Epoetyna zeta – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retacrit 1000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 2000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 3000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 4000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 5000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 6000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 8000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Retacrit 1000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3333 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 2000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3333 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 3000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3333 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 4000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Retacrit 5000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 6000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 8000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Retacrit 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 1,0 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Retacrit 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 1,0 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Retacrit zawiera 0,5 mg/ml fenyloalaniny. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Retacrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej związanej z przewlekłą niewydolnością nerek: o u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4) o u dorosłych z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Retacrit jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Wskazania do stosowania

Retacrit jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością [zakres stężenia hemoglobiny (Hb) od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza], jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Retacrit jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z wysokim ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem hemoglobiny w zakresie od 10 do 13 g/dl lub od 6,2 do 8,1 mmol/l) w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1800 ml). Retacrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy mają niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Retacrit musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na epoetynę zeta, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Retacrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Retacrit o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Retacrit w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Retacrit, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Retacrit dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) . Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Retacrit może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Retacrit można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Retacrit może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Retacrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Retacrit można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej. – Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

– Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. – Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Retacrit należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Retacrit należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Retacrit należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Retacrit w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Retacrit należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Retacrit to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: –21, –14 i –7) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Retacrit należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Retacrit należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Retacrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Retacrit to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie epoetyną zeta należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Retacrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Retacrit do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Retacrit dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Retacrit u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Retacrit należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Retacrit jest droga dożylna.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Retacrit może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Retacrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Retacrit należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Retacrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Retacrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Retacrit jest droga dożylna.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Retacrit w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Retacrit podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Retacrit” znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retacrit ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Retacrit należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Retacrit u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących epoetynę zeta należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Epoetynę zeta należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie epoetyną zeta. Podczas leczenia epoetyną zeta u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Epoetynę zeta należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Epoetynę zeta należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania epoetyny zeta u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia epoetyną zeta, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia epoetyną zeta może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na epoetynę zeta, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelaza elementarnego na dobę doustnie) przez cały okres leczenia epoetyną zeta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną zeta obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Epoetynę zeta należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Retacrit i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Retacrit u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Retacrit u tego pacjenta. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną. Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Epoetyna zeta nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw erytropoetynom. Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną zeta stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Retacrit u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących epoetynę zeta we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie epoetyną zeta u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki epoetyny zeta (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących epoetynę zeta w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki epoetyny zeta. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania epoetyny zeta do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia epoetyną zeta często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości epoetyną zeta u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych epoetyną zeta należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny zeta i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę zeta w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia epoetyną zeta pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom operacyjnym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie epoetyną zeta może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu epoetyny zeta nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera fenyloalaninę, która może być szkodliwa dla osób chorych na fenyloketonurię. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ epoetyny zeta na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na epoetynę zeta. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną , gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli epoetyna zeta stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy epoetyną zeta i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro .

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Interakcje

U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc. nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny zeta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym epoetynę zeta należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania epoetyny zeta u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Epoetynę zeta należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Retacrit, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania epoetyny zeta u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ epoetyny zeta na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Retacrit nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne,reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- erytropoetyny	Rzadko

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

2 Często w przypadku dializy 3. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 4. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną zeta pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna, kod ATC: B03XA01 Retacrit jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez cztery dni po zabiegu. Pacjentów sklasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od >10 do ≤13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez cztery dni po zabiegu ze stosowaniem epoetyny alfa w dawce 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Nie zamrażać i nie wstrząsać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Retacrit 1000 IU/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 2000 IU/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Retacrit 3000 IU/0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 4000 IU/0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 5000 IU/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 6000 IU/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 8000 IU/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Retacrit 10 000 IU/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 20 000 IU/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułkostrzykawek. Opakowanie zbiorcze zawiera 6 (6 opakowań po 1) ampułkostrzykawek. Retacrit 30 000 IU/0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułkostrzykawek. Opakowanie zbiorcze zawiera 4 (4 opakowania po 1) ampułkostrzykawki. Retacrit 40 000 IU/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułkostrzykawek. Opakowanie zbiorcze zawiera 4 (4 opakowania po 1) ampułkostrzykawki Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Retacrit i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułkostrzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 10 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Retacrit. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retacrit 1000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 2000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 3000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 4000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 5000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 6000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 8000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Retacrit 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Retacrit 1000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3333 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 2000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3333 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 3000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3333 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 4000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Retacrit 5000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 6000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 8000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Retacrit 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 1,0 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Retacrit 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Retacrit 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 1 ampułkostrzykawka z 1,0 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Retacrit zawiera 0,5 mg/ml fenyloalaniny. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Retacrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej związanej z przewlekłą niewydolnością nerek: o u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4) o u dorosłych z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Retacrit jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Wskazania do stosowania

Retacrit jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością [zakres stężenia hemoglobiny (Hb) od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza], jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Retacrit jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z wysokim ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem hemoglobiny w zakresie od 10 do 13 g/dl lub od 6,2 do 8,1 mmol/l) w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1800 ml). Retacrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy mają niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Retacrit musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na epoetynę zeta, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Retacrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Retacrit o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Retacrit w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Retacrit, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Retacrit dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) . Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Retacrit może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Retacrit można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Retacrit może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Retacrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Retacrit można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej. – Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

– Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. – Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Retacrit należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Retacrit należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Retacrit należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Retacrit w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Retacrit należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Retacrit to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: –21, –14 i –7) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Retacrit należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Retacrit należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Retacrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Retacrit to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie epoetyną zeta należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Retacrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Retacrit do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Retacrit dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Retacrit u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Retacrit należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Retacrit jest droga dożylna.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Retacrit może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Retacrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Retacrit należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Retacrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Retacrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Retacrit jest droga dożylna.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Retacrit w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Retacrit podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Retacrit” znajduje się na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retacrit ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Retacrit należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Retacrit u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących epoetynę zeta należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Epoetynę zeta należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie epoetyną zeta. Podczas leczenia epoetyną zeta u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Epoetynę zeta należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Epoetynę zeta należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania epoetyny zeta u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia epoetyną zeta, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia epoetyną zeta może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na epoetynę zeta, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelaza elementarnego na dobę doustnie) przez cały okres leczenia epoetyną zeta.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia epoetyną zeta. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną zeta obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Epoetynę zeta należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Retacrit i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Retacrit u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Retacrit u tego pacjenta. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną. Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Epoetyna zeta nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw erytropoetynom. Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną zeta stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Retacrit u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących epoetynę zeta we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie epoetyną zeta u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki epoetyny zeta (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących epoetynę zeta w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki epoetyny zeta. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania epoetyny zeta do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia epoetyną zeta często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości epoetyną zeta u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych epoetyną zeta należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny zeta i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę zeta w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia epoetyną zeta pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom operacyjnym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie epoetyną zeta może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu epoetyny zeta nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera fenyloalaninę, która może być szkodliwa dla osób chorych na fenyloketonurię. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ epoetyny zeta na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na epoetynę zeta. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną , gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli epoetyna zeta stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy epoetyną zeta i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro .

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Interakcje

U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc. nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny zeta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym epoetynę zeta należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania epoetyny zeta u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Epoetynę zeta należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Retacrit, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania epoetyny zeta u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ epoetyny zeta na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Retacrit nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne,reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- erytropoetyny	Rzadko

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

2 Często w przypadku dializy 3. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 4. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną zeta pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna, kod ATC: B03XA01 Retacrit jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez cztery dni po zabiegu. Pacjentów sklasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od >10 do ≤13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez cztery dni po zabiegu ze stosowaniem epoetyny alfa w dawce 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Nie zamrażać i nie wstrząsać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Retacrit 1000 IU/0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 2000 IU/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Retacrit 3000 IU/0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 4000 IU/0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 5000 IU/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 6000 IU/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 8000 IU/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Retacrit 10 000 IU/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułkostrzykawek. Retacrit 20 000 IU/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułkostrzykawek. Opakowanie zbiorcze zawiera 6 (6 opakowań po 1) ampułkostrzykawek. Retacrit 30 000 IU/0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Każda ampułkostrzykawka zawiera 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułkostrzykawek. Opakowanie zbiorcze zawiera 4 (4 opakowania po 1) ampułkostrzykawki. Retacrit 40 000 IU/1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły lub z zabezpieczeniem igły typu Needle-Trap. Każda ampułkostrzykawka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułkostrzykawek. Opakowanie zbiorcze zawiera 4 (4 opakowania po 1) ampułkostrzykawki Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Retacrit i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułkostrzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Retacrit, roztwór do wstrzykiwań, 40 000 iu/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Retacrit. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,3 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 2000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,9 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 4000 j.m./0,4 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 5000 j.m./0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 6000 j.m./0,6 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./ 0,8 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny. Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny. Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml. Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. * Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO ( Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:  u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).  u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Wskazania do stosowania

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn). Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Wskazania do stosowania

ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes ) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent ) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l). Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie. Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta. Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.  Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

 Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.  Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku. Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA). Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce 600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: – 21., – 14. i – 7.) przed operacją i w dniu operacji. W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)]. Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki 337,5 IU/kg mc. 450. IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 1050. IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Stopnie zwiększania dawki Stopnie zmniejszania dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni). Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta. Dzieci i młodzież Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów. Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania. U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

(3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

	Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu)
Masa ciała (kg)	Mediana	Standardowa dawka podtrzymująca
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie” ). Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dawkowanie

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce. Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu. Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. „Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia ) (patrz punkt 4.4). Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej. Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo. Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8). Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu. Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu). Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy). U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego. Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):  u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);  u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);  u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;  u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo. Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome ) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia. Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta. W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę. Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem. Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia ) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA. Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny. U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy. W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego. Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych. Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów. Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:  zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);  skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);  zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;  na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l). W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny. Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi. Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro . U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Interakcje

nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki. Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli. Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
Pokrzywka3	Niezbyt często
Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

1 Często w przypadku dializy 2. W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo- mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej 3. Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył). Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01 Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów. Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących. Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii. W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l). Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta. W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kidney Disease Questionnaire ) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy. W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie). W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03). Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu. Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An ( Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia ), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS ( Cancer Linear Analogue Scale ). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych. Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) , mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care ), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression ) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156). Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki). W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa. Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl). Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo. W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny. Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie). Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml
	Grupy leczenia po randomizacji
	Epoetyna alfa	Placebo
Łączna liczba pacjentów (N)b	85a	45
sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N)	71	39
Hemoglobina (g/l)
N	71	39
Średnia	92,1 (8,57)	92,1 (8,51)
Mediana	94,0	96,0
Zakres	(71; 109)	(69; 105)
95% CI dla średniej	(90,1; 94,1)	(89,3; 94,9)
Wcześniejsze transfuzje
N	71	39
Tak	31 (43,7%)	17 (43,6%)
≤ 2 jednostek KKCz	16 (51,6%)	9 (52,9%)
> 2 i ≤ 4 jednostek KKCz	14 (45,2%)	8 (47,1%)
> 4 jednostek KKCz	1 (3,2%)	0
Nie	40 (56,3%)	22 (56,4%)
a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO.b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG ( International Working Group ) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni. Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania). Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%. Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku). Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie 300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wymagany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła 150. IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało schemat dawkowania trzy razy na tydzień. Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki 200 IU/kg mc./tydzień. Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do 150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W powyższych badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory ) lub na wyniki w Module Onkologicznym ( Cancer Module ), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo. W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze. Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób. Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych. Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakokinetyczne

podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką. W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością C max a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Właściwości farmakokinetyczne

Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych. Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone. W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa. Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne. W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego. Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować. Nie zamrażać i nie wstrząsać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dane farmaceutyczne

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:  zamknięcie uszczelniające jest naruszone  roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki  roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny  wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony  zaistniała awaria lodówki.

CHPL leku Silapo, roztwór do wstrzykiwań, 10000 j.m./1ml

Dane farmaceutyczne

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml). Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 25 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (25 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (40 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (60 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (100 µg/ml). Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 200 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (200 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (300 µg/ml). Darbepoetyna alfa jest wytwarzana metodami inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w ampułko-strzykawce. Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w fiolce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u osób dorosłych i dzieci (patrz punkt 4.2). Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania O zastosowaniu produktu Aranesp powinni decydować lekarze dysponujący doświadczeniem w leczeniu przedstawionych schorzeń. Dawkowanie Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Aranesp należy podawać podskórnie lub dożylnie tak, by stężenie hemoglobiny nie było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializoterapii najlepiej jest podawać lek podskórnie, aby uniknąć niepotrzebnych wkłuć do żył obwodowych. Należy ściśle obserwować pacjentów, aby upewnić się, że najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Aranesp jest stosowana, aby zapewnić pełną kontrolę objawów niedokrwistości podczas utrzymywania stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Aranesp u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których pomimo leczenia produktem Aranesp, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.1). Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu docelowych wartości stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni. Jeżeli do tego dojdzie, dawkę należy odpowiednio dostosować w sposób opisany poniżej. Leczenie za pomocą produktu Aranesp składa się z dwóch etapów, okresu uzyskania poprawy i okresu leczenia podtrzymującego. Wytyczne podano oddzielnie dla pacjentów dorosłych i dzieci. Dorośli z przewlekłą niewydolnością nerek Okres uzyskania poprawy: Dawka początkowa wynosi 0,45 µg/kg masy ciała, którą podaje się raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. Alternatywnie u pacjentów niedializowanych mogą być podawane podskórnie jako pojedyncze wstrzyknięcie następujące dawki początkowe: 0,75 μg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 1,5 μg/kg mc. raz w miesiącu. Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni), należy zwiększyć dawkę o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy badać co 1–2 tygodnie, do chwili osiągnięcia równowagi. Następnie badanie stężenia hemoglobiny może odbywać się w dłuższych odstępach. Okres leczenia podtrzymującego: U pacjentów dializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci dializowani, u których zmieniany jest schemat podawania produktu Aranesp z jeden raz w tygodniu na raz na dwa tygodnie powinni otrzymać dawkę początkową równoważną podwójnej dawce podawanej raz na tydzień. U pacjentów niedializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. U pacjentów leczonych produktem Aranesp podawanym raz na dwa tygodnie, po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, Aranesp może być podawany podskórnie raz w miesiącu stosując dawkę początkową równą podwójnej dawce podawanej raz na dwa tygodnie. Dawkowanie należy dostosowywać tak, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeżeli w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie konieczne jest dostosowanie dawki, zaleca się zmianę dawek o około 25%. Jeżeli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Po wprowadzeniu zmian dawek lub schematu leczenia, stężenie hemoglobiny należy monitorować co 1–2 tygodnie. Zmiany dawek przypadające na okres leczenia podtrzymującego nie powinny następować częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania leku należy podawać tę samą dawkę i monitorować stężenia hemoglobiny co 1–2 tygodnie tak, by możliwe było odpowiednie dostosowanie dawek i utrzymanie stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Badania kliniczne z udziałem dorosłych wskazują, że leczenie za pomocą r-HuEPO stosowanej raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić leczeniem za pomocą produktu Aranesp podawanego raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Początkową tygodniową dawkę leku Aranesp (µg/tydzień) można ustalić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Początkową dawkę produktu Aranesp podawaną raz na dwa tygodnie (μg/2 tygodnie) można ustalić, dzieląc całkowitą połączoną dwutygodniową dawkę r-HuEPO przez 200. Z uwagi na indywidualną zmienność, konieczne jest dostosowanie optymalnej dawki terapeutycznej, przewidywanej dla danego pacjenta. Po zastąpieniu leczenia r-HuEPO leczeniem produktem Aranesp należy zachować drogę podania leku i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Dzieci i młodzież z przewlekłą niewydolnością nerek Nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych dotyczących leczenia dzieci w wieku poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Okres uzyskania poprawy: W przypadku pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia, dawka początkowa podawana raz w tygodniu w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym wynosi 0,45 μg/kg mc. Można również, u pacjentów niedializowanych, dawkę początkową w wysokości 0,75 μg/kg mc. podać w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie. Jeśli nie uzyska się zadowalającego zwiększenia stężenia hemoglobiny (poniżej 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu 4 tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy oznaczać co 1-2 tygodnie do czasu jego ustabilizowania. Później stężenie hemoglobiny można oznaczać w dłuższych odstępach. W grupie dzieci i młodzieży nie badano skuteczności produktu Aranesp podawanego raz w miesiącu w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii. Okres leczenia podtrzymującego: Pacjentom w wieku ≥ 1. roku życia w okresie leczenia podtrzymującego można dalej podawać Aranesp w jednorazowych wstrzyknięciach raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Aby utrzymać stężenie hemoglobiny, pacjenci w wieku < 6 lat mogą potrzebować większych dawek, niż pacjenci powyżej tego wieku.W przypadku zmiany u pacjentów dializowanych schematu dawkowania raz w tygodniu na schemat dawkowania raz na dwa tygodnie należy początkowo podać podwójną dawkę produktu Aranesp w stosunku do dawki podawanej raz w tygodniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów w wieku ≥ 11 lat niedializowanych, przyjmujących Aranesp raz na dwa tygodnie i po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, produkt można podawać podskórnie raz w miesiącu, przy czym dawka początkowa powinna być dwukrotnie większa niż dawka podawana wcześniej raz na dwa tygodnie. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci wykazały, że pacjentów otrzymujących r-HuEPO dwa lub trzy razy w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp podawanym raz w tygodniu, a pacjentów otrzymujących r-HuEPO raz w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp dawkowanym raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego u dzieci raz w tygodniu (μg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą dawkę tygodniową r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 240. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego raz na dwa tygodnie (μg/co drugi tydzień) można określić dzieląc całkowitą dawkę r-HuEPO otrzymaną w ciągu dwóch tygodni przez 240.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Ze względu na indywidualną zmienność należy się spodziewać, że u poszczególnych pacjentów konieczne będzie zwiększanie dawki do uzyskania optymalnej dawki terapeutycznej. W przypadku zastąpienia r-HuEPO produktem Aranesp należy co tydzień lub raz na dwa tygodnie monitorować stężenie hemoglobiny, a lek podawać tą samą drogą. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać tak, by utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeśli, aby utrzymać stężenie hemoglobiny na poziomie wartości docelowych, konieczne jest dostosowywanie dawki leku, zaleca się zwiększanie/zmniejszanie dawki o około 25%. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie dializami podczas terapii produktem Aranesp powinni być ściśle monitorowani w celu kontroli właściwego stężenia hemoglobiny. Po każdym dostosowaniu dawki produktu lub zmianie schematu leczenia należy oznaczać stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie. W okresie leczenia podtrzymującego nie należy zmieniać dawki produktu częściej niż raz na dwa tygodnie. W przypadku zmiany drogi podania produktu dawka powinna być taka sama, należy jednak monitorować stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie tak, by dostosowując odpowiednio dawkę można było utrzymać stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Leczenie objawowej niedokrwistości wywołanej chemioterapią u pacjentów z chorobą nowotworową W celu uzyskania podwyższenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacjentom z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) produkt Aranesp należy podawać drogą podskórną. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu wartości docelowych stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 500 μg (6,75 μg/kg mc.), podawanej raz na trzy tygodnie lub można również podawać dawkę 2,25 μg/kg mc. raz na tydzień. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Leczenie produktem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Jeśli cel leczenia danego pacjenta został osiągnięty, dawkę należy zmniejszyć o 25-50% tak, by mieć pewność, że aby utrzymać stężenie hemoglobiny pozwalające opanować objawy niedokrwistości, produkt Aranesp podawany jest w najmniejszej zatwierdzonej dawce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy uwzględnić właściwe dostosowanie dawki w zakresie od 500 μg, przez 300 μg do 150 μg. Pacjentów należy ściśle obserwować i jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę powinno się zmniejszyć o około 25-50%. W przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy na pewien czas wstrzymać leczenie produktem Aranesp. Leczenie należy wznowić po obniżeniu stężenia hemoglobiny co najmniej do wartości 12 g/dl (7,5 mmol/l), podając lek w dawce o 25% mniejszej niż poprzednio. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%. Sposób podawania Aranesp może być podawany podskórnie przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia ampułko-strzykawki. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aranesp we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym należy podawać wyłącznie podskórnie. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowego do użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia fiolki. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne W celu poprawienia kontroli nad przepisywanymi pacjentom czynnikami pobudzającymi erytropoezę, należy w karcie pacjenta wyraźnie zanotować (lub udokumentować) nazwę handlową podanego czynnika pobudzającego erytropoezę. U wszystkich pacjentów, szczególnie w pierwszych fazach leczenia produktem Aranesp, należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi. W razie trudności z utrzymaniem właściwego ciśnienia krwi, mimo stosowania odpowiednich metod leczenia, stężenie hemoglobiny można zmniejszyć, redukując dawkę lub przerywając podawanie produktu Aranesp (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych produktem Aranesp były obserwowane przypadki ciężkiego nadciśnienia, w tym przełom nadciśnieniowy, encefalopatia nadciśnieniowa i drgawki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W celu zapewnienia skutecznej erytropoezy, u wszystkich pacjentów przed leczeniem oraz w jego trakcie należy oznaczyć parametry gospodarki żelazem i, jeśli to konieczne, zastosować suplementację żelaza. Brak odpowiedzi na leczenie za pomocą produktu Aranesp powinien skłaniać do poszukiwania czynników przyczynowych. Ponieważ niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12 zmniejsza skuteczność działania czynników pobudzających erytropoezę, dlatego należy go najpierw skorygować. Ponadto reakcja układu erytropoetycznego może być zaburzona w przypadku wielokrotnych zakażeń, schorzeń zapalnych, urazów, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. Badanie poziomu retikulocytów powinno zostać wzięte pod uwagę jako element postępowania diagnostycznego.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Jeśli najczęstsze przyczyny braku skuteczności prowadzonego leczenia są wykluczone i u pacjenta stwierdzana jest retikulocytoza, powinno zostać rozważone przeprowadzenie badania szpiku kostnego. Jeśli obraz szpiku odpowiada obrazowi wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA), należy przeprowadzić badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko erytropoetynie. U pacjentów leczonych epoetynami zgłaszano przypadki ciężkich niepożądanych reakcji skórnych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Cięższe przypadki zaobserwowano po stosowaniu epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania produktu pacjentów należy poinformować o oznakach i objawach oraz dokładnie monitorować pod kątem reakcji skórnych.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zaobserwowania oznak i objawów sugerujących wystąpienie tych reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Aranesp i rozważyć alternatywne leczenie. U pacjentów, u których z powodu stosowania produktu Aranesp wystąpiły przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS oraz TEN, nie należy nigdy więcej stosować produktu Aranesp. W przebiegu leczenia czynnikami pobudzającymi erytropoezę, w tym produktem Aranesp, opisywano przypadki występowania aplazji układu czerwonokrwinkowego wywołanej neutralizującymi przeciwciałami skierowanymi przeciwko erytropoetynie. Przypadki takie obserwowano przeważnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którym lek podawano podskórnie. Wykazano, że te przeciwciała reagują krzyżowo ze wszystkimi białkami odgrywającymi rolę w procesie erytropoezy.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podejrzewa się obecność przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko erytropoetynie, nie należy rozpoczynać leczenia za pomocą produktu Aranesp (patrz punkt 4.8). Paradoksalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wystąpienie ciężkiej niedokrwistości związanej z małą liczbą retikulocytów powinno spowodować przerwanie leczenia epoetyną i przeprowadzenie testów na obecność przeciwciał przeciwko erytropoetynie. Opisywano przypadki pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których stosowano jednocześnie epoetyny. Nie są one zarejestrowane w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Ze względu na to, że czynna choroba wątroby stanowiła kryterium wykluczające we wszystkich badaniach produktu Aranesp, brak danych dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ uważa się, że eliminacja darbepoetyny alfa i r-HuEPO zachodzi głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność stosując Aranesp u pacjentów ze schorzeniami wątroby. Ponadto należy zachować ostrożność podając Aranesp pacjentom z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Stosowanie produktu Aranesp przez zdrowe osoby może prowadzić do nadmiernego zwiększenia liczby krwinek. Może to powodować zagrażające życiu powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego. Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Aranesp należy używać ostrożnie u pacjentów z padaczką. U pacjentów otrzymujących Aranesp raportowano występowanie drgawek. Należy starannie rozważyć zgłoszone ryzyko zakrzepowych incydentów naczyniowych (ang.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

thrombotic vascular events, TVE) w odniesieniu do korzyści płynących z leczenia darbepoetyną alfa, w szczególności u pacjentów z wcześniej występującymi czynnikami ryzyka dla TVE, w tym otyłością i TVE w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, udar naczyniowy mózgu). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny należy utrzymywać na poziomie nie większym niż górna granica zakresu docelowych wartości stężeń zalecanych w punkcie 4.2. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie ryzyka zgonu, wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych, w tym udaru, oraz zakrzepicy dostępu naczyniowego w przypadku, gdy zakładane docelowe stężenie hemoglobiny podczas stosowania czynników pobudzających erytropoezę było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek podczas zwiększania dawek produktu Aranesp należy zachować ostrożność, ponieważ duża kumulacja dawki epoetyny może być związana ze zwiększonym ryzykiem zgonu, wystąpieniem ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. U pacjentów, u których pomimo leczenia epoetyną, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.2 i 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano istotnych korzyści w związku ze stosowaniem epoetyn, jeśli wartość stężenia hemoglobiny była większa od tej, która konieczna jest do opanowania objawów niedokrwistości i uniknięcia przetoczenia krwi. U wszystkich pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze niż 100 µg/l lub wysycenie transferyny jest mniejsze niż 20%, zaleca się suplementację żelaza. Podczas podawania produktu Aranesp należy w regularnych odstępach czasu monitorować stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Wprawdzie opisywano zwiększenie stężenia potasu u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących Aranesp, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. W razie stwierdzenia zwiększającego się lub zbyt dużego stężenia potasu, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Aranesp do czasu skorygowania stężenia potasu. Pacjenci z chorobą nowotworową Wpływ na wzrost guza Epoetyny są czynnikami wzrostu przede wszystkim stymulującymi produkcję erytrocytów. Receptory dla erytropoetyny mogą znajdować się na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost guzów nowotworowych. W kilku kontrolowanych badaniach u pacjentów z niedokrwistością w przebiegu choroby nowotworowej nie wykazano, by zastosowanie epoetyn powodowało wydłużenie czasu całkowitego przeżycia czy zmniejszenie ryzyka progresji nowotworu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że zastosowanie produktu Aranesp i innych czynników pobudzających erytropoezę wiąże się z:  skróceniem czasu, jaki upłynie do momentu stwierdzenia progresji nowotworu u pacjentów z rakiem głowy i szyi w zaawansowanym stadium rozwoju klinicznego poddawanych radioterapii, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny jest większe niż 14 g/dl (8,7 mmol/l); niewskazane jest stosowanie leków pobudzających erytropoezę w tej populacji pacjentów;  skróceniem czasu całkowitego przeżycia i zwiększeniem ryzyka zgonu w okresie 4 miesięcy w związku z progresją choroby u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi stosujących chemioterapię, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);  zwiększeniem ryzyka zgonu, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynną chorobą nowotworową niepoddawanych radioterapii ani chemioterapii; niewskazane jest stosowanie leków pobudzających erytropoezę w tej populacji pacjentów;  obserwowanym 9% zwiększeniem ryzyka wystąpienia progresji choroby lub zgonu w grupie przyjmującej epoetynę alfa w skojarzeniu z leczeniem standardowym (z analizy początkowej) oraz 15% zwiększeniem ryzyka, którego nie można statystycznie wykluczyć u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi stosujących chemioterapię, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l);  brakiem skuteczności stosowania darbepoetyny alfa względem placebo w odniesieniu do całkowitego przeżycia i przeżycia bez progresji choroby u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w stadium zaawansowanym stosujących chemioterapię, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi 12 g/dl (7,5 mmol/l) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W świetle powyższego, w niektórych sytuacjach klinicznych przetoczenie krwi powinno być preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z chorobą nowotworową. Decyzja o podaniu rekombinowanych erytropoetyn powinna opierać się na ocenie ryzyka i korzyści, indywidualnej ocenie stanu pacjenta, biorąc pod uwagę stan kliniczny. W tej ocenie powinny być uwzględnione takie dane, jak typ nowotworu i stadium jego rozwoju; stopień anemizacji, oczekiwane przeżycie, środowisko w którym leczony jest pacjent oraz osobiste preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). W przypadku stężenia hemoglobiny przekraczającego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z guzami litymi lub złośliwymi rozrostami układu limfatycznego, należy ściśle stosować instrukcje dotyczące dostosowania dawki, opisane w punkcie 4.2. Pozwala to zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych. W regularnych odstępach czasu należy również monitorować liczbę płytek krwi i stężenie hemoglobiny.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych nie wskazują na występowanie interakcji darbepoetyny alfa z innymi substancjami. Niemniej jednak istnieje ryzyko wystąpienia interakcji z substancjami wykazującymi silne powinowactwo do krwinek czerwonych, np. cyklosporyną lub takrolimusem. W przypadku stosowania terapii skojarzonej z produktem Aranesp i jedną z tych substancji, należy monitorować ich stężenie we krwi, a w przypadku zwiększenia stężenia hemoglobiny – dostosować ich dawkę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających i właściwie kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu Aranesp u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego, szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu ani na rozwój noworodka. Nie stwierdzono wpływu na płodność. Należy zachować ostrożność przepisując Aranesp kobietom w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Aranesp przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Aranesp biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aranesp nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące działania niepożądane określono jako związane z podawaniem produktu Aranesp: nadciśnienie tętnicze, udar, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, drgawki, reakcje alergiczne, wysypka/rumień i aplazja układu czerwonokrwinkowego (ang. pure red cell aplasia, PRCA), patrz punkt 4.4. W badaniach, w których Aranesp podawano za pomocą wstrzyknięcia podskórnego stwierdzono, że ból w miejscu wstrzyknięcia był związany z leczeniem. Dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia był przemijający, o niewielkim nasileniu i występował najczęściej po pierwszym wstrzyknięciu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została określona poniżej zgodnie z systemem klas układów i narządów oraz częstością występowania, która została opisana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Dane dotyczące pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek oraz pacjentów z chorobą nowotworową zostały przedstawione oddzielnie, odzwierciedlając odmienny profil działań niepożądanych. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek Opublikowano dane dotyczące kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 1357 pacjentów, 766 otrzymywało Aranesp a 591 — r-HuEPO. W grupie pacjentów, którym podawano Aranesp 83% osób było dializowanych, a 17% — niedializowanych. Udar został określony jako działanie niepożądane w dodatkowym badaniu klinicznym (TREAT, patrz punkt 5.1). Na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono, że częstość występowania działań niepożądanych wynosi:

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Częstość nieznana2	Aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Udarb
Niezbyt często1	Drgawki
Zaburzenia serca	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zdarzeniazakrzepowo-zatorowec
Niezbyt często1	Zakrzepica dostępu naczyniowego związanaz dializąd
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka/rumieńe
Częstość nieznana2	SJS/TEN, rumień wielopostaciowy, pęcherze,złuszczanie się skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w miejscu wstrzyknięcia
Niezbyt często1	Siniak w miejscu wstrzyknięcia Krwawienie w miejscuwstrzyknięcia