się zwiększać ekspozycję o około 11%. Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie wpływało na klirens osoczowy erlotynibu. Dzieci i młodzież Nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W grupie pacjentów z litym guzami i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczna AUC 0-t i C max erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo, że C max było znamiennie mniejsze w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Zaburzenia czynności nerek Erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9% pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze (zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie (martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie. Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości teratogenne.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i(lub) dawek toksycznych dla matki wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność. Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie. Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki (do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie C max i(lub) AUC).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu promieniowaniem UV.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Glikolan sodowy skrobi typu A Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470 b) Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hypromeloza (E464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC zgrzewany z folią aluminiową, zawierający 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tarceva 25 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 25”. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100”. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 150”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Tarceva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących produkt Tarceva w porównaniu do 0,4 % w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) anoreksją, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania produktu Tarceva zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia produktem Tarceva. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Tarceva jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Tarceva nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, to znaczy lek Tarceva jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i C max . Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i C max o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5% wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio – INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf , C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC 0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu produktu leczniczego Tarceva na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tarceva przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg produktu leczniczego Tarceva w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt leczniczy Tarceva stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), produkt leczniczy Tarceva był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (produkt leczniczy Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem leczniczym Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania ADR dotyczących produktu leczniczego Tarceva w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki
Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często krwawienie z nosa
Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko odma jelit

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych) ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka*, świąd
Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek
Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Badanie Wskazanie Wysypka (%) Biegunka (%)
Stopień nasilenia Podjęte działanie Stopień nasilenia Podjęte działanie
Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2
ML20650 NDRP 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7
BO18192 NDRP 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3
BO25460 NDRP 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8
BR.21 NDRP 75 9 1 6 54 6 1 1
PA.3 Rak trzustki – 5 1 2 – 5 1 2

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
1 Zakończenie leczenia 2. Modyfikacja dawki Zakażenie Mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. Zmiany dotyczące rzęs Zmiany obejmują wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs. Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii (patrz punkt 4.4). Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre z jednoczesnym podaniem NLPZ (patrz punkt 4.5). Perforacje przewodu pokarmowego również obejmują przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i zwiększenie stężenia bilirubiny. Zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie. Niewydolność wątroby Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4). Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EB02 Mechanizm działania Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. Skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był oceniany przez badaczy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Wyniki dotyczące skuteczności są podsumowane w Tabeli 3. Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla ocenianego przez badaczy PFS w badaniu ML20650 (EURTAC) (data zakończenia zbierania danych: kwiecień 2012)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności produktu Tarceva względem chemioterapii w badaniu ML20650 (EURTAC)

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tarceva Chemio-terapia Hazardwzględny(95% CI) Wartośćp
Wcześniej zaplanowana n=77 n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza **Niezależna ocena**
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153) 9,4 5,2 0,42 p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100 10,4 5,4 [0,27-0,64]0,47[0,27-0,78] p=0,003
Całkowity odsetek najlepszych 54,5% 10,5% p<0,0001
odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 22,9 18,8 0,80 p=0,4170
[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna n=86 n=87
(40% dojrzałość danych
9,7 5,2 p<0,0001
dotyczących przeżycia PFS (mediana w miesiącach), Ocena 0,37
całkowitego) badacza [0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych 58,1% 14,9% p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011 odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702
Analiza zaktualizowana n=86 n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
(n=173)data zakończenia zbierania OS*** (miesiące) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
danych: kwiecień 2012

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CR (ang. complete response) – odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response) – odpowiedź częściowa * Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58% ** Ogólny współczynnik zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70% *** W wyniku nasilonego zjawiska “crossover”, 82% pacjentów otrzymało późniejsze leczenie z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR; wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2, otrzymali lek Tarceva. Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania uwzględniał czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival ) w całej grupie pacjentów. Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania. W badaniu wykazano korzyść pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był PFS (HR=0,71 p< 0,0001), oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim był OS (HR=0,81 p=0,0088) w całej populacji pacjentów.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże największą korzyść obserwowano, na podstawie zaplanowanej wcześniej analizy eksploracyjnej, u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (n=49), u których wykazano znaczącą korzyść pod względem PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001), a HR dotyczący czasu przeżycia całkowitego wyniósł 0,83 (95% CI, 0,34 do 2,02). Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów przyjmujących placebo w podgrupie z aktywująca mutacją EGFR otrzymało leczenie drugiego lub dalszego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (IKT EGFR). Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NDRP, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) oraz u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było porównanie czasu przeżycia całkowitego w leczeniu podtrzymującym z udziałem erlotynibu do czasu przeżycia całkowitego w przypadku erlotynibu podawanego w momencie progresji choroby. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. Czas przeżycia całkowitego u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w leczeniu podtrzymującym nie był lepszy niż u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w drugim rzucie, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 do 1,22, p=0,82). Drugorzędowy punkt końcowy jakim był PFS nie wykazał żadnej różnicy pomiędzy produktem Tarceva i placebo w leczeniu podtrzymującym (HR=0,94, 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48). Na podstawie wyników badania BO25460 (IUNO), produkt Tarceva nie jest zalecany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2, a u 9% pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92% wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36% i 37% wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany. Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95% przedział ufności – CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2% oraz 21,5%, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95% przedział ufności – CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95% CI; 4,1 do 6,3 miesięcy). Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku < 65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,6- 1,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05). U 45% pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił 0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 10% wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych 55% pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77 (95% CI 0,61-0,98) Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0%). Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44,0% i 27,5% odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p = 0,004). Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (MO22162, CURRENTS), w którym porównywano dwie dawki produktu leczniczego Tarceva (300 mg i 150 mg) u pacjentów aktualnie palących tytoń (średnio 38 paczkolat) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii, nie wykazano przewagi dawki 300 mg produktu leczniczego Tarceva pod względem korzystnego wpływu na PFS w porównaniu do dawki zalecanej (odpowiednio 7,00 i 6,86 tygodnia). Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym i nie stwierdzono różnicy w OS pomiędzy pacjentami leczonymi erlotynibem w dawce 300 mg a 150 mg na dobę (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; odnotowano jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakiejkolwiek korzyści z zastosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Pacjenci w tym badaniu nie byli dobierani na podstawie statusu mutacji EGF. Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2. Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m 2 ; cykl 1. – dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów – grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane wyjściowe Tarceva Placebo
Kobiety 51% 44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0 31% 32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51% 51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17% 17%
Choroba rozsiana wyjściowo 77% 76%

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Tarceva(miesiące) Placebo(miesiące) (miesiące) CI dla  HR CI dla HR wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego 6,4 6,0 0,41 -0,54-1.64 0,82 0,69-0,98 0,028
Średni czas przeżycia całkowitego 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029
Średni czas przeżycia całkowitego 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713
Średni czas przeżycia całkowitego 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia całkowitego – wszyscy pacjenci 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.82 (95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 261) Mediana OS = 6.4 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 260) Mediana OS = 6.0 miesięcy 0.0 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Czas przeżycia całkowitego –pacjenci z odległymi przerzutami 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.80 (95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 200) Mediana OS = 5.93 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 197) 0.0 Mediana OS = 5.06 miesięcy 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu. W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61). U 90% pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Dystrybucja Średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc – NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63% (zakres 5-161%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113% (zakres 88-130%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α 1 -glikoproteiną (AAG). Metabolizm U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo . Występują one w osoczu w stężeniach <10% stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib. Wydalanie Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna C max wynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001). W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 µg/ml (n=16) i były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%. W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki produktu Tarceva ze 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły 1,22 µg/ml (n=17). Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1. Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy doradzić zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania produktu Tarceva, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje się zwiększać ekspozycję o około 11%. Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie wpływało na klirens osoczowy erlotynibu. Dzieci i młodzież Nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W grupie pacjentów z litym guzami i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczna AUC 0-t i C max erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo, że C max było znamiennie mniejsze w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Zaburzenia czynności nerek Erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9% pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze (zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie (martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie. Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości teratogenne.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i(lub) dawek toksycznych dla matki wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność. Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie. Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki (do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie C max i(lub) AUC).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu promieniowaniem UV.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Glikolan sodowy skrobi typu A Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470 b) Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hypromeloza (E464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC zgrzewany z folią aluminiową, zawierający 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tarceva 25 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 25”. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100”. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 150”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Tarceva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących produkt Tarceva w porównaniu do 0,4 % w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) anoreksją, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania produktu Tarceva zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia produktem Tarceva. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Tarceva jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Tarceva nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, to znaczy lek Tarceva jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i C max . Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i C max o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5% wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio – INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf , C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC 0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu produktu leczniczego Tarceva na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tarceva przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg produktu leczniczego Tarceva w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt leczniczy Tarceva stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), produkt leczniczy Tarceva był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (produkt leczniczy Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem leczniczym Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania ADR dotyczących produktu leczniczego Tarceva w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często suche zapalenie rogówki i spojówki
Często zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel
Często krwawienie z nosa
Niezbyt często śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko odma jelit

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych) ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypka*, świąd
Często łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często niewydolność nerek
Niezbyt często zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, gorączka, dreszcze

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane

Badanie Wskazanie Wysypka (%) Biegunka (%)
Stopień nasilenia Podjęte działanie Stopień nasilenia Podjęte działanie
Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2 Wszystkie 3 4 Zak.1 Mod.2
ML20650 NDRP 80 9 0 1 11 57 4 0 1 7
BO18192 NDRP 49,2 6,0 0 1 8,3 20,3 1,8 0 <1 3
BO25460 NDRP 39,4 5,0 0 0 5,6 24,2 2,5 0 0 2,8
BR.21 NDRP 75 9 1 6 54 6 1 1
PA.3 Rak trzustki – 5 1 2 – 5 1 2

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
1 Zakończenie leczenia 2. Modyfikacja dawki Zakażenie Mogą wystąpić ciężkie zakażenia z neutropenią lub bez, obejmujące zapalenie płuc, posocznicę i zapalenie tkanki łącznej. Zmiany dotyczące rzęs Zmiany obejmują wrastanie rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs. Śródmiąższowa choroba płuc Śródmiąższowa choroba płuc obejmuje przypadki śmiertelne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tarceva z powodu NDRP lub innych zaawansowanych nowotworów litych (patrz punkt 4.4). Większą częstość występowania zaobserwowano wśród pacjentów w Japonii (patrz punkt 4.4). Krwawienie z przewodu pokarmowego Krwawienie z przewodu pokarmowego obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym podaniem warfaryny, a niektóre z jednoczesnym podaniem NLPZ (patrz punkt 4.5). Perforacje przewodu pokarmowego również obejmują przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Nieprawidłowości obejmują zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [AlAT], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] i zwiększenie stężenia bilirubiny. Zaburzenia te miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, były przemijające lub wiązały się z obecnością przerzutów w wątrobie. Niewydolność wątroby Obejmuje przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować występującą wcześniej chorobę wątroby lub jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę (patrz punkt 4.4). Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Tolerowane były pojedyncze dawki doustne produktu Tarceva do 1000 mg erlotynibu u zdrowych osób i do 1600 mg u chorych na nowotwory. Dawki 200 mg podawane dwa razy na dobę zdrowym osobom były źle tolerowane po zaledwie kilku dniach stosowania. Jak wynika z danych uzyskanych na podstawie tych badań, ciężkie działania niepożądane, takie jak biegunka, wysypka i ewentualnie zwiększona aktywność aminotransferaz, mogą występować po podaniu dawki większej niż zalecana. Postępowanie W przypadku, gdy podejrzewane jest przedawkowanie, należy zaprzestać leczenia produktem Tarceva i wdrożyć leczenie objawowe.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EB02 Mechanizm działania Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR znanego także jako HER1). Erlotynib silnie hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. EGFR ulega ekspresji na powierzchni komórek prawidłowych i nowotworowych. W modelach nie-klinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i (lub) jej śmierci. Mutacje EGFR mogą prowadzić do istotnej aktywacji antyapoptotycznych oraz proliferacyjnych szlaków sygnałowych. Znacząca skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekaźnictwa sygnału poprzez ścieżkę związaną z EGFR w komórkach guzów nowotworowych wykazujących mutację EGFR jest przypisywana ścisłemu wiązaniu się erlotynibu z miejscem wiążącym ATP w zmutowanej domenie kinazowej receptora EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku blokowania przekaźnictwa zstępującego zostaje zatrzymana proliferacja komórek oraz indukowana śmierć komórki poprzez wewnętrzną ścieżkę apoptozy. W modelach mysich z wymuszoną ekspresją receptora EGFR wykazującego aktywującą mutację, obserwuje się regresję guza. Skuteczność kliniczna Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR, wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu III fazy (ML20650, EURTAC). Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii ani żadnego układowego leczenia przeciwnowotworowego w związku z zaawansowanym nowotworem, i u których występują mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w egzonie 19.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
lub mutacja w egzonie 21.). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup mających otrzymywać produkt Tarceva w dawce 150 mg na dobę lub do 4 cykli dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był oceniany przez badaczy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Wyniki dotyczące skuteczności są podsumowane w Tabeli 3. Wykres 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla ocenianego przez badaczy PFS w badaniu ML20650 (EURTAC) (data zakończenia zbierania danych: kwiecień 2012)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności produktu Tarceva względem chemioterapii w badaniu ML20650 (EURTAC)

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tarceva Chemio-terapia Hazardwzględny(95% CI) Wartośćp
Wcześniej zaplanowana n=77 n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza **Niezależna ocena**
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153) 9,4 5,2 0,42 p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100 10,4 5,4 [0,27-0,64]0,47[0,27-0,78] p=0,003
Całkowity odsetek najlepszych 54,5% 10,5% p<0,0001
odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 22,9 18,8 0,80 p=0,4170
[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna n=86 n=87
(40% dojrzałość danych
9,7 5,2 p<0,0001
dotyczących przeżycia PFS (mediana w miesiącach), Ocena 0,37
całkowitego) badacza [0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych 58,1% 14,9% p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011 odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702
Analiza zaktualizowana n=86 n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001
(n=173)data zakończenia zbierania OS*** (miesiące) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149
danych: kwiecień 2012

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CR (ang. complete response) – odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response) – odpowiedź częściowa * Odnotowano zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 58% ** Ogólny współczynnik zgodności pomiędzy oceną badaczy i niezależnej komisji wyniósł 70% *** W wyniku nasilonego zjawiska “crossover”, 82% pacjentów otrzymało późniejsze leczenie z zastosowaniem inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR; wszyscy pacjenci z wyjątkiem 2, otrzymali lek Tarceva. Leczenie podtrzymujące pacjentów NDRP po chemioterapii pierwszego rzutu (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu podtrzymującym po chemioterapii pierwszego rzutu pacjentów z NDRP, badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BO18192, SATURN). Badanie to przeprowadzono u 889 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których nie doszło do progresji choroby po otrzymaniu czterech cykli chemioterapii składających się z dwóch leków, opartych na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę, dopóki nie wystąpiła progresja choroby. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania uwzględniał czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival ) w całej grupie pacjentów. Cechy demograficzne oraz cechy opisujące chorobę nowotworową były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Pacjenci, u których stwierdzano stan sprawności >1 stopnia wg ECOG oraz pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek nie byli włączani do badania. W badaniu wykazano korzyść pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim był PFS (HR=0,71 p< 0,0001), oraz drugorzędowego punktu końcowego, jakim był OS (HR=0,81 p=0,0088) w całej populacji pacjentów.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże największą korzyść obserwowano, na podstawie zaplanowanej wcześniej analizy eksploracyjnej, u pacjentów z aktywującymi mutacjami EGFR (n=49), u których wykazano znaczącą korzyść pod względem PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 do 0,25; p<0,0001), a HR dotyczący czasu przeżycia całkowitego wyniósł 0,83 (95% CI, 0,34 do 2,02). Sześćdziesiąt siedem procent pacjentów przyjmujących placebo w podgrupie z aktywująca mutacją EGFR otrzymało leczenie drugiego lub dalszego rzutu inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR (IKT EGFR). Badanie BO25460 (IUNO) przeprowadzono z udziałem 643 pacjentów z zaawansowanym NDRP, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) oraz u których nie doszło do progresji choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na pochodnych platyny.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem badania było porównanie czasu przeżycia całkowitego w leczeniu podtrzymującym z udziałem erlotynibu do czasu przeżycia całkowitego w przypadku erlotynibu podawanego w momencie progresji choroby. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego. Czas przeżycia całkowitego u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w leczeniu podtrzymującym nie był lepszy niż u pacjentów przyjmujących produkt Tarceva w drugim rzucie, u których w guzach nowotworowych nie stwierdzono obecności aktywującej mutacji EGFR (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 do 1,22, p=0,82). Drugorzędowy punkt końcowy jakim był PFS nie wykazał żadnej różnicy pomiędzy produktem Tarceva i placebo w leczeniu podtrzymującym (HR=0,94, 95% CI, 0,80 do 1,11; p=0,48). Na podstawie wyników badania BO25460 (IUNO), produkt Tarceva nie jest zalecany w leczeniu podtrzymującym u pacjentów bez aktywującej mutacji EGFR.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pacjentów z NDRP po niepowodzeniu przynajmniej jednej wcześniejszej chemioterapii (produkt Tarceva podawany w monoterapii) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (BR.21), przeprowadzonym u 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej doustnie produkt Tarceva w dawce 150 mg lub placebo raz na dobę. Punkty końcowe badania obejmowały czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia nasilenia objawów raka płuca (kaszel, duszność i ból) i tolerancję. Pierwszoplanowym punktem końcowym był czas przeżycia.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy demograficzne były równomiernie rozłożone w obu grupach pacjentów. Około dwie trzecie pacjentów stanowili mężczyźni i u około jednej trzeciej wyjściowy stan sprawności (PS) wg ECOG wynosił 2, a u 9% pacjentów stwierdzano stan sprawności 3 stopnia wg ECOG. Dziewięćdziesiąt trzy procent i 92% wszystkich pacjentów, odpowiednio, z grupy otrzymującej produkt Tarceva i placebo, uprzednio poddawano leczeniu z zastosowaniem schematów zawierających pochodne platyny, a u odpowiednio 36% i 37% wszystkich pacjentów zastosowano uprzednio taksany. Skorygowany stosunek ryzyka HR zgonu w grupie pacjentów otrzymujących produkt Tarceva w stosunku do grupy otrzymującej placebo wynosił 0,73 (95% przedział ufności – CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Odsetek pacjentów pozostających przy życiu po 12 miesiącach wynosił 31,2% oraz 21,5%, odpowiednio dla grupy leczonej produktem Tarceva i grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 6,7 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Tarceva (95% przedział ufności – CI; 5,5 do 7,8 miesięcy) w porównaniu do 4,7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo (95% CI; 4,1 do 6,3 miesięcy). Badano wpływ na czas przeżycia całkowitego w różnych podgrupach pacjentów. Wpływ leczenia produktem Tarceva na czas przeżycia całkowitego był podobny u pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności PS 2-3 wg ECOG (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) i PS 0-1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), u mężczyzn (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) i u kobiet (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), u pacjentów w wieku < 65 lat (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) i u starszych pacjentów (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów, u których wcześniej zastosowano jeden schemat chemioterapii (HR = 0,76; 95% CI 0,6- 1,0) lub więcej niż jeden schemat chemioterapii (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), u pacjentów rasy kaukaskiej (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) i u pacjentów rasy azjatyckiej (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), u pacjentów z rakiem gruczołowym (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) i u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), lecz nie u pacjentów z innymi typami histologicznymi (HR = 1,04; 95% CI 0,7-1,5), u pacjentów w IV stopniu klinicznego zaawansowania przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) i u pacjentów ze stopniem klinicznego zaawansowania < IV przy rozpoznaniu choroby (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nigdy nie palili tytoniu odnieśli dużo większą korzyść z leczenia erlotynibem (HR dla przeżycia = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) w porównaniu do pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości palili tytoń (HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05). U 45% pacjentów, u których oznaczono ekspresję receptora EGFR, współczynnik ryzyka wynosił 0,68 (95% CI 0,49-0,94) dla pacjentów, u których wykazano ekspresję receptora EGFR, i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) dla pacjentów, u których wyniki oznaczenia ekspresji receptora EGFR były negatywne (oznaczane w badaniu immunohistochemicznym przy użyciu zestawu EGFR pharmDx i definiujące status EGFR-ujemny jako mniej niż 10% wybarwionych komórek nowotworowych). U pozostałych 55% pacjentów, u których stopień ekspresji receptora EGFR był nieznany, iloraz ryzyka wynosił 0,77 (95% CI 0,61-0,98) Mediana PFS wynosiła 9,7 tygodni w grupie leczonej produktem Tarceva (95 % CI, 8,4 do 12,4 tygodni) w porównaniu do 8 tygodni w grupie otrzymującej placebo (95 % CI, 7,9 do 8,1 tygodni).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniany wg skali RECIST w grupie pacjentów leczonych produktem Tarceva wynosił 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0%). Pierwszych 330 pacjentów oceniano centralnie (odsetek odpowiedzi 6,2%); 401 pacjentów oceniali badacze (odsetek odpowiedzi 11,2%). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 34,3 tygodni i wahała się od 9,7 do 57,6+ tygodni. Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby wynosił 44,0% i 27,5% odpowiednio w grupie leczonej produktem Tarceva i w grupie otrzymującej placebo (p = 0,004). Korzyść z leczenia produktem Tarceva pod względem przeżycia obserwowano także u pacjentów, u których nie uzyskano obiektywnej odpowiedzi ze strony nowotworu (wg skali RECIST). Dowodzi tego wartość stosunku ryzyka zgonu wynosząca 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) u pacjentów, u których najlepszą uzyskaną odpowiedzią była stabilizacja lub progresja choroby.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem Tarceva przyniosło korzyści dotyczące objawów choroby poprzez znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia nasilenia kaszlu, duszności i bólu w porównaniu do placebo. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (MO22162, CURRENTS), w którym porównywano dwie dawki produktu leczniczego Tarceva (300 mg i 150 mg) u pacjentów aktualnie palących tytoń (średnio 38 paczkolat) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii, nie wykazano przewagi dawki 300 mg produktu leczniczego Tarceva pod względem korzystnego wpływu na PFS w porównaniu do dawki zalecanej (odpowiednio 7,00 i 6,86 tygodnia). Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym i nie stwierdzono różnicy w OS pomiędzy pacjentami leczonymi erlotynibem w dawce 300 mg a 150 mg na dobę (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; odnotowano jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakiejkolwiek korzyści z zastosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu. Pacjenci w tym badaniu nie byli dobierani na podstawie statusu mutacji EGF. Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2. Rak trzustki (produkt Tarceva podawany równocześnie z gemcytabiną w badaniu PA.3) Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu pierwszego rzutu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem trzustki lub rakiem trzustki z przerzutami.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Tarceva lub placebo raz na dobę w sposób ciągły oraz gemcytabinę dożylnie (1000 mg/m 2 ; cykl 1. – dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 w cyklu trwającym 8 tygodni; cykl 2. i następne – dni 1, 8 i 15 w cyklu trwającym 4 tygodnie [dawka i sposób podawania zatwierdzone dla raka trzustki – patrz charakterystyka produktu leczniczego dla gemcytabiny]). Produkt Tarceva lub placebo przyjmowane były doustnie raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Cechy demograficzne i charakterystyka choroby były wyjściowo podobne w obu grupach pacjentów – grupie otrzymującej produkt Tarceva w dawce 100 mg wraz z gemcytabiną oraz w grupie otrzymującej placebo wraz z gemcytabiną – z wyjątkiem nieznacznie większego odsetka kobiet w grupie erlotynib/gemcytabina w porównaniu z grupą placebo/gemcytabina:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane wyjściowe Tarceva Placebo
Kobiety 51% 44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0 31% 32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1 51% 51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2 17% 17%
Choroba rozsiana wyjściowo 77% 76%

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie oceniano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-treat – ITT) na podstawie danych dotyczących przeżycia zebranych w okresie obserwacji. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli (wyniki dla grup pacjentów z chorobą rozsianą i miejscowo zaawansowaną pochodzą z analizy podgrup).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Tarceva(miesiące) Placebo(miesiące) (miesiące) CI dla  HR CI dla HR wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego 6,4 6,0 0,41 -0,54-1.64 0,82 0,69-0,98 0,028
Średni czas przeżycia całkowitego 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029
Średni czas przeżycia całkowitego 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713
Średni czas przeżycia całkowitego 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas przeżycia całkowitego – wszyscy pacjenci 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.82 (95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 261) Mediana OS = 6.4 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 260) Mediana OS = 6.0 miesięcy 0.0 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia Czas przeżycia całkowitego –pacjenci z odległymi przerzutami 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 HR = 0.80 (95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 0.5 0.4 0.3 Tarceva + gemcitabina (n = 200) Mediana OS = 5.93 miesięcy 0.2 0.1 Placebo + gemcitabina (n = 197) 0.0 Mediana OS = 5.06 miesięcy 0 6 12 18 24 30 36. Czas przeżycia (miesiące)
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo przeżycia W analizie retrospektywnej („post-hoc”) stwierdzono, że pacjenci z korzystnym wyjściowym stanem klinicznym (ból o małym nasileniu, dobra jakość życia, dobry stan sprawności) mogą uzyskać większą korzyść ze stosowania produktu Tarceva. Korzyść ta jest szczególnie silnie skorelowana z małym nasileniem bólu. W analizie retrospektywnej („post-hoc”) wykazano, że pacjenci przyjmujący produkt Tarceva, u których pojawiła się wysypka, osiągali dłuższy czas przeżycia całkowitego w porównaniu z pacjentami, u których wysypka nie wystąpiła (mediana OS = 7,2 mies. vs 5 mies., HR: 0,61). U 90% pacjentów leczonych produktem Tarceva wysypka wystąpiła w ciągu pierwszych 44 dni. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 10 dni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tarceva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenia erlotynibu w osoczu uzyskuje się w ciągu około 4 godzin po podaniu doustnym. Badanie przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliło uzyskać szacunkową wartość biodostępności całkowitej równą 59%. Ekspozycja po podaniu doustnym może ulegać zwiększeniu pod wpływem pożywienia. Dystrybucja Średnia rzeczywista objętość dystrybucji erlotynibu wynosi 232 l. Erlotynib jest dystrybuowany do tkanki nowotworowej u ludzi. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 4 pacjentów (3 z niedrobnokomórkowym rakiem płuc – NDRP, i 1 z rakiem krtani) otrzymujących produkt Tarceva doustnie w dawce 150 mg na dobę, stężenie erlotynibu w próbkach guza po wycięciu chirurgicznym w 9 dniu leczenia wynosiły średnio 1,185 ng/g tkanki. Odpowiada to ogólnej średniej wartości sięgającej 63% (zakres 5-161%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne czynne metabolity były obecne w guzie nowotworowym w stężeniach wynoszących średnio 160 ng/g tkanki, co odpowiada ogólnej średniej wartości 113% (zakres 88-130%) maksymalnych stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym. Erlotynib wiąże się z białkami osocza w około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminami surowicy i z kwaśną α 1 -glikoproteiną (AAG). Metabolizm U ludzi erlotynib jest metabolizowany w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu (CYP), głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych, może być elementem klirensu metabolicznego erlotynibu. Zidentyfikowano trzy główne szlaki metaboliczne: 1) O-demetylację po jednej lub obu stronach łańcucha, z późniejszym utlenianiem do kwasów karboksylowych; 2) utlenianie grupy acetylenowej, a następnie hydroliza do kwasu arylokarboksylowego; 3) hydroksylację pierścienia aromatycznego grupy fenyloacetylenowej.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główne metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstałe w wyniku O-demetylacji po jednej stronie łańcucha, wykazywały siłę działania porównywalną do erlotynibu w nie-klinicznych testach in vitro oraz w modelach nowotworów in vivo . Występują one w osoczu w stężeniach <10% stężenia erlotynibu i wykazują podobną farmakokinetykę jak erlotynib. Wydalanie Erlotynib jest wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów z kałem (>90%), a wydalanie nerkowe stanowi tylko niewielką część (około 9%) dawki doustnej. Mniej niż 2% dawki doustnej wydala się w postaci macierzystego leku. Farmakokinetyczna analiza populacyjna u 591 pacjentów przyjmujących produkt Tarceva jako jedyny lek wykazała, że średni całkowity klirens wynosi 4,47 l/h, a mediana okresu półtrwania wynosi 36,2 godzin. Można więc oczekiwać, że czas potrzebny do uzyskania stanu stacjonarnego stężenia w osoczu będzie wynosił około 7-8 dni.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych populacjach Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności pomiędzy przewidywaną wartością całkowitego klirensu a wiekiem, masą ciała, płcią i grupą etniczną pacjenta. Czynniki zależne od pacjenta, które korelowały z farmakokinetyką erlotynibu, obejmowały stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy, AAG i aktualne palenie papierosów. Zwiększone stężenia bilirubiny całkowitej i AAG były związane z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Kliniczne znaczenie tych różnic nie jest jasne. Jednakże, u palaczy szybkość wydalania erlotynibu była większa. Potwierdzono to w badaniu farmakokinetycznym osób zdrowych niepalących i aktualnie palących papierosy, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 150 mg erlotynibu. Średnia geometryczna C max wynosiła 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u osób palących, przy średnim stosunku osób palących do niepalących wynoszącym 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p = 0,031).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia geometryczna AUC0-inf wynosiła 18726 ng•h/ml wśród osób niepalących i 6718 ng•h/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p < 0,0001). Średnia geometryczna C24h wynosiła 288 ng/ml wśród osób niepalących i 34,8 ng/ml wśród osób palących, przy średnim stosunku wynoszącym 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p = 0,0001). W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u osób aktualnie palących papierosy, średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi wynosiły 0,65 µg/ml (n=16) i były one około dwukrotnie mniejsze niż u pacjentów uprzednio palących papierosy lub nigdy niepalących (1,28 µg/ml, n=108). Efektowi temu towarzyszyło zwiększenie klirensu erlotynibu o 24%. W badaniu I fazy z eskalacją dawki erlotynibu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy byli aktualnymi palaczami papierosów, na podstawie analiz farmakokinetycznych wykazano proporcjonalny wzrost średnich stężeń erlotynibu wraz ze zwiększeniem dawki produktu Tarceva ze 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 300 mg średnie wartości najmniejszych stężeń leku w surowicy krwi u pacjentów aktualnie palących papierosy wynosiły 1,22 µg/ml (n=17). Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1. Na podstawie wyników badań dotyczących farmakokinetyki, osobom palącym papierosy należy doradzić zaprzestanie palenia w trakcie przyjmowania produktu Tarceva, ponieważ palenie tytoniu może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie wyników populacyjnej analizy dotyczącej farmakokinetyki, obecność opioidów wydaje się zwiększać ekspozycję o około 11%. Inna farmakokinetyczna analiza populacyjna została przeprowadzona na podstawie danych dotyczących erlotynibu zebranych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib wraz z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że czynniki wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów w badaniu dotyczącym raka trzustki były bardzo podobne do czynników obserwowanych we wcześniejszej analizie farmakokinetycznej gdzie stosowano lek w monoterapii.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano nowych działań zależnych od zmiennych towarzyszących. Równoczesne podawanie gemcytabiny nie wpływało na klirens osoczowy erlotynibu. Dzieci i młodzież Nie prowadzono specjalnych badań u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest wydalany przede wszystkim przy udziale wątroby. W grupie pacjentów z litym guzami i umiarkowaną niewydolnością wątroby (punktacja w skali Child-Pugh 7-9), średnie geometryczna AUC 0-t i C max erlotynibu wynosiły odpowiednio: 27000 ng•h/ml i 805 ng/ml, w porównaniu do 29300 ng•h/ml i 1090 ng/ml w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, w tym pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Pomimo, że C max było znamiennie mniejsze w grupie pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, różnica ta nie jest klinicznie istotna.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej zwiększone stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy wiązały się z wolniejszym wydalaniem erlotynibu. Zaburzenia czynności nerek Erlotynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki, ponieważ mniej niż 9% pojedynczej dawki jest wydalane z moczem. W farmakokinetycznej analizie populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej zależności między wydalaniem erlotynibu a klirensem kreatyniny, ale nie ma danych dotyczących pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi <15 ml/min.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania toksyczne po podaniu wielokrotnym, obserwowane u co najmniej jednego gatunku zwierząt lub w co najmniej jednym badaniu, obejmowały zmiany w rogówce (zanik, owrzodzenie), skórze (zwyrodnienie i zapalenie mieszków włosowych, zaczerwienienie, łysienie), jajnikach (zanik), wątrobie (martwica wątroby), nerkach (martwica brodawek nerkowych i poszerzenie cewek) i przewodzie pokarmowym (opóźnione opróżnianie żołądka i biegunka). Parametry czerwonokrwinkowe były obniżone, natomiast liczba krwinek białych, głównie granulocytów obojętnochłonnych, ulegała zwiększeniu. Stwierdzano związane z leczeniem zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny we krwi. Wyniki te obserwowano przy ekspozycji na lek znacznie poniżej wartości istotnych klinicznie. Na podstawie mechanizmu działania erlotynibu można wnioskować, że może on mieć właściwości teratogenne.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane pochodzące z badań działania toksycznego na reprodukcję u szczurów i królików w dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej i(lub) dawek toksycznych dla matki wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (embriotoksyczność u szczurów, resorpcję zarodka i działanie toksyczne na płód u królików) i rozwój (zmniejszenie wzrastania i przeżywalności potomstwa u szczurów), ale nie wykazały działania teratogennego i szkodliwego wpływu na płodność. Obserwowano to przy ekspozycji na lek na poziomie wartości istotnych klinicznie. Erlotynib dawał negatywne wyniki w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności. Dwuletnie badania dotyczące działania rakotwórczego z zastosowaniem erlotynibu u szczurów i myszy w dawkach nieprzekraczających dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, dały negatywne wyniki (do dawek dwukrotnie i dziesięciokrotnie większych, odpowiednio, na podstawie C max i(lub) AUC).
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Skórną reakcję fototoksyczną o niewielkim nasileniu obserwowano u szczurów po naświetlaniu promieniowaniem UV.
CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Glikolan sodowy skrobi typu A Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian (E470 b) Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Hypromeloza (E464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga specjalnych środków ostrożności przy przechowywaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC zgrzewany z folią aluminiową, zawierający 30 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Dawka	1. redukcja dawki	2. redukcja dawki	3. redukcja dawki	4. redukcja dawki	5. redukcja dawki
9 mg (np. trzytabletki 3 mg)	8 mg (np. dwie tabletki4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg(jedna tabletka 4 mg)	Stop

8 mg (np. dwietabletki 4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg (jedna tabletka4 mg)	Stop

Stężenie fosforanów w surowicy	Postępowanie z produktem Balversa
W przypadku stężenia fosforanów >5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów do600–800 mg/dobę.
<6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l)	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l)	Kontynuować leczenie produktem Balversa.Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl.Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ≥7,00 mg/dl przez okres2 miesięcy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeńniepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
9,00-10,00 mg/dl(>2,91-3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości<7,00 mg/dl.Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki (patrz tabela 1).Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ≥9,00 mg/dl przez okres 1 miesiąca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowychzwiązanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
>10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki (patrz tabela 1).Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ≥10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tygodnie, produkt Balversa należy odstawić na stałe.Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3.spowodowana hiperfosfatemią.	Odstawić na stałe produkt Balversa.Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Stopień nasilenia	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może
Bezobjawowe lub	zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie
łagodne objawy; tylko	produktu Balversa do czasu jego przeprowadzenia.
obserwacje kliniczne lub	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu
diagnostyczne, lub	okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu Balversa w tej
nieprawidłowy wynik	samej dawce.
testu siatki Amslera.	Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie
	rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać
	podawanie produktu Balversa do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy
	ustąpią w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, leczenie należy
	wznowić od następnej niższej dawki.
	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1-2 tygodnie przez miesiąc, a następnie
	w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu
	należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
Stopień 2.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Umiarkowany;	badanie okulistyczne.
ograniczenie	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów
instrumentalnych	należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki.
czynności życia	W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja
codziennego	i brak objawów) w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, należy
odpowiednich dla	wznowić leczenie produktem Balversa w kolejnej niższej dawce.
wieku.	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
Stopień 3.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Ciężkie lub istotne	badanie okulistyczne.
medycznie, ale	Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak
niezagrażające	objawów) w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Balversa można
bezpośrednio wzrokowi;	wznowić w dawce o 2 poziomy niższej.
ograniczające	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
samodzielne czynności	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
życia codziennego.	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
	W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu
	Balversa.
Stopień 4.	Trwałe zaprzestanie stosowania produktu Balversa.
Konsekwencje	Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji.
zagrażające wzrokowi;
ślepota (20/200 lub
gorsza).

Nasilenie działań niepożądanych	Balversa
Zaburzenia paznokci	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤ stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Sucha skóra i toksyczność dla skóry
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni) z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowejdawce.
Stopień 2.	Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem.Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydzień.Jeśli leczenie produktem Balversa zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tygodnie.Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tygodnie.Po ustąpieniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Suchość w jamie ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni), z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

Inne działania niepożądanea
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu Balversa w kolejnej niższejdawce.
Stopień 4.	Na stałe zaprzestać stosowania.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne	często	nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu
często	Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	bardzo często	centralna retinopatia surowiczaa, suchość oka
często	wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia,zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zwapnienie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	bardzo często	krwawienie z nosa
często	suchość jamy nosowej
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	biegunka, zapalenie jamy ustnejb, suchośćw ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha

	często	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespółerytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry
często	onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia,hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka
niezbyt często	krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Zaburzenia nerek i układu moczowego	często	ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	astenia, zmęczenie
niezbyt często	suchość błony śluzowej
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	bardzo często	niedokrwistość
Badania diagnostyczne	bardzo często	zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

	Erdafitynib (N=136)	Chemioterapia (N=130)
Całkowite przeżycie (OS)
Liczba zdarzeń (%)	77 (56,6%)	78 (60,0%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,06 (10,28; 16,36)	7,79 (6,54; 11,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 (0,44; 0,93)a0,0050
Wartość p
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	101 (74,3%)	90 (69,2%)
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,40; 5,65)	2,73 (1,81; 3,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,58 (0,41; 0,82)a0,0002
Wartość p

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), potwierdzony
ORR (CR + PR)	48 (35,3%)	11 (8,5%)
Czas trwania odpowiedzi (ang.Duration of response, DoR), oceniony przez badacza, potwierdzony
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,17; 8,31)	5,75 (4,86; 7,16)

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

Erdafitynib – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych erdafitynibu

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane według częstości występowania

Działania niepożądane bardzo często (≥1/10)

Działania niepożądane często (≥1/100 do <1/10)

Działania niepożądane niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)

Działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela podsumowująca działania niepożądane erdafitynibu

Erdafitynib – działania niepożądane wymagają czujności pacjenta

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane erdafitynibu?

Czy działania niepożądane erdafitynibu są poważne?

Czy osoby starsze są bardziej narażone na skutki uboczne erdafitynibu?

Jak zgłaszać działania niepożądane erdafitynibu?

Czas wystąpienia działań niepożądanych

Działania niepożądane a wiek pacjenta

Przebieg i ustępowanie skutków ubocznych

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgInterakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgInterakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgInterakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgInterakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgInterakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgInterakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często	depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często	suche zapalenie rogówki i spojówki
Często	zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często	zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko	perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel
Często	krwawienie z nosa
Niezbyt często	śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często	biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często	krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często	perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko	odma jelit

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko	niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych)	ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka*, świąd
Często	łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często	hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko	zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	niewydolność nerek
Niezbyt często	zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	zmęczenie, gorączka, dreszcze

Badanie	Wskazanie	Wysypka (%)	Biegunka (%)
Stopień nasilenia	Podjęte działanie	Stopień nasilenia	Podjęte działanie
Wszystkie	3	4	Zak.1	Mod.2	Wszystkie	3	4	Zak.1	Mod.2
ML20650	NDRP	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NDRP	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	<1	3
BO25460	NDRP	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NDRP	75	9	1	6	54	6	1	1
PA.3	Rak trzustki	–	5	1	2	–	5	1	2

		Tarceva	Chemio-terapia	Hazardwzględny(95% CI)	Wartośćp
Wcześniej zaplanowana		n=77	n=76
analiza pośrednia
Pierwszorzędowy punkt końcowy: Przeżycie bez progresji choroby (PFS, mediana w miesiącach)* Ocena badacza Niezależna ocena
(35% dojrzałość danych
dotyczących przeżycia
całkowitego) (n=153)	9,4	5,2	0,42	p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: sierpień 20100	10,4	5,4	[0,27-0,64]0,47[0,27-0,78]	p=0,003
	Całkowity odsetek najlepszych	54,5%	10,5%		p<0,0001
	odpowiedzi (CR/PR)
	Przeżycie całkowite (OS) (miesiące)	22,9	18,8	0,80	p=0,4170
	[0,47-1,37]
Analiza eksploracyjna		n=86	n=87
(40% dojrzałość danych
	9,7	5,2		p<0,0001
dotyczących przeżycia	PFS (mediana w miesiącach), Ocena	0,37
całkowitego)	badacza	[0,27-0,54]
(n=173)
Całkowity odsetek najlepszych	58,1%	14,9%		p<0,0001
data zakończenia zbierania danych: styczeń 2011	odpowiedzi (CR/PR)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące)	19,3	19,5	1,04[0,65-1,68]	p=0,8702
Analiza zaktualizowana		n=86	n=87
(62% dojrzałość danychdotyczących przeżycia całkowitego)
PFS (mediana w miesiącach)	10,4	5,1	0,34[0,23-0,49]	p<0,0001

(n=173)data zakończenia zbierania	OS*** (miesiące)	22,9	20,8	0,93[0,64-1,36]	p=0,7149
danych: kwiecień 2012

Dane wyjściowe	Tarceva	Placebo
Kobiety	51%	44%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 0	31%	32%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 1	51%	51%
Wyjściowy stan sprawności wg ECOG (PS) = 2	17%	17%
Choroba rozsiana wyjściowo	77%	76%

Parametr	Tarceva(miesiące)	Placebo(miesiące)	(miesiące)	CI dla 	HR	CI dla HR	wartość p
Cała populacja
Mediana czasu przeżycia całkowitego	6,4	6,0	0,41	-0,54-1.64	0,82	0,69-0,98	0,028
Średni czas przeżycia całkowitego	8,8	7,6	1,16	-0,05-2,34
Populacja z chorobą rozsianą
Mediana czasu przeżycia całkowitego	5,9	5,1	0,87	-0,26-1,56	0,80	0,66-0,98	0,029
Średni czas przeżycia całkowitego	8,1	6,7	1,43	0,17-2,66
Populacja z chorobą miejscowo zaawansowaną
Mediana czasu przeżycia całkowitego	8,5	8,2	0,36	-2,43-2,96	0,93	0,65-1,35	0,713
Średni czas przeżycia całkowitego	10,7	10,5	0,19	-2,43-2,69