Menu

Eptyfibatyd – przeciwwskazania

Eptyfibatyd to nowoczesna substancja czynna, która skutecznie pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów w naczyniach krwionośnych, zwłaszcza u osób z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca bez załamka Q. Mimo wysokiej skuteczności, nie każdy pacjent może z niej bezpiecznie skorzystać. Poznaj przeciwwskazania do stosowania eptyfibatydu, aby zrozumieć, w jakich sytuacjach lek ten nie powinien być podawany lub wymaga szczególnej ostrożności.

Spis treści

Czym jest eptyfibatyd i jak działa?

Eptyfibatyd to lek należący do grupy przeciwzakrzepowych, który hamuje zlepianie się płytek krwi, czyli proces prowadzący do powstawania zakrzepów. Stosuje się go najczęściej u dorosłych pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca bez załamka Q, zwykle w połączeniu z innymi lekami, takimi jak kwas acetylosalicylowy i heparyna¹². Dzięki swojemu działaniu, eptyfibatyd pomaga zapobiegać poważnym powikłaniom sercowo-naczyniowym. Jednak w niektórych sytuacjach jego zastosowanie jest przeciwwskazane lub wymaga dużej ostrożności ze względu na ryzyko powikłań, szczególnie krwotocznych³⁴.

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować eptyfibatydu?

Istnieją sytuacje, w których stosowanie eptyfibatydu jest całkowicie zabronione. Poniżej przedstawiamy listę najważniejszych przeciwwskazań wraz z krótkim wyjaśnieniem, dlaczego są one tak istotne:

Nadwrażliwość na eptyfibatyd lub inne składniki preparatu – może prowadzić do ciężkich reakcji alergicznych, zagrażających życiu³⁴.
Aktywne krwawienie (np. z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) lub inne czynne nieprawidłowe krwawienia w ciągu ostatnich 30 dni – podanie leku zwiększa ryzyko poważnych, trudnych do opanowania krwotoków³⁴.
Przebyty udar w ostatnich 30 dniach lub udar krwotoczny w wywiadzie – istnieje bardzo wysokie ryzyko powtórnego udaru lub krwawienia w mózgu³⁴.
Choroby wewnątrzczaszkowe (np. nowotwory, tętniaki, wady rozwojowe tętniczo-żylne) – mogą zwiększać ryzyko niebezpiecznego krwawienia w obrębie mózgu³⁴.
Duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz przebyty w ciągu ostatnich 6 tygodni – organizm jest wówczas szczególnie narażony na krwawienie³⁴.
Skaza krwotoczna w wywiadzie – oznacza zwiększoną skłonność do krwawień, która może się nasilić po zastosowaniu leku³⁴.
Trombocytopenia (liczba płytek krwi < 100 000/mm³) – niska liczba płytek zwiększa ryzyko krwotoków³⁴.
Czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od normy lub INR ≥ 2,0 – wskazuje na zaburzenia krzepnięcia, które mogą prowadzić do niekontrolowanych krwawień³⁴.
Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub rozkurczowe > 110 mm Hg mimo leczenia) – bardzo wysokie ciśnienie zwiększa ryzyko krwawienia, w tym krwotoku do mózgu³⁴.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub dializoterapia – lek może się kumulować, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych, w tym krwawień³⁴.
Znaczące klinicznie zaburzenia czynności wątroby – mogą prowadzić do nieprawidłowej krzepliwości krwi i zwiększonego ryzyka krwawień³⁴.
Jednoczesne lub planowane podanie innego inhibitora GP IIb/IIIa dożylnie – może dojść do nadmiernego zahamowania agregacji płytek i niebezpiecznych krwawień³⁴.

Przeciwwskazania względne – ostrożność i indywidualna decyzja lekarza

W niektórych przypadkach eptyfibatyd może być stosowany wyłącznie po dokładnej analizie korzyści i ryzyka przez lekarza. Takie sytuacje obejmują:

Stosowanie innych leków wpływających na krzepliwość krwi, takich jak tyklopidyna, klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozyna, sulfinpirazon, prostacyklina, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol – istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych, zwłaszcza krwawień⁵⁶.
Wcześniejsze wystąpienie immunologicznie indukowanej trombocytopenii po zastosowaniu inhibitorów GP IIb/IIIa – nie zaleca się stosowania eptyfibatydu w tej grupie, ale ostateczna decyzja należy do lekarza⁷⁸.
Brak doświadczenia w łączeniu eptyfibatydu z drobnocząsteczkowymi heparynami lub stosowaniu w leczeniu trombolitycznym – decyzja o podaniu leku powinna być dobrze przemyślana⁹¹⁰.

Ważne: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min), kobiet, osób starszych oraz osób z małą masą ciała ryzyko krwawienia po podaniu eptyfibatydu jest większe. Tacy pacjenci wymagają szczególnej kontroli podczas leczenia, a lekarz może zdecydować o dostosowaniu dawki leku. Pamiętaj, że nawet u osób bez przeciwwskazań, konieczne jest regularne monitorowanie parametrów krwi i czynności nerek w trakcie terapii¹¹¹².

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Stosowanie eptyfibatydu wymaga szczególnej ostrożności u wybranych grup pacjentów, nawet jeśli nie mają oni bezwzględnych przeciwwskazań:

Kobiety, osoby starsze, osoby z niską masą ciała – są bardziej narażone na powikłania krwotoczne, dlatego powinny być pod ścisłą obserwacją w trakcie terapii¹¹¹².
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) – mogą wymagać zmniejszenia dawki i częstszego monitorowania parametrów krwi¹¹¹².
Osoby leczone innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie – konieczne jest zachowanie ostrożności i kontrola parametrów krwi, aby uniknąć niebezpiecznych powikłań⁵⁶.
Pacjenci poddawani zabiegom dotyczącym tętnic – w miejscu wprowadzenia cewnika łatwo może dojść do krwawienia; zaleca się ścisłą kontrolę tych miejsc oraz parametrów krzepnięcia¹³¹⁴.
Wszyscy pacjenci – przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania krwi (liczba płytek, czas protrombinowy, APTT, stężenie kreatyniny, hemoglobina, hematokryt), a następnie regularnie je kontrolować podczas terapii¹⁵¹⁶.

Informacja:

W przypadku wystąpienia ciężkiego, trudnego do opanowania krwawienia podczas terapii eptyfibatydem, należy natychmiast przerwać infuzję leku oraz wszelkie inne leki przeciwzakrzepowe⁹¹⁰.
Nie zaleca się stosowania eptyfibatydu u pacjentów wymagających leczenia trombolitycznego, np. przy pełnościennym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST⁹¹⁰.
Stosowanie eptyfibatydu z innymi lekami wpływającymi na krzepliwość wymaga szczególnej kontroli i indywidualnej decyzji lekarza prowadzącego⁵⁶.

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na eptyfibatyd lub składniki preparatu	Przeciwwskazane
Aktywne krwawienie lub inne czynne nieprawidłowe krwawienia w ciągu 30 dni	Przeciwwskazane
Przebyty udar w ostatnich 30 dniach lub udar krwotoczny w wywiadzie	Przeciwwskazane
Choroby wewnątrzczaszkowe (nowotwory, tętniaki, wady rozwojowe tętniczo-żylne)	Przeciwwskazane
Duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz w ciągu ostatnich 6 tygodni	Przeciwwskazane
Skaza krwotoczna w wywiadzie	Przeciwwskazane
Trombocytopenia (< 100 000/mm³)	Przeciwwskazane
Czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od normy lub INR ≥ 2,0	Przeciwwskazane
Ciężkie nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 200 mm Hg lub rozkurczowe > 110 mm Hg)	Przeciwwskazane
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub dializoterapia	Przeciwwskazane
Znaczące klinicznie zaburzenia czynności wątroby	Przeciwwskazane
Jednoczesne lub planowane podanie innego inhibitora GP IIb/IIIa	Przeciwwskazane
Stosowanie innych leków wpływających na krzepliwość krwi	Należy zachować ostrożność
Wcześniejsze wystąpienie immunologicznie indukowanej trombocytopenii po inhibitorach GP IIb/IIIa	Należy zachować ostrożność
Brak doświadczenia w łączeniu z drobnocząsteczkowymi heparynami lub w leczeniu trombolitycznym	Należy zachować ostrożność
Kobiety, osoby starsze, osoby z niską masą ciała, pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek	Należy zachować ostrożność

Eptyfibatyd – bezpieczeństwo przede wszystkim

Stosowanie eptyfibatydu może znacznie poprawić rokowanie u pacjentów z poważnymi schorzeniami serca, jednak wymaga bardzo dokładnej oceny przeciwwskazań i indywidualnego podejścia. Najważniejsze jest bezpieczeństwo – dlatego przed zastosowaniem leku konieczne jest wykonanie odpowiednich badań oraz ścisła kontrola w trakcie terapii. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości lub zaobserwowania objawów niepożądanych, takich jak nietypowe krwawienia czy siniaki, należy niezwłocznie poinformować personel medyczny³⁴.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować eptyfibatydu?

Eptyfibatyd jest przeciwwskazany m.in. przy aktywnym krwawieniu, świeżym udarze, ciężkich zaburzeniach nerek lub wątroby oraz po dużych operacjach w ostatnich tygodniach.

Czy eptyfibatyd można podawać osobom z niską liczbą płytek krwi?

Nie, trombocytopenia poniżej 100 000/mm³ jest przeciwwskazaniem do podania eptyfibatydu.

Czy eptyfibatyd można stosować razem z innymi lekami przeciwzakrzepowymi?

Stosowanie wymaga ostrożności i kontroli, ponieważ może zwiększyć ryzyko krwawień.

Czy osoby starsze mogą przyjmować eptyfibatyd?

Tak, ale u osób starszych ryzyko krwawień jest większe i wymagają one ścisłej kontroli podczas terapii.

Jakie badania trzeba wykonać przed podaniem eptyfibatydu?

Należy oznaczyć czas protrombinowy, APTT, liczbę płytek, hemoglobinę, hematokryt i stężenie kreatyniny.

Czym grozi nieprzestrzeganie przeciwwskazań?

Podanie eptyfibatydu osobie z przeciwwskazaniami może skutkować poważnymi powikłaniami, takimi jak:

niekontrolowane krwawienia, które mogą zagrażać życiu,
udar krwotoczny,
nasilenie zaburzeń krzepnięcia krwi,
uszkodzenie narządów wewnętrznych,
pogorszenie czynności nerek lub wątroby.

Jakie badania wykonać przed zastosowaniem eptyfibatydu?

Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć:

czas protrombinowy (PT) i APTT,
liczbę płytek krwi,
hematokryt i hemoglobinę,
stężenie kreatyniny w surowicy.

W trakcie leczenia kontroluje się te parametry regularnie, aby szybko wykryć ewentualne powikłania.

Monitorowanie w trakcie terapii

Podczas stosowania eptyfibatydu istotne jest:

obserwowanie miejsc wkłucia, cewnikowania i nacięć pod kątem krwawienia,
kontrola parametrów krwi co najmniej raz dziennie,
szybka reakcja na objawy sugerujące powikłania, takie jak nagłe krwawienia lub spadek liczby płytek krwi.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Eptyfibatyd to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych z ostrymi zespołami wieńcowymi, takimi jak niestabilna dławica piersiowa czy zawał serca bez załamka Q. Lek podaje się wyłącznie dożylnie, zawsze w warunkach szpitalnych i w połączeniu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi. Dawkowanie eptyfibatydu jest ściśle określone i zależy od masy ciała oraz czynności nerek pacjenta. W przypadku osób starszych czy z zaburzeniami funkcji narządów konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Terapia ta wymaga ścisłej kontroli i monitorowania stanu zdrowia.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Eptyfibatyd to substancja czynna, która pomaga zapobiegać powikłaniom sercowo-naczyniowym, zwłaszcza podczas leczenia ostrych zespołów wieńcowych oraz zabiegów na sercu. Choć jej stosowanie przynosi wymierne korzyści, może również prowadzić do różnych działań niepożądanych – od łagodnych do poważnych, głównie związanych z krwawieniem. Profil działań ubocznych zależy m.in. od drogi podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Eptyfibatyd to nowoczesna substancja czynna, która pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów w naczyniach krwionośnych. Jego działanie polega na blokowaniu procesu zlepiania się płytek krwi, co jest kluczowe w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych oraz podczas zabiegów na sercu. Eptyfibatyd działa bardzo szybko po podaniu dożylnym i pozwala na skuteczną kontrolę ryzyka zawału serca u pacjentów z wysokim ryzykiem. Poznaj, w jaki sposób eptyfibatyd wpływa na organizm, jak jest usuwany z ciała oraz co wykazały badania przedkliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Eptyfibatyd, biwalirudyna i kangrelor to nowoczesne leki przeciwzakrzepowe, które stosuje się w sytuacjach wymagających szybkiej ochrony przed powikłaniami zakrzepowymi w sercu. Każda z tych substancji działa nieco inaczej i ma inne zalecenia dotyczące stosowania u różnych grup pacjentów. Warto poznać ich podobieństwa i różnice, zwłaszcza w kontekście wskazań, bezpieczeństwa oraz stosowania u osób z chorobami nerek, wątroby, kobiet w ciąży czy dzieci. Przekonaj się, jak eptyfibatyd wypada na tle biwalirudyny i kangreloru oraz kiedy lekarze wybierają konkretną substancję.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Eptyfibatyd to lek stosowany głównie u dorosłych pacjentów w szpitalach, szczególnie podczas ostrych incydentów wieńcowych. Jego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności u osób z zaburzeniami krzepnięcia, chorobami nerek i wątroby oraz u osób starszych. Istnieją wyraźne przeciwwskazania i konieczność monitorowania niektórych parametrów podczas leczenia. Poznaj kluczowe zasady bezpiecznego stosowania tej substancji czynnej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania leków u dzieci jest szczególnie ważne, ponieważ ich organizmy reagują inaczej niż organizmy dorosłych. Eptyfibatyd, stosowany jako lek przeciwzakrzepowy w leczeniu poważnych chorób serca, nie został przebadany i nie jest dopuszczony do stosowania u pacjentów pediatrycznych. Z tego powodu nie powinien być używany u dzieci, a wszelkie decyzje dotyczące terapii muszą być podejmowane z wyjątkową ostrożnością.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Eptyfibatyd to substancja czynna stosowana wyłącznie w warunkach szpitalnych, u pacjentów wymagających specjalistycznej opieki. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu zlepiania się płytek krwi, co jest istotne w leczeniu poważnych schorzeń serca. Ze względu na specyficzny sposób stosowania, nie ma praktycznego wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w codziennym życiu.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią zawsze budzi wiele pytań i obaw, zwłaszcza gdy chodzi o preparaty wpływające na krzepliwość krwi, takie jak eptyfibatyd. Substancja ta jest stosowana głównie w szpitalach w leczeniu ostrych problemów sercowo-naczyniowych. Przed sięgnięciem po eptyfibatyd, każda przyszła mama powinna być świadoma potencjalnych zagrożeń i ograniczeń wynikających z jego stosowania w tych szczególnych okresach życia.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Eptyfibatyd to substancja czynna stosowana u dorosłych w leczeniu poważnych problemów sercowo-naczyniowych, takich jak niestabilna dławica piersiowa i zawał serca bez załamka Q. Jego działanie polega na zmniejszaniu ryzyka powstania skrzepów, które mogą prowadzić do zawału. Lek podaje się wyłącznie w szpitalu, zawsze razem z innymi lekami przeciwzakrzepowymi. Wskazania do stosowania eptyfibatydu są ściśle określone i dotyczą wyłącznie osób dorosłych, szczególnie tych o podwyższonym ryzyku zawału serca.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Eptyfibatyd to substancja czynna stosowana w leczeniu chorób serca, która działa poprzez hamowanie zlepiania się płytek krwi. Przedawkowanie tego leku jest rzadko opisywane, a dostępne dane wskazują na stosunkowo niskie ryzyko ciężkich powikłań. Mimo to, nadmierne dawki mogą prowadzić do problemów z krwawieniem, które mogą wymagać odpowiedniego postępowania medycznego.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTEGRILIN 0,75 mg/ml, roztwór do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 0,75 mg eptyfibatydu. Jedna fiolka zawierająca 100 ml roztworu do infuzji zawiera 75 mg eptyfibatydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Zawiera 161 mg sodu w 100 ml fiolce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTEGRILIN jest przeznaczony do stosowania z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. INTEGRILIN wskazany jest w zapobieganiu wystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego. Leczenie produktem INTEGRILIN jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tym np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty – PTCA) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych. INTEGRILIN roztwór do infuzji musi być stosowany w skojarzeniu z produktem INTEGRILIN roztwór do wstrzykiwań. Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). INTEGRILIN przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane. Dawkowanie Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina – UA) lub zawałem serca bez załamka Q (ang.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
non-Q-wave myocardial infarction – NQMI) Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas maksymalnie 96 godzin. Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiastowego lub pilnego wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pacjent wymaga zabiegu chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję eptyfibatydu w odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone. Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, u których mogą występować zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 – < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce 1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu INTEGRILIN nie wolno stosować w następujących przypadkach:  nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo- płciowego lub występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie  udar przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie  choroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak)  przebyty w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz  skaza krwotoczna w wywiadzie  trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm3)  czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR)  2,0  ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)  ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej  zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie  jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie INTEGRILIN jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 –  50 ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów czy nie występuje u nich krwawienie. W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia można również stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie preparatu INTEGRILIN (np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patrz punkt 5.1). Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętnicy u pacjentów poddawanych przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłucia do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń pozaotrzewnowa. Ze względu na hamowanie przez produkt INTEGRILIN agregacji płytek krwi, należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak doświadczenia ze stosowaniem produktu INTEGRILIN i drobnocząsteczkowych heparyn. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu INTEGRILIN w tych przypadkach (patrz punkt 4.5). Infuzję produktu INTEGRILIN należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające zastosowania leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W przypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, należy natychmiast przerwać infuzję produktu INTEGRILIN oraz podawanej równocześnie niefrakcjonowanej heparyny.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi dotyczące tętnic Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę. Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa INTEGRILIN hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniu eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może sugerować mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inhibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdrowych osób. Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z dowolnym czynnikiem mimetycznym (jak abcyksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na inhibitor GP IIb/IIIa może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm 3 lub wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu płytek krwi należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralnie inhibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u których wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd. Podawanie heparyny Zaleca się podawanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem heparyny trombocytopenia w wywiadzie).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niestabilna dławica piersiowa (UA) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): U pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h. W przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kg mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sekund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Jeśli ma być wykonana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy monitorować aktywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach 300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż 300 sekund.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Przed wykonaniem infuzji produktu INTEGRILIN zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm 3 , konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny. U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera 161 mg sodu w 100 ml fiolce, równoważnik 8,1% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla dorosłego człowieka.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna i dypirydamol Produkt INTEGRILIN nie zwiększał ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem. U pacjentów leczonych produktem INTEGRILIN, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i przyjmujących jednocześnie warfarynę, nie zwiększało się ryzyko krwawienia. INTEGRILIN i leki trombolityczne Dane dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów leczonych lekami trombolitycznymi są ograniczone. Brak jest przekonywujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień związanych ze stosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu, zarówno w badaniach dotyczących PCI jak i ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniach dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego, eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia, gdy był podawany jednocześnie ze streptokinazą.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Interakcje
W badaniu dotyczącym ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST skojarzone stosowanie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem w porównaniu do stosowania placebo z eptyfibatydem znamiennie zwiększało ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień. W badaniu ostrego zawału mięśnia sercowego, do którego włączono 181 pacjentów, eptyfibatyd (bolus w dawce do 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja w dawce do 2 mikrogramów/kg mc./min maksymalnie przez 72 godziny) podawany był równocześnie ze streptokinazą (1,5 miliona jednostek w ciągu ponad 60 minut). Największe badane szybkości infuzji (1,3 mikrograma/kg mc./min i 2,0 mikrogramy/kg mc./min) eptyfibatydu związane były ze zwiększeniem ilości przypadków krwawień i przetoczeń, w porównaniu do częstości obserwowanej po zastosowaniu samej streptokinazy.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu INTEGRILIN nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie stosowania produktu.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma związku, ponieważ INTEGRILIN przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u pacjentów hospitalizowanych.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. Badania kliniczne Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań. Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Integrilin z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownych zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o charakterze naglącym.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszych krwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction), to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne oceniano w czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona do 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości w grupie placebo. W przypadku, gdy dla poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT i ESPRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą częstość zgłaszania. Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często krwawienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszeniestężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
Niezbyt często małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często niedokrwienie mózgu
Zaburzenia serca
Często zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowaniewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs. Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej). Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopowy krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsc krwawienia.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania produktu Integrilin w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej Integrilin w stosunku do 7,6 % w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnie heparynę, podczas wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny). Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących Integrilin niż placebo, tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt często.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawienia nie była zwiększona w grupie leczonej produktem Integrilin w porównaniu do grupy placebo. W podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pacjentów otrzymujących Integrilin w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo. Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie otrzymującej Integrilin w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie produktem Integrilin związane było z niewielkim zwiększeniem częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % w grupie placebo). Zmiany parametrów laboratoryjnych, podczas leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych, związanych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Między pacjentami leczonymi eptyfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach parametrów charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilirubiny, aktywność fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, azotu pozabiałkowego we krwi). Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowei wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwierdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podaniem dużych dawek w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem zbyt dużej dawki całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymali bolus i(lub) infuzję w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwalifikowani przez prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który został poddany zabiegowi CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jest, że u żadnego pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być szybko przerwane przez zaprzestanie infuzji.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedawkowanie
Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC16 Mechanizm działania Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Eptyfibatyd odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP)IIb/IIIa. Rezultat działania farmakodynamicznego Eptyfibatyd hamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano w badaniu ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działania eptyfibatydu obserwuje się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa. Jeśli następnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych stężeniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP. Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy – chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L- prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC 50 (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC 80 (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) wynoszącej około 1100 ng/ml.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 – 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu 2 mikrogramów/kg/min. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PURSUIT Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy piersiowej (UA)/zawale serca bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 948 pacjentów z UA lub NQMI.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wystąpiły:  albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm przez mniej niż 30 minut lub utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm),  albo zwiększenie aktywności CK-MB. Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180/2,0) lub bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mikrograma/kg mc./min (180/1,3). Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala, do czasu wykonania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, dopuszczalny czas trwania infuzji wynosił wówczas 96 godzin. Badanie w grupie 180/1,3 zostało zakończone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej analizie, gdy w obu ramionach badania otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość występowania krwawień. Postępowanie z pacjentami było zależne od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiografii, PCI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności od ośrodka oraz kraju. Spośród pacjentów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas infuzji eptyfibatydu, przeprowadzono PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń wieńcowych; 87 % leczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzji eptyfibatydu). Zdecydowana większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę). Niefrakcjonowaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej stosowano dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję 1000 jednostek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu 72 godzin po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną heparynę dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach 300-350 sekund. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q. W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1.Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją)
Czas Placebo Eptyfibatyd Wartość p
30 dni 743/4697(15,8 %) 667/4680(14,3 %) 0,034a
a: Test chi2 Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównie związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanych z punktem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd, pojawiało się we wczesnym okresie leczenia (w ciągu pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 3-4 dni od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wskaźnikami jak np.: – wiek – przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze – utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca – znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczególności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST) – zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CK-MB, troponiny) – niewydolność krążenia Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku ostrych zespołów wieńcowych, w zakresie stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP (P2Y12) oraz rutynowego wszczepiania stentów do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie. Badanie ESPRIT ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu) było badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem pacjentów poddawanych planowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo albo do grupy otrzymującej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny). Pierwszy bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus podawany był po 10 minutach od pierwszego.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, gdy stężenie kreatyniny było > 175 do 350 mikromoli/l. W ramieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę w 2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) – w większości jako dawki nasycające (300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (aspirina 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %). W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od randomizacji. Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegu PCI, co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy normy; tak, więc zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zawał serca można było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC. Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterech czynników: zgon, zawał mięśnia sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] wykazała zmniejszenie ww.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkowitych w grupie eptyfibatydu (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskaźnikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny. Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch drugorzędowych końcowych punktów, ocenianych po 30 dniach: połączenia trzech czynników – zgonu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej do połączenia zgonu i zawału serca. Zmniejszenie częstości występowania punktów końcowych u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd nastąpiło we wczesnej fazie leczenia.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie doszło jednak do zwiększenia korzyści po roku obserwacji. Wydłużenie czasu krwawienia Stosowanie eptyfibatydu w postaci bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużenie to jest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia wraca do wartości początkowych po około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) i aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT). Badanie EARLY-ACS Badanie EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome) dotyczyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo (z odroczonym, warunkowym (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni hemodynamiki) stosowanego w skojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym (kwas acetylosalicylowy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna drobnocząsteczkowa) u pacjentów wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka ST.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie dotyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie od 12 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie farmakologiczne, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową (PCI). W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, w badaniu stosowano podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu dożylnego. Zastosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej, nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem, polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234). Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p=0,016).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów leczonych zachowawczo w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do ryzyka stosowania zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych wynosiła 11,9% u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 11,2% u pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11,5% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,61).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Duże krwawienia definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54). Nie odnotowano istotnych różnic występowania ciężkich krwawień wg GUSTO.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka eptyfibatydu jest liniowa i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg mc./min. Podczas infuzji z prędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu w osoczu w stanie równowagi wahało się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia te są osiągane szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. Stopień wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około 25 %. W tej samej populacji okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 do 80 ml/kg mc./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. U osób zdrowych wydalanie nerkowe stanowi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % wydalane jest w postaci nie zmienionej.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone. Nie wykonano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych między eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu. Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowych nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nie stwierdzono dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód spowodowanego przez eptyfibatyd. Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u których profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego względu badania te nie są właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt 4.6). Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w badaniach długoterminowych.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Jednowodny kwas cytrynowy Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne INTEGRILIN wykazuje niezgodność z furosemidem. Ze względu na brak badań, dotyczących niezgodności farmaceutycznych, produktu INTEGRILIN nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana, 100 ml, ze szkła typu I, zamykana korkiem z gumy bromobutylowej i zabezpieczona aluminiowym, zagiętym na brzegach kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Testy na zgodność fizyczną i chemiczną wskazują, że produkt INTEGRILIN może być podawany przez to samo wkłucie dożylne z siarczanem atropiny, dobutaminą, heparyną, lidokainą, meperydyną, metoprololem, midazolamem, morfiną, nitrogliceryną, tkankowym aktywatorem plazminogenu lub werapamilem.
CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dane farmaceutyczne
INTEGRILIN wykazuje zgodność z 0,9 % roztworem chlorku sodu do infuzji i roztworem 5 % glukozy w Normosolu R, z lub bez chlorku potasu. Należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami na temat składu produktu Normosol R, zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Przed podaniem należy sprawdzić zawartość fiolki. Nie należy stosować produktu w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek cząstek stałych lub odbarwienia. Zabezpieczanie produktu INTEGRILIN przed światłem podczas podawania nie jest konieczne. Nie zużyty po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy wyrzucić.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTEGRILIN 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg eptyfibatydu. Jedna fiolka zawierająca 10 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg eptyfibatydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Zawiera 13,8 mg sodu w 10 ml fiolce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTEGRILIN jest przeznaczony do stosowania z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. INTEGRILIN wskazany jest w zapobieganiu wystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego. Leczenie produktem INTEGRILIN jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tym np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty – PTCA) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych. INTEGRILIN roztwór do wstrzykiwań musi być stosowany w skojarzeniu z produktem INTEGRILIN roztwór do infuzji. Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). INTEGRILIN przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane. Dawkowanie Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina – UA) lub zawałem serca bez załamka Q (ang.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
non-Q-wave myocardial infarction – NQMI) Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas maksymalnie 96 godzin. Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiastowego lub pilnego wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pacjent wymaga zabiegu chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję eptyfibatydu w odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone. Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, u których mogą występować zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 – < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce 1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu INTEGRILIN nie wolno stosować w następujących przypadkach:  nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo- płciowego lub występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie  udar przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie  choroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak)  przebyty w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz  skaza krwotoczna w wywiadzie  trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm3)  czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR)  2,0  ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)  ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej  zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie  jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie INTEGRILIN jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 –  50 ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów czy nie występuje u nich krwawienie. W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia można również stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie preparatu INTEGRILIN (np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patrz punkt 5.1). Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętnicy u pacjentów poddawanych przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłucia do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń pozaotrzewnowa. Ze względu na hamowanie przez produkt INTEGRILIN agregacji płytek krwi, należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak doświadczenia ze stosowaniem produktu INTEGRILIN i drobnocząsteczkowych heparyn. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu INTEGRILIN w tych przypadkach (patrz punkt 4.5). Infuzję produktu INTEGRILIN należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające zastosowania leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W przypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, należy natychmiast przerwać infuzję produktu INTEGRILIN oraz podawanej równocześnie niefrakcjonowanej heparyny.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi dotyczące tętnic Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę. Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa INTEGRILIN hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniu eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8)..
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może sugerować mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inhibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdrowych osób. Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z dowolnym czynnikiem mimetycznym (jak abciksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na inhibitor GP IIb/IIIa może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm 3 lub wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu płytek krwi należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralnie inhibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u których wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd. Podawanie heparyny Zaleca się podawanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem heparyny trombocytopenia w wywiadzie).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niestabilna dławica piersiowa (UA) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): U pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h. W przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kg mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sekund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Jeśli ma być wykonana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy monitorować aktywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach 300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż 300 sekund.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Przed wykonaniem infuzji produktu INTEGRILIN zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm 3 , konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny. U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera 13,8 mg sodu w 10 ml fiolce, równoważnik 0,69% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla dorosłego człowieka.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna i dypirydamol Produkt INTEGRILIN nie zwiększał ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem. U pacjentów leczonych produktem INTEGRILIN, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i przyjmujących jednocześnie warfarynę, nie zwiększało się ryzyko krwawienia. INTEGRILIN i leki trombolityczne Dane dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów leczonych lekami trombolitycznymi są ograniczone. Brak jest przekonywujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień związanych ze stosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu, zarówno w badaniach dotyczących PCI jak i ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniach dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego, eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia, gdy był podawany jednocześnie ze streptokinazą.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje
W badaniu dotyczącym ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST skojarzone stosowanie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem w porównaniu do stosowania placebo z eptyfibatydem znamiennie zwiększało ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień. W badaniu ostrego zawału mięśnia sercowego, do którego włączono 181 pacjentów, eptyfibatyd (bolus w dawce do 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja w dawce do 2 mikrogramów/kg mc./min maksymalnie przez 72 godziny) podawany był równocześnie ze streptokinazą (1,5 miliona jednostek w ciągu ponad 60 minut). Największe badane szybkości infuzji (1,3 mikrograma/kg mc./min i 2,0 mikrogramy/kg mc./min) eptyfibatydu związane były ze zwiększeniem ilości przypadków krwawień i przetoczeń, w porównaniu do częstości obserwowanej po zastosowaniu samej streptokinazy.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu INTEGRILIN nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja Brak jest danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie stosowania produktu.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma związku, ponieważ INTEGRILIN przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u pacjentów hospitalizowanych.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. Badania kliniczne Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań. Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Integrilin z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownych zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o charakterze naglącym.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszych krwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction), to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne oceniano w czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona do 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości w grupie placebo. W przypadku, gdy dla poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT i ESPRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą częstość zgłaszania. Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często krwawienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszeniestężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
Niezbyt często małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często niedokrwienie mózgu
Zaburzenia serca
Często zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowaniewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs. Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej). Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopowy krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsc krwawienia.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania produktu Integrilin w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej Integrilin w stosunku do 7,6 % w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnie heparynę, podczas wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny). Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących Integrilin niż placebo, tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt często.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawienia nie była zwiększona w grupie leczonej produktem Integrilin w porównaniu do grupy placebo. W podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pacjentów otrzymujących Integrilin w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo. Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie otrzymującej Integrilin w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie produktem Integrilin związane było z niewielkim zwiększeniem częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % w grupie placebo). Zmiany parametrów laboratoryjnych, podczas leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych, związanych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Między pacjentami leczonymi eptyfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach parametrów charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilirubiny, aktywność fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, azotu pozabiałkowego we krwi). Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowei wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwierdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podaniem dużych dawek w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem zbyt dużej dawki całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymali bolus i(lub) infuzję w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwalifikowani przez prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który został poddany zabiegowi CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jest, że u żadnego pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być szybko przerwane przez zaprzestanie infuzji.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedawkowanie
Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC16 Mechanizm działania Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Eptyfibatyd odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP)IIb/IIIa. Rezultat działania farmakodynamicznego Eptyfibatyd hamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano w badaniu ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działania eptyfibatydu obserwuje się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa. Jeśli następnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych stężeniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP. Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy – chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L- prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC 50 (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC 80 (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) wynoszącej około 1100 ng/ml.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 – 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu 2 mikrogramów/kg/min. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PURSUIT Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy piersiowej (UA)/zawale serca bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 948 pacjentów z UA lub NQMI.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wystąpiły:  albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm przez mniej niż 30 minut lub utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm),  albo zwiększenie aktywności CK-MB. Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180/2,0) lub bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mikrograma/kg mc./min (180/1,3). Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala, do czasu wykonania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, dopuszczalny czas trwania infuzji wynosił wówczas 96 godzin. Badanie w grupie 180/1,3 zostało zakończone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej analizie, gdy w obu ramionach badania otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość występowania krwawień. Postępowanie z pacjentami było zależne od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiografii, PCI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności od ośrodka oraz kraju. Spośród pacjentów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas infuzji eptyfibatydu, przeprowadzono PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń wieńcowych; 87 % leczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzjieptyfibatydu). Zdecydowana większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę). Niefrakcjonowaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej stosowano dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję 1000 jednostek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu 72 godzin po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną heparynę dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach 300-350 sekund. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q. W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1.Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją)
Czas Placebo Eptyfibatyd Wartość p
30 dni 743/4697(15,8 %) 667/4680(14,3 %) 0,034a
a: Test chi2 Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównie związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanych z punktem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd , pojawiało się we wczesnym okresie leczenia (w ciągu pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 3-4 dni od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wskaźnikami jak np.: – wiek – przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze – utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca – znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczególności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST) – zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CK-MB, troponiny) – niewydolność krążenia Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku ostrych zespołów wieńcowych, w zakresie stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP (P2Y12) oraz rutynowego wszczepiania stentów do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie. Badanie ESPRIT ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu ) było badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem pacjentów poddawanych planowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo albo do grupy otrzymującej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny). Pierwszy bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus podawany był po 10 minutach od pierwszego.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, gdy stężenie kreatyniny było > 175 do 350 mikromoli/l. W ramieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę w 2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) – w większości jako dawki nasycające (300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (aspirina 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %). W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od randomizacji. Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegu PCI, co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy normy; tak, więc zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zawał serca można było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC. Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterech czynników: zgon, zawał mięśnia sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] wykazała zmniejszenie ww.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkowitych w grupie eptyfibatydu (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskaźnikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny. Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch drugorzędowych końcowych punktów, ocenianych po 30 dniach: połączenia trzech czynników – zgonu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej do połączenia zgonu i zawału serca. Zmniejszenie częstości występowania punktów końcowych u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd nastąpiło we wczesnej fazie leczenia.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie doszło jednak do zwiększenia korzyści po roku obserwacji. Wydłużenie czasu krwawienia Stosowanie eptyfibatydu w postaci bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużenie to jest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia wraca do wartości początkowych po około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) i aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT). Badanie EARLY-ACS Badanie EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome) dotyczyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo (z odroczonym, warunkowym (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni hemodynamiki) stosowanego w skojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym (kwas acetylosalicylowy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna drobnocząsteczkowa) u pacjentów wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka ST.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie dotyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie od 12 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie farmakologiczne, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową (PCI). W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, w badaniu stosowano podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu dożylnego. Zastosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej, nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234). Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p=0,016).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów leczonych zachowawczo w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do ryzyka stosowania zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych wynosiła 11,9% u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 11,2% u pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11,5% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,61).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Duże krwawienia definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54). Nie odnotowano istotnych różnic występowania ciężkich krwawień wg GUSTO.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka eptyfibatydu jest liniowa i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg mc./min. Podczas infuzji z prędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu w osoczu w stanie równowagi wahało się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia te są osiągane szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. Stopień wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około 25 %. W tej samej populacji okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 do 80 ml/kg mc./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. U osób zdrowych wydalanie nerkowe stanowi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % wydalane jest w postaci nie zmienionej.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone. Nie wykonano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych między eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu. Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowych nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nie stwierdzono dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód spowodowanego przez eptyfibatyd. Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u których profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego względu badania te nie są właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt 4.6). Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w badaniach długoterminowych.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Jednowodny kwas cytrynowy Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne INTEGRILIN wykazuje niezgodność z furosemidem. Ze względu na brak badań, dotyczących niezgodności farmaceutycznych, produktu INTEGRILIN nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana, 10 ml, ze szkła typu I, zamykana korkiem z gumy bromobutylowej i zabezpieczona aluminiowym, zagiętym na brzegach kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Testy na zgodność fizyczną i chemiczną wskazują, że produkt INTEGRILIN może być podawany przez to samo wkłucie dożylne z siarczanem atropiny, dobutaminą, heparyną, lidokainą, meperydyną, metoprololem, midazolamem, morfiną, nitrogliceryną, tkankowym aktywatorem plazminogenu lub werapamilem.
CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
INTEGRILIN wykazuje zgodność z 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i roztworem 5 % glukozy w Normosolu R, z lub bez chlorku potasu. Należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami na temat składu produktu Normosol R, zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Przed podaniem należy sprawdzić zawartość fiolki. Nie należy stosować produktu w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek cząstek stałych lub odbarwienia. Zabezpieczanie produktu INTEGRILIN przed światłem podczas podawania nie jest konieczne. Nie zużyty po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy wyrzucić.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eptifibatide Accord 0,75 mg/ml, roztwór do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 0,75 mg eptyfibatydu. Jedna fiolka zawierająca 100 ml roztworu do infuzji zawiera 75 mg eptyfibatydu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 172 mg (7,5 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eptifibatide Accord jest przeznaczony do stosowania z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. Eptifibatide Accord wskazany jest w zapobieganiu wystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego. Leczenie produktem Eptifibatide Accord jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tym np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty – PTCA) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych. Eptifibatide Accord roztwór do infuzji musi być stosowany w skojarzeniu z produktem Eptifibatide Accord roztwór do wstrzykiwań. Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). Eptifibatide Accord przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane. Dawkowanie Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina – UA) lub zawałem serca bez załamka Q (ang.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
non-Q-wave myocardial infarction – NQMI) Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas maksymalnie 96 godzin. Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiastowego lub pilnego wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pacjent wymaga zabiegu chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję eptyfibatydu w odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone. Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, u których mogą występować zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 – < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce 1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo i skuteczność eptyfibatydu u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone ze względu na brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie dożylne. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu Eptifibatide Accord nie wolno stosować w następujących przypadkach:  nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo- płciowego lub występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie  udar przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie  choroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak)  przebyty w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz  skaza krwotoczna w wywiadzie  trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm 3 )  czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR)  2,0  ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)  ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej  zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie  jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie Eptifibatide Accord jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 –  50 ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów czy nie występuje u nich krwawienie. W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia można również stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie eptyfibatydu (np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patrz punkt 5.1). Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętnicy u pacjentów poddawanych przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłucia do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń pozaotrzewnowa. Ze względu na hamowanie przez produkt Eptifibatide Accord agregacji płytek krwi, należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak doświadczenia ze stosowaniem eptyfibatydu i drobnocząsteczkowych heparyn. Doświadczenia dotyczące stosowania eptyfibatydu u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Eptifibatide Accord w tych przypadkach (patrz punkt 4.5). Infuzję produktu Eptifibatide Accord należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające zastosowania leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W przypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, należy natychmiast przerwać infuzję produktu Eptifibatide Accord oraz podawanej równocześnie niefrakcjonowanej heparyny.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi dotyczące tętnic Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę. Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa Eptifibatide Accord hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniu eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może sugerować mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inhibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdrowych osób. Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z dowolnym czynnikiem mimetycznym (jak abcyksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na inhibitor GP IIb/IIIa może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm 3 lub wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu płytek krwi należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u pacjentów, u których wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralnie inhibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u których wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd. Podawanie heparyny Zaleca się podawanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem heparyny trombocytopenia w wywiadzie).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niestabilna dławica piersiowa (UA) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): u pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h. W przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kg mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sekund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Jeśli ma być wykonana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy monitorować aktywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach 300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż 300 sekund.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Przed wykonaniem infuzji produktu Eptifibatide Accord zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych w celu wykrycia występujących przed podaniem zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm 3 , konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT. Sód Ten produkt leczniczy zawiera 172 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 8,6% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna i dypirydamol Eptyfibatyd nie zwiększał ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem. U pacjentów leczonych eptyfibatydem, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i przyjmujących jednocześnie warfarynę, nie zwiększało się ryzyko krwawienia. Eptyfibatyd i leki trombolityczne Dane dotyczące stosowania eptyfibatydu u pacjentów leczonych lekami trombolitycznymi są ograniczone. Brak jest przekonywujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień związanych ze stosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu, zarówno w badaniach dotyczących PCI jak i ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniach dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego, eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia, gdy był podawany jednocześnie ze streptokinazą.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Interakcje
W badaniu dotyczącym ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST skojarzone stosowanie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem w porównaniu do stosowania placebo z eptyfibatydem znamiennie zwiększało ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień. W badaniu ostrego zawału mięśnia sercowego, do którego włączono 181 pacjentów, eptyfibatyd (bolus w dawce do 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja w dawce do 2 mikrogramów/kg mc./min maksymalnie przez 72 godziny) podawany był równocześnie ze streptokinazą (1,5 miliona jednostek w ciągu ponad 60 minut). Największe badane szybkości infuzji (1,3 mikrograma/kg mc./min i 2,0 mikrogramy/kg mc./min) eptyfibatydu związane były ze zwiększeniem liczby przypadków krwawień i przetoczeń, w porównaniu do częstości obserwowanej po zastosowaniu samej streptokinazy.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Eptifibatide Accord nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie stosowania produktu. Płodność Brak danych dotyczących wpływu substancji leczniczej eptyfibatydu na płodność u ludzi.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma związku, ponieważ Eptifibatide Accord przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u pacjentów hospitalizowanych.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. Badania kliniczne Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań. Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eptyfibatydu z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownych zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o charakterze naglącym.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszych krwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction), to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne oceniano w czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona do 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000): częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości w grupie placebo. W przypadku, gdy dla poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT i ESPRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą częstość zgłaszania. Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony.

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często krwawienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo- płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawieniewewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszenie stężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
Niezbyt często małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często niedokrwienie mózgu

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia serca
Często zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowaniewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs. Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej). Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopowy krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsc krwawienia.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania eptyfibatydu w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej eptyfibatyd w stosunku do 7,6 % w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnie heparynę, podczas wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny). Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd niż placebo, tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt często.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawienia nie była zwiększona w grupie leczonej eptyfibatydem w porównaniu do grupy placebo. W podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pacjentów otrzymujących eptyfibatyd w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo. Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie otrzymującej eptyfibatyd w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie eptyfibatydem związane było z niewielkim zwiększeniem częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % w grupie placebo). Zmiany parametrów laboratoryjnych, podczas leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych, związanych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Między pacjentami leczonymi eptyfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach parametrów charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilirubiny, aktywność fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, azotu pozabiałkowego we krwi). Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowei wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
Zaburzenia układu immunologicznego

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Bardzo rzadko reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwierdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podaniem dużych dawek w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem zbyt dużej dawki całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymali bolus i(lub) infuzję w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwalifikowani przez prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który został poddany zabiegowi CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jest, że u żadnego pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być szybko przerwane przez zaprzestanie infuzji.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedawkowanie
Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC16 Mechanizm działania Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Eptyfibatyd odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa. Rezultat działania farmakodynamicznego Eptyfibatyd hamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano w badaniu ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działania eptyfibatydu obserwuje się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa. Jeśli następnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych stężeniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP. Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy – chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L- prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC 50 (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC 80 (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) wynoszącej około 1100 ng/ml.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 – 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu 2 mikrogramów/kg/min. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PURSUIT Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy piersiowej (UA)/zawale serca bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 948 pacjentów z UA lub NQMI.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wystąpiły:  albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm przez mniej niż 30 minut lub utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm),  albo zwiększenie aktywności CK-MB. Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180/2,0) lub bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mikrograma/kg mc./min (180/1,3). Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala, do czasu wykonania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, dopuszczalny czas trwania infuzji wynosił wówczas 96 godzin. Badanie w grupie 180/1,3 zostało zakończone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej analizie, gdy w obu ramionach badania otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość występowania krwawień. Postępowanie z pacjentami było zależne od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiografii, PCI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności od ośrodka oraz kraju. Spośród pacjentów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas infuzji eptyfibatydu, przeprowadzono PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń wieńcowych; 87 % leczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzji eptyfibatydu). Zdecydowana większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę). Niefrakcjonowaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej stosowano dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję 1000 jednostek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu 72 godzin po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną heparynę dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach 300-350 sekund. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q. W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów. Tabela 1.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją)
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas Placebo Eptyfibatyd Wartość p
30 dni 743/4697(15,8%) 667/4680(14,3%) 0,034a
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a: Test chi 2 Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównie związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanych z punktem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd, pojawiało się we wczesnym okresie leczenia (w ciągu pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 3-4 dni od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wskaźnikami jak np.: – wiek – przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze – utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca – znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczególności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST) – zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CK-MB, troponiny) – niewydolność krążenia Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku ostrych zespołów wieńcowych, w zakresie stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP (P2Y12) oraz rutynowego wszczepiania stentów do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie. Badanie ESPRIT ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu) było badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem pacjentów poddawanych planowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo albo do grupy otrzymującej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny). Pierwszy bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus podawany był po 10 minutach od pierwszego.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, gdy stężenie kreatyniny było > 175 do 350 mikromoli/l. W ramieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę w 2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) – w większości jako dawki nasycające (300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (kwas acetylosalicylowy 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %). W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od randomizacji. Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegu PCI, co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy normy; tak, więc zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zawał serca można było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC. Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterech czynników: zgon, zawał mięśnia sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] wykazała zmniejszenie ww.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkowitych w grupie eptyfibatydu (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskaźnikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny. Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch drugorzędowych końcowych punktów, ocenianych po 30 dniach: połączenia trzech czynników – zgonu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej do połączenia zgonu i zawału serca. Zmniejszenie częstości występowania punktów końcowych u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd nastąpiło we wczesnej fazie leczenia.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie doszło jednak do zwiększenia korzyści po roku obserwacji. Wydłużenie czasu krwawienia Stosowanie eptyfibatydu w postaci bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużenie to jest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia wraca do wartości początkowych po około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Badanie EARLY-ACS Badanie EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome) dotyczyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo (z odroczonym, warunkowym (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni hemodynamiki) stosowanego w skojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym (kwas acetylosalicylowy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna drobnocząsteczkowa) u pacjentów wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka ST.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie dotyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie od 12 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie farmakologiczne, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową (PCI). W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, w badaniu stosowano podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu dożylnego. Zastosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej, nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem, polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234). Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p=0,016).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów leczonych zachowawczo w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do ryzyka stosowania zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych wynosiła 11,9% u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 11,2% u pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11,5% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,61).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Duże krwawienia definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54). Nie odnotowano istotnych różnic występowania ciężkich krwawień wg GUSTO.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka eptyfibatydu jest liniowa i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg mc./min. Dystrybucja Podczas infuzji z prędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu w osoczu w stanie równowagi wahało się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia te są osiągane szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. Metabolizm Stopień wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około 25 %. W tej samej populacji okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 do 80 ml/kg mc./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. Eliminacja U osób zdrowych wydalanie nerkowe stanowi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % wydalane jest w postaci nie zmienionej.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone. Nie wykonano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych między eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu. Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowych nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nie stwierdzono dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód spowodowanego przez eptyfibatyd. Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u których profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego względu badania te nie są właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt 4.6). Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w badaniach długoterminowych.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Eptifibatide Accord wykazuje niezgodność z furosemidem. Ze względu na brak badań, dotyczących niezgodności farmaceutycznych, produktu Eptifibatide Accord nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana, 100 ml, ze szkła typu I, zamykana korkiem z gumy butylowej i zabezpieczona aluminiowym uszczelnieniem z wieczkiem typu flip-off. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Testy na zgodność fizyczną i chemiczną wskazują, że produkt Eptifibatide Accord może być podawany przez to samo wkłucie dożylne z siarczanem atropiny, dobutaminą, heparyną, lidokainą, meperydyną, metoprololem, midazolamem, morfiną, nitrogliceryną, tkankowym aktywatorem plazminogenu lub werapamilem.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Eptifibatide Accord wykazuje zgodność chemiczną i fizyczną z 0,9 % roztworem chlorku sodu do infuzji i roztworem 5 % glukozy w Normosolu R, z lub bez chlorku potasu do 92 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 20–25°C. Należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami na temat składu produktu Normosol R, zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Przed podaniem należy sprawdzić zawartość fiolki. Nie należy stosować produktu w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek cząstek stałych lub odbarwienia. Zabezpieczanie produktu Eptifibatide Accord przed światłem podczas podawania nie jest konieczne. Nie zużyty po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eptifibatide Accord 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg eptyfibatydu. Jedna fiolka zawierająca 10 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg eptyfibatydu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 4,5 mg (1,5 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eptifibatide Accord jest przeznaczony do stosowania z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. Eptifibatide Accord wskazany jest w zapobieganiu wystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego. Leczenie produktem Eptifibatide Accord jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tym np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty – PTCA) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych. Eptifibatide Accord roztwór do wstrzykiwań musi być stosowany w skojarzeniu z produktem Eptifibatide Accord roztwór do infuzji. Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). Eptifibatide Accord przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane. Dawkowanie Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina – UA) lub zawałem serca bez załamka Q (ang.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
non-Q-wave myocardial infarction – NQMI) Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas maksymalnie 96 godzin. Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiastowego lub pilnego wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pacjent wymaga zabiegu chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję eptyfibatydu w odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone. Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, u których mogą występować zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 – < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce 1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo i skuteczność eptyfibatydu u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone ze względu na brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie dożylne. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu Eptifibatide Accord nie wolno stosować w następujących przypadkach:  nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo- płciowego lub występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie  udar przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie  choroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak)  przebyty w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz  skaza krwotoczna w wywiadzie  trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm 3 )  czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR)  2,0  ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)  ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej  zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie  jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie Eptifibatide Accord jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 –  50 ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów czy nie występuje u nich krwawienie. W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia można również stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie eptyfibatydu (np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patrz punkt 5.1). Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętnicy u pacjentów poddawanych przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłucia do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń pozaotrzewnowa. Ze względu na hamowanie przez produkt Eptifibatide Accord agregacji płytek krwi, należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak doświadczenia ze stosowaniem eptyfibatydu i drobnocząsteczkowych heparyn. Doświadczenia dotyczące stosowania eptyfibatydu u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Eptifibatide Accord w tych przypadkach (patrz punkt 4.5). Infuzję produktu Eptifibatide Accord należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające zastosowania leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W przypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, należy natychmiast przerwać infuzję produktu Eptifibatide Accord oraz podawanej równocześnie niefrakcjonowanej heparyny.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi dotyczące tętnic Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę. Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa Eptifibatide Accord hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniu eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może sugerować mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inhibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdrowych osób. Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z dowolnym czynnikiem mimetycznym (jak abciksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na inhibitor GP IIb/IIIa może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm 3 lub wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu płytek krwi należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u pacjentów, u których wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralnie inhibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u których wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd. Podawanie heparyny Zaleca się podawanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem heparyny trombocytopenia w wywiadzie).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niestabilna dławica piersiowa (UA) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): U pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h. W przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kg mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sekund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Jeśli ma być wykonana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy monitorować aktywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach 300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż 300 sekund.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Przed wykonaniem infuzji produktu Eptifibatide Accord zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych w celu wykrycia występujących przed podaniem zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm 3 , konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT. Sód Ten produkt leczniczy zawiera 34,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,7 % zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna i dypirydamol Eptyfibatyd nie zwiększał ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem. U pacjentów leczonych eptyfibatydem, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i przyjmujących jednocześnie warfarynę, nie zwiększało się ryzyko krwawienia. Eptyfibatyd i leki trombolityczne Dane dotyczące stosowania eptyfibatydu u pacjentów leczonych lekami trombolitycznymi są ograniczone. Brak jest przekonywujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień związanych ze stosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu, zarówno w badaniach dotyczących PCI jak i ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniach dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego, eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia, gdy był podawany jednocześnie ze streptokinazą.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje
W badaniu dotyczącym ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST skojarzone stosowanie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem w porównaniu do stosowania placebo z eptyfibatydem znamiennie zwiększało ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień. W badaniu ostrego zawału mięśnia sercowego, do którego włączono 181 pacjentów, eptyfibatyd (bolus w dawce do 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja w dawce do 2 mikrogramów/kg mc./min maksymalnie przez 72 godziny) podawany był równocześnie ze streptokinazą (1,5 miliona jednostek w ciągu ponad 60 minut). Największe badane szybkości infuzji (1,3 mikrograma/kg mc./min i 2,0 mikrogramy/kg mc./min) eptyfibatydu związane były ze zwiększeniem liczby przypadków krwawień i przetoczeń, w porównaniu do częstości obserwowanej po zastosowaniu samej streptokinazy.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Eptifibatide Accord nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja Brak jest danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie stosowania produktu. Płodność Brak danych dotyczących wpływu substancji leczniczej eptyfibatydu na płodność u ludzi.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma związku, ponieważ Eptifibatide Accord przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u pacjentów hospitalizowanych.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. Badania kliniczne Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań. Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eptyfibatydu z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownych zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o charakterze naglącym.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszych krwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction), to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne oceniano w czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona do 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000): częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości w grupie placebo. W przypadku, gdy dla poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT i ESPRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą częstość zgłaszania. Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony.

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często krwawienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo- płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawieniewewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszenie stężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
Niezbyt często małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często niedokrwienie mózgu

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia serca
Często zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowaniewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs. Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej). Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopowy krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsc krwawienia.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania eptyfibatydu w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej eptyfibatyd w stosunku do 7,6 % w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnie heparynę, podczas wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny). Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd niż placebo, tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt często.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawienia nie była zwiększona w grupie leczonej eptyfibatydem w porównaniu do grupy placebo. W podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pacjentów otrzymujących eptyfibatyd w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo. Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie otrzymującej eptyfibatyd w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie eptyfibatydem związane było z niewielkim zwiększeniem częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % w grupie placebo). Zmiany parametrów laboratoryjnych, podczas leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych, związanych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Między pacjentami leczonymi eptyfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach parametrów charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilirubiny, aktywność fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, azotu pozabiałkowego we krwi). Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowei wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak

CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwierdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podaniem dużych dawek w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem zbyt dużej dawki całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymali bolus i(lub) infuzję w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwalifikowani przez prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który został poddany zabiegowi CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jest, że u żadnego pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być szybko przerwane przez zaprzestanie infuzji.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedawkowanie
Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC16 Mechanizm działania Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Eptyfibatyd odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP)IIb/IIIa. Rezultat działania farmakodynamicznego Eptyfibatyd hamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano w badaniu ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działania eptyfibatydu obserwuje się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa. Jeśli następnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych stężeniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP. Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy – chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L- prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC 50 (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC 80 (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) wynoszącej około 1100 ng/ml.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 – 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu 2 mikrogramów/kg/min. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PURSUIT Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy piersiowej (UA)/zawale serca bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 948 pacjentów z UA lub NQMI.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wystąpiły:  albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm przez mniej niż 30 minut lub utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm),  albo zwiększenie aktywności CK-MB. Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180/2,0) lub bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mikrograma/kg mc./min (180/1,3). Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala, do czasu wykonania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, dopuszczalny czas trwania infuzji wynosił wówczas 96 godzin. Badanie w grupie 180/1,3 zostało zakończone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej analizie, gdy w obu ramionach badania otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość występowania krwawień. Postępowanie z pacjentami było zależne od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiografii, PCI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności od ośrodka oraz kraju. Spośród pacjentów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas infuzji eptyfibatydu, przeprowadzono PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń wieńcowych; 87 % leczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzjieptyfibatydu). Zdecydowana większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę). Niefrakcjonowaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej stosowano dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję 1000 jednostek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu 72 godzin po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną heparynę dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach 300-350 sekund. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q. W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów. Tabela 1.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją)
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas Placebo Eptyfibatyd Wartość p
30 dni 743/4697(15,8%) 667/4680(14,3%) 0,034a
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a: Test chi 2 Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównie związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanych z punktem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd , pojawiało się we wczesnym okresie leczenia (w ciągu pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 3-4 dni od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wskaźnikami jak np.: – wiek – przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze – utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca – znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczególności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST) – zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CK-MB, troponiny) – niewydolność krążenia Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku ostrych zespołów wieńcowych, w zakresie stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP (P2Y12) oraz rutynowego wszczepiania stentów do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie. Badanie ESPRIT ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu ) było badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem pacjentów poddawanych planowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo albo do grupy otrzymującej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny). Pierwszy bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus podawany był po 10 minutach od pierwszego.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, gdy stężenie kreatyniny było > 175 do 350 mikromoli/l. W ramieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę w 2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) – w większości jako dawki nasycające (300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (kwas acetylosalicylowy 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %). W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od randomizacji. Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegu PCI, co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy normy; tak, więc zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zawał serca można było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC. Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterech czynników: zgon, zawał mięśnia sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] wykazała zmniejszenie ww.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkowitych w grupie eptyfibatydu (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskaźnikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny. Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch drugorzędowych końcowych punktów, ocenianych po 30 dniach: połączenia trzech czynników – zgonu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej do połączenia zgonu i zawału serca. Zmniejszenie częstości występowania punktów końcowych u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd nastąpiło we wczesnej fazie leczenia.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie doszło jednak do zwiększenia korzyści po roku obserwacji. Wydłużenie czasu krwawienia Stosowanie eptyfibatydu w postaci bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużenie to jest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia wraca do wartości początkowych po około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Badanie EARLY-ACS Badanie EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome) dotyczyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo (z odroczonym, warunkowym (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni hemodynamiki) stosowanego w skojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym (kwas acetylosalicylowy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna drobnocząsteczkowa) u pacjentów wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka ST.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie dotyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie od 12 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie farmakologiczne, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową (PCI). W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, w badaniu stosowano podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu dożylnego. Zastosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej, nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234). Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p=0,016).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów leczonych zachowawczo w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do ryzyka stosowania zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych wynosiła 11,9% u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 11,2% u pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11,5% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,61).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Duże krwawienia definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54). Nie odnotowano istotnych różnic występowania ciężkich krwawień wg GUSTO.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka eptyfibatydu jest liniowa i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg mc./min. Dystrybucja Podczas infuzji z prędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu w osoczu w stanie równowagi wahało się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia te są osiągane szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. Metabolizm Stopień wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około 25 %. W tej samej populacji okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 do 80 ml/kg mc./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. Eliminacja U osób zdrowych wydalanie nerkowe stanowi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % wydalane jest w postaci nie zmienionej.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone. Nie wykonano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych między eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu. Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowych nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nie stwierdzono dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód spowodowanego przez eptyfibatyd. Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u których profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego względu badania te nie są właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt 4.6). Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w badaniach długoterminowych.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Eptifibatide Accord wykazuje niezgodność z furosemidem. Ze względu na brak badań, dotyczących niezgodności farmaceutycznych, produktu Eptifibatide Accord nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C–8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana, 10 ml, ze szkła typu I, zamykana korkiem z gumy butylowej i zabezpieczona aluminiowym uszczelnieniem z wieczkiem typu flip-off. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Testy na zgodność fizyczną i chemiczną wskazują, że produkt Eptifibatide Accord może być podawany przez to samo wkłucie dożylne z siarczanem atropiny, dobutaminą, heparyną, lidokainą, meperydyną, metoprololem, midazolamem, morfiną, nitrogliceryną, tkankowym aktywatorem plazminogenu lub werapamilem.
CHPL leku Eptifibatide Accord, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Eptifibatide Accord wykazuje zgodność chemiczną i fizyczną z 0,9 % roztworem chlorku sodu do infuzji i roztworem 5 % glukozy w Normosolu R, z lub bez chlorku potasu do 92 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 20–25°C. Należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami na temat składu produktu Normosol R, zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Przed podaniem należy sprawdzić zawartość fiolki. Nie należy stosować produktu w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek cząstek stałych lub odbarwienia. Zabezpieczanie produktu Eptifibatide Accord przed światłem podczas podawania nie jest konieczne. Nie zużyty po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biwalirudyna Accord, 250 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 250 mg biwalirudyny. Po odtworzeniu 1 ml roztoru zawiera 50 mg biwalirudyny. Po rozcieńczeniu 1 ml roztoru zawiera 5 mg biwalirudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda fiolka zawiera mniej niż 23 mg sodu (1 mmol). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Jałowy, liofilizowany proszek o barwie białej lub prawie białej. Rekonstytucja koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub do infuzji. Po odtworzeniu roztwór o stężeniu 50 mg/ml ma pH w zakresie 4,6 do 6,0 i osmolalność od 250 do 450 mOsm/kg.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biwalirudyna Accord jest wskazany jako produkt o działaniu przeciwzakrzepowym do stosowania u pacjentów dorosłych poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. Percutaneous Coronary Intervention – PCI), w tym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (ang. ST segment elevation myocardial infarction – STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Produkt Biwalirudyna Accord jest również wskazany u pacjentów dorosłych z niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (ang. unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction – UA/NSTEMI), u których jest planowane pilne lub wczesne leczenie interwencyjne. Produkt Biwalirudyna Accord należy stosować z kwasem acetylosalicylowym i klopidrogelem.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Biwalirudynę Accord powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w zabiegach rewaskularyzacji na naczyniach wieńcowych. Dawkowanie Pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), w tym pacjenci poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Zalecane dawkowanie biwalirudyny u pacjentów przygotowywanych do PCI to 0,75 mg/kg masy ciała w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), bezpośrednio po którym produkt podaje się we wlewie dożylnym z szybkością 1,75 mg/kg masy ciała na godzinę, przynajmniej przez cały czas trwania zabiegu. Wlew można kontynuować w dawce 1,75 mg/kg mc. na godzinę do 4 godzin po zakończeniu PCI, o ile jest to uzasadnione klinicznie, a u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) wlew w dawce 1,75 mg/kg mc. na godzinę należy kontynuować do 4 godzin po zakończeniu PCI. Infuzję można kontynuować w dawce zmniejszonej do 0,25 mg/kg mc.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
na godzinę przez kolejnych 4 do 12 godzin, o ile jest to uzasadnione klinicznie. Pacjentów, u których wykonano zabieg pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) należy uważnie monitorować podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego. Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI). Zalecana dawka początkowa biwalirudyny dla pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ang. ACS – acute coronary syndrome) leczonych farmakologicznie to 0,1 mg/kg masy ciała w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 0,25 mg/kg/h we wlewie dożylnym. Pacjenci, u których kontynuacja leczenia jest niezbędna, mogą mieć podawany produkt we wlewie dożylnym w dawce 0,25 mg/kg mc. na godzinę do 72 godzin. U pacjentów leczonych farmakologicznie przygotowywanych do PCI przed zabiegiem należy podać dodatkowo biwalirudynę w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 0,5 mg/kg masy ciała, a następnie 1,75 mg/kg masy ciała na godzinę we wlewie dożylnym w czasie trwania zabiegu.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
Po wykonaniu PCI lek można podawać w zmniejszonej dawce do 0,25 mg/kg masy ciała na godzinę przez 4 do 12 godzin, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. U pacjentów przygotowywanych do zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (ang. CABG – coronary artery bypass graft) bez krążenia pozaustrojowego, podawanie biwalirudyny we wlewie dożylnym powinno być kontynuowane do zabiegu. Przed zabiegiem należy podać produkt w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 0,5 mg/kg masy ciała, a następnie kontynuować podawanie produktu we wlewie dożylnym w dawce 1,75 mg/kg masy ciała na godzinę przez okres trwania zabiegu. U pacjentów przygotowywanych do CABG z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego, wlew dożylny biwalirudyny należy kontynuować do 1 godziny przed zabiegiem. Następnie wlew należy przerwać, a pacjentowi należy podać niefrakcjonowaną heparynę (ang. UFH – unfractionated heparin).
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
Aby zapewnić odpowiednie podawanie biwalirudyny, całkowicie rozpuszczony, odtworzony i rozcieńczony produkt należy przed podaniem dokładnie wymieszać (patrz punkt 6.6). Samo podanie produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powinno być zdecydowane i szybkie w celu zapewnienia, że całe bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dotrze do pacjenta przed rozpoczęciem procedury. Linie do wlewów dożylnych należy wypełnić biwalirudyną w celu zapewnienia ciągłości wlewu po wykonaniu bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa). Podaż infuzyjną należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie, w celu zapewnienia rozpoczęcia podaży infuzyjnej produktu pacjentowi przed zabiegiem i jego nieprzerwanej kontynuacji przez cały okres zabiegu. Bezpieczeństwo i skuteczność podawania dawki biwalirudyny w bolusie bez kolejnej infuzji nie zostało określone i nie jest zalecane, nawet jeśli jest planowany krótki zabieg PCI. Wzrost czasu krzepnięcia po aktywacji (ang.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
ACT – activated clotting time) może być stosowany jako wskaźnik potwierdzający, że pacjent otrzymał biwalirudynę. Wartości ACT po 5 minutach po podaniu biwalirudyny w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) wynoszą średnio 365 ±100 sekund. Jeżeli wartość ACT po 5 minutach jest mniejsza niż 225 sekund, należy ponownie podać produkt w dawce 0,3 mg/kg masy ciała w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jeżeli wartość ACT jest większa niż 225 sekund i wlew w dawce 1,75 mg/kg masy ciała na godzinę jest prawidłowo podawany, dalsze monitorowanie nie jest już konieczne. W przypadku gdy obserwuje się niewystarczający wzrost ACT należy rozważyć możliwość wystąpienia błędu dotyczącego podawania produktu, na przykład niewystarczające wymieszanie produktu Biwalirudyna Accord lub awarie sprzętu do podawania dożylnego. Koszulkę tętniczą można usunąć po upływie 2 godzin od zakończenia podawania wlewu biwalirudyny bez konieczności monitorowania układu krzepnięcia.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) standardowe leczenie wspomagające stosowane przed przyjęciem do szpitala powinno obejmować klopidogrel i może obejmować wczesne podanie niefrakcjonowanej heparyny UFH (patrz punkt 5.1). Stosowanie produktu Biwalirudyna Accord należy rozpocząć po upływie 30 minut po przerwaniu stosowania niefrakcjonowanej heparyny podawanej dożylnie lub po upływie 8 godzin po przerwaniu stosowania heparyny o małej masie cząsteczkowej podawanej podskórnie. Produkt Biwalirudyna Accord może być stosowany w skojarzeniu z inhibitorem GP IIb/IIIa. Dalsze informacje na temat stosowania biwalirudyny z inhibitorami GP IIb/IIIA lub bez nich, patrz punkt 5.1. Niewydolność nerek.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
Produkt Biwalirudyna Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min), a także u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, leczonych z powodu ACS, dawka (0,1 mg/kg masy ciała w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus)/0,25 mg/kg mc./ h we wlewie dożylnym) nie musi być dostosowywana. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego GFR w granicach 30-59 ml/min) poddawanych PCI (niezależnie od tego, czy otrzymywali biwalirudynę z powodu ACS, czy też nie) należy zmniejszyć szybkość wlewu do 1,4 mg/kg masy ciała na godzinę. Natomiast dawka do podania w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powinna pozostać na tym samym poziomie jak opisana w dawkowaniu dotyczącym ACS lub PCI.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością nerek powinni być starannie monitorowani pod kątem objawów klinicznych krwawienia podczas PCI, w związku ze zmniejszonym u tych pacjentów klirensem biwalirudyny (patrz punkt 5.2). Jeżeli wartość ACT po 5 minutach jest mniejsza niż 225 sekund, należy podać w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) drugą dawkę 0,3 mg/kg masy ciała, a następnie ponownie oznaczyć ACT po 5 minutach po podaniu drugiej dawki produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W przypadku gdy obserwuje się niewystarczający wzrost ACT należy rozważyć możliwość wystąpienia błędu dotyczącego podawania, na przykład niewystarczające wymieszanie produktu Biwalirudyna Accord lub awarie sprzętu do podawania dożylnego. Zaburzenia czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że metabolizm wątrobowy biwalirudyny jest ograniczony, zatem nie prowadzono swoistych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności działania biwalirudyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku należy mieć świadomość wysokiego ryzyka krwawienia ze względu na związane z podeszłym wiekiem upośledzenie czynności nerek. W tej grupie wiekowej dawkowanie należy dostosować w oparciu o czynność nerek. Dzieci i młodzież. Nie ma obecnie wskazań do stosowania produktu Biwalirudyna Accord u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2. Sposób podawania. Produkt Biwalirudyna Accord jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Produkt Biwalirudyna Accord należy najpierw odtworzyć do postaci roztworu zawierającego biwalirudynę w stężeniu 50 mg/ml. Odtworzony materiał poddaje się następnie dalszemu rozcieńczeniu do całkowitej objętości 50 ml, aby otrzymać roztwór biwalirudyny o stężeniu 5 mg/ml. Odtworzony i rozcieńczony produkt należy przed podaniem dokładnie wymieszać.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dawkowanie
Odtworzony lub rozcieńczony roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub barwy lekko żółtej. Produkt Biwalirudyna Accord podawany jest w ilości zależnej od masy ciała pacjenta w schemacie obejmującym bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne (bolus), a następnie dożylną infuzję. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przez podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt Biwalirudyna Accord jest przeciwwskazany u pacjentów: ze znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na hirudynę z czynnym krwawieniem lub zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia u pacjentów z ciężkim, nie dającym się ustabilizować nadciśnieniem tętniczym u pacjentów z podostrym bakteryjnym zapaleniem wsierdzia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Biwalirudyna Accord nie jest przeznaczony do stosowania domięśniowego. Nie podawać produktu domięśniowo. Krwotok W czasie leczenia pacjent musi być uważnie obserwowany pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów krwawienia, w szczególności wówczas, gdy biwalirudyna jest stosowana równocześnie z innym lekiem przeciwzakrzepowym (patrz punkt 4.5). Chociaż większość przypadków krwawień związanych ze stosowaniem biwalirudyny u pacjentów poddawanych PCI występuje w miejscu wkłucia do tętnicy, to jednak istnieje możliwość wystąpienia krwotoku w dowolnym miejscu w trakcie leczenia. Na wystąpienie krwotoku może wskazywać niewyjaśniony spadek hematokrytu, stężenia hemoglobiny lub ciśnienia krwi. W razie stwierdzenia lub podejrzenia krwawienia należy przerwać leczenie. Nie jest znane antidotum na biwalirudynę, ale jej działanie zanika dość szybko (T½ wynosi 35 do 40 minut).
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydłużony czas wlewu biwalirudyny w zalecanych dawkach po zakończeniu PCI nie był związany ze zwiększoną częstością występowania przypadków krwawienia (patrz punkt 4.2). Stosowanie z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi Skojarzone stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.5). W przypadku skojarzenia biwalirudyny z lekiem przeciwpłytkowym lub przeciwzakrzepowym, należy regularnie monitorować kliniczne i biologiczne parametry układu krzepnięcia. W przypadku osób zażywających warfarynę, którzy równocześnie otrzymują biwalirudynę, należy rozważyć monitorowanie znormalizowanego wskaźnika międzynarodowego (INR), aby upewnić się, że po zakończenia leczenia biwalirudyną powraca on do wartości sprzed leczenia. Nadwrażliwość Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego były sporadycznie (≥ 1/1000 do ≤ 1/100) odnotowywane w badaniach klinicznych.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym, należy poczynić odpowiednie przygotowania na ewentualność ich wystąpienia. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach nadwrażliwości, obejmujących wykwity pokrzywkowe, uogólnioną pokrzywkę, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksję. W razie wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć postępowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi sposobu postępowania w przypadku wstrząsu. Po wprowadzeniu produktu na rynek bardzo rzadko (≤ 1/10 000) zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym wstrząsu anafilaktycznego ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Przypadki pojawienia się przeciwciał przeciwko biwalirudynie obserwowano rzadko, a ich występowanie nie wiązało się z klinicznym rozpoznaniem reakcji alergicznych lub anafilaktycznych. W przypadku pacjentów, u których uprzednie stosowanie lepirudyny spowodowało wytwarzanie przeciwciał przeciwko lepirudynie, należy zachować ostrożność.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostra zakrzepica w stencie Ostrą zakrzepicę w stencie (<24 godziny) obserwowano u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI). Leczenie polegało na ponownej rewaskularyzacji naczynia (ang. Target Vessel Revascuarisation -TVR) (patrz punkt 4.8 i 5.1). Większość tych przypadków nie prowadziła do zgonu. Zwiększone ryzyko ostrej zakrzepicy w stencie obserwowano w ciągu pierwszych 4 godzin od zakończenia zabiegu u pacjentów, u których wlew biwalirudyny przerwano po zakończeniu zabiegu lub którym podawano wlew ciągły w dawce zmniejszonej do 0,25 mg/kg mc. na godzinę (patrz punkt 4.2). Pacjent powinien pozostać co najmniej przez dobę w szpitalu posiadającym odpowiednie środki do leczenia powikłań niedokrwiennych, a pacjentów, u których wykonano zabieg pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI) należy uważnie monitorować podmiotowe i przedmiotowe objawy wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Brachyterapia Śródzabiegowe tworzenie się skrzepliny obserwowano w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania gamma i po podaniu biwalirudyny. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Biwalirudyna Accord w czasie zabiegów brachyterapii z użyciem promieniowania beta. Substancja pomocnicza Produkt Biwalirudyna Accord zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzano badania interakcji z lekami przeciwpłytkowymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, tyklopidyną, klopidogrelem, abcyksymabem, eptyfibatydem i tyrofibanem. Wyniki tych badań nie sugerują występowania interakcji farmakodynamicznych z badanymi lekami. Na podstawie znajomości mechanizmu działania tych leków można stwierdzić, że w czasie skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych (heparyny, warfaryny, leków trombolitycznych i leków przeciwpłytkowych) należy się liczyć ze zwiększonym ryzykiem krwawień. W każdym przypadku skojarzonego stosowania biwalirudyny z lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwzakrzepowymi należy regularnie kontrolować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania biwalirudyny u kobiet ciężarnych. Nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach dotyczących wpływu biwalirudyny na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Produktu Biwalirudyna Accord nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia biwalirudyną. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy biwalirudyna przenika do mleka matki. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Biwalirudyna Accord u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Biwalirudyna Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze poważne i śmiertelne działania niepożądane to duże krwotoki (krwotok w miejscu dostępu i poza miejscem dostępu, w tym krwotok śródczaszkowy) oraz nadwrażliwość, w tym wstrząs anafilaktyczny. Rzadko zgłaszano przypadki zakrzepicy tętnicy wieńcowej, zakrzepicy w stencie naczynia wieńcowego z zawałem mięśnia sercowego oraz zakrzepicy związanej z cewnikiem. Błędy w podawaniu mogą prowadzić do zakrzepicy ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku pacjentów przyjmujących warfarynę, podawanie biwalirudyny powoduje wzrost wskaźnika INR. Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych Reakcje niepożądane związane z biwalirudyną, zebrane podczas badań HORIZONS, ACUITY, REPLACE-2 oraz po wprowadzeniu produktu na rynek, podzielone według układów i narządów umieszczono w tabeli 1. Tabela 1.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Reakcje niepożądane związane z biwalirudyną; dane zebrane podczas badań HORIZONS, ACUITY, REPLACE -2 oraz po wprowadzeniu produktu na rynek Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (od ≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spadek stężenia hemoglobiny Trombocytopenia, niedokrwistość Podwyższenie INR Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktyczna i wstrząs, w tym również doniesienia o ich śmiertelnym skutku Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Krwotok śródczaszkowy Zaburzenia oka Krwotok do gałki ocznej Zaburzenia ucha i błędnika Krwotok z ucha Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego, tamponada serca, krwotok do worka osierdziowego, zakrzepica tętnicy wieńcowej, dławica piersiowa, bradykardia, częstoskurcz komorowy, bóle w klatce piersiowej Zaburzenia naczyniowe Mały krwotok w jakimkolwiek miejscu Duży krwotok w jakimkolwiek miejscu, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym Krwiak, niedociśnienie tętnicze Zakrzepica w stencie naczynia wieńcowego, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym Zakrzepica, w tym również doniesienia o skutku śmiertelnym Zespół ciasnoty międzypowięziowej Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa, krwioplucie, krwotok z gardła Krwotok płucny, duszność Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego, (w tym wymioty krwawe, stolce smoliste, krwotok z przełyku, krwotok z odbytu).
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Krwotok w przestrzeni pozaotrzewnowej, krwotok z dziąseł, nudności Krwotok w jamie otrzewnej, krwiak w przestrzeni pozaotrzewnowej, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwiak podskórny Wysypka, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle pleców, bóle w pachwinie Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwotok w miejscu dostępu, krwiak w miejscu wkłucia się do naczynia >5cm, krwiak w miejscu wkłucia się do naczynia < 5cm Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia) Urazy, zatrucia i powikłania procedur medycznych i chirurgicznych Uszkodzenie reperfuzyjne (brak odpływu lub powolny odpływ) Opis wybranych reakcji niepożądanych Krwotok We wszystkich badaniach klinicznych dane dotyczące krwawień zostały zebrane osobno na podstawie niepożądanych reakcji oraz zestawione w tabeli 6 wraz z definicjami krwawienia stosowanymi w poszczególnych badaniach.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Badanie HORIZONS (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI)). Czynność płytek krwi, krwawienie i krzepnięcie W badaniu HORIZONS zarówno duże, jak i małe krwawienia występowały często (≥1/100 i <1/10). Częstość występowania zarówno dużych, jak i małych krwawień była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych biwalirudyną w porównaniu do pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa. Częstość występowania dużych krwawień przedstawiono w tabeli 6. Duże krwawienie występowało najczęściej w miejscu nakłucia powłok koszulką tętniczą. Najczęstszym zdarzeniem był krwiak w miejscu wkłucia o średnicy < 5 cm. W badaniu HORIZONS trombocytopenia wystąpiła u 26 (1,6%) pacjentów leczonych biwalirudyną i u 67 (3,9%) pacjentów leczonych heparyną i inhibitorami GPIIb/IIIa.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Wszyscy ci pacjenci z grupy leczonej biwalirudyną otrzymywali jednocześnie kwas acetylosalicylowy oraz wszyscy z jednym wyjątkiem otrzymywali klopidogrel, a 15 otrzymywało także inhibitory GP IIb/IIIa. Badanie ACUITY (Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI)) Poniższe dane bazują na badaniu klinicznym z zastosowaniem biwalirudyny u 13 819 pacjentów z ACS; 4612 pacjentów było zakwalifikowanych do stosowania samej biwalirudyny, 4604 do stosowania biwalirudyny i inhibitorów GP IIb/IIIa, a 4603 pacjentów zakwalifikowano do leczenia niefrakcjonowaną heparyną/enoksaparyną z inhibitorami GP IIb/IIIa. Działania niepożądane występowały częściej u kobiet i u pacjentów powyżej 65 lat w obu porównywanych grupach stosujących biwalirudynę i heparynę niż u mężczyzn i młodszych pacjentów. U około 23,3% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 2,1% doświadczyło reakcji niepożądanych.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane związane z biwalirudyną podzielone według układów i narządów umieszczono w tabeli 1. Czynność płytek krwi, krwawienie i krzepnięcie W badaniu ACUITY dane dotyczące krwawień i reakcji niepożądanych zostały zestawione oddzielnie. Duże krwawienie w badaniu definiowano jako jeden z następujących rodzajów krwawienia: śródczaszkowe; do przestrzeni pozaotrzewnowej; śródgałkowe; krwotok z miejsca dostępu do naczynia, wymagający interwencji radiologicznej lub chirurgicznej; krwiak w miejscu wkłucia o średnicy ≥ 5 cm; spadek stężenia hemoglobiny ≥ 4 g/dl bez wyraźnego źródła krwawienia; spadek stężenia hemoglobiny ≥ 3 g/dl z wyraźnym źródłem krwawienia; ponowna operacja z powodu krwawienia; zastosowanie transfuzji dowolnego produktu krwiopochodnego. Małe krwawienie definiowano jako każde krwawienie nie spełniające kryteriów dużych krwawień. Małe krwawienia występowały bardzo często (≥ 1/10), a duże krwawienia często (≥ 1/100 i < 1/10).
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania dużych krwawień przedstawiono w tabeli 6 dla populacji całkowitej (ITT), a w tabeli 7 dla populacji leczonej zgodnie z protokołem (pacjenci otrzymujący klopidogrel i kwas acetylosalicylowy). Duże i małe krwawienia znacząco rzadziej występowały w pacjentów leczonych tylko biwalirudyną niż u pacjentów leczonych heparyną z inhibitorami GPIIb/IIIa i biwalirudyną z inhibitorami GPIIb/IIIa. Podobne zmniejszenie występowania krwawień obserwowano u pacjentów, u których leczenie heparyną zamieniono na leczenie biwalirudyną (N=2078). Duże krwawienie występowało najczęściej w miejscu nakłucia powłok koszulką tętniczą. Inne mniej częste miejsca krwawienia występujące z częstością większą niż 0,1% (niezbyt często) obejmują krwawienia z „innych” miejsc wkłucia, pozaotrzewnowe, w przewodzie pokarmowym, uchu, nosie lub gardle. Trombocytopenia wystąpiła u 10 pacjentów leczonych biwalirudyną uczestniczących w badaniu ACUITY (0,1%).
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Większość tych pacjentów otrzymywała jednocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a 6 z 10 pacjentów otrzymywała także inhibitory GP IIb/IIIa. Nie było śmiertelnych przypadków wśród tych pacjentów. Badanie REPLACE-2 (pacjenci poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej – PCI) Poniższe dane uzyskano na podstawie wyników badań klinicznych biwalirudyny w grupie 6000 pacjentów poddanych PCI, spośród których połowa otrzymała biwalirudynę (REPLACE-2). Zdarzenia niepożądane obserwowano częściej u kobiet i u pacjentów w wieku powyżej 65 lat – zarówno w grupie otrzymującej biwalirudynę, jak i w grupie porównawczej, w której podawano heparynę – niż w przypadku pacjentów młodszych lub w przypadku mężczyzn. U około 30% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, zaś 3% chorych doświadczyło reakcji niepożądanych.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Reakcje niepożądane związane z biwalirudyną sklasyfikowane pod względem układów i narządów, których dotyczą, zostały wymienione w tabeli 1. Czynność płytek krwi, krwawienie i krzepnięcie W badaniu REPLACE-2 dane o krwawieniach zostały wydzielone z danych o zdarzeniach niepożądanych. Częstość występowania dużych krwawień w całkowitej populacji badania przedstawiono w tabeli 6. Duże krwawienie zdefiniowano jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych stanów: krwotok śródczaszkowy, krwotok do przestrzeni pozaotrzewnowej, utrata krwi prowadząca do konieczności przetoczenia co najmniej dwóch jednostek pełnej krwi lub masy czerwonokrwinkowej lub krwawienie powodujące spadek stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl bądź spadek stężenia hemoglobiny większy niż 4 g/dl (albo hematokrytu o 12%), przy braku zidentyfikowanego miejsca krwawienia. Mały krwotok zdefiniowano jako jakikolwiek stwierdzony epizod krwawienia, który nie spełniał kryteriów dużego krwotoku.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Małe krwawienia występowały bardzo często (≥ 1/10), natomiast duże krwawienia — często (≥ 1/100 i < 1/10). Zarówno małe, jak i duże krwawienia występowały znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej biwalirudynę niż w grupie porównawczej, w której pacjentom podawano heparynę oraz inhibitor GP IIb/IIIa. Duże krwawienia pojawiały się najczęściej w miejscu wkłucia przy wprowadzaniu koszulki tętniczej. Inne, rzadziej obserwowane (> 0,1% niezbyt często) miejsca krwawień obejmowały „pozostałe” miejsce wkłucia, przestrzeń pozaotrzewnową, krwawienia w przewodzie pokarmowym oraz krwawienia z ucha, nosa lub gardła. W badaniu REPLACE-2 trombocytopenia wystąpiła u 20 pacjentów leczonych biwalirudyną (0,7%). Większość z tych pacjentów otrzymywała jednocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, a 10 z 20 pacjentów otrzymywało także inhibitory GP IIb/IIIa. Wśród tych pacjentów nie było żadnych przypadków zgonu.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Ostry incydent wieńcowy Badanie HORIZONS (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI)). Poniższe dane bazują na badaniu klinicznym z zastosowaniem biwalirudyny u pacjentów ze STEMI poddawanych zabiegowi pPCI; 1800 pacjentów było zakwalifikowanych do leczenia samą biwalirudyną, 1802 do leczenia heparyną i inhibitorami GP IIb/IIIa. Poważne działania niepożądane zgłaszano częściej w grupie leczonej heparyną i inhibitorami GP IIb/IIIa niż w grupie leczonej biwalirudyną. Łącznie u 55,1% pacjentów otrzymujących biwalirudynę wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 8,7% wystąpiła reakcja niepożądana. Działania niepożądane związane z biwalirudyną podzielone według układów i narządów umieszczono w tabeli 1.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zakrzepicy w stencie w ciągu pierwszej doby wynosiła 1,5% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 0,3% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,0002). Dwa przypadki zakrzepicy w stencie zakończyły się zgonem, po jednym w każdej grupie badanej. Częstość występowania zakrzepicy w stencie w okresie od upłynięcia pierwszej doby do 30 dni wynosiła 1,2% u pacjentów otrzymujących biwalirudynę w porównaniu do 1,9% u pacjentów leczonych heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa (p=0,1553). Łącznie 17 pacjentów zmarło na skutek podostrej zakrzepicy w stencie: 3 w grupie otrzymującej biwalirudynę, a 14 w grupie leczonej heparyną UFH i inhibitorami GP IIb/IIIa. Nie było statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania zakrzepicy w stencie pomiędzy badanymi grupami po upływie 30 dni (p=0,3257) i po upływie roku (p=0,7754).
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych obserwowano przypadki przedawkowania – podania do 10 razy większej dawki niż zalecana. Obserwowano też przypadki przedawkowania biwalirudyny podawanej w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym do 7,5 mg/kg masy ciała. W niektórych doniesieniach o przedawkowaniu zgłaszano krwawienia. W przypadkach przedawkowania podawanie biwalirudyny należy natychmiast przerwać, a pacjenta monitorować pod kątem oznak krwawienia. W razie wystąpienia krwotoku podawanie biwalirudyny należy natychmiast przerwać. Nie jest znane antidotum przeciwko biwalirudynie, ale możliwa jest jej eliminacja drogą hemodializy.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny kod ATC: B01A E06 Mechanizm działania: Biwalirudyna Accord jest produktem zawierającym biwalirudynę, bezpośredni i swoisty inhibitor trombiny, który wiąże się zarówno z punktem katalitycznym, jak i z zewnętrznym punktem wiążącym aniony trombiny, znajdującej się zarówno we frakcji płynnej oraz związanej ze skrzepem. Trombina odgrywa kluczową rolę w procesie krzepnięcia, rozszczepiając fibrynogen na monomery fibryny i aktywując czynnik XIII do czynnika XIIIa. Pozwala to fibrynie utworzyć połączoną kowalentnymi wiązaniami krzyżowymi strukturę stabilizującą skrzeplinę. Trombina aktywuje również czynniki V i VIII, sprzyjając dalszemu tworzeniu się trombiny, a także pobudza płytki krwi, stymulując ich gromadzenie się i wytwarzanie ziarniny. Biwalirudyna hamuje każde z powyższych działań trombiny.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wiązanie biwalirudyny z trombiną, a zatem również jej działanie, jest odwracalne, gdyż trombina powoli rozszczepia wiązanie Arg3-Pro4 biwalirudyny, w wyniku czego odtwarza aktywne miejsca trombiny. Biwalirudyna początkowo działa jak niekompetycyjny inhibitor trombiny. Z czasem ulega transformacji do inhibitora kompetycyjnego, umożliwiając początkowo zablokowanym cząsteczkom trombiny wchodzenie w interakcje z innymi substratami wykrzepiania i krzepnięcie, jeżeli jest to konieczne. Wyniki badań in vitro wykazują, że biwalirudyna hamuje zarówno trombinę w fazie płynnej (niezwiązaną), jak i związaną ze skrzepem. Biwalirudyna pozostaje aktywna i nie jest neutralizowana przez produkty reakcji uwalniania płytek. Badania in vitro wykazały również, że biwalirudyna przedłuża czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas trombinowy (TT) oraz czas protrombinowy (PT) w osoczu ludzkim zależnie od stężenia i że w odpowiedzi na surowice pochodzące od pacjentów z przebytym, wywołanym działaniem heparyny zespołem małopłytkowości/zakrzepicy (ang.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Heparin-Induced Thrombocytopenia/Thrombosis Syndrome – HIT/HITTS) nie powoduje agregacji płytek. Zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów, aktywność przeciwzakrzepowa biwalirudyny jest zależna od dawki i stężenia, czego dowodem jest wydłużenie ACT, APTT, PT, INR oraz TT. Po dożylnym podaniu biwalirudyny w ciągu kilku minut występuje wymierne działanie przeciwzakrzepowe. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne biwalirudyny można ocenić za pomocą pomiarów działania przeciwzakrzepowego, w tym ACT. Wartość ACT zwiększa się ze wzrostem dawki i stężenia biwalirudyny w osoczu. Dane uzyskane z badań 366 pacjentów wykazują, że wartość ACT nie zmienia się podczas jednoczesnego podawania inhibitora GP IIb/IIIa. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych stwierdzono, że zastosowanie biwalirudyny w trakcie wykonywania zabiegu PCI zapewnia odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie HORIZONS (pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (pPCI)). Badanie HORIZONS było prospektywnym, wielośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym w dwóch grupach metodą próby ślepej, oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność biwalirudyny u pacjentów ze STEMI poddawanych zabiegowi pierwotnej interwencji wieńcowej (pPCI) z implantacją stentu uwalniającego paklitaksel (TAXUS™) lub identycznego stentu, ale z niepowlekanego metalu (Express2™). Do badania randomizowano łącznie 3602 pacjentów, którym podawano albo biwalirudynę (1800 pacjentów) albo niefrakcjonowaną heparynę z inhibitorami GP IIb/IIIa (1802). Wszyscy pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy i klopidogrel, przy czym ponad dwukrotnie więcej pacjentów (około 64%) otrzymało dawkę wysycającą klopidogrelu 600 mg niż dawkę 300 mg. Około 66% pacjentów było wcześniej leczonych niefrakcjonowaną heparyną.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawka biwalirudyny stosowana w badaniu HORIZONS była taka sama jak w badaniu REPLACE-2 (0,75 mg/kg masy ciała w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie dawka 1,75 mg/kg masy ciała na godzinę we wlewie dożylnym). Łącznie 92,9% pacjentów poddano pierwotnej interwencji wieńcowej (pPCI) w ramach leczenia podstawowego. Analizę i wyniki badania HORIZONS po 30 dniach dla populacji całkowitej (ITT) przedstawiono w tabeli 2. Wyniki po roku były zgodne z wynikami po 30 dniach. Definicje krwawień i wyniki w badaniu HORIZONS przedstawia tabela 6.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne biwalirudyny były oceniane i określone jako liniowe u pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej oraz u pacjentów z ACS. Wchłanianie Biodostępność biwalirudyny po podaniu dożylnym jest natychmiastowa i całkowita. Średnie stężenie biwalirudyny w stanie stacjonarnym po wlewie dożylnym o stałej szybkości 2,5 mg/kg masy ciała/godzinę wynosi 12,4 μg/ml. Dystrybucja Biwalirudyna szybko ulega dystrybucji do osocza i płynu pozakomórkowego. Objętość dystrybucji biwalirudyny w stanie stacjonarnym wynosi 0,1 l/kg masy ciała. Biwalirudyna nie wiąże się z białkami osocza (innymi niż trombina) ani z krwinkami czerwonymi. Metabolizm Można się spodziewać katabolizmu biwalirudyny – jako peptydu – na tworzące ją aminokwasy i dalszego ponownego ich wykorzystania w puli organizmu. Biwalirudyna jest metabolizowana przez proteazy, w tym przez trombinę.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główny metabolit, powstający w wyniku rozszczepiania przez trombinę wiązania Arg3-Pro4 w obrębie sekwencji N-terminalnej, jest nieaktywny z powodu utraty powinowactwa do katalitycznego aktywnego miejsca cząsteczki trombiny. Około 20% biwalirudyny jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Eliminacja Model dwukompartmentowy prawidłowo przedstawia profil wartości stężenia produktu w czasie po podaniu dożylnym. Wydalanie następuje w wyniku procesu pierwszego rzędu z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 25 ±12 minut u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wypadkowy klirens wynosi około 3,4± 0,5 ml/min/kg masy ciała. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki biwalirudyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przewiduje się przeprowadzenia takich badań, ponieważ biwalirudyna nie jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe, takie jak izoenzymy cytochromu P-450.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek Ogólnoustrojowy klirens biwalirudyny zmniejsza się wraz ze spadkiem szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR). Obserwuje się podobny klirens biwalirudyny zarówno u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jak i u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadkach umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności nerek, wartość klirensu biwalirudyny ulega zmniejszeniu o około 20%, zaś u pacjentów dializowanych – o 80% (tabela 8). Tabela 8. Parametry farmakokinetyczne biwalirudyny u pacjentów z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek Czynność nerek (GFR): Prawidłowa (≥ 90 ml/min), Klirens: 3,4 ml/min/kg masy ciała, Okres półtrwania: 25 minut Czynność nerek (GFR): Łagodne zaburzenia (60-89 ml/min), Klirens: 3,4 ml/min/kg masy ciała, Okres półtrwania: 22 minut Czynność nerek (GFR): Umiarkowane zaburzenia (30-59 ml/min), Klirens: 2,7 ml/min/kg masy ciała, Okres półtrwania: 34 minut Czynność nerek (GFR): Ciężkie zaburzenia (10-29 ml/min), Klirens: 2,8 ml/min/kg masy ciała, Okres półtrwania: 57 minut Czynność nerek (GFR): Pacjenci dializowani (poza dializą), Klirens: 1,0 ml/min/kg masy ciała, Okres półtrwania: 3,5 godziny Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetykę produktu u osób w podeszłym wieku oceniano w ramach badań zależności farmakokinetyki produktu od czynności nerek.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wielkość dawki dla tej grupy wiekowej powinna być określana na podstawie czynności nerek, patrz punkt 4.2. Płeć Nie stwierdzono zależności farmakokinetyki biwalirudyny od płci. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa, farmakokinetyczny i farmakodynamiczny biwalirudyny w badaniu TMC-BIV-07-01 badano u 110 dzieci i młodzieży (w wieku od noworodka do < 16 lat) przechodzących przezskórne zabiegi wewnątrznaczyniowe. Podczas badania stosowano zaaprobowaną dla osób dorosłych, dostosowaną do masy ciała dawkę 0,75 mg/kg mc. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), bezpośrednio po którym preparat podawano we wlewie dożylnym z szybkością 1,75 mg/kg mc. na godzinę. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna wskazuje, że odpowiedź u dzieci i młodzieży jest podobna do odpowiedzi u osób dorosłych, choć znormalizowany względem masy ciała klirens biwalirudyny (ml/min/kg) był wyższy u noworodków niż u starszych dzieci i zmniejszał się wraz z rosnącym wiekiem.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działania toksyczne produktu u zwierząt poddawanych wielokrotnej lub stałej ekspozycji na produkt (od 1 dnia do 4 tygodni przy ekspozycji przekraczającej do 10 razy kliniczne stężenie biwalirudyny w osoczu w stanie stacjonarnym) ograniczały się do zbyt intensywnych działań farmakologicznych. Badania porównujące wpływ dawek pojedynczych i wielokrotnych wykazały, że toksyczność produktu wiązała się głównie z czasem ekspozycji na produkt. Wszystkie objawy niepożądane, pierwotne i wtórne, wynikające z nadmiernej aktywności farmakologicznej produktu, były odwracalne.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Objawy niepożądane, będące wynikiem długotrwałego stresu fizjologicznego w odpowiedzi na niehomeostatyczny stan krzepnięcia, nie występowały po krótkiej ekspozycji na produkt w odniesieniu do przypadków jego klinicznych zastosowań nawet w znacznie większych dawkach. Biwalirudyna jest przeznaczona do krótkotrwałego stosowania i z tego względu nie ma danych dotyczących potencjalnego karcynogennego działania biwalirudyny podczas długotrwałego stosowania. Jednakże standardowe badania nie wykazały działania mutagennego czy klastogennego biwalirudyny.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Następujących leków nie należy podawać przez ten sam dostęp dożylny, przez który jest podawana biwalirudyna, ponieważ może to spowodować zmętnienia roztworu, tworzenie się mikrocząsteczek lub dużych wytrąceń: alteplazy, chlorowodorku amiodaronu, amfoterycyny B, chlorowodorku chlorpromazyny, diazepamu, edysylanu prochlorperazyny, reteplazy, streptokinazy i chlorowodorku wankomycyny. Wymienionych poniżej sześć produktów leczniczych wykazuje niezgodności z biwalirudyną zależne od dawki i stężenia. W tabeli 9 zamieszczono podsumowanie wartości stężeń związków, które wykazują zgodność bądź brak zgodności. Produkty lecznicze wykazujące niezgodność z biwalirudyną w większych stężeniach to: chlorowodorek dobutaminy, famotydyna, mleczan haloperydolu, chlorowodorek labetalolu, lorazepam i chlorowodorek prometazyny. Tabela 9.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dane farmaceutyczne
Produkty lecznicze wykazujące niezgodności farmaceutyczne z biwalirudyną zależne od dawki lub stężenia Produkty lecznicze wykazujące niezgodności farmaceutyczne zależne od dawki lub stężenia Wartości stężeń, przy których istnieje zgodność Wartości stężeń, przy których istnieje niezgodność Chlorowodorek dobutaminy 4 mg/ml 12,5 mg/ml Famotydyna 2 mg/ml 10 mg/ml Mleczan haloperydolu 0,2 mg/ml 5 mg/ml Chlorowodorek labetalolu 2 mg/ml 5 mg/ml Lorazepam 0,5 mg/ml 2 mg/ml Chlorowodorek prometazyny 2 mg/ml 25 mg/ml Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza tymi wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Roztwór odtworzonego leku: wykazano utrzymanie chemicznej i fizycznej stabilności roztworu do 24 godzin podczas przechowywania w temperaturze 2 –°C. Przechowywać w lodówce (2 – 8°C). Nie zamrażać.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba że metoda otwierania / rozpuszczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik produktu ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem. Roztwór rozcieńczony: wykazano utrzymanie chemicznej i fizycznej stabilności roztworu do 24 godzin podczas przechowywania w temperaturze 25°C. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, chyba że metoda otwierania, rozpuszczenia lub rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik produktu ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Biwalirudyna Accord jest dostarczany w postaci liofilizowanego proszku w szklanych 10 ml fiolkach jednorazowego użytku (z bezbarwnego szkła typu 1), zamkniętych korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i z plastykowym wieczkiem typu flip-off. Produkt jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę, 5 fiolek lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego do stosowania Produkt Biwalirudyna Accord należy przygotować i podać zgodnie z zasadami aseptyki. Do jednej fiolki produktu Biwalirudyna Accord dodać 5 ml wyjałowionej wody stosowanej do przygotowania wstrzyknięć i obracać fiolkę delikatnie do całkowitego rozpuszczenia produktu, aż roztwór będzie przezroczysty. Proces odtworzenia może zająć do 3 lub 4 minut.
CHPL leku Biwalirudyna Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 250 mg
Dane farmaceutyczne
Pobrać 5 ml roztworu z fiolki, a następnie dalej rozcieńczyć w 50 ml 5% roztworu glukozy do wstrzyknięć lub 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodowego do wstrzyknięć, tak aby uzyskać końcowe stężenie roztworu biwalirudyny 5 mg/ml. Roztwór odtworzonego produktu lub rozcieńczony roztwór należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych lub czy nie zmienia barwy. Roztwór zawierający cząstki stałe lub ze zmienioną barwą nie nadaje się do użytku. Roztwór odtworzonego produktu lub rozcieńczony roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do żółtawego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kengrexal 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera kangrelor tetrasodowy w ilości odpowiadającej 50 mg kangreloru. Po rekonstytucji 1 ml koncentratu zawiera 10 mg kangreloru. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 200 µg kangreloru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 52,2 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie białej lub prawie białej.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Kengrexal, stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (ang. PCI – percutaneous coronary intervention), którym przed zabiegiem PCI nie podano doustnego inhibitora P2Y12 i u których stosowanie doustnych inhibitorów P2Y12 nie jest możliwe lub nie jest zalecane.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Kengrexal powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w angioplastyce wieńcowej. Produkt jest przeznaczony do stosowania pod specjalistycznym nadzorem w stanach ostrych i w warunkach szpitalnych. Dawkowanie Zalecana dawka leku Kengrexal dla pacjentów przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (PCI) to dożylny bolus 30 µg/kg mc., po którym niezwłocznie następuje wlew dożylny 4 µg/kg mc./min. Bolus i wlew należy rozpocząć przed zabiegiem, i kontynuować przez przynajmniej dwie godziny lub przez cały czas trwania zabiegu, zależnie od tego który z tych okresów jest dłuższy. Jeśli lekarz uzna to za konieczne, wlew można kontynuować przez całkowity okres czterech godzin, patrz punkt 5.1. W razie długotrwałego leczenia pacjent powinien przejść na leczenie inhibitorem P2Y12 do podania doustnego.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Aby przejść na leczenie doustne, należy natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru zastosować dawkę nasycającą doustnego inhibitora P2Y12 (klopidogrelu, tikagreloru lub prasugrelu). Alternatywnie w okresie do 30 minut przed zakończeniem wlewu można zastosować dawkę nasycającą tikagreloru lub prasugrelu, ale nie klopidogrelu, patrz punkt 4.5. Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów przechodzących zabieg PCI, należy zastosować standardowe zgodne z procedurą leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kangreloru u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Kengrexal jest przeznaczony do podania dożylnego wyłącznie po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Kengrexal należy podawać za pomocą linii dożylnej. Całą dawkę w bolusie należy podać szybko (<1 min), z worka z rozcieńczonym roztworem, we wstrzyknięciu dożylnym podanym ręcznie lub za pomocą pompy infuzyjnej. Całą dawkę w bolusie należy podać przed rozpoczęciem zabiegu PCI. Wlew należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia lub z powodu niedawnego poważnego zabiegu chirurgicznego/urazu, lub niekontrolowanego ciężkiego nadciśnienia tętniczego.  Przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny mózgu (ang. TIA – transient ischaemic attack).  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Stosowanie produktu Kengrexal może zwiększać ryzyko krwawienia. W kluczowych badaniach klinicznych u pacjentów przechodzących zabieg PCI, krwawienie umiarkowane i łagodne wg klasyfikacji GUSTO było częstsze u pacjentów leczonych kangrelorem niż u pacjentów leczonych klopidogrelem – patrz punkt 4.8. Choć w większości przypadków krwawienie związane z użyciem kangreloru obejmuje miejsce wkłucia tętniczego, do krwotoku może dojść w każdym miejscu. Gdyby doszło do niewyjaśnionego spadku ciśnienia krwi lub hematokrytu, należy poważnie rozważyć możliwość krwawienia i wstrzymać podawanie kangreloru. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami chorobowymi wiążącymi się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Okres półtrwania kangreloru wynosi od trzech do sześciu minut.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od zatrzymania wlewu. Krwotok wewnątrzczaszkowy Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko krwotoku śródczaszkowego. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków krwawienia śródczaszkowego w ciągu 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,07%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%), przy czym w grupie przyjmującej kangrelor 4 z krwawień miały skutek śmiertelny, a w grupie przyjmującej klopidogrel 1 z krwawień miało skutek śmiertelny. Kangrelor jest przeciwwskazany u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym mózgu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Tamponada serca Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko tamponady serca. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków tamponady serca w okresie 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,12%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność nerek W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek (0,1%), niewydolności nerek (0,1%) oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy krwi (0,2%) po podaniu kangreloru w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) zgłoszono większą częstość pogorszenia czynności nerek w grupie przyjmującej kangrelor (3,2%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). Ponadto zgłoszono większą częstość umiarkowanego krwawienia (wg klasyfikacji GUSTO) w grupie przyjmującej kangrelor (6,7%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). U tych pacjentów kangrelor należy stosować ostrożnie. Nadwrażliwość Podczas leczenia produktem Kengrexal mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości. Stwierdzono większą częstość poważnych przypadków nadwrażliwości w grupie przyjmującej kangrelor (0,05%) niż w grupie kontrolnej (0,007%).
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należały do nich przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego i obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko duszności Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko duszności. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków duszności (w tym duszności wysiłkowej) u pacjentów przyjmujących kangrelor (1,3%) niż klopidogrel (0,4%). Większość epizodów duszności była łagodna lub umiarkowana, a mediana czasu trwania napadu duszności u pacjentów przyjmujących kangrelor wynosiła dwie godziny (patrz punkt 4.8). Nietolerancja fruktozy Produkt leczniczy zawiera 52,2 mg sorbitolu w każdej fiolce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Doustne inhibitory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor) Jeśli klopidogrel zostanie podany podczas wlewu kangreloru, nie dochodzi oczekiwanego hamowania agregacji płytek przez klopidogrel. Podanie 600 mg klopidogrelu natychmiast to zakończeniu wlewu kangreloru prowadzi do pełnego oczekiwanego skutku farmakodynamicznego. W III fazie badań klinicznych, gdy 600 mg klopidogrelu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru, nie zaobserwowano istotnego klinicznie zakłócenia inhibicji P2Y12. Przeprowadzono badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a prasugrelem, które wykazało, że kangrelor i prasugrel można stosować jednocześnie.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Interakcje
Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na prasugrel, jeśli prasugrel zostanie podany natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru lub w okresie do jednej godziny przed jego zakończeniem, a optymalnie na 30 minut przed zakończeniem wlewu kangreloru, aby ograniczyć powrót reaktywności płytek. Przeprowadzono również badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a tikagrelorem. Nie zaobserwowano wpływu na kangrelor. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na tikagrelor bez zakłócenia działania przeciwpłytkowego. Działanie farmakodynamiczne Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak Verify Now P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa. Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym (dawka stosowana w przypadku PCI), w ciągu dwóch minut obserwuje się hamowanie płytek. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (ang.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Interakcje
PK/PD – Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu. Niezależnie od dawki, po zakończeniu infuzji stężenie kangreloru we krwi gwałtownie się zmniejsza, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny. Kwas acetylosalicylowy, heparyna, nitrogliceryna W badaniu interakcji z aspiryną, heparyną lub nitrogliceryną nie zaobserwowano farmakokinetycznej ani farmakodynamicznej interakcji z kangrelorem. Biwalirudyna, heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks i inhibitory GP IIb/IIIa W badaniach klinicznych kangrelor był podawany w skojarzeniu z biwalirudyną, heparyną drobnocząsteczkową, fondaparynuksem i inhibitorami GP IIb/IIIa (abciksimab, eptyfibatyd, tirofiban) bez widocznego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę kangreloru.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Interakcje
Cytochrom P450 (CYP) Metabolizm kangreloru nie jest zależny od cytochromu P450, a izoenzymy cytochromu P450 nie ulegają inhibicji przez terapeutyczne stężenia kangreloru lub jego głównych metabolitów. Białko oporności raka piersi (ang. BCRP – Breast cancer resistance protein) In vitro zaobserwowano inhibicję BCRP przez metabolit ARC-69712XX w klinicznie istotnych stężeniach. Nie zbadano potencjalnych konsekwencji tego faktu in vivo , ale zaleca się ostrożność w razie stosowania kangreloru w skojarzeniu z substratem BCRP.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Kengrexal u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Kengrexal nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Kengrexal przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu produktu Kengrexal na płodność samic. Zaobserwowano odwracalny wpływ produktu Kengrexal na płodność samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kengrexal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych kangreloru należą łagodne i umiarkowane krwawienie oraz duszność. Do ciężkich działań niepożądanych zawiązanych ze stosowaniem kangreloru u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca należały ciężkie/zagrażające życiu krwawienie i nadwrażliwość. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie danych łącznych z wszystkich badań CHAMPION przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstotliwością oraz klasyfikacją organów i narządów. Częstości występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1: Działania niepożądane kangreloru w ciągu 48 godzin na podstawie łącznych danych z badań CHAMPION

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażeniekrwiaka
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Krwawienie z nowotworów skóry
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość, małopłytkowość

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego Reakcja anafilaktyczna (wstrząs anafilaktyczny), nadwrażliwość
Zaburzenia układunerwowego Krwotokśródczaszkowy d*
Zaburzenia oka Krwotok z oka
Zaburzenia ucha ibłędnika Krwotok z ucha
Zaburzenia serca Tamponada serca (krwotok do worka osierdziowego)
Zaburzenia naczyniowe Krwiak <5 cm, krwotok Niestabilnośćhemodynamiczna, Krwotok z rany,tętniak rzekomy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność (duszność wysiłkowa) Krwawienie z nosa, krwioplucie, Krwotok płucny,
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok w przestrzeni pozaotrzewnowej,* krwiak w jamie otrzewnej, krwawienie z przewodu pokarmowego a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Krwiak podskórny (wybroczyny, skaza krwotoczna) Wysypka, świąd,pokrzywka f Obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwawienie z dróg moczowych,eostra niewydolność nerek (niewydolność nerek)
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Krwawienie wobrębie miednicy Menorrhagia, krwawienie z prącia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Wysięk w miejscu wkłucia do naczynia Krwiak w miejscu wkłucia do naczynia b
Badania diagnostyczne Spadek stężenia hematokrytu, spadek stężenia hemoglobiny** Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Obniżone stężenie płytek krwi, obniżone stężenie czerwonych krwinek, obniżony wskaźnik INR c

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Krwiak ≥5 cm Stłuczenie Krwiak okularowy, krwiak podskórny
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Liczne powiązane działania niepożądane zostały w tabeli pogrupowane. Należą do nich terminy medyczne opisane poniżej: a. Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, krwawienie z przełyku, krwotok z owrzodzenia dwunastnicy, krwawe wymioty, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwawienie z żylaków odbytu, krew w stolcu. b. Krwawienie w miejscu zastosowania, krwotok lub krwiak w miejscu założenia cewnika, krwotok lub krwiak w miejscu infuzji. c. Nieprawidłowy czas krzepnięcia, wydłużony czas protrombinowy. d. Krwotok śródmózgowy, incydent mózgowo-naczyniowy. e. Krwiomocz, obecność krwi w moczu, krwawienie z cewki moczowej. f. Rumień, wysypka rumieniowa, wysypka ze świądem. * w tym zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym. ** Przetaczanie krwi było niezbyt częste 101/12 565 (0,8%).
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych reakcji niepożądanych W badaniach klinicznych CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM i PCI) wykorzystano klasyfikację krwawień GUSTO. Analizę krwawień niezwiązanych z pomostowaniem aortalno-wieńcowym (ang. coronary artery bypass grafting, CABG) przedstawiono w Tabeli 2. U pacjentów przechodzących zabieg PCI, stosowanie kangreloru wiązało się z większą częstością krwawienia umiarkowanego wg klasyfikacji GUSTO niż stosowanie klopidogrelu. Dokładniejsza analiza krwawień umiarkowanych wg klasyfikacji GUSTO wykazała, że w dużej części przypadków tym krwawieniem łagodnym był krwiak podskórny, sączenie lub krwiak <5 cm. Częstość transfuzji oraz krwawienia ciężkiego/zagrażającego życiu wg klasyfikacji GUSTO były podobne. W całkowitej populacji objętej oceną bezpieczeństwa stosowania leku w badaniu CHAMPION, częstotliwość krwawienia ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 30 dni od podania leku była niska i porównywalna u pacjentów przyjmujących kangrelor i klopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Ryzyko względne krwawienia podczas stosowania kangreloru nie było zależne od podstawowych czynników demograficznych. Tabela 2: Krwawienie niezwiązane z operacją CABG

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO, n (%)
CHAMPION łącznie Kangrelor (N=12 565) Klopidogrel (N=12 542)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO 2 196 (17,5) 1 696 (13,5)
Ciężkie/zagrażające życiu 28 (0,2) 23 (0,2)
Umiarkowane 76 (0,6) 56 (0,4)
Łagodne a 2 109 (16,8) 1 627 (13,0)
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka <5 cm 707 (5,6) 515 (4,1)
Pacjenci z transfuzją 90 (0,7) 70 (0,6)
CHAMPION PHOENIX Kangrelor (N=5 529) Klopidogrel (N=5 527)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO 178 (3,2) 107 (1,9)
Ciężkie/zagrażające życiu 9 (0,2) 6 (0,1)
Umiarkowane 22 (0,4) 13 (0,2)
Łagodne b 150 (2,7) 88 (1,6)
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka <5 cm 98 (1,8) 51 (0,9)
Pacjenci z transfuzją 25 (0,5) 16 (0,3)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
CABG (ang. Coronary Artery Bypass Graft Surgery): operacja pomostowania aortalno-wieńcowego; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries [Globalne stosowanie strategii udrażniania okluzji tętnic wieńcowych]. a W analizie łącznych danych z badania CHAMPION, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej. b W badaniu CHAMPION PHOENIX, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie wymagające interwencji, ale niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy otrzymywali dawkę nawet dwukrotnie przekraczającą proponowaną dawkę dobową. W badaniach klinicznych maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania była 10-krotnie (bolus) lub 3,5-krotnie wyższa od dawki zwykle podawanej we wlewie. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym było krwawienie. Krwawienie to najbardziej prawdopodobny farmakologiczny skutek przedawkowania. W przypadku krwawienia należy zastosować odpowiednie kroki wspomagające. Może do nich należeć przerwanie podawania produktu leczniczego, aby umożliwić powrót czynności płytek. Nie ma antidotum na produkt Kengrexal, ale biologiczny okres półtrwania produktu wynosi od trzech do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od przerwania wlewu.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC25. Mechanizm działania Kengrexal zawiera kangrelor, bezpośredniego antagonistę receptora płytkowego P2Y12, który blokuje wywoływaną przez adezynodifosforan (ADP) aktywację i agregację płytek in vitro i ex vivo . Kangrelor wybiórczo i odwracalnie wiąże receptor P2Y12, co zapobiega dalszemu przekazywaniu sygnału i aktywacji płytek. Działanie farmakodynamiczne Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak Verify Now P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa. Po podaniu kangreloru inhibicja P2Y12 następuje gwałtownie. Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym, hamowanie płytek obserwuje się w ciągu dwóch minut.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu. Niezależnie od dawki, po zakończeniu wlewu stężenie we krwi gwałtownie spada, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Najważniejsze dowody skuteczności klinicznej kangreloru pochodzą z randomizowanego, przeprowadzonego z podwójnie ślepą próbą, badania CHAMPION PHOENIX, porównującego kangrelor (n=5 472) z klopidogrelem (n=5 470), które w obu grupach były stosowane w skojarzeniu z aspiryną i innymi standardowymi lekami, m.in. heparyną niefrakcjonowaną (78%), biwalirudyną (23%), HDCz (14%) lub fondaparynuksem (2,7%). Mediana czasu trwania wlewu kangreloru wynosiła 129 minut. Inhibitory GPIIb/IIIa były dozwolone jedynie w razie konieczności leczenia ratunkowego i zostały zastosowane u 2,9% pacjentów.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badaniem objęto chorych z miażdżycą tętnic wieńcowych, zakwalifikowanych do PCI z powodu stabilnej dławicy piersiowej (58%), ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) (26%) lub zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (16%). Dane oparte o całkowitą populację objętą badaniem CHAMPION (ponad 25 000 pacjentów przechodzących PCI) stanowią dodatkowe potwierdzenie bezpieczeństwa klinicznego. W badaniu CHAMPION PHOENIX kangrelor w porównaniu do klopidogrelu w ciągu 48 godzin znacznie obniżał (względne zmniejszenie ryzyka 22%; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%) pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, którym była śmiertelność ze wszystkich przyczyn, wystąpienie zawału serca, konieczności rewaskularyzacji z powodu niedokrwienia lub zakrzepicy w stencie (Tabela 3). Tabela 3: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 48 godzin w badaniu CHAMPION PHOENIX (populacja mITT)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kangrelor vs. Klopidogrel
n (%) Kangrelor N=5 470 Klopidogrel N=5 469 OR (95% CI) P-wartość
Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST a 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66, 0,93) 0,005
Główny drugorzędowy punktkońcowy
Zakrzepica w stencie 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0,43, 0,90) 0,010
Zgon 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52, 1,92) >0,999
MI 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67, 0,97) 0,022
IDR 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45, 1,20) 0,217

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pierwszorzędowy punkt końcowy w oparciu o test regresji logistycznej po wzięciu pod uwagę dawki nasycającej i stanu pacjenta. P-wartość dla drugorzędowych punktów końcowych w oparciu o test chi- kwadrat. OR (ang. odds ratio) = iloraz szans; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; IDR (ang. ischaemia-driven revascularisation) = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego; mITT (ang. modified intent-to-treat) = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to-treat); ST (ang. stent thrombosis) = zakrzepica w stencie. Znaczne zmniejszenie wartości zgon/MI/IDR/ST oraz ST zaobserwowane w grupie przyjmującej kangrelor w ciągu 48 godzin utrzymało się w obserwacji 30-dniowej (Tabela 4). Tabela 4: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 30 dni w badaniu CHAMPION PHOENIX (populacja mITT)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kangrelor vs Klopidogrel
n (%) Kangrelor N=5 462 Klopidogrel N=5 457 OR (95% CI) P-wartość a
Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73, 0,99) 0,035
Główny drugorzędowy punktkońcowy
Zakrzepica w stencie 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50, 0,92) 0,012
Zgon 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76, 1,58) 0,643
MI 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68, 0,98) 0,030
IDR 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59, 1,21) 0,360

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a P-wartość w oparciu o test chi-kwadrat. OR = iloraz szans; CI = przedział ufności; IDR = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI = zawał mięśnia sercowego; mITT = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to- treat); ST = zakrzepica w stencie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kengrexal w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży w zapobieganiu niespecyficznej zatorowości i zakrzepicy podczas leczenia zakrzepicy u dzieci i młodzieży przechodzących diagnostyczne i (lub) terapeutyczne zabiegi przezskórnej interwencji wieńcowej. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. W prospektywnym, otwartym, prowadzonym w jednej grupie, wieloośrodkowym badaniu I fazy oceniano kangrelor na 2 poziomach dawkowania wynoszących 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min u 15 noworodków w wieku ≤28 dni z wrodzoną wadą serca wymagającą leczenia paliatywnego za pomocą zespolenia systemowo-płucnego, zespolenia między prawą komorą serca a tętnicą płucną lub stentu przewodu tętniczego (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dokonano oceny hamowania agregacji płytek z zastosowaniem agregometrii opartej na pomiarze transmisji światła widzialnego (ang. light transmission aggregometry , LTA) w odpowiedzi na stymulację przy użyciu 20 i 5 µM ADP. W poniższej tabeli podsumowano odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji kangreloru oraz liczbę pacjentów, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kangrelor 0,5 µg/kg/min N=8 Kangrelor 0,25 µg/kg/min N=7
Metoda LTA przy użyciu20 µM ADP przy użyciu5 µM ADP przy użyciu20 µM ADP przy użyciu5 µM ADP
N 6 5 7 5
Odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji,średnia (SD) mediana (min; max) 89,0 (11,42)91,2 (69,0;100,0) 93,7 (6,45)92,9 (84,8;100,0) 76,3 (16,89)69,6 (53,2;98,3) 88,2 (13,49)96,0 (68,1;100,0)
Pacjenci, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek,n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność kangreloru jest całkowita i natychmiastowa. Dystrybucja kangreloru jest szybka, a stężenie osiąga C max w ciągu 2 minut od podania dawki w bolusie z następującym po niej wlewem. Średnie stężenie kangreloru w stanie stacjonarnym podczas ciągłego wlewu dożylnego 4 µg/kg/min wynosi 488 ng/ml. Dystrybucja Objętość dystrybucji kangreloru wynosi 3,9 l. Kangrelor wiąże się z białkami osocza w 97-98%. Metabolizm W osoczu kangrelor ulega gwałtownej deaktywacji w procesie defosforylacji, tworząc swój główny metabolit, nukleozyd. Metabolizm kangreloru jest niezależny od czynności narządów wewnętrznych i nie zaburza działania innych leków metabolizowanych przez enzymy wątrobowe. Eliminacja Okres półtrwania produktu Kengrexal wynosi od trzech do sześciu minut, niezależnie od dawki. Po dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom płci męskiej kangreloru znakowanego 3 H we wlewie dożylnym 2 µg/kg/min, odzyskano 93% całkowitej radioaktywności.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
58% odzyskanego materiału wychwycono w moczu, a pozostałe 35% w kale, najprawdopodobniej po wydzieleniu z żółcią. Wstępne wydzielanie było gwałtowne, gdyż 50% dawki radioaktywności odzyskano w ciągu pierwszych 24 godzin, a 75% w ciągu 48 godzin. Średni klirens wynosił około 43,2 l/kg. Liniowość lub nieliniowość Na podstawie badań farmakokinetycznych właściwości kangreloru stwierdzono, że farmakokinetyka kangreloru u pacjentów i zdrowych ochotników jest liniowa. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka kangreloru nie ulega zmianie w zależności od płci, wieku lub czynności nerek lub wątroby pacjenta. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w tych grupach pacjentów. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badania kangreloru w postaci infuzji u noworodków (w wieku od urodzenia do 28 dni) na poziomach dawkowania 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenia wynosiły odpowiednio 19 ng/ml i 60 ng/ml i były obserwowane około 45 minut po rozpoczęciu infuzji. U noworodków kangrelor jest szybko metabolizowany do głównego metabolitu AR-C69712XX. Bardzo niskie lub niewykrywalne stężenia kangreloru i stosunkowo wysokie stężenia głównego metabolitu stwierdzono 5-10 minut po infuzji.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, mutagenności i potencjału klastogennego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości. Główne działania niepożądane kangreloru u szczurów i psów objawiały się w górnych drogach moczowych i polegały na uszkodzeniu kanalików nerkowych, miedniczek nerkowych i moczowodów. Zmiany anatomiczne korelowały z podwyższonym stężeniem kreatyniny i mocznika w osoczu oraz podwyższone stężenie albuminy i krwinek w moczu. W badaniu na szczurach stwierdzono, że uszkodzenie dróg moczowych było odwracalne po przerwaniu podawania dawek. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kangrelor powodował zależne od dawki opóźnienie rozwoju płodu charakteryzujące się większą częstością przypadków niepełnej ossyfikacji i nieskostniałych kości śródstopia w kończynach tylnych szczurów.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach na królikach podawanie kangreloru wiązało się z większą częstością poronień i śmierci wewnątrzmacicznej, a w większych dawkach także z opóźnieniem rozwoju płodu, które mogło być wtórnym skutkiem toksycznego działania na matkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów i królików kangrelor nie powodował wad rozwojowych. Zaburzenie płodności W badaniu wpływu na płodność u samców szczura, podczas których kangrelor podawano w dawkach odpowiadających ludzkim dawkom 1,8 raza większym od dawki zalecanej przy PCI, zaobserwowano wpływ na płodność, zdolność zapłodnienia samic(y) oraz morfologię i ruchliwość plemników. Te skutki nie były zauważalne przy niższych dawkach oraz były odwracalne po zaprzestaniu podawania dawek. W tym badaniu nasienie przebadano po 8 tygodniach ciągłego podawania dawek. Płodność samic nie ulegała zmianom niezależnie od dawki.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sorbitol Sodu wodorotlenek (w celu zapewnienia odpowiedniego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Proszek należy rekonstytuować bezpośrednio przed rozcieńczeniem i wykorzystaniem. Nie przechowywać w lodówce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast, chyba że sposób rekonstytucji/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed wykorzystaniem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek w szklanych fiolkach (typ I) o objętości 10 ml, z butylowym gumowym korkiem pokrytym warstwą Flurotec, zabezpieczonym karbowanym aluminiowym kapslem. Kengrexal jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób przygotowania Podczas przygotowywania leku Kengrexal należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki. Zawartość fiolki należy rekonstytuować, po czym natychmiast rozcieńczyć i wykorzystać. Rekonstytuować zawartość każdej fiolki (50 mg/fiolkę), dodając 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań. Delikatnie obracać fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia zawartości. Unikać gwałtownego mieszania. Poczekać aż piana osiądzie. Upewnić się, że zawartość fiolki jest całkowicie rozpuszczona, a rekonstytuowany płyn to przezroczysty roztwór koloru od bezbarwnego do jasnożółtego. Nie stosować bez rozcieńczenia.
CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przed podaniem należy pobrać 5 ml rekonstytuowanego roztworu z każdej fiolki i trzeba rozcieńczyć w 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu glukozy (5%) do wstrzykiwań. Starannie wymieszać zawartość worka. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy obejrzeć, aby sprawdzić, czy nie zawiera stałych cząstek. Kengrexal stosuje się w dawkach ustalonych w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka wstępna jest podawana w bolusie, po którym następuje wlew dożylny. Bolus i wlew dożylny należy podawać z roztworu do infuzji. Po rozcieńczeniu w ten sposób uzyskuje się roztwór o stężeniu 200 µg/ml, który powinien wystarczyć na przynajmniej dwie godziny podawania zgodnego z zapotrzebowaniem. Jeśli pacjent waży 100 kg lub więcej, konieczne będzie użycie przynajmniej dwóch worków. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	krwawienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszeniestężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
Niezbyt często	małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	niedokrwienie mózgu
Zaburzenia serca
Często	zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowaniewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często	Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko	krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowei wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka

Tabela 1.Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją)
Czas	Placebo	Eptyfibatyd	Wartość p
30 dni	743/4697(15,8 %)	667/4680(14,3 %)	0,034a
a: Test chi2 Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem.

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze				Zakażeniekrwiaka
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Krwawienie z nowotworów skóry
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego			Niedokrwistość, małopłytkowość

Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO, n (%)
CHAMPION łącznie	Kangrelor (N=12 565)	Klopidogrel (N=12 542)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO	2 196 (17,5)	1 696 (13,5)
Ciężkie/zagrażające życiu	28 (0,2)	23 (0,2)
Umiarkowane	76 (0,6)	56 (0,4)
Łagodne a	2 109 (16,8)	1 627 (13,0)
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka <5 cm	707 (5,6)	515 (4,1)
Pacjenci z transfuzją	90 (0,7)	70 (0,6)
CHAMPION PHOENIX	Kangrelor (N=5 529)	Klopidogrel (N=5 527)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO	178 (3,2)	107 (1,9)
Ciężkie/zagrażające życiu	9 (0,2)	6 (0,1)
Umiarkowane	22 (0,4)	13 (0,2)
Łagodne b	150 (2,7)	88 (1,6)
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka <5 cm	98 (1,8)	51 (0,9)
Pacjenci z transfuzją	25 (0,5)	16 (0,3)

		Kangrelor vs. Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5 470	Klopidogrel N=5 469	OR (95% CI)	P-wartość
Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST a	257 (4,7)	322 (5,9)	0,78 (0,66, 0,93)	0,005
Główny drugorzędowy punktkońcowy
Zakrzepica w stencie	46 (0,8)	74 (1,4)	0,62 (0,43, 0,90)	0,010
Zgon	18 (0,3)	18 (0,3)	1,00 (0,52, 1,92)	>0,999
MI	207 (3,8)	255 (4,7)	0,80 (0,67, 0,97)	0,022
IDR	28 (0,5)	38 (0,7)	0,74 (0,45, 1,20)	0,217

		Kangrelor vs Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5 462	Klopidogrel N=5 457	OR (95% CI)	P-wartość a
Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST	326 (6,0)	380 (7,0)	0,85 (0,73, 0,99)	0,035
Główny drugorzędowy punktkońcowy
Zakrzepica w stencie	71 (1,3)	104 (1,9)	0,68 (0,50, 0,92)	0,012
Zgon	60 (1,1)	55 (1,0)	1,09 (0,76, 1,58)	0,643
MI	225 (4,1)	272 (5,0)	0,82 (0,68, 0,98)	0,030
IDR	56 (1,0)	66 (1,2)	0,85 (0,59, 1,21)	0,360

	Kangrelor 0,5 µg/kg/min N=8	Kangrelor 0,25 µg/kg/min N=7
Metoda LTA	przy użyciu20 µM ADP	przy użyciu5 µM ADP	przy użyciu20 µM ADP	przy użyciu5 µM ADP
N	6	5	7	5
Odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji,średnia (SD) mediana (min; max)	89,0 (11,42)91,2 (69,0;100,0)	93,7 (6,45)92,9 (84,8;100,0)	76,3 (16,89)69,6 (53,2;98,3)	88,2 (13,49)96,0 (68,1;100,0)
Pacjenci, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek,n (%)	3 (50)	4 (80)	2 (28,6)	3 (60)

Eptyfibatyd – przeciwwskazania

Spis treści

Czym jest eptyfibatyd i jak działa?

Przeciwwskazania bezwzględne – kiedy nie wolno stosować eptyfibatydu?

Przeciwwskazania względne – ostrożność i indywidualna decyzja lekarza

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność?

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Eptyfibatyd – bezpieczeństwo przede wszystkim

Pytania i odpowiedzi

Kiedy nie wolno stosować eptyfibatydu?

Czy eptyfibatyd można podawać osobom z niską liczbą płytek krwi?

Czy eptyfibatyd można stosować razem z innymi lekami przeciwzakrzepowymi?

Czy osoby starsze mogą przyjmować eptyfibatyd?

Jakie badania trzeba wykonać przed podaniem eptyfibatydu?

Czym grozi nieprzestrzeganie przeciwwskazań?

Jakie badania wykonać przed zastosowaniem eptyfibatydu?

Monitorowanie w trakcie terapii

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlInterakcje

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlInterakcje

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml
Działania niepożądane