Menu

Emtrycytabina – przeciwwskazania

Emtrycytabina to nowoczesna substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Stosowana w różnych formach i kombinacjach leków, wykazuje wysoką skuteczność, jednak nie każdy pacjent może ją przyjmować. Istnieją konkretne przeciwwskazania i sytuacje wymagające szczególnej ostrożności, które należy poznać przed rozpoczęciem terapii. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na temat przeciwwskazań do stosowania emtrycytabiny, w zależności od postaci leku, drogi podania oraz ewentualnych połączeń z innymi substancjami czynnymi.

Spis treści

Czym jest emtrycytabina i kiedy należy zachować ostrożność?

Emtrycytabina to lek przeciwwirusowy należący do grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI). Stosuje się ją głównie w leczeniu zakażenia HIV-1, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci powyżej 4 miesiąca życia¹². Bardzo często występuje w lekach złożonych, łącząc się z innymi substancjami, takimi jak tenofowir, rylpiwiryna czy elwitegrawir³⁴⁵. Emtrycytabina działa poprzez blokowanie enzymu niezbędnego do namnażania wirusa HIV, co pomaga w zahamowaniu postępu choroby⁶.

Mimo swojej skuteczności, emtrycytabina nie zawsze może być stosowana. W niektórych przypadkach istnieją bezwzględne przeciwwskazania (czyli całkowity zakaz stosowania), w innych – względne przeciwwskazania (czyli możliwość zastosowania tylko w wyjątkowych okolicznościach i pod ścisłą kontrolą lekarza). Są też sytuacje, w których jej użycie wymaga zachowania szczególnej ostrożności, na przykład u osób z chorobami nerek czy wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku lub dzieci⁷⁸⁹¹⁰.

Przeciwwskazania bezwzględne (nie stosować w żadnym przypadku)

Nadwrażliwość na emtrycytabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą – Jeśli u pacjenta wystąpiła w przeszłości reakcja alergiczna na emtrycytabinę lub składniki leku, nie wolno go stosować. Może to prowadzić do poważnych reakcji alergicznych, zagrażających życiu¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰.
Stosowanie niektórych leków jednocześnie – Nie wolno przyjmować emtrycytabiny równocześnie z innymi lekami, które zawierają emtrycytabinę, lamiwudynę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Grozi to przedawkowaniem lub nasileniem działań niepożądanych⁷⁸²¹²²²³²⁴.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – W przypadku niektórych leków złożonych, szczególnie zawierających efawirenz, emtrycytabina jest przeciwwskazana przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C według Childa-Pugha). Może dojść do pogorszenia stanu zdrowia lub nawet zgonu²⁰.
Niektóre kombinacje leków z innymi substancjami – Stosowanie leków zawierających emtrycytabinę razem z określonymi lekami, np. terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem, alkaloidami sporyszu, worykonazolem, dziurawcem zwyczajnym, elbaswirem/grazoprewirem, oraz innymi lekami wydłużającymi odstęp QTc jest zabronione ze względu na ryzyko ciężkich, a nawet śmiertelnych działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony serca i układu nerwowego²⁰²⁵.
Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1 – Emtrycytabiny w połączeniu z tenofowirem nie wolno stosować w prewencji zakażenia HIV, jeśli nie jest potwierdzony ujemny status HIV-1, ponieważ może dojść do rozwoju oporności na leczenie¹⁴¹⁹.

Ważne: Niektóre przeciwwskazania dotyczą wyłącznie leków złożonych zawierających emtrycytabinę, takie jak połączenia z efawirenzem, rylpiwiryną, elwitegrawirem, kobicystatem czy tenofowirem. W przypadku tych preparatów przeciwwskazania mogą być szersze i obejmować także inne składniki lub ich interakcje z innymi lekami. Dlatego zawsze należy sprawdzić, jakie substancje czynne wchodzą w skład stosowanego leku i czy nie zachodzi ryzyko niepożądanych interakcji²¹²²²³²⁴.

Przeciwwskazania względne (stosowanie tylko w wyjątkowych przypadkach)

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – W niektórych przypadkach stosowanie emtrycytabiny (szczególnie w połączeniu z efawirenzem) nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Może być rozważone jedynie, jeśli korzyści przewyższają ryzyko²⁶.
Zaburzenia czynności nerek – Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki. W przypadku umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), stosowanie niektórych preparatów z emtrycytabiną jest niewskazane, a w innych wymaga modyfikacji dawki, co nie zawsze jest możliwe przy stosowaniu leków złożonych. W takich przypadkach lekarz musi ocenić stosunek korzyści do ryzyka i ewentualnie wybrać inny schemat leczenia²⁷²⁸²⁹³⁰³¹.
Pacjenci z wcześniejszym niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej – U osób, u których leczenie wcześniejszymi lekami przeciwretrowirusowymi nie przyniosło efektu, konieczna jest szczegółowa ocena przed rozpoczęciem terapii emtrycytabiną. W takich przypadkach należy wykonać testy oporności wirusa¹³².
Obecność określonych mutacji wirusa HIV-1 – Jeśli pacjent jest zakażony szczepem HIV-1 zawierającym mutację K65R, M184V/I lub K103N, nie zaleca się stosowania emtrycytabiny lub preparatów złożonych, które ją zawierają, z powodu ryzyka nieskuteczności terapii³²⁹³³.
Stosowanie u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc w EKG – Dotyczy głównie leków złożonych zawierających efawirenz lub rylpiwirynę. Wydłużenie odstępu QTc może prowadzić do poważnych zaburzeń rytmu serca. U takich osób lek można stosować tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i pod ścisłą kontrolą lekarza²¹³⁴.

Kiedy zachować szczególną ostrożność?

Są sytuacje, w których stosowanie emtrycytabiny nie jest przeciwwskazane, ale wymaga szczególnej uwagi i częstego monitorowania przez lekarza. Dotyczy to zwłaszcza osób z określonymi chorobami przewlekłymi lub przyjmujących inne leki.

Osoby z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby – U takich pacjentów zaleca się regularne badania laboratoryjne i obserwację, ponieważ emtrycytabina jest metabolizowana w niewielkim stopniu przez wątrobę, ale inne składniki preparatów złożonych mogą być bardziej obciążające dla tego narządu³⁵³⁶.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – W przypadku łagodnych zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) stosowanie niektórych preparatów może być możliwe po odpowiednim dostosowaniu odstępów między dawkami, jednak wymaga to ścisłej kontroli odpowiedzi na leczenie oraz regularnego monitorowania czynności nerek²⁷²⁹³⁰.
Osoby w podeszłym wieku – U osób starszych istnieje większe ryzyko zaburzeń czynności nerek lub wątroby, dlatego podczas leczenia emtrycytabiną należy zachować ostrożność i regularnie kontrolować stan zdrowia³⁷³⁸³⁹.
Dzieci i młodzież – Emtrycytabina jest stosowana u dzieci powyżej 4 miesiąca życia, ale wymaga to szczególnej uwagi, zwłaszcza ze względu na ryzyko niedokrwistości i przebarwień skóry oraz konieczność indywidualnego dostosowania dawki³⁷⁴⁰.
Pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HBV lub HCV – U tych osób ryzyko ciężkich powikłań wątroby jest większe. W przypadku zakończenia leczenia emtrycytabiną może dojść do zaostrzenia zapalenia wątroby, dlatego zalecane jest ścisłe monitorowanie stanu zdrowia przez kilka miesięcy po odstawieniu leku⁴¹⁴²⁴³⁴⁴.
Pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi – Podczas leczenia emtrycytabiną może dojść do wzrostu masy ciała, podwyższenia poziomu lipidów i glukozy we krwi, dlatego u osób z zaburzeniami metabolicznymi należy regularnie wykonywać odpowiednie badania⁴⁵⁴⁶.
Pacjenci przyjmujący inne leki wydalane przez nerki – Konieczna jest ostrożność, ponieważ może dojść do wzrostu stężenia emtrycytabiny lub innych leków w organizmie, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych⁴⁵⁴⁷.
Pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności kości – U osób z osteoporozą lub ze złamaniami w wywiadzie należy rozważyć inne schematy leczenia, ponieważ emtrycytabina (zwłaszcza w połączeniu z tenofowirem) może wpływać na gęstość kości⁴⁸⁴⁹.

Warto wiedzieć:

Stosowanie emtrycytabiny wymaga indywidualnej oceny ryzyka, zwłaszcza u osób z chorobami przewlekłymi.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub nowych objawów zdrowotnych, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.
Emtrycytabina może być stosowana w różnych schematach leczenia, a przeciwwskazania mogą się różnić w zależności od postaci leku i innych substancji czynnych w preparacie.
Nie należy przerywać leczenia samodzielnie, szczególnie w przypadku współistniejącego zakażenia HBV.

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na emtrycytabinę lub składniki leku	Przeciwwskazane
Stosowanie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, lamiwudynę, tenofowir lub analogi cytydyny	Przeciwwskazane
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (wybrane leki złożone)	Przeciwwskazane
Stosowanie z określonymi lekami (np. terfenadyna, astemizol, cyzapryd, midazolam, triazolam, pimozyd, beprydyl, alkaloidy sporyszu, worykonazol, dziurawiec, elbaswir/grazoprewir, leki wydłużające QTc)	Przeciwwskazane
Stosowanie w PrEP u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1	Przeciwwskazane
Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby	Należy zachować ostrożność
Zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min, zależnie od preparatu)	Należy zachować ostrożność
Obecność określonych mutacji wirusa HIV-1 (K65R, M184V/I, K103N)	Należy zachować ostrożność
Stosowanie u osób z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc	Należy zachować ostrożność
Stosowanie u dzieci, osób starszych, pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi, kości, współistniejącym HBV/HCV	Należy zachować ostrożność

Emtrycytabina – skuteczność i bezpieczeństwo a przeciwwskazania

Emtrycytabina jest jednym z filarów leczenia zakażenia HIV-1 i profilaktyki przedekspozycyjnej. Jednak jej stosowanie wymaga szczegółowej oceny indywidualnych przeciwwskazań i sytuacji klinicznych. Przeciwwskazania mogą różnić się w zależności od postaci leku i obecności innych substancji czynnych w preparacie. W każdym przypadku decyzję o wdrożeniu lub kontynuacji leczenia powinien podejmować lekarz, biorąc pod uwagę możliwe ryzyko oraz korzyści dla zdrowia pacjenta¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰. Zawsze należy zgłaszać lekarzowi wszelkie inne schorzenia, przyjmowane leki i występujące objawy niepożądane, aby możliwie najbezpieczniej prowadzić terapię.

Pytania i odpowiedzi

Czy emtrycytabina jest przeciwwskazana przy niewydolności nerek?

Stosowanie emtrycytabiny nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w przypadku większości preparatów złożonych. W niektórych przypadkach możliwe jest dostosowanie dawki, ale wymaga to ścisłej kontroli lekarza²⁷²⁹.

Czy można stosować emtrycytabinę razem z lamiwudyną?

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania emtrycytabiny z lamiwudyną ani innymi analogami cytydyny ze względu na ryzyko nasilenia działań niepożądanych i przedawkowania⁷²².

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania emtrycytabiny?

Najważniejsze przeciwwskazania to nadwrażliwość na emtrycytabinę lub składniki leku, stosowanie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, lamiwudynę lub tenofowir, ciężkie zaburzenia czynności wątroby oraz niektóre interakcje z innymi lekami¹¹²⁰.

Czy emtrycytabinę można stosować w ciąży?

Emtrycytabina może być stosowana w ciąży, jeśli korzyści przewyższają ryzyko, jednak decyzję podejmuje lekarz na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjentki⁵⁰.

Zakończenie leczenia emtrycytabiną u osób z HIV i HBV

U pacjentów zakażonych zarówno HIV, jak i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), nagłe odstawienie emtrycytabiny może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia choroby wątroby. Dlatego po zakończeniu leczenia konieczna jest ścisła obserwacja stanu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych przez co najmniej kilka miesięcy⁴¹⁴²⁴³⁴⁴.

Emtrycytabina a wpływ na kości

Stosowanie emtrycytabiny, zwłaszcza w połączeniu z tenofowirem, może prowadzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD). Ryzyko to jest szczególnie istotne u osób z osteoporozą lub ze złamaniami w wywiadzie. U tych pacjentów lekarz powinien rozważyć alternatywne schematy leczenia oraz regularnie monitorować stan kości⁴⁸⁴⁹.

Interakcje z innymi lekami

Niektóre leki, w tym popularne środki przeciwdrgawkowe, przeciwarytmiczne, wyciągi z dziurawca, a także niektóre antybiotyki i leki przeciwgrzybicze, mogą wchodzić w niebezpieczne interakcje z emtrycytabiną lub preparatami złożonymi. Zawsze poinformuj lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, by uniknąć ryzyka groźnych działań niepożądanych²¹²²²³²⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Emtrycytabina jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w terapii zakażenia HIV-1 zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Występuje w różnych postaciach i dawkach, a jej dawkowanie może się różnić w zależności od wieku pacjenta, masy ciała, stanu nerek czy schematu leczenia. Poznaj szczegółowe wytyczne dotyczące przyjmowania emtrycytabiny, także w połączeniach z innymi lekami oraz zalecenia dla szczególnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Emtrycytabina jest substancją czynną szeroko stosowaną w leczeniu zakażenia HIV-1, często w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Działania niepożądane związane z jej stosowaniem mogą się różnić w zależności od postaci leku, drogi podania czy obecności innych substancji czynnych w preparacie. Objawy niepożądane mają zazwyczaj łagodny lub umiarkowany charakter, choć w rzadkich przypadkach mogą być poważniejsze. Warto wiedzieć, jakie objawy mogą się pojawić i kiedy skonsultować się z lekarzem.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Emtrycytabina to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1 oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Jej działanie polega na blokowaniu namnażania wirusa na poziomie komórkowym, co pozwala na skuteczną walkę z infekcją. Mechanizm działania emtrycytabiny został dobrze poznany i opisany w licznych badaniach, a jej skuteczność została potwierdzona zarówno w monoterapii, jak i w połączeniach z innymi lekami przeciwwirusowymi. W opisie znajdziesz przejrzyste wyjaśnienie, jak emtrycytabina działa w organizmie, jak jest wchłaniana, rozprowadzana, przetwarzana i wydalana, a także jakie są wyniki badań przedklinicznych dotyczących tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Emtrycytabina, lamiwudyna i zydowudyna należą do tej samej grupy leków przeciwwirusowych – analogów nukleozydowych, wykorzystywanych przede wszystkim w terapii zakażenia HIV. Choć mają podobny mechanizm działania, różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem stosowania u różnych pacjentów i możliwymi interakcjami z innymi lekami. W tym opisie znajdziesz porównanie tych trzech substancji czynnych – dowiesz się, czym się różnią, kiedy są stosowane i które z nich można bezpieczniej stosować w określonych grupach pacjentów, takich jak dzieci, kobiety w ciąży czy osoby z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Emtrycytabina to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zakażenia HIV, a także w profilaktyce zakażenia u osób szczególnie narażonych. Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny został dobrze przebadany zarówno w monoterapii, jak i w różnych preparatach złożonych. W niniejszym opisie znajdziesz rzetelne informacje na temat bezpieczeństwa jej stosowania u różnych grup pacjentów – w tym kobiet w ciąży, seniorów, osób z chorobami nerek i wątroby – oraz poznasz potencjalne interakcje i środki ostrożności, które należy zachować podczas jej przyjmowania. Dowiedz się, na co zwrócić uwagę podczas terapii i jakie sytuacje wymagają szczególnej uwagi, by leczenie było skuteczne i bezpieczne.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny u dzieci zależy od wieku, masy ciała, postaci leku oraz skojarzenia z innymi substancjami czynnymi. Dostępne dane kliniczne pozwalają na jej stosowanie u najmłodszych pacjentów w określonych wskazaniach, jednak wymagają szczególnej ostrożności i regularnego monitorowania stanu zdrowia dziecka, zwłaszcza w zakresie nerek i kości.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Emtrycytabina to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zakażenia HIV, dostępna zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Zazwyczaj nie wywiera istotnego wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale w niektórych przypadkach może powodować zawroty głowy lub inne objawy, które warto znać, jeśli prowadzisz samochód lub wykonujesz pracę wymagającą skupienia. W opisie poniżej dowiesz się, jak różne postaci i połączenia emtrycytabiny mogą wpływać na Twoje bezpieczeństwo na drodze oraz co warto mieć na uwadze w codziennym funkcjonowaniu.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią budzi wiele pytań i wątpliwości, zwłaszcza w przypadku terapii zakażenia HIV. Emtrycytabina jest jednym z nowoczesnych leków przeciwwirusowych, który może być stosowany zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi substancjami czynnymi. W tym opisie dowiesz się, jakie są zasady bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w ciąży i matek karmiących, jakie są potencjalne ryzyka oraz na co należy zwrócić szczególną uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Emtrycytabina to substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych, młodzieży oraz dzieci. Jest dostępna zarówno jako pojedynczy lek, jak i w różnych połączeniach z innymi substancjami przeciwwirusowymi, co umożliwia dopasowanie terapii do potrzeb różnych grup pacjentów. Jej skuteczność została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, a szeroki zakres wskazań pozwala na jej stosowanie zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce zakażenia HIV-1.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Emtrycytabina to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zakażenia HIV, zarówno w monoterapii, jak i w lekach złożonych. Jej przedawkowanie, choć rzadkie, może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych, zwłaszcza gdy jest stosowana razem z innymi substancjami aktywnymi. Poznaj, jakie objawy mogą wystąpić po przekroczeniu zalecanej dawki emtrycytabiny, jakie są zalecane procedury postępowania oraz czy istnieje skuteczne antidotum.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Dostosowanie dawki Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie (patrz punkt 4.8). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu Eviplera), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna  inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol  glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej i rozwój oporności Produktu Eviplera nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie u pacjentów z uprzednim niepowodzeniem leczenia lekami klasy NNRTI. Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 5.1). W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) trwających 96 tygodni, u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny wobec 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny wobec 2,4% w przypadku efawirenzu).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskaźnik niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wynosił odpowiednio 9,5% i 11,5%, a w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej wynikająca z analizy od 48. tygodnia do 96. tygodnia między grupą leczoną rylpiwiryną a efawirenzem nie była statystycznie znacząca. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, u których wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej rylpiwiryną niż z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej efawirenzem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) było związane z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Równoczesne podawanie innych leków Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Eviplera i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Eviplera podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Eviplera zaleca się obliczenie CrCl, jak również monitorowanie czynności nerek (CrCl i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Eviplera stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy CrCl zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego). Ponieważ produkt Eviplera jest produktem złożonym i nie jest możliwa zmiana odstępów między dawkami poszczególnych substancji czynnych, leczenie produktem Eviplera należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym CrCl zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Eviplera należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Wpływ na kości W przeprowadzonym podbadaniu w badaniach klinicznych fazy III (C209 i C215), za pomocą metody absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual energy X-ray absorptiometry , DXA) oceniano w 48. i 96. tygodniu wpływ rylpiwiryny na BMD (gęstość mineralna kości) i BMC (zawartość mineralna kości) u pacjentów w grupie kontrolnej, ogólnej oraz pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe. Podbadania DXA wykazały, że małe, ale statystycznie znaczące zmniejszenia w porównaniu z wartościami początkowymi BMD i BMC w całym ciele były podobne dla rylpiwiryny i grupy kontrolnej w 48. i 96. tygodniu.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie było różnicy zmian w stosunku do wartości początkowej BMD i BMC w całym ciele dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną w populacji ogólnej, ani u leczonych pacjentów z leczeniem podstawowym w tym dizoproksylem tenofowiru. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie BMD. Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy (PI). Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia produktem Eviplera u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Eviplera, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Schorzenia wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, tak że wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Dostosowanie dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji CPT) nie jest wymagane. Chlorowodorku rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię. Objawy te ustąpiły po przerwaniu stosowania produktu Eviplera. Jeśli zauważy się wystąpienie ciężkich reakcji skórnych i (lub) dotyczących błon śluzowych, należy przerwać stosowanie produktu Eviplera i rozpocząć odpowiednie leczenie. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach fazy III (C209 i C215) mniejsze narażenie na rylpiwirynę, podobne do stwierdzanego podczas ciąży, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej. Substancje pomocnicze Produkt Eviplera zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt Eviplera zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Eviplera zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Eviplera. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami czynnymi przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą w związku z tym wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Przeciwwskazane równoczesne stosowanie Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i inhibitorów pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). Niezalecane równoczesne stosowanie Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną). Inne NNRTI Nie jest zalecane równoczesne podawanie produktu Eviplera z innymi NNRTI.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie z zalecanym zachowaniem ostrożności Inhibitory enzymów cytochromu P450 Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Produkty lecznicze wydłużające QT Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące możliwości interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłuża odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Substraty glikoproteiny P Rylpiwiryna hamuje glikoproteinę P (P-gp) in vitro (stężenie hamujące IC 50 wynosi 9,2 µM).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny. Jednak nie można całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać narażenie na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp (np. eteksylan dabigatranu). Rylpiwiryna jest inhibitorem in vitro transportera MATE-2K z IC 50 <2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane. Inne interakcje Poniżej, w Tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, i brak zmiany stężenia jako „↔”). Tabela 1: interakcje między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)
Dydanozyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplerai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z dydanozyną.Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozynyw dawce 400 mg na dobę wiązało się z znaczącym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4+, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razemz dizoproksylem tenofowiru wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Dydanozyna: AUC: ↑ 12%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Dydanozyna/Dizoproksyl tenofowiru Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynęo 40–60%.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inhibitory proteazy (PI) — wzmocnione (równoczesnym podawaniem rytonawiru w małej dawce)
Atazanawir/Rytonawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z PI wzmocnionymi rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Atazanawir/Rytonawir/Rylpiwiryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Atazanawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Atazanawir: AUC: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: ↓ 26%Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%
Darunawir/Rytonawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir (800 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 130%Cmin: ↑ 178%Cmax: ↑ 79%
Darunawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
Lopinawir/Rytonawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Rylpiwiryna1(kapsułka miękka) Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Lopinawir/Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Antagoniści CCR5
Marawirok/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Marawirok/Rylpiwiryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Marawirok (300 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) AUC: ↔Cmax: ↔Nie zmierzono stężenia tenofowiru, nie jestspodziewany wpływ.
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Raltegrawir/Rylpiwiryna Raltegrawir: AUC: ↑ 9%Cmin: ↑ 27%Cmax: ↑ 10%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru Raltegrawir: AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inne leki przeciwwirusowe
Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę) Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir(400 mg/100 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru(200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)5/ Rylpiwiryna/Emtrycytabina(25 mg/200 mg raz na dobę)6 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz produktem Eviplera.Oczekiwane: Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔WoksylaprewirAUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑Cmax: ↑Cmin: ↑ Dostosowanie dawki nie jest zalecane. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy dokładnie monitorować czynność nerek (patrzpunkt 4.4).
Sofosbuwir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↑ 21%GS 3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
Sofosbuwir/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Rybawiryna/Dizoproksyl tenofowiru Rybawiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem opryszczki
Famcyklowir/Emtrycytabina Famcyklowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd. Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z produktami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Przy dawce 25 mg rylpiwiryny nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Ketokonazol (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Ketokonazol: AUC: ↓ 24%Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 49%Cmin: ↑ 76%Cmax: ↑ 30%
Flukonazol2 Itrakonazol2Pozakonazol2 Worykonazol2
Ketokonazol/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna3 Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę) Rylpiwiryna: AUC: ↓ 42%Cmin: ↓ 48%Cmax: ↓ 31%
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (50 mg raz na dobę) Rylpiwiryna: AUC: ↑ 16%*Cmin: ↔*Cmax: ↑ 43%**w porównaniu z 25 mgrylpiwiryny raz na dobęw monoterapii
Ryfabutyna/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Ryfampicyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfampicyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Rylpiwirynyna1 Ryfampicyna:AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔25-deacetylo-ryfampicyna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↓ 80%Cmin: ↓ 89%Cmax: ↓ 69%
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Ryfampicyna: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Ryfapentyna2 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfapentyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktuEviplera (patrz punkt 4.3).
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Erytromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Skojarzenie produktu Eviplera z tymi antybiotykami makrolidowymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).W miarę możliwości należy rozważyć alternatywy, takie jakazytromycyna.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniu z tymi produktami przeciwdrgawkowymi, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnoustrojowo,z wyjątkiem zastosowania w postaci dawki pojedynczej) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniuz deksametazonem o działaniu ogólnoustrojowym(z wyjątkiem dawki pojedynczej), ponieważ równoczesne podawanie może spowodować zależne od dawki znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).Należy rozważyć alternatywnysposób leczenia, zwłaszcza do stosowania długoterminowego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Produktu Eviplera nie wolnostosować w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ równoczesne podawanieprawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrzpunkt 4.3).
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1Lanzoprazol2 Rabeprazol2Pantoprazol2 Esomeprazol2 Omeprazol: AUC: ↓ 14%Cmin: nd.Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna: AUC: ↓ 40%Cmin: ↓ 33%Cmax: ↓ 40%
Omeprazol/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Skojarzenie produktu Eviplera i antagonistów receptora H2 należy stosowaćz zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku). Należy stosować wyłącznie takich antagonistów receptora H2, które można podawaćw dawce raz na dobę. Należy stosować ścisły schemat dawkowania z przyjmowaniem antagonistów receptora H2 co najmniej 12 godzin przed przyjęciem lub co najmniej4 godziny po przyjęciu produktu Eviplera.
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 12 godzin przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1Cymetydyna2 Nizatydyna2 Ranitydyna2 Rylpiwiryna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 2 godziny przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1 Rylpiwiryna: AUC: ↓ 76%Cmin: nd.Cmax: ↓ 85%
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 4 godziny po rylpiwirynie)/Rylpiwiryna1 Rylpiwiryna: AUC: ↑ 13%Cmin: nd.Cmax: ↑ 21%
Famotydyna/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Skojarzenie produktu Eviplera i leków zobojętniających sok żołądkowy należy stosować ostrożnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać tylko co najmniej 2 godziny przed produktem Eviplera lubco najmniej 4 godziny po produkcie Eviplera.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawkiw przypadku rozpoczęcia równoczesnego podawania metadonu i produktu Eviplera. Jednak zalecane jest monitorowanie kliniczne, ponieważ leczenie podtrzymujące metadonem może wymagać modyfikacjiu niektórych pacjentów.
Metadon (60–100 mg raz na dobę, dawka dobrana indywidualnie)/Rylpiwiryna R(-) metadon:AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Paracetamol (500 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1 Paracetamol: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↑ 26%Cmax: ↔
Paracetamol/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol/Noretyndron/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Etynyloestradiol (0,035 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↑ 17%
Noretyndron (1 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna Noretyndron:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Etynyloestradiol/Noretyndron/ Dizoproksyl tenofowiru Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Norgestymat/Etynyloestradiol/Dizoproksyl tenofowiru Norgestymat: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Digoksyna/Rylpiwiryna Digoksyna: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Digoksyna/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
PRODUKTY PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie jelitowej P-gp).Skojarzenie produktu Eviplera i eteksylanu dabigatranu należy stosować ostrożnie.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/Dizoproksyl tenofowiru/Emtrycytabina Takrolimus: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Metformina (850 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna Metformina: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Metformina/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca(Hypericum perforatum) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz produktami zawierającymi ziele dziurawca, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Atorwastatyna (40 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Atorwastatyna: AUC: ↔Cmin: ↓ 15%Cmax: ↑ 35%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↓ 9%
Atorwastatyna/Dizoproksyl tenofowiru: Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Syldenafil (50 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1 Syldenafil: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Wardenafil2 Tadalafil2
Syldenafil/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
nd. = nie dotyczy 1. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z zastosowaniem dawki większej niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenie dotyczące dawkowania ma zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. 2. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 3. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z dawką większą niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. 4. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 5. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). 6.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Eviplera konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Eviplera lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Umiarkowana ilość danych (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) wskazuje, że rylpiwiryna nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Duża liczba danych (ponad 1 000 kobiet w ciąży) z zastosowań produktu w okresie ciąży wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) substancji czynnych produktu Eviplera. Można rozważyć zastosowanie produktu Eviplera w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Karmienie piersią Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Rylpiwiryna przenika do mleka samic szczurów. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu Eviplera na organizm noworodków/dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią jeśli przyjmują produktu Eviplera. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Eviplera na płodność u ludzi.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Eviplera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami czynnymi produktu Eviplera zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Połączenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru badano w produktach złożonych u pacjentów dotychczas nieleczonych (badania fazy III C209 i C215). Produkt Eviplera czyli jednotabletkowy schemat leczenia, badano u pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem (badanie fazy III GS-US-264-0106) lub efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru (badanie fazy IIb GS-US-264-0111). U pacjentów dotychczas nieleczonych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III: C209 i C215, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie na produkt Eviplera, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Eviplera, były: znużenie (3%), biegunka (3%), nudności (2%) i bezsenność (2%) (dane obejmujące 48 tygodni z badania fazy III GS-US-264-0106). W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Eviplera zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Przerwanie leczenia produktem Eviplera pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Eviplera, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, zostały wymienione poniżej w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych produktem Eviplera oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu Eviplera i jego poszczególnych substancji czynnych

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszone stężenie hemoglobiny2,zmniejszona liczba płytek krwi2
Niezbyt często: niedokrwistość1, 4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcja uczuleniowa1
Niezbyt często: zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększone stężeniecholesterolu LDL (na czczo)2, hipofosfatemia3, 5
Często: hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszone łaknienie2
Niezbyt często: hipokaliemia3, 5
Rzadko: kwasica mleczanowa3
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często: bezsenność1, 2
Często: depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, niezwykłe sny1, 2
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3
Często: senność2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: zwiększona aktywność amylazy trzustkowej2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywnośćlipazy w surowicy1, 2, ból brzucha1, 2, 3, dyskomfort w jamie brzusznej2, wzdęcia3, dyspepsja1, gazy3, suchość w jamie ustnej2
Niezbyt często: zapalenie trzustki3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]1, 2, 3
Często: zwiększone stężenie bilirubiny1, 2
Rzadko: zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: wysypka1, 2, 3
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1, 4, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej1
Często: zmniejszona gęstość mineralna kości3
Niezbyt często: rabdomioliza3, 5, osłabienie mięśni3, 5
Rzadko: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)3, 5,8, miopatia3, 5
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększenie stężenia kreatyniny3, białkomocz3
Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła)3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenienerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, 8, moczówka prosta pochodzenianerkowego3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: astenia1, 3
Często: ból1, znużenie2

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1. Działanie niepożądane odnotowane dla emtrycytabiny. 2. Działanie niepożądane odnotowane dla chlorowodorku rylpiwiryny. 3. Działanie niepożądane odnotowane dla dizoproksylu tenofowiru. 4. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież ). 5. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 6. To rzadkie działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru. To działanie niepożądane zostało także odnotowane dla emtrycytabiny po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży zakażonych HIV.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). 7. To działanie niepożądane dla produktu Eviplera (w postaci jednej tabletki) zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Eviplera. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących produkt Eviplera lub wszystkie jego składniki w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 261). Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych . 8. To działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Lipidy W 96. tygodniu w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o dużej gęstości (HDL) (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o małej gęstości (LDL) (na czczo) 1 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −7 mg/dl. Po 48 tygodniach w badaniu fazy III GS-US-264-0106 z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła −24 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) −2 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) −16 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −64 mg/dl.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Ponieważ produkt Eviplera może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość CrCl pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej w przypadku stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi, w tym wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Nie zaleca się stosowania produktu Eviplera w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). W związku z podawaniem emtrycytabiny (jednej z substancji czynnych produktu Eviplera) u dzieci i młodzieży, oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, częściej obserwowano następujące działania niepożądane: niedokrwistość — często (9,5%), przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) — bardzo często (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem Eviplera (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania może wystąpić podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z produktem Eviplera lub jego poszczególnymi substancjami czynnymi. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Eviplera. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do znacznego usunięcia substancji czynnej.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie
Dalsze postępowanie powinno być stosowne do stanu klinicznego lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego, o ile są dostępne.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR08. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru — analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) — monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na HIV-1 i HIV-2 oraz HBV. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe in vitro Potrójne skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru wykazało synergiczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z NRTI (abakawirem, dydanozyną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, nelfinawirem, ritonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Rylpiwiryna wykazywała działanie na szczepy laboratoryjne HIV-1 typu dzikiego w linii limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą wartości EC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazywała ograniczone działanie in vitro na HIV-2 z wartościami EC 50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM (920 do 3 970 ng/ml), leczenie zakażenia HIV-2 chlorowodorkiem rylpiwiryny nie jest zalecane w przypadku braku danych klinicznych.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypu A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach/makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM. Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach nad skojarzeniem tenofowiru z NRTI (abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, indynawirem, nelfinawirem, rytonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane z badań in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące, związane z opornością mutacje w RT HIV-1 obecne w punkcie początkowym mogą mieć wpływ na działanie produktu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N. Nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie badano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 4.4). Hodowla komórkowa W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój podstawienia M184V lub M184I w RT w przypadku emtrycytabiny lub podstawienia K65R w RT w przypadku tenofowiru. Ponadto, podstawienie K70E w RT HIV-1 zostało wyselekcjonowane przez tenofowir i jest ono przyczyną w niewielkim stopniu zmniejszonej wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Nie zidentyfikowano innych dróg powstawania oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę i zydowudynę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Mutanty HIV-1 K65R, M184V i K65R+M184V pozostały całkowicie wrażliwe na rylpiwirynę. Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej rozpoczynając od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością, które pojawiły się, obejmowały L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. U dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 W analizach oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej niż w podstawowej analizie skuteczności. W skumulowanej analizie oporności danych zbiorczych z 96.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia dotyczącej pacjentów otrzymujących rylpiwirynę w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej dla pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną obserwowano w ciągu pierwszych 48 tygodni tych badań (11,5% w grupie leczonej rylpiwiryną i 4,2% w grupie leczonej efawirenzem), podczas gdy niskie wskaźniki niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, podobne między grupami leczenia, były obserwowane w analizie od 48. tygodnia do 96. tygodnia (15 pacjentów lub 2,7% w grupie leczonej rylpiwiryną i 14 pacjentów lub 2,6% w grupie leczonej efawirenzem). Wśród wymienionych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej 5/15 (rylpiwiryna) i 5/14 (efawirenz) występowało u pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml. W zbiorczej analizie oporności w 96.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu dotyczącej pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru + chlowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznych fazy III C209 i C215; u 78 pacjentów wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z informacją dotyczącą oporności genotypowej dostępną dla 71 spośród tych pacjentów. W tej analizie mutacje związane z opornością na NNRTI, które rozwijały się najczęściej u tych pacjentów, to: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najczęstsze mutacje były takie same w analizach w 48. tygodniu i 96. tygodniu. W badaniach obecność mutacji w pozycjach V90I i V189I w punkcie początkowym nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. Podstawienie E138K pojawiało się najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, powszechnie w skojarzeniu z podstawieniem M184I. U 52% pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej w grupie leczonej rylpiwiryną rozwinęły się jednoczesne mutacje NNRTI i NRTI.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje związane z opornością na NRTI, które rozwinęły się w okresie leczenia u 3 lub więcej pacjentów, to: K65R, K70E, M184V/I i K219E. Do 96. tygodnia u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml pojawiły się związane z opornością podstawienia i (lub) występowała oporność fenotypowa na rylpiwirynę (7/288) niż u pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml (30/262). Wśród tych pacjentów, u których rozwinęła się oporność na rylpiwirynę, 4/7 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 28/30 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml miało oporność krzyżową na inne NNRTI. U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 spośród 469 pacjentów leczonych produktem Eviplera [317 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera) i 152 pacjentów, u których zmieniono leczenie w 24.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia)] przeanalizowano łącznie 7 pacjentów pod względem rozwoju oporności i dla wszystkich były dostępne dane genotypowe oraz fenotypowe. Do 24. tygodnia u dwóch pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (2 z 317 pacjentów, 0,6%) i u jednego pacjenta, u którego nadal stosowano schemat leczenia PI wzmocnionym rytonawirem [grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym] (1 z 159 pacjentów, 0,6%), rozwinęła się oporność genotypowa i (lub) fenotypowa na badane leki. Po 24. tygodniu, a przed upływem 48. tygodnia, u dwóch dalszych pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera rozwinęła się oporność HIV-1 (łącznie 4 z 469 pacjentów, 0,9%). Pozostałych 3 pacjentów leczonych produktem Eviplera nie wykazało oporności związanej z leczeniem. Najczęstszymi mutacjami związanej z leczeniem oporności u pacjentów leczonych produktem Eviplera były M184V/I i E138K w RT.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci pozostali wrażliwi na tenofowir. Spośród 24 pacjentów leczonych produktem Eviplera, u których HIV-1 wykazywał w punkcie początkowym istniejące wcześniej podstawienie K103N związane z NNRTI, odpowiednio 17 z 18 pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera i 5 z 6 pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, do 48. i 24. tygodnia zachowało zmniejszoną wiremię po zmianie leczenia na produkt Eviplera. U jednego pacjenta z istniejącym wcześniej podstawieniem K103N w punkcie początkowym, przed upływem 48 tygodni wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z powodu oporności związanej z leczeniem. Badanie GS-US-264-0111 Do 48. tygodnia, u dwóch pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej nie doszło do rozwinięcia oporności związanej z leczeniem, spośród pacjentów, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru na produkt Eviplera (0 z 49 pacjentów).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa Nie wykazano znacznej oporności krzyżowej między opornymi na rylpiwirynę wariantami HIV-1 a emtrycytabiną lub tenofowirem lub między wariantami opornymi na emtrycytabinę lub tenofowir i rylpiwirynę. Hodowla komórkowa Emtrycytabina Wirusy oporne na emtrycytabinę z podstawieniem M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Wirusy z podstawieniami powodującymi zmniejszoną wrażliwość na stawudynę i zydowudynę – mutacje związane z analogami tymidyny (ang. thymidine analogue-associated mutations , TAM) — (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) lub dydanozynę (L74V) pozostały wrażliwe na emtrycytabinę. HIV-1 zawierający podstawienie K103N lub inne podstawienia związane z opornością na rylpiwirynę lub inne NNRTI był wrażliwy na emtrycytabinę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorowodorek rylpiwiryny W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną mutacją związaną z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej występujące K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród tych szczepów. Pojedyncze mutacje związane z opornością związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P i Y181V/I. Samo podstawienie K103N nie doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę, ale skojarzenie K103N i L100I doprowadziło do 7-krotnie zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu podstawienie Y188L doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę 9-krotnie dla klinicznych izolatów i 6-krotnie dla ukierunkowanych mutantów. Dizoproksyl tenofowiru Podstawienia K65R jak również K70E są przyczyną zmniejszonej wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, u których HIV-1 wykazał 3 lub więcej TAM, w tym podstawienie RT M41L lub L210W, wykazano zmniejszoną odpowiedź na dizoproksyl tenofowiru. Odpowiedź wirusologiczna na dizoproksyl tenofowiru nie była zmniejszona u pacjentów z HIV-1 z ekspresją podstawienia M184V związanego z opornością na abakawir/emtrycytabinę/lamiwudynę. HIV-1 zawierające podstawienia K103N, Y181C lub związane z rylpiwiryną podstawienia z opornością na NNRTI były wrażliwe na tenofowir. U dotychczas nieleczonych pacjentów Wyniki oporności, w tym oporności krzyżowej na inne NNRTI, u pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w badaniach fazy III (dane zbiorcze z badań C209 i C215) i doświadczających niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej są pokazane w Tabeli 3 poniżej.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki oporności fenotypowej i oporności krzyżowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze) dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z danymi fenotypowymi (n = 66) U pacjentówz początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml (n = 22) U pacjentówz początkowym mianem wirusa>100 000 kopii/ml(n = 44)
Oporność na rylpiwirynę1 31/66 4/22 27/44
Oporność krzyżowa2 na
etrawirynę 28/31 3/4 25/27
efawirenz 27/31 3/4 24/27
newirapinę 13/31 1/4 12/27
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę (M184I/V) 40/66 9/22 31/44
Oporność na tenefowir (K65R) 2/66 0/22 2/44

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1. Oporność fenotypowa na rylpiwirynę (>3,7-krotna zmiana w porównaniu z grupą kontrolną). 2. Oporność fenotypowa (Antivirogram). U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią W badaniu GS-US-264-0106, 4 z 469 pacjentów, u których zmieniono leczenie ze schematu obejmującego inhibitor proteazy (PI) wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, miało HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na co najmniej jedną substancję czynną produktu Eviplera do 48. tygodnia. Nowo występującą oporność na emtrycytabinę/lamiwudynę zaobserwowano w 4 przypadkach, a w 2 przypadkach również na rylpiwirynę, ze skutkującą opornością krzyżową na efawirenz (2/2), newirapinę (2/2) i etrawirynę (1/2). Wpływ na elektrokardiogram Wpływ stosowania chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnie (moksifloksacyna 400 mg raz na dobę) badaniu krzyżowym z udziałem 60 zdrowych osób dorosłych z 13 pomiarami w ciągu 24 godzin w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związany z klinicznie znaczącym wpływem na QTc. Gdy badano chlorowodorek rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne, 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, u zdrowych osób dorosłych, maksymalne średnie dopasowane czasowo (górna granica 95% przedziału ufności) różnice w odstępie QTcF w porównaniu do placebo po korekcie wartości początkowej wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Podawanie w stanie stacjonarnym chlorowodorku rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę prowadziło do średniego C max odpowiednio około 2,6-krotnie i 6,7-krotnie większego niż średnie C max w stanie stacjonarnym obserwowane z zalecaną dawką chlorowodorku rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. Doświadczenie kliniczne Dotychczas nieleczeni pacjenci zakażeni HIV-1 Skuteczność produktu Eviplera opiera się na analizie 96-tygodniowych danych z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą: C209 i C215.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań włączono pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 (n = 1 368), u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥5 000 kopii/ml i którzy byli przebadani w kierunku wrażliwości na N(t)RTI i nieobecność swoistych mutacji związanych z opornością na NNRTI. Badania były identyczne w zakresie metodyki, z wyjątkiem leczenia podstawowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 by otrzymywali chlorowodorek rylpiwiryny w dawce 25 mg (n = 686) raz na dobę lub efawirenz w dawce 600 mg (n = 682) raz na dobę dodatkowo do leczenia podstawowego. W badaniu C209 (n = 690) leczenie podstawowe składało się z emtrycytabiny/ dizoproksylu tenofowiru. W badaniu C215 (n = 678) leczenie podstawowe składało się z 2 wybranych przez badacza N(t)RTI: emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru (60%, n = 406) lub lamiwudyny/zydowudyny (30%, n = 204) lub abakawiru z lamiwudyną (10%, n = 68).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zbiorczej analizie pacjentów z badań C209 i C215 otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru charakterystyka demograficzna i początkowa były zrównoważone między grupą otrzymującą rylpiwirynę i efawirenz. W Tabeli 4 przedstawiono wybraną charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła odpowiednio 5,0 i 5,0 log 10 kopii/ml, a mediana liczby CD4+ wynosiła 247 × 10 6 komórek/l i 261 × 10 6 komórek/l dla pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej rylpiwirynę i efawirenz. Tabela 4: charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 w badaniach C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550 n = 546
Charakterystyka demograficzna
Mediana wieku (zakres), lata 36,0 36,0
(18–78) (19–69)
Płeć
Mężczyzna 78% 79%
Kobieta 22% 21%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała 64% 61%
Rasa czarna /afroamerykańska 25% 23%
Rasa azjatycka 10% 13%
Inna 1% 1%
Brak informacji ze względu na lokalne przepisy. 1% 1%
Początkowa charakterystyka choroby
Mediana początkowego mianaRNA HIV-1 w osoczu (zakres),log10 kopii/ml 5,0 5,0
(2–7) (3–7)
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), x 106komórek/l 247 261
(1–888) (1–857)
Odsetek pacjentów równocześnie zakażonych HBV/HCV 7,7% 8,1%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup dotycząca odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 48. tygodniu i 96. tygodniu i niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej według początkowego miana wirusa (dane zbiorcze z dwóch badań fazy III: C209 i C215; dla pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) jest przedstawiona w Tabeli 5. Odsetek odpowiedzi (potwierdzone niewykrywalne miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w 96. tygodniu był porównywalny w grupie leczonej rylpiwiryną i grupie leczonej efawirenzem. Częstość występowania niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej była większa w grupie leczonej rylpiwiryną niż w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu, jednak większość niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej występowało w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia. Zaprzestanie leczenia spowodowane działaniami niepożądanymi było częstsze w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu niż w grupie leczonej rylpiwiryną.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: wyniki wirusologiczne leczenia z randomizowanych badań C209 i C215 (dane zbiorcze pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 48. tygodniu (podstawowe) i 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru
n = 550 n = 546 n = 550 n = 546
48. tydzień 96. tydzień
Odpowiedź ogólna(RNA HIV-1<50 kopii/ml(TLOVRa))b 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
(80,4; 86,6) (79,2; 85,6)
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255)
(86,1; 93,1) (80,4; 89,2)
>100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291)
(71,6; 81,8) (75,8; 84,9)
Według początkowej liczby komórek CD4+ (x 106 komórek/l)
<50 51,7% (15/29) 79,3% (23/29) 48,3% 72,4%
(33,5; 69,9) (64,6; 94,1) (28,9; 67,6) (55,1; 89,7)
≥50–200 80,9% (123/152) 80,7% (109/135) 71,1% 72,6%
(74,7; 87,2) (74,1; 87,4) (63,8; 78,3) (65,0; 80,2)
≥200–350 86,3% (215/249) 82,3% (205/249) 80,7% 78,7%
(82,1; 90,6) (77,6; 87,1) (75,8; 85,7) (73,6; 83,8)
≥350 89,1% (106/119) 85,0% (113/133) 84,0% 80,5%
(83,5; 94,7) (78,9; 91,0) (77,4; 90,7) (73,6; 87,3)
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej(wszyscy pacjenci) 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550)c 5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255)
>100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291)
Zgon 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546)
Przerwanie z powodu działanianiepożądanego 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546)
Przerwanie z powoduinnego niż działanie niepożądanee 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. a ITT TLOVR (ang. Intention to treat time to loss of virologic response ) = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem. b różnica odsetka odpowiedzi wynosi 1% (95% przedział ufności −3% do 6%) przy użyciu normalnego przybliżenia. c wystąpiło 17 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96. tygodniem (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. d wystąpiło 10 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniem (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. e np. brak informacji podczas obserwacji, niestosowanie się do wymogów, wycofanie zgody. Wykazano, że emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny są równoważne pod kątem uzyskania miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem. U pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru średnie zmiany liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +226 x 10 6 komórek/l i +222 x 10 6 komórek/l odpowiednio dla grupy leczonej rylpiwiryną i grupy leczonej efawirenzem.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było nowych schematów oporności krzyżowej w 96. tygodniu w porównaniu z 48. tygodniem. Wyniki oporności dla pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej i opornością fenotypową w 96. tygodniu są przedstawione w Tabeli 6: Tabela 6: wyniki oporności fenotypowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/ dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550 n = 546
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę 7,3% (40/550) 0,9% (5/546)
Oporność na rylpiwirynę 5,6% (31/550) 0
Oporność na efawirenz 5,1% (28/550) 2,2% (12/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Eviplera, u których wystąpiła oporność na produkt Eviplera obserwowano zazwyczaj oporność krzyżową na inne zatwierdzone do stosowania NNRTI (etrawirynę, efawirenz, newirapinę). Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z PI wzmocnionego rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI na produkt Eviplera, będący jednotabletkowym schematem leczenia, poddano ocenie w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci musieli otrzymywać pierwsze lub drugie leczenie przeciwretrowirusowe i nie mieć historii niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) przez okres co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera, n = 317) lub do pozostania przy swoim schemacie leczenia przeciwretrowirusowego przez 24 tygodnie (grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, n = 159) przed zmianą leczenia na produktu Eviplera na kolejne 24 tygodnie (grupa z opóźnioną zmianą leczenia, n = 152). Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres 19–73), 88% stanowili mężczyźni, 77% było rasy białej, 17% rasy czarnej, a 17% było Hiszpanoamerykanami/Latynosami. Średnia liczba komórek CD4 w punkcie początkowym wynosiła 584 x 10 6 komórek/l (zakres 42–1 484). Przeprowadzono stratyfikację randomizacji według stosowania dizoproksylu tenofowiru i (lub) lopinawiru/rytonawiru w schemacie leczenia w punkcie początkowym. Wyniki leczenia po 24 tygodniach przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7: wyniki leczenia z randomizowanego badania GS-US-264-0106 w 24 tygodniu a

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa leczona produktem Eviplera n = 317 Grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowymn = 159
Powodzenie terapii przeciwretrowirusowejpo 24 tygodniach leczeniabRNA HIV-1 <50 kopii/ml 94% (297/317) 90% (143/159)
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowejc 1% (3/317) 5% (8/159)
Brak danych wirusologicznych z okna czasowego około 24. tygodnia
Przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanegolub zgonud 2% (6/317) 0%
Przerwanie przyjmowania leku badanego z innych przyczyn oraz ostatnie dostępnemiano RNA HIV-1 <50 kopii/mle 3% (11/317) 3% (5/159)
Brak danych z okna czasowego, ale pacjentprzyjmuje lek badany 0% 2% (3/159)
Zwiększenie liczby komórek CD4w porównaniu do punktu początkowego(x 106 komórek/l) +10 +22

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Okno czasowe około 24. tygodnia rozciąga się od dnia 127 do 210 (łącznie). b Analiza stanu w danej chwili. c Obejmuje pacjentów z mianem RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml w oknie czasowym około 24. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane lub zgon i u których w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w którejkolwiek chwili licząc od dnia 1 do okna czasowego około 24. tygodnia, co skutkuje brakiem danych z leczenia przeciwretrowirusowego w określonym oknie czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, brak informacji podczas obserwacji itd.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana leczenia na produkt Eviplera była równoważna odnośnie miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali przy leczeniu PI wzmocnionym rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI [różnica w leczeniu (95% CI): + 3,8% (−1,6% do 9,1%)]. Spośród pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym przez 24 tygodnie, a następnie zmieniono leczenie na produkt Eviplera, 92% (140/152) pacjentów wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml po 24 tygodniach leczenia produktem Eviplera, co jest zgodne z wynikami z 24. tygodnia u pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym. W 48. tygodniu 89% (283/317) pacjentów randomizowanych do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (Eviplera) wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, 3% (8/317) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml), a u 8% (26/317) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia. Spośród wspomnianych 26 pacjentów bez dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia 7 pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu, 16 pacjentów przerwało leczenie z innych przyczyn, a odnośnie 3 pacjentów brakuje danych, ale przyjmują oni nadal lek badany. Według analizy, w czasie leczenia mediana zmiany liczby komórek CD4 w 48. tygodniu wynosiła +17 x 10 6 komórek/l. 7/317 pacjentów (2%) z grupy leczonej produktem Eviplera oraz 6/152 pacjentów (4%) z grupy z opóźnioną zmianą leczenia przerwało na stałe terapię lekiem badanym z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem. W grupie, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu działania niepożądanego związanego z leczeniem.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GS-US-264-0111 Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka zmiany leczenia z terapii efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w schemacie jednotabletkowym na produkt Eviplera w schemacie jednotabletkowym, poddano ocenie w badaniu otwartym z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci mogli wcześniej przyjmować tylko efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru przez co najmniej trzy miesiące jako pierwszy schemat leczenia antyretrowirusowego i wyrażali chęć zmiany schematu z powodu nietolerancji efawirenzu. Pacjenci musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i wykazywać miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. U pacjentów dokonano zmiany leczenia z efawirenzu/emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru na produkt Eviplera bez okresu wypłukiwania.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 49 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę Eviplera, 100% zachowało zmniejszoną wiremię (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 12. i 24. tygodniu. W 48. tygodniu 94% (46/49) pacjentów zachowało zmniejszoną wiremię, a 4% (2/49) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml). U jednego pacjenta (2%) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia; przerwano przyjmowanie leku badanego z powodu naruszenia protokołu (tj. z innych przyczyn niż działania niepożądane lub zgon), a ostatnie dostępne miano RNA HIV-1 wynosiło <50 kopii/ml. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eviplera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciąża Rylpiwirynę (podawaną jako produkt Eviplera u 16 na 19 pacjentek oraz u 3 na 19 pacjentek otrzymujących inne leczenie podstawowe) poddano ocenie w badaniu TMC114HIV3015 u kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowite narażenie (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem po porodzie (od 6. do 12. tygodnia). Odpowiedź wirusologiczna była ogólnie zachowana podczas trwania badania: spośród 12 pacjentek, które ukończyły badanie u 10 wystąpiła supresja na końcu badania; u pozostałych 2 pacjentek stwierdzono wzrost miana wirusa tylko po porodzie, a u przynajmniej 1 pacjentki z powodu przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i w przypadku których status HIV był dostępny.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rylpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i po porodzie. Nie dokonano żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u osób dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej produktu Eviplera z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg, jedną tabletką powlekaną rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) 25 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom po posiłku. Po podaniu doustnym produktu Eviplera z pożywieniem emtrycytabina jest szybko i intensywnie wchłonięta z maksymalnymi stężeniami w osoczu występującymi w ciągu 2,5 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia tenofowiru są osiągane w osoczu w ciągu 2 godzin, a maksymalne stężenia rylpiwiryny w osoczu są zasadniczo osiągane w ciągu 4–5 godzin. Po podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV dizoproksyl tenofowiru jest szybko wchłaniany i ulega przemianie do tenofowiru. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych 200 mg oceniono na 93%.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność tenofowiru po podaniu doustnym uwalnianego z tabletek dizoproksylu tenofowiru u pacjentów na czczo wynosiła około 25%. Całkowita biodostępność rylpiwiryny jest nieznana. Podanie produktu Eviplera zdrowym, dorosłym osobom z lekkim posiłkiem (390 kcal) lub standardowym posiłkiem (540 kcal) prowadziło do zwiększonego narażenia na rylpiwirynę i tenofowir w porównaniu do podawania na czczo. Wartości C max i AUC rylpiwiryny zwiększyły się odpowiednio o 34% i 9% (lekki posiłek) i o 26% i 16% (standardowy posiłek). Wartości C max i AUC tenofowiru zwiększyły się odpowiednio o 12% i 28% (lekki posiłek) i o 32% i 38% (standardowy posiłek). Pożywienie nie miało wpływu na narażenie na emtrycytabinę. Produkt Eviplera należy podawać z pożywieniem w celu zapewnienia optymalnego wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i tenofowiru, oszacowano odpowiednio na około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po doustnym podaniu poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają dystrybucji do całego organizmu. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie stężeń emtrycytabiny 0,02 do 200 µg/ml. Stopień wiązania się rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą, w warunkach in vitro wynosi około 99,7%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vitro wskazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi tlenowemu za pośrednictwem układu CYP3A. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a podana dawka jest całkowicie odzyskana z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczem w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej [ 14 C] średnio odpowiednio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Tylko ilości śladowe niezmienionej rylpiwiryny (<1% dawki) były wykryte w moczu. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno na drodze przesączania jak i aktywnego transportu kanalikowego [ludzki nośnik anionów organicznych 1, ang. human organic anion transporter 1 (hOAT1)], przy czym po podaniu dożylnym 70–80% dawki jest wydalane z moczem w stanie niezmienionym. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka rylpiwiryny nie różni się w ocenianym przedziale wiekowym (18 do 78 lat), w tym tylko 2 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce rylpiwiryny między mężczyznami i kobietami. Pochodzenie etniczne Nie wykryto znaczących klinicznie różnic ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych. Farmakokinetyka rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru jest w trakcie badań u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z powodu niewystarczających danych (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (CrCl 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru pacjentom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość CrCl (prawidłowa czynność nerek — CrCl >80 ml/min; lekka niewydolność — CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowana niewydolność — CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężka niewydolność — CrCl = 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml odpowiednio u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ang . end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastało w ciągu 72 godzin do 53 µg•h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29%) dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W podgrupie pacjentów z początkową wartością CrCl pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2- do 4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek. Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Eliminacja rylpiwiryny przez nerki jest znikoma. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ESRD stężenie w osoczu może być zwiększone ze względu na zmianę wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku spowodowaną zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w znacznym stopniu usuwana poprzez hemodializę lub dializę otrzewnową (patrz punkt 4.9). Niewydolność wątroby Nie sugeruje się dostosowania dawki produktu Eviplera, ale zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej, narażenie na rylpiwirynę po podaniu dawki wielokrotnej było o 47% większe u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i 5% większe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak nie można wykluczyć, że narażenie na farmakologicznie aktywną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacznie zwiększone w umiarkowanej niewydolności wątroby. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji CPT podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co sugeruje, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0- ∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2.050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była na ogół podobna u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Analiza farmakokinetyki populacji wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na rylpiwirynę. Zmiana leczenia ze schematu zawierającego efawirenz Dane dotyczące skuteczności z badania GS-US-264-0111 (patrz punkt 5.1) wskazują na to, że krótki okres zmniejszonej ekspozycji na rylpiwirynę nie ma wpływu na skuteczność przeciwretrowirusową produktu Eviplera. Ze względu na zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu zmniejszył się efekt indukcyjny i stężenia rylpiwiryny zaczęły się normalizować. W trakcie zmniejszenia stężeń efawirenzu w osoczu i zwiększania stężeń rylpiwiryny w osoczu po zmianie leczenia, u żadnego z pacjentów stężenia efawirenzu lub rylpiwiryny nie znajdowały się w tym samym czasie poniżej ich odpowiednich stężeń IC 90 .
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawki po zmianie schematu leczenia obejmującego efawirenz. Ciąża i okres poporodowy Całkowita ekspozycja na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg jako składnik schematu przeciwretrowirusowego była mniejsza podczas ciąży (podobnie jak w drugim i trzecim trymestrze ciąży) w porównaniu z okresem poporodowym. Zmniejszenie ekspozycji na niezwiązaną (tj. czynną) frakcję rylpiwiryny w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym było mniej widoczne niż w przypadku całkowitej ekspozycji na rylpiwirynę. U kobiet otrzymujących rylpiwirynę raz na dobę w dawce 25 mg podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max , AUC 24h i C min całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego, podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne, dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, rozmieszczenia leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie toksyczne na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych obserwowano u gryzoni. U psów odnotowano objawy podobne do cholestazy.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania rakotwórczego rylpiwiryny na myszach i szczurach wykazały potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale są one uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego rylpiwiryny u szczurów ani królików. Dane niekliniczne, dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną BMD (szczury i psy). Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Polisorbat 20 Powidon Skrobia żelowana kukurydziana Otoczka Hypromeloza Lak glinowy czerwień indygo Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy Żelaza tlenek czerwony Lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110) Tytanu dwutlenek Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi lub opakowania zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtriva 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg emtrycytabiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Każda kapsułka składa się z białego nieprzezroczystego korpusu oraz jasnoniebieskiego nieprzezroczystego wieczka o wymiarach 19,4 mm × 6,9 mm. Każda kapsułka ma na wieczku nadruk „200 mg”, zaś na korpusie „GILEAD” oraz  logo firmy Gilead  wykonane czarnym tuszem.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emtriva, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do leczenia zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Emtriva u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia (patrz punkt 5.1). Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych produktów leczniczych oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Kapsułki twarde Emtriva 200 mg można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Dorośli: Zalecana dawka produktu Emtriva to jedna kapsułka twarda 200 mg podawana doustnie jeden raz na dobę. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Emtriva z posiłkiem lub bez posiłku i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva, nie jest konieczneprzyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Jeśli jednakże brak dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie ma konieczności zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Poniżej, w tabeli 1 przedstawiono wytyczne dotyczące odstępów czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek kapsułek twardych 200 mg, w zależności od stopnia niewydolności nerek.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność odstępów czasu pomiędzy poszczególnymi dawkami, co 72 lub 96 godzin, u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min nie były oceniane klinicznie. Dlatego u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjentom z niewydolnością nerek, w celu podania zmniejszonej dobowej dawki emtrycytabiny, można również podawać roztwór doustny Emtriva 10 mg/ml. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dostosowania odstępów czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek kapsułek twardych 200 mg w zależności od klirensu kreatyniny

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)
≥ 30 15-29 < 15 (brak czynności nerek, konieczna systematycznahemodializa)*
Zalecany odstęp czasu pomiędzy dawkamikapsułek twardych 200 mg Jedna kapsułka twarda200 mg, co 24 godziny Jedna kapsułka twarda200 mg, co 72 godziny Jedna kapsułka twarda200 mg, co 96 godzin

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
* Zakładając trzygodzinną hemodializę przeprowadzaną trzy razy w tygodniu i rozpoczynającą się przynajmniej w 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki emtrycytabiny. Nie przeprowadzano badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end- stage renal disease ), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń dotyczących dawki. Niewydolność wątroby: Brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże biorąc pod uwagę minimalny metabolizm emtrycytabiny oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby konieczna była modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Emtriva pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), konieczna jest ścisła obserwacja tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Zalecana dawka produktu Emtriva dla dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych oraz młodzieży w wieku do 18 lat o masie ciała nie mniejszej niż 33 kg, będących w stanie połykać kapsułki twarde, to jedna kapsułka twarda 200 mg podawana doustnie, jeden raz na dobę. Brak danych dotyczących skuteczności i dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Emtriva u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy (dane farmakokinetyczne dla tej grupy wiekowej, patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dawkowanie
Produkt Emtriva jest dostępny również w postaci roztworu doustnego 10 mg/ml do stosowania u niemowląt w wieku 4 miesięcy i starszych, dzieci, oraz pacjentów nie będących w stanie połykać kapsułek twardych, a także u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki twardej i roztworu doustnego, po podaniu 240 mg emtrycytabiny w postaci roztworu doustnego stężenie w osoczu krwi będzie prawdopodobnie zbliżone do tego, jakie występowałoby po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Emtrycytabina nie jest zalecana do stosowania w monoterapii w leczeniu zakażenia HIV. Konieczne jest jej stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktu Leczniczego innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych stosowanych w terapii skojarzonej. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Emtriva nie należy podawać z żadnymi innymi produktami leczniczymi, które zawierają emtrycytabinę lub produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących emtrycytabinę lub u których stosuje się inną terapię przeciwretrowirusową, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego lekarz mający doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV powinien ściśle obserwować ich stan kliniczny.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek Emtrycytabina jest głównie eliminowana przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Narażenie na działanie emtrycytabiny może być znacząco zwiększone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) otrzymujących dobowe dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych lub 240 mg w postaci roztworu doustnego. Dlatego też u wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy albo dostosować odstępy pomiędzy dawkami (stosując produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde), albo zmniejszyć dobową dawkę emtrycytabiny (stosując produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny). Bezpieczeństwo i skuteczność wytycznych odnoszących się do dostosowania odstępów czasu pomiędzy dawkami podanych w punkcie 4.2, opiera się na danych farmakokinetycznych i modelowaniu pojedynczej dawki i nie były oceniane klinicznie.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też u pacjentów przyjmujących emtrycytabinę w przedłużonych odstępach czasu pomiędzy dawkami należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe, gdyż ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, może ono prowadzić do zwiększenia w surowicy krwi stężenia emtrycytabiny lub równocześnie podawanego leku (patrz punkt 4.5). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Czynność wątroby U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby występuje u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C leczonych CART. W przypadku równocześnie prowadzonej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku objawów zaostrzenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pacjenci jednocześnie zakażeni HBV Emtrycytabina in vitro wykazuje aktywność przeciw HBV. Jednakże dostępne są jedynie ograniczone dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny (w postaci kapsułki twardej 200 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV. Stosowanie emtrycytabiny u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV indukuje takie same rodzaje mutacji we wzorze YMDD, jakie obserwowano podczas leczenia lamiwudyną. Mutacja YMDD jest przyczyną oporności zarówno na emtrycytabinę jak i lamiwudynę. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV należy przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaostrzenia zapalenia wątroby.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenia takie obserwowano po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HBV bez współistniejącego zakażenia HIV i były rozpoznawane przede wszystkim na podstawie zwiększenia aktywności aminotrasferazy alaninowej (AlAT) połączonego z powtórnym pojawieniem się DNA HBV. U niektórych spośród tych pacjentów reaktywacja HBV była powiązana z cięższą chorobą wątroby, w tym z dekompensacją czynności i niewydolnością wątroby. Brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ponowne rozpoczęcie podawania emtrycytabiny zmienia przebieg występującego po leczeniu zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu mogą prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo że uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, oprócz działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów, częściej występowały niedokrwistość i przebarwienie skóry (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. In vitro , emtrycytabina nie hamuje metabolizmu za pośrednictwem żadnej z następujących izoform ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znane drogi eliminacji emtrycytabiny, zdolność interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Znaczące klinicznie interakcje nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną, famcyklowirem lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Emtrycytabina jest przede wszystkim wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i czynną sekrecję kanalikową.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Interakcje
Poza famcyklowirem i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania emtrycytabiny z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki, lub innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wpływają na czynność nerek. Jednoczesne podawanie emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynną sekrecję kanalikową może prowadzić, ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, do zwiększenia stężenia w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku równocześnie podawanego. Jak dotąd nie ma jeszcze doświadczeń klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania emtrycytabiny i analogów cytydyny. Dlatego też nie zaleca się obecnie stosowania emtrycytabiny w skojarzeniu z lamiwudyną.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 – 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Można rozważyć stosowanie emtrycytabiny w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny na organizm noworodków i (lub) dzieci. Z tego powodu produkt Emtriva nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny na płodność.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia emtrycytabiną zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych zakażonych HIV najczęściej występowały następujące działania niepożądane związane z emtrycytabiną: biegunka (14,0%), ból głowy (10,2%), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (10,2%) oraz nudności (10,0%). Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów, niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV. Przerwanie stosowania produktu Emtriva u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań klinicznych z udziałem dorosłych (n = 1 479) oraz trzech badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
W badaniach z udziałem dorosłych, 1 039 pacjentów dotychczas nieleczonych oraz 440 pacjentów uprzednio leczonych otrzymywało przez 48 tygodni emtrycytabinę (n = 814) lub porównawczy produkt leczniczy (n = 665) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym. Występujące u dorosłych pacjentów działania niepożądane ustalone na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, przypuszczalnie mające (co najmniej możliwy) związek z leczeniem, zostały wymienione poniżej, w tabeli 2, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną oparte na doświadczeniu z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Emtrycytabina
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: neutropenia
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często: hipertriglicerydemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy
Często: zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: biegunka, nudności
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) zwiększona aktywność AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypkaplamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)1,2
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często: ból, astenia

CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
1 Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 2. Podczas podawania emtrycytabiny dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież). 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych lub dzieci i młodzieży, zakażonych HIV leczonych emtrycytabiną. Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). Opis wybranych działań niepożądanych Przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja): Przebarwienie skóry, objawiające się hiperpigmentacją, szczególnie dłoni i (lub) podeszew stóp, zwykle o przebiegu lekkim i bezobjawowym i o niewielkiej istotności klinicznej. Mechanizm jest nieznany.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których dotychczas nieleczone (n = 123) oraz uprzednio leczone (n = 46) dzieci i młodzież zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat otrzymywały emtrycytabinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych), u dzieci i młodzieży częściej występowały następujące działania niepożądane: często występowała niedokrwistość (9,5%), a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (31,8%). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone. U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV: Profil działań niepożądanych u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia HBV. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Działania niepożądane
Zaostrzenia zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, po przerwaniu leczenia mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu do 1 200 mg emtrycytabiny występowały wyżej wymienione działania niepożądane (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie objawowe. Do 30% dawki emtrycytabiny można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina może zostać usunięta za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest syntetycznym nukleozydowym analogiem cytydyny o wybiórczym działaniu przeciwko HIV-1, HIV-2 oraz HBV. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc 5’-trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co skutkuje zakończeniem łańcucha DNA. Emtrycytabina jest słabym inhibitorem występujących u ssaków polimeraz DNA α, β oraz ε oraz mitochondrialnej polimerazy γ. W warunkach in vitro , emtrycytabina nie działa cytotoksycznie na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), ustalone linie komórek limfocytarnych i monocytarno-makrofagowych lub komórki, z których bezpośrednio tworzy się szpik kostny. Nie udowodniono działania toksycznego na mitochondria ani w warunkach in vitro ani in vivo .
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro: Wartość stężenia emtrycytabiny hamującego w 50% namnażanie się HIV-1 pochodzących z izolatów laboratoryjnych i klinicznych (IC 50 ) mieściła się w zakresie 0,0013 do 0,5 µmol/l. W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z inhibitorami proteazy (PI) oraz z inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV o charakterze analogów nukleozydów, nukleotydów lub nienukleozydowych, obserwowano działanie addycyjne aż do synergicznego. Większość z tych kombinacji nie była badana u ludzi. W badaniach aktywności przeciw laboratoryjnym szczepom HBV, wartość stężenia emtrycytabiny IC 50 mieściła się w przedziale 0,01 do 0,04 µmol/l. Oporność: Oporność HIV-1 na emtrycytabinę rozwija się w wyniku zmian w kodonie 184 powodujących zamianę metioniny na walinę (obserwowano również produkt zawierający izoleucynę) w odwrotnej transkryptazie HIV. Tę mutację HIV-1 obserwowano in vitro oraz u pacjentów zakażonych HIV-1.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę były krzyżowo oporne na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) (zydowudynę, stawudynę, tenofowir, abakawir i dydanozynę), wszystkie nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) oraz wszystkie PI. Wirusy oporne na zydowudynę, dydanozynę oraz NNRTI zachowały swoją wrażliwość na emtrycytabinę (IC 50 = 0,002 µmol/l do 0,08 µmol/l). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że emtrycytabina w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, w tym z analogami nukleozydów, analogami nienukleozydowymi oraz PI, jest skuteczna w leczeniu zakażenia HIV u pacjentów dotychczas nieleczonych oraz u uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczenia w stosowaniu emtrycytabiny u pacjentów, u których bieżący tryb leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas stosowania terapii przeciwretrowirusowej u dorosłych dotychczas nieleczonych, emtrycytabina znacznie przewyższała stawudynę, gdy oba produkty były przyjmowane w ciągu 48 tygodniowej terapii w skojarzeniu z dydanozyną oraz efawirenzem. Analiza fenotypowa nie wykazała znaczących zmian we wrażliwości na emtrycytabinę, o ile nie zaszła mutacja M184V/I. U uprzednio leczonych pacjentów o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem, emtrycytabina stosowana w skojarzeniu z NRTI (odpowiednio stawudyną lub zydowudyną) oraz PI lub NNRTI okazała się nie mniej skuteczna niż lamiwudyna, w ocenie odsetka uzyskanych odpowiedzi na leczenie (< 400 kopii/ml) w ciągu 48 tygodni (77% emtrycytabina, 82% lamiwudyna). Ponadto w drugim badaniu z udziałem uprzednio leczonych pacjentów poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) opartej na inhibitorach proteazy (PI), losowo przyporządkowano sposób leczenia i podawano emtrycytabine jeden raz na dobę lub kontynuowano schematu PI-HAART.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 48. tygodniu leczenia w grupie leczonych emtrycytabiną wykazano równoważny odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/ml (94% dla emtrycytabiny wobec 92%) i większy odsetek pacjentów z HIV RNA < 50 kopii/ml (95% dla emtrycytabiny wobec 87%) w porównaniu do grupy kontynuującej schemat PI-HAART. Dzieci i młodzież W przypadku niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów uzyskano lub utrzymano całkowitą supresję HIV-1 RNA w osoczu przez 48 tygodni (89% uzyskało ≤ 400 kopii/ml zaś 77% uzyskało ≤ 50 kopii/ml). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym emtrycytabina jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniana, przy czym największe stężenia w osoczu występują w 1 do 2 godzin od przyjęcia dawki. U 20 badanych osób zakażonych HIV, otrzymujących 200 mg emtrycytabiny na dobę w postaci kapsułek twardych, maksymalne stężenia emtrycytabiny w osoczu w stanie stacjonarnym (C max ), stężenia pośrednie (C min ) oraz powierzchnia pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu z zachowaniem 24-godzinnych odstępów pomiędzy dawkami (AUC) wynosiły odpowiednio 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml oraz 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Pośrednie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągnęły poziom około 4-krotnie przekraczający wartości IC 90 dla aktywności przeciw-HIV in vitro . Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych Emtriva 200 mg szacuje się na 93%, zaś całkowitą biodostępność z roztworu doustnego Emtriva 10 mg/ml oszacowano na 75%.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach podstawowych z udziałem dzieci i młodzieży oraz w ostatecznych badaniach biorównoważności u dorosłych wykazano, że Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny wykazuje około 80% biodostępności produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Przyczyna tej różnicy nie jest znana. Ze względu na różnice w biodostępności, 240 mg emtrycytabiny podanej w postaci roztworu doustnego powinno spowodować, że stężenia w osoczu są zbliżone do stężeń występujących po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny. Dlatego też dzieci o masie ciała przynajmniej 33 kg mogą przyjmować co dzień jedną kapsułkę twardą 200 mg lub też roztwór doustny, w maksymalnej dawce do 240 mg (24 ml), jeden raz na dobę. Podawanie produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, a także podawanie produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny z posiłkiem o małej lub dużej zawartości tłuszczu nie zakłóca ogólnoustrojowego narażenia (AUC 0-∞ ) na emtrycytabinę, dlatego Emtriva 200 mg kapsułki twarde oraz Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i nie zależał od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Średni współczynnik podziału pomiędzy osocze a krew wynosił około 1,0, zaś średni współczynnik podziału między płyn nasienny a osocze wynosił około 4,0. Względna objętość dystrybucji po dożylnym podaniu emtrycytabiny wyniosła 1,4 ± 0,3 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję emtrycytabiny w organizmie zarówno w przestrzeni płynów wewnątrzkomórkowych, jak i zewnątrzkomórkowych. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Emtrycytabina in vitro nie hamuje metabolizmu leków, zachodzącego z udziałem następujących ludzkich izoenzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki; odzysk dawki jest całkowity: w moczu (około 86%) oraz kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Liniowość lub nieliniowość Przemiany farmakokinetyczne emtrycytabiny, po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym, są w zakresie dawki 25-200 mg, proporcjonalne do dawki. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa: W badaniu klinicznym, wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu emtrycytabiny w PBMC wynosił 39 godzin. Wewnątrzkomórkowe stężenia trójfosforanu zwiększały się wraz z dawką, lecz plateau osiągnięto po dawkach 200 mg lub większych.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dorośli z niewydolnością nerek Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych, 30 osobom niezakażonym HIV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności nerek. Osoby pogrupowano według podstawowego klirensu kreatyniny (> 80 ml/min jako czynność prawidłowa; 50-80 ml/min jako lekka niewydolność nerek; 30-49 ml/min jako umiarkowana niewydolność nerek, < 30 ml/min jako ciężka niewydolność nerek, < 15 ml/min jako brak czynności nerek, konieczna hemodializa). Ogólnoustrojowe narażenie na emtrycytabinę (średnie ± odchylenie standardowe) zwiększyła się 11,8 ± 2,9 µg·h/ml u osób z prawidłową czynnością nerek do odpowiednio 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 oraz 34,0 ± 2,1 µg·h/ml u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, około 30% dawki emtrycytabiny było odzyskiwane w dializacie w ciągu 3-godzinnego okresu dializy rozpoczętego w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny (szybkość przepływu krwi rzędu 400 ml/min, zaś szybkość przepływu dializatu około 600 ml/min). Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół zbliżona do występującej u osób zdrowych i osób zakażonych HIV. Wiek Brak danych farmakokinetycznych dotyczących osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Chociaż średnie wartości C max oraz C min były o około 20% większe, zaś średnia wartość AUC była o 16% większa u kobiet niż u mężczyzn, różnicy tej nie uznano za znaczącą klinicznie. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) była na ogół zbliżona do obserwowanej u dorosłych. Średnie wartości AUC u 77 osobowej grupy niemowląt, dzieci i młodzieży, przyjmującej 6 mg/kg mc. emtrycytabiny raz na dobę w postaci roztworu doustnego lub 200 mg emtrycytabiny raz na dobę w postaci kapsułek twardych, były zbliżone do średniej wartości AUC u 20 dorosłych otrzymujących kapsułki twarde 200 mg raz na dobę, wynoszącej 10,0 µg·h/ml. W badaniu otwartym, bez grupy porównawczej, uzyskano dane farmakokinetyczne u 20 noworodków, których matki były zakażone HIV. Noworodki te otrzymały dwa 4-dniowe cykle leczenia doustnym roztworem emtrycytabiny w okresie od pierwszego tygodnia życia do trzeciego miesiąca życia w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawka ta stanowi połowę dawki dopuszczonej dla niemowląt w wieku 4 miesięcy i starszych (6 mg/kg mc.).
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowany klirens całkowity w stanie stacjonarnym (CL/F) zwiększał się wraz z wiekiem przez okres 3 miesięcy, z równoczesnym zmniejszeniem wartości AUC. Narażenie na działanie emtrycytabiny występującej w osoczu (AUC) u niemowląt w wieku do 3 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę, było podobne do narażenia obserwowanego u dorosłych zakażonych HIV oraz dzieci wieku 4 miesięcy i starszych, przyjmujących dawki 6 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krospowidon Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Powidon (E1201) Otoczka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz drukarski zawierający Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak (E904) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Butelka 4 lata Blister 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 30 kapsułek twardych. Blistry wykonane z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/polietylenu (PE)/polichlorku winylu (PVC)/aluminium. Każdy blister zawiera 30 kapsułek twardych. Wielkość opakowania: 30 kapsułek twardych.
CHPL leku Emtriva, kapsułki twarde, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego Emtriva zawiera 10 mg emtrycytabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka (24 ml) zawiera 36 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218), 3,6 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216), 1,2 mg żółcieni pomarańczowej (E110), 480 mg glikolu propylenowego oraz 38 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty płyn o barwie pomarańczowej do ciemnopomarańczowej.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emtriva, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do leczenia zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Emtriva u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia (patrz punkt 5.1). Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych produktów leczniczych oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia. Do opakowania dołączona jest miarka dozująca (patrz punkt 6.5). Dorośli: Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny to 240 mg (24 ml) jeden raz na dobę. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Emtriva z posiłkiem lub bez posiłku i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Emtriva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtriva, nie jest konieczneprzyjmowanie drugiej dawki. Kapsułki twarde Emtriva 200 mg przeznaczone są dla dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała przynajmniej 33 kg, będących w stanie połykać kapsułki twarde. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki twardej i roztworu doustnego, po podaniu 240 mg emtrycytabiny w postaci roztworu doustnego (24 ml) stężenie w osoczu krwi będzie prawdopodobnie zbliżone do tego, jakie występowałoby po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania emtrycytabiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli jednakże brak dowodów wskazujących na niewydolność nerek, nie ma konieczności zmiany zalecanej dawki dobowej dla dorosłych. Niewydolność nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkt 4.4). Poniżej, w tabeli 1 przedstawiono dobowe dawki produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny w zależności od stopnia niewydolności nerek. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tych dawek nie były oceniane klinicznie. Dlatego u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjentom z niewydolnością nerek można również podawać produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde po odpowiedniej modyfikacji odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Tabela 1: Dobowe dawki produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny dostosowane w zależności od klirensu kreatyniny

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)
≥ 30 15-29 < 15 (brak czynności nerek, koniecznasystematyczna hemodializa)*
Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny podawana co 24 godziny 240 mg(24 ml) 80 mg(8 ml) 60 mg(6 ml)

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
* Zakładając trzygodzinną hemodializę przeprowadzaną trzy razy w tygodniu i rozpoczynającą się przynajmniej w 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki emtrycytabiny. Nie przeprowadzano badań u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end- stage renal disease ), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń, dotyczących dawki. Niewydolność wątroby: Brak danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Jednakże biorąc pod uwagę minimalny metabolizm emtrycytabiny oraz drogę eliminacji przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby konieczna była modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Emtriva pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczna jest ścisła obserwacja tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Zalecana dawka produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny to 6 mg/kg mc., ale nie więcej niż 240 mg (24 ml) jeden raz na dobę. Dzieci w wieku 4 miesięcy i starsze, o masie ciała nie mniejszej niż 33 kg, mogą przyjmować jedną kapsułkę twardą 200 mg na dobę lub emtrycytabinę w postaci roztworu doustnego w dawce nie większej niż 240 mg jeden raz na dobę. Brak danych dotyczących skuteczności i dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Emtriva u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy (dane farmakokinetyczne dla tej grupy wiekowej, patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Sposób podawania Produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Do opakowania dołączona jest miarka dozująca (patrz punkt 6.5).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Emtrycytabina nie jest zalecana do stosowania w monoterapii w leczeniu zakażenia HIV. Konieczne jest jej stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktu Leczniczego innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych stosowanych w terapii skojarzonej. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Emtriva nie należy podawać z żadnymi innymi produktami leczniczymi, które zawierają emtrycytabinę lub produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących emtrycytabinę lub u których stosuje się inną terapię przeciwretrowirusową, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego lekarz mający doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV powinien ściśle obserwować ich stan kliniczny.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek Emtrycytabina jest głównie eliminowana przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Narażenie na działanie emtrycytabiny może być znacząco zwiększone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) otrzymujących dobowe dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych lub 240 mg w postaci roztworu doustnego. Dlatego też u wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy albo dostosować odstępy pomiędzy dawkami (stosując produkt Emtriva 200 mg kapsułki twarde) albo zmniejszyć dobową dawkę emtrycytabiny (stosując produkt Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny). Bezpieczeństwo i skuteczność zmniejszonego dawkowania podanego w punkcie 4.2, opiera się na danych farmakokinetycznych i modelowaniu pojedynczej dawki i nie były oceniane klinicznie.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też u pacjentów leczonych zmniejszonymi dawkami emtrycytabiny należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe, gdyż ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, może ono prowadzić do zwiększenia w surowicy krwi stężenia emtrycytabiny lub równocześnie podawanego leku (patrz punkt 4.5). Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Czynność wątroby U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby występuje u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C leczonych CART. W przypadku równocześnie prowadzonej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku objawów zaostrzenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pacjenci jednocześnie zakażeni HBV Emtrycytabina in vitro wykazuje aktywność przeciw HBV. Jednakże dostępne są jedynie ograniczone dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny (w postaci kapsułki twardej 200 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV. Stosowanie emtrycytabiny u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV indukuje takie same rodzaje mutacji we wzorze YMDD, jakie obserwowano podczas leczenia lamiwudyną. Mutacja YMDD jest przyczyną oporności zarówno na emtrycytabinę jak i lamiwudynę. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV należy przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaostrzenia zapalenia wątroby.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenia takie obserwowano po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HBV bez współistniejącego zakażenia HIV i były rozpoznawane przede wszystkim na podstawie zwiększenia aktywności aminotrasferazy alaninowej (AlAT) połączonego z powtórnym pojawieniem się DNA HBV. U niektórych spośród tych pacjentów reaktywacja HBV była powiązana z cięższą chorobą wątroby, w tym z dekompensacją czynności i niewydolnością wątroby. Brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ponowne rozpoczęcie podawania emtrycytabiny zmienia przebieg występującego po leczeniu zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu mogą prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo że uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Emtriva roztwór doustny zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne, oraz zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) i propylu parahydroksybenzoesan (E216), mogące powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Produkt leczniczy zawiera 38 mg sodu w 24 ml, co odpowiada 1,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, oprócz działań niepożądanych występujących u dorosłych pacjentów, częściej występowały niedokrwistość i przebarwienie skóry (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. In vitro , emtrycytabina nie hamuje metabolizmu za pośrednictwem żadnej z następujących izoform ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znane drogi eliminacji emtrycytabiny, zdolność interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Znaczące klinicznie interakcje nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną, famcyklowirem lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Emtrycytabina jest przede wszystkim wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i czynną sekrecję kanalikową.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Poza famcyklowirem i fumaranem dizoproksylu tenofowiru, nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania emtrycytabiny z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki, lub innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wpływają na czynność nerek. Jednoczesne podawanie emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynną sekrecję kanalikową może prowadzić, ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, do zwiększenia stężenia w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku równocześnie podawanego. Jak dotąd nie ma jeszcze doświadczeń klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania emtrycytabiny i analogów cytydyny. Dlatego też nie zaleca się obecnie stosowania emtrycytabiny w skojarzeniu z lamiwudyną.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 – 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Można rozważyć stosowanie emtrycytabiny w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny na organizm noworodków/dzieci. Z tego powodu produkt Emtriva nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny na płodność.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia emtrycytabiną zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych zakażonych HIV najczęściej występowały następujące działania niepożądane związane z emtrycytabiną: biegunka (14,0%), ból głowy (10,2%), zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (10,2%) oraz nudności (10,0%). Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów, niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV. Przerwanie stosowania produktu Emtriva u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań klinicznych z udziałem dorosłych (n = 1 479) oraz trzech badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach z udziałem dorosłych, 1 039 pacjentów dotychczas nieleczonych oraz 440 pacjentów uprzednio leczonych otrzymywało przez 48 tygodni emtrycytabinę (n = 814) lub porównawczy produkt leczniczy (n = 665) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym. Występujące u dorosłych pacjentów działania niepożądane ustalone na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, przypuszczalnie mające (co najmniej możliwy) związek z leczeniem, zostały wymienione poniżej, w tabeli 2, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną oparte na doświadczeniu z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Częstość występowania Emtrycytabina
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: neutropenia
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często: hipertriglicerydemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy
Często: zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: biegunka, nudności
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) zwiększona aktywność AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypkaplamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)1,2
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często: ból, astenia

CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
1 Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 2. Podczas podawania emtrycytabiny dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież). 3. To działanie niepożądane, zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych lub dzieci i młodzieży, zakażonych HIV leczonych emtrycytabiną. Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). Opis wybranych działań niepożądanych Przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja): Przebarwienie skóry, objawiające się hiperpigmentacją, szczególnie dłoni i (lub) podeszew stóp, zwykle o przebiegu lekkim i bezobjawowym i o niewielkiej istotności klinicznej. Mechanizm jest nieznany.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych oparta jest na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których dotychczas nieleczone (n = 123) oraz uprzednio leczone (n = 46) dzieci i młodzież zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat otrzymywały emtrycytabinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych), u dzieci i młodzieży częściej występowały następujące działania niepożądane: często występowała niedokrwistość (9,5%), a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (31,8%). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono badań nad produktem Emtriva z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Emtriva u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością nerek: Emtrycytabina wydalana jest przez nerki i u pacjentów z niewydolnością nerek narażenie na działanie emtrycytabiny było znacznie zwiększone. U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV: Profil działań niepożądanych u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez jednoczesnego zakażenia HBV. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaostrzenia zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, po przerwaniu leczenia mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu do 1 200 mg emtrycytabiny występowały wyżej wymienione działania niepożądane (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie objawowe. Do 30% dawki emtrycytabiny można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina może zostać usunięta za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF09. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest syntetycznym nukleozydowym analogiem cytydyny o wybiórczym działaniu przeciwko HIV-1, HIV-2 oraz HBV. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc 5’-trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co skutkuje zakończeniem łańcucha DNA. Emtrycytabina jest słabym inhibitorem występujących u ssaków polimeraz DNA α, β oraz ε oraz mitochondrialnej polimerazy γ. W warunkach in vitro , emtrycytabina nie działa cytotoksycznie na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), ustalone linie komórek limfocytarnych i monocytarno-makrofagowych lub komórki, z których bezpośrednio tworzy się szpik kostny. Nie udowodniono działania toksycznego na mitochondria ani w warunkach in vitro ani in vivo .
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro: Wartość stężenia emtrycytabiny hamującego w 50% namnażanie się HIV-1 pochodzących z izolatów laboratoryjnych i klinicznych (IC 50 ) mieściła się w zakresie 0,0013 do 0,5 µmol/l. W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z inhibitorami proteazy (PI) oraz z inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV o charakterze analogów nukleozydów, nukleotydów lub nienukleozydowych, obserwowano działanie addycyjne aż do synergicznego. Większość z tych kombinacji nie była badana u ludzi. W badaniach aktywności przeciw laboratoryjnym szczepom HBV, wartość stężenia emtrycytabiny IC 50 mieściła się w przedziale 0,01 do 0,04 µmol/l. Oporność: Oporność HIV-1 na emtrycytabinę rozwija się w wyniku zmian w kodonie 184 powodujących zamianę metioniny na walinę (obserwowano również produkt zawierający izoleucynę) w odwrotnej transkryptazie HIV. Tę mutację HIV-1 obserwowano in vitro oraz u pacjentów zakażonych HIV-1.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę były krzyżowo oporne na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) (zydowudynę, stawudynę, tenofowir, abakawir i dydanozynę), wszystkie nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) oraz wszystkie PI. Wirusy oporne na zydowudynę, dydanozynę oraz NNRTI zachowały swoją wrażliwość na emtrycytabinę (IC 50 =0,002 µmol/l do 0,08 µmol/l). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że emtrycytabina w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, w tym z analogami nukleozydów, analogami nienukleozydowymi oraz PI, jest skuteczna w leczeniu zakażenia HIV u pacjentów dotychczas nieleczonych oraz u uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczenia w stosowaniu emtrycytabiny u pacjentów, u których bieżący tryb leczenia jest nieskuteczny lub u których zawiodły różne schematy leczenia.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas stosowania terapii przeciwretrowirusowej u dorosłych dotychczas nieleczonych, emtrycytabina znacznie przewyższała stawudynę, gdy oba produkty były przyjmowane w ciągu 48 tygodniowej terapii w skojarzeniu z dydanozyną oraz efawirenzem. Analiza fenotypowa nie wykazała znaczących zmian we wrażliwości na emtrycytabinę, o ile nie zaszła mutacja M184V/I. U uprzednio leczonych pacjentów o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem, emtrycytabina stosowana w skojarzeniu z NRTI (odpowiednio stawudyną lub zydowudyną) oraz inhibitorem proteazy (PI) lub NNRTI okazała się nie mniej skuteczna niż lamiwudyna, w ocenie odsetka uzyskanych odpowiedzi na leczenie (< 400 kopii/ml) w ciągu 48 tygodni (77% emtrycytabina, 82% lamiwudyna). Ponadto w drugim badaniu z udziałem uprzednio leczonych pacjentów poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) opartej na inhibitorach proteazy (PI), losowo przyporządkowano sposób leczenia i podawano emtrycytabine jeden raz na dobę lub kontynuowano schematu PI-HAART.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W 48. tygodniu leczenia w grupie leczonych emtrycytabiną wykazano równoważny odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/ml (94% dla emtrycytabiny wobec 92%) i większy odsetek pacjentów z HIV RNA < 50 kopii/ml (95% dla emtrycytabiny wobec 87%) w porównaniu do grupy kontynuującej schemat PI-HAART. Dzieci i młodzież W przypadku niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów uzyskano lub utrzymano całkowitą supresję HIV-1 RNA w osoczu przez 48 tygodni (89% uzyskało ≤ 400 kopii/ml zaś 77% uzyskało ≤ 50 kopii/ml). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym emtrycytabina jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniana, przy czym największe stężenia w osoczu występują w 1 do 2 godzin od przyjęcia dawki. U 20 badanych osób zakażonych HIV, otrzymujących 200 mg emtrycytabiny na dobę w postaci kapsułek twardych, maksymalne stężenia emtrycytabiny w osoczu w stanie stacjonarnym (C max ), stężenia pośrednie (C min ) oraz powierzchnia pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu z zachowaniem 24-godzinnych odstępów pomiędzy dawkami (AUC) wynosiły odpowiednio 1,8 ± 0,7 µg/ml, 0,09 ± 0,07 µg/ml oraz 10,0 ± 3,1 µg·h/ml. Pośrednie stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągnęły poziom około 4-krotnie przekraczający wartości IC 90 dla aktywności przeciw-HIV in vitro . Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych Emtriva 200 mg szacuje się na 93%, zaś całkowitą biodostępność z roztworu doustnego Emtriva 10 mg/ml oszacowano na 75%.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach podstawowych z udziałem dzieci i młodzieży oraz w ostatecznych badaniach biorównoważności u dorosłych wykazano, że Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny wykazuje około 80% biodostępności produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde. Przyczyna tej różnicy nie jest znana. Ze względu na różnice w biodostępności, 240 mg emtrycytabiny podanej w postaci roztworu doustnego powinno spowodować, że stężenia w osoczu są zbliżone do stężeń występujących po podaniu jednej kapsułki twardej zawierającej 200 mg emtrycytabiny. Dlatego też dzieci o masie ciała przynajmniej 33 kg mogą przyjmować co dzień jedną kapsułkę twardą 200 mg lub też roztwór doustny, w maksymalnej dawce do 240 mg (24 ml), jeden raz na dobę. Podawanie produktu Emtriva 200 mg kapsułki twarde z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, a także podawanie produktu Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny z posiłkiem o małej lub dużej zawartości tłuszczu nie zakłóca ogólnoustrojowego narażenia (AUC 0-∞ ) na emtrycytabinę, dlatego Emtriva 200 mg kapsułki twarde oraz Emtriva 10 mg/ml roztwór doustny mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i nie zależał od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Średni współczynnik podziału pomiędzy osocze a krew wynosił około 1,0, zaś średni współczynnik podziału między płyn nasienny a osocze wynosił około 4,0. Względna objętość dystrybucji po dożylnym podaniu emtrycytabiny wyniosła 1,4 ± 0,3 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję emtrycytabiny w organizmie zarówno w przestrzeni płynów wewnątrzkomórkowych, jak i zewnątrzkomórkowych. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Emtrycytabina in vitro nie hamuje metabolizmu leków, zachodzącego z udziałem następujących ludzkich izoenzymów CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki; odzysk dawki jest całkowity: w moczu (około 86%) oraz kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Liniowość lub nieliniowość Przemiany farmakokinetyczne emtrycytabiny, po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym, są w zakresie dawki 25-200 mg, proporcjonalne do dawki. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa: W badaniu klinicznym, wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu emtrycytabiny w PBMC wynosił 39 godzin. Wewnątrzkomórkowe stężenia trójfosforanu zwiększały się wraz z dawką, lecz plateau osiągnięto po dawkach 200 mg lub większych.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dorośli z niewydolnością nerek Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 200 mg emtrycytabiny w postaci kapsułek twardych, 30 osobom niezakażonym HIV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności nerek. Osoby pogrupowano według podstawowego klirensu kreatyniny (> 80 ml/min jako czynność prawidłowa; 50-80 ml/min jako lekka niewydolność nerek; 30-49 ml/min jako umiarkowana niewydolność nerek, < 30 ml/min jako ciężka niewydolność nerek, < 15 ml/min jako brak czynności nerek, konieczna hemodializa). Ogólnoustrojowe narażenie na emtrycytabinę (średnie ± odchylenie standardowe) zwiększyła się 11,8 ± 2,9 µg·h/ml u osób z prawidłową czynnością nerek do odpowiednio 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 oraz 34,0 ± 2,1 µg·h/ml u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, około 30% dawki emtrycytabiny było odzyskiwane w dializacie w ciągu 3-godzinnego okresu dializy rozpoczętego w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny (szybkość przepływu krwi rzędu 400 ml/min, zaś szybkość przepływu dializatu około 600 ml/min). Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV, o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół zbliżona do występującej u osób zdrowych i osób zakażonych HIV. Wiek Brak danych farmakokinetycznych dotyczących osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Chociaż średnie wartości C max oraz C min były o około 20% większe, zaś średnia wartość AUC była o 16% większa u kobiet niż u mężczyzn, różnicy tej nie uznano za znaczącą klinicznie. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) była na ogół zbliżona do obserwowanej u dorosłych. Średnie wartości AUC u 77 osobowej grupy niemowląt, dzieci i młodzieży, przyjmującej 6 mg/kg mc. emtrycytabiny raz na dobę w postaci roztworu doustnego lub 200 mg emtrycytabiny raz na dobę w postaci kapsułek twardych, były zbliżone do średniej wartości AUC u 20 dorosłych otrzymujących kapsułki twarde 200 mg raz na dobę, wynoszącej 10,0 µg·h/ml. W badaniu otwartym, bez grupy porównawczej, uzyskano dane farmakokinetyczne u 20 noworodków, których matki były zakażone HIV. Noworodki te otrzymały dwa 4-dniowe cykle leczenia doustnym roztworem emtrycytabiny w okresie od pierwszego tygodnia życia do trzeciego miesiąca życia w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawka ta stanowi połowę dawki dopuszczonej dla niemowląt w wieku 4 miesięcy i starszych (6 mg/kg mc.).
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowany klirens całkowity w stanie stacjonarnym (CL/F) zwiększał się wraz z wiekiem przez okres 3 miesięcy, z równoczesnym zmniejszeniem wartości AUC. Narażenie na działanie emtrycytabiny występującej w osoczu (AUC) u niemowląt w wieku do 3 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę w dawce 3 mg/kg mc. raz na dobę, było podobne do narażenia obserwowanego u dorosłych zakażonych HIV oraz dzieci wieku 4 miesięcy i starszych, przyjmujących dawki 6 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie oujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dodatek smakowo-zapachowy Cotton Candy Disodu edetynian Kwas solny Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Glikol propylenowy Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Sodu wodorotlenek Sodu diwodorofosforan jednowodny Żółcień pomarańczowa (E110) Woda oczyszczona Ksylitol (E967) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu: 45 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Po otwarciu: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z tereftalanu polietylenu (PET) o barwie bursztynowej zaopatrzona w zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci. Opakowanie zawiera również 30 ml miarkę dozującą skalowaną co 1,0 ml. Butelka zawiera 170 ml roztworu.
CHPL leku Emtriva, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Pacjentów należy pouczyć, że pozostałości roztworu, znajdujące się w butelce po 45 dniach od jej otwarcia, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami lub zwrócić do apteki.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvada 200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 91 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GILEAD”, zaś na drugiej stronie – oznaczeniem „701”.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakażenia HIV-1: Produkt Truvada jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt Truvada jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis): Produkt Truvada jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Truvada powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Truvada, dostępne są produkty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Truvada należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby dorosłe z niewydolnością nerek: Produkt Truvada należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z niewydolnością nerek

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV-1 Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych. Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Truvada z pożywieniem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu Truvada u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1 Produkt Truvada nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu Truvada nie jest znany. Produkt Truvada należy stosować w profilaktyce przedekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1 obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1: Produkt Truvada należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej. Sam produkt Truvada nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko produkt Truvada zaobserwowano mutacje HIV-1 niosące oporność. Jeżeli występują objawy kliniczne wskazujące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesiąca) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu Truvada o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania: Skuteczność produktu Truvada w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się z przestrzeganiem zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi (patrz punkt 5.1). Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania produktu Truvada. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów zakażonych HBV lub HCV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej. Dizoproksyl tenofowiru jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu Truvada u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Truvada, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu Truvada (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie parametrów nerkowych U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Truvada zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Truvada stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Truvada. Przerwanie leczenia produktem Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania produktu Truvada było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2–4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu w przypadku stosowania produktu Truvada u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt Truvada z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu Truvada nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej Produktu Truvada nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej produkt Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Truvada. Przerwanie stosowania produktu Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Leczenie zakażenia HIV-1 W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD). Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Profilaktyka przedekspozycyjna W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali produkt Truvada codziennie w ramach profilaktyki (n = 247) w porównaniu z placebo (n = 251). Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu dizoproksylu tenofowiru na nerki i kości u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1, ani długoterminowego wpływu na nerki i kości produktu Truvada stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru stosowanego w leczeniu HIV-1 lub produktu Truvada stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej nie można całkowicie potwierdzić odwracalności ich toksycznego wpływu na nerki. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Truvada w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji. Stan osób, u których stosowany jest produkt Truvada w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, powinien być ponownie oceniany na każdej wizycie w celu ustalenia, czy pozostają one w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. W przypadku długotrwałego stosowania produktu Truvada należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 w porównaniu z potencjalnym wpływem leku na nerki i kości.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1). Monitorowanie parametrów nerkowych Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Truvada w leczeniu HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej oraz należy monitorować w czasie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Truvada stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania produktu Truvada. Przerwanie stosowania produktu Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Truvada u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Truvada u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania produktu Truvada rozwinie się niewydolność nerek. Wpływ na kości Stosowanie dizoproksylu tenofowiru może powodować zmniejszenie BMD.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ zmian BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w czasie stosowania przez niego produktu Truvada należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt Truvada lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu Truvada równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania z lekami o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Truvada podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir równocześnie z dizoproksylem tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie trzema nukleozydami Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu Truvada z trzecim analogiem nukleozydu. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Truvada z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Truvada u osób w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze Produkt Truvada zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ Truvada zawiera emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu Truvada. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Truvada nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Dydanozyna: Równoczesne podawanie produktu Truvada oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Truvada z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Truvada równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
Inne interakcje Poniżej, w tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Truvada albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Truvada albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mgdizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Atazanawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
NRTI
Dydanozyna, dizoproksyl tenofowiru Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowegonarażenia na dydanozynę o 40-60%. Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Truvadai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny(tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześniez dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru Lamiwudyna:AUC: ↓ 3% (↓ 8% do ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108)Cmin: NO Produktu Truvada nie należy podawać równocześniez lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/dizoproksyl tenofowiru Efawirenz:AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↑ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 2)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV)
Dipiwoksyl adefowiru/dizoproksyl tenofowiru Dipiwoksyl adefowiru: AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↑ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6)Cmin: NO Produktu Truvada nie należy podawać równocześniez dipiwoksylem adefowiru (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +atazanawir, rytonawir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 Ledipaswir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 do ↑ 49)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84)Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64)Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +darunawir, rytonawir(800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63)Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg1 × d., 400 mg 1 × d.)+ dolutegrawir (50 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegrawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) Modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir(400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ atazanawir, rytonawir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49)Welpataswir:AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61)Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44)Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawiremlub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ darunawir, rytonawir (800 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11)Cmin: ↔Darunawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ lopinawir, rytonawir (800 mg1 × d., 200 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85)Lopinawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57)Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ raltegrawir (400 mg 2 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegrawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48)Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu.Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nd.GS–3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Rytonawir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru/wok sylaprewirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir(400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45)Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna/dizoproksyl tenofowiru Rybawiryna:AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32)Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki
Famcyklowir/emtrycytabina Famcyklowir:AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11)Cmin: NOEmtrycytabina:AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru.
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/dizoproksyl tenofowiru Tenofowir:AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8)Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10)Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9) Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol/diz oproksyl tenofowiru Norgestymat:AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24)Cmin: NOEtynyloestradiol:AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6) Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu/ etynyloestradiolu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/dizoproksyl tenofowiru/emtrycytabinę Takrolimus:AUC: ↑ 4% (↓ 3 do ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9)Cmin: NOEmtrycytabina:AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13)Cmax: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 27)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/dizoproksyl tenofowiru Metadon:AUC: ↑ 5% (↓ 2 do ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (↓ 3 do ↑ 14)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
NO = nie obliczono. nd. = nie dotyczy. 1. Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu Truvada w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Truvada nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Truvada na płodność u ludzi.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące lek, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i dizoproksylem tenofowiru zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zakażenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) dizoproksylem tenofowiru, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Profilaktyka przedekspozycyjna: W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych niezakażonych HIV-1 otrzymywało produkt Truvada raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych produktu Truvada. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej produkt Truvada w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Truvada, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami produktu Truvada oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: neutropenia
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: reakcje uczuleniowe
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często: hipofosfatemia1
Często: hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często: hipokaliemia1
Rzadko: kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy zawroty głowy
Często: zawroty głowy ból głowy

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazyw surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub)aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często: wysypka
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienieskóry (nadmierna pigmentacja)2
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Często zmniejszona gęstość mineralna kości4
Niezbyt często: rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
Rzadko: osteomalacja (objawiające się bólem kości i rzadkoprzyczyniające się do złamań)1,3, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalikabliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego
Rzadko: niewydolność nerek (ostrai przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenienerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: astenia
Często: ból, astenia

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek : Ponieważ produkt Truvada może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych ). Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat), którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru (n = 93) albo placebo lub czynny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących dizoproksylu tenofowiru z udziałem osób dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez medianę 331 tygodni.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek: Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich osób dorosłych z niewydolnością nerek otrzymujących produkt Truvada (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Truvada u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro : W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I lub na tenofowir w przypadku mutacji K65R.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. HIV-1 wykazujący 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazał zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
In vivo – leczenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo genotypowanie przeprowadzono na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu lub przy wcześniejszym zaprzestaniu leczenia badanym lekiem. Od 144. tygodnia:  Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru/efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej lamiwudynę/zydowudynę/efawirenz (wartość p < 0,05, test dokładności Fishera porównujący grupę leczoną emtrycytabiną+dizoproksylem tenofowiru z grupą leczoną lamiwudyną/zydowudyną spośród wszystkich pacjentów).  Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Oporność genotypowa na efawirenz, zwłaszcza mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 z 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru/efawirenzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. In vivo — profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1, iPrEx i Partners PrEP, analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1 z ekspresją substytucji aminokwasów (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie powodują oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W badaniu klinicznym iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 z 10 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutacje M184I i M184V w genie HIV u 2 z 2 uczestników w grupie otrzymującej produkt Truvada i u 1 z 8 uczestników w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym Partners PrEP nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 w czasie badania. U 2 z 14 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutację K65R w genie HIV u 1 z 5 uczestników w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg oraz mutację M184V (związaną z opornością na emtrycytabinę) w genie HIV u 1 z 3 uczestników w grupie otrzymującej produkt Truvada. Dane kliniczne Leczenie zakażenia HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo pacjenci dorośli zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru i efawirenz (n = 255) lub skojarzenie ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny podawane dwa razy na dobę i efawirenz raz na dobę (n = 254). Pacjentom w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru podawano preparat Truvada i efawirenz od 96.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia do 144. tygodnia. Zrandomizowane grupy wykazywały w momencie początkowym podobną medianę stężenia RNA HIV-1 w osoczu (5,02 i 5,00 log 10 kopii/ml) i liczby komórek CD4 (233 i 241 komórek/mm 3 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności dla niniejszego badania było osiągnięcie i utrzymanie potwierdzonych stężeń RNA HIV-1 < 400 kopii/ml przez 48 tygodni. Drugorzędowe analizy skuteczności przez 144 tygodnie obejmowały stosunek pacjentów ze stężeniami RNA HIV-1 < 400 lub < 50 kopii/ml oraz zmianę liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych. Dane pierwszorzędowego punktu końcowego po 48 tygodniach pokazały, że skojarzenie emtrycytabiny, dizoproksylu tenofowiru i efawirenzu wykazały przewagę skuteczności działania przeciwwirusowego w porównaniu ze skojarzeniem ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny z efawirenzem, jak pokazano w tabeli 4. Dane drugorzędowego punktu końcowego po 144 tygodniach są również przedstawione w tabeli 4.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Dane dotyczące skuteczności po 48 i 144 tygodniach na podstawie badania GS-01-934, w którym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo pacjentom zakażonym HIV-1 podawano emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru i efawirenz

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz* Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
RNA HIV-1< 400 kopii/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
Wartość p 0,002** 0,004**
% różnicy (95% CI) 11% (4% do 19%) 13% (4% do 22%)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml(TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
wartość p 0,021** 0,082**
% różnicy (95% CI) 9% (2% do 17%) 8% (-1% do 17%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz* Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej(komórek/mm3) +190 +158 +312 +271
Wartość p 0,002a 0,089a
Różnica (95% CI) 32 (9 do 55) 41 (4 do 79)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pacjentom leczonym emtrycytabiną, dizoproksylem tenofowiru i efawirenzem podawano preparat Truvada i efawirenz od 96. do 144. tygodnia. ** Wartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanym dla wartości początkowej liczby komórek CD4 TLOVR = ang. Time to Loss of Virologic Response = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej a: test Van Elterena W zrandomizowanym badaniu klinicznym (M02-418) 190 dorosłym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo podawano raz na dobę emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml wykazano u 70% pacjentów, poddanych schematowi leczenia obejmującemu lopinawir i rytonawir podawane raz na dobę i u 64% pacjentów, u których schemat leczenia obejmował lopinawir i rytonawir podawane dwa razy na dobę.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmiany liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +185 komórek/mm 3 i +196 komórek/mm 3 . Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowiru w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenie HIV, powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio zmniejszenie o 3 log 10 lub o 4 do 5 log 10 ) (patrz punkt 4.4). Profilaktyka przedekspozycyjna: W badaniu iPrEx (CO-US-104-0288) oceniano produkt Truvada lub placebo u 2499 mężczyzn niezakażonych HIV (lub kobiet transpłciowych) mających kontakty seksualne z mężczyznami i należących do grupy wysokiego ryzyka zakażenia HIV. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 4237 osobo-lat. Charakterystykę początkową przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (n = 1248) Truvada(n = 1251)
Wiek (lata), średnia (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)
Rasa, N (%)
Czarna/Afroamerykanie 97 (8) 117 (9)
Biała 208 (17) 223 (18)
Mieszana/inna 878 (70) 849 (68)
Azjatycka 65 (5) 62 (5)
Pochodzenie hiszpańskie/latynoskie, N (%) 906 (73) 900 (72)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (n = 1248) Truvada(n = 1251)
Seksualne czynniki ryzyka w okresie przesiewowym
Liczba partnerów w ciągu ostatnich 12 tygodni, średnia (SD) 18 (43) 18 (35)
URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, N (%) 753 (60) 732 (59)
URAI ze statusem HIV+ (lub nieznanym statusem) u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%) 1009 (81) 992 (79)
Udział w seksie transakcyjnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%) 510 (41) 517 (41)
Potwierdzony status HIV+ u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy,N (%) 32 (3) 23 (2)
Seroreaktywność w kierunku kiły, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)
Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej typu 2 w surowicy, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37)
Wynik dodatni na obecność esterazy leukocytów w moczu, N (%) 22 (2) 23 (2)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
URAI (ang. unprotected receptive anal intercourse) = bierny partner uprawiający seks analny bez zabezpieczenia W tabeli 6 przedstawiono częstości występowania serokonwersji HIV ogółem oraz w podgrupie, która zgłaszała uprawianie seksu analnego bez zabezpieczenia. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego w badaniu kliniczno-kontrolnym (tabela 7). Tabela 6: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Truvada Wartość pa, b
Analiza mITT
Serokonwersje/N 83/1217 48/1224 0,002
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b 42% (18%; 60%)
URAI w ciągu 12 tygodni przed okresem przesiewowym, analiza mITT
Serokonwersje/N 72/753 34/732 0,0349
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b 52% (28%; 68%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości p na podstawie testu logrank. Wartości p dla URAI odnoszą się do hipotezy zerowej, że pomiędzy podgrupami (URAI, brak URAI) nie ma różnicy w skuteczności. b Zmniejszenie ryzyka względnego obliczona dla mITT na podstawie incydentalnej serokonwersji, czyli występującej po okresie początkowym do czasu pierwszej wizyty po leczeniu (około 1 miesiąc po ostatnim wydaniu badanego leku). Tabela 7: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza sparowanego badania kliniczno-kohortowego)
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta Wykrycie leku Brakwykrycia leku Zmniejszenie ryzykawzględnego (dwustronny95% CI)a
Uczestnicy HIV-dodatni 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%)
Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne 63 (44%) 81 (56%) —
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji w okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i w trakcie 8-tygodniowej dalszej obserwacji. Jedynie próbki od uczestników przydzielonych losowo do grupy otrzymującej produkt Truvada oceniano pod kątem wykrywalnego stężenia dizoproksylu tenofowiru -DP w osoczu lub wewnątrzkomórkowego. W badaniu klinicznym Partners PrEP (CO-US-104-0380) oceniano produkt Truvada, dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub placebo u 4758 osób niezakażonych HIV na terenie Kenii lub Ugandy w parach heteroseksualnych o niezgodnym statusie serologicznym. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 7830 osobo-lat. Początkowe parametry przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (n = 1584) Dizoproksyl tenofowiru 245 mg(n = 1584) Truvada(n = 1579)
Wiek (lata), mediana (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40)
Płeć, N (%)
Mężczyźni 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
Kobiety 621 (39) 598 (38) 566 (36)
Kluczowa charakterystyka pary, N (%) lub mediana (Q1, Q3)
Małżeństwo z partnerem uczestniczącymw badaniu 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)
Wieloletnie zamieszkanie z partnerem uczestniczącym w badaniu 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)
Lata znajomości niezgodnego statusu 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tabeli 9 przedstawiono częstość występowania serokonwersji HIV. Wskaźnik serokonwersji HIV-1 u mężczyzn wyniósł 0,24/100 osobo-lat ekspozycji na produkt Truvada, a wskaźnik serokonwersji HIV-1 u kobiet wyniósł 0,95/100 osobo-lat ekspozycji na produkt Truvada. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego i była większa u uczestników w podgrupie otrzymującej aktywne porady dotyczące przestrzegania zaleceń, co przedstawiono w tabeli 10. Tabela 9: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Dizoproksyl tenofowiru 245 mg Truvada
Serokonwersje / Na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576
Częstość występowania na 100 osobolat (95% CI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b — 67% (44%; 81%) 75% (55%; 87%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone dla kohorty mITT na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji. Porównania grup badania otrzymujących czynny lek przeprowadzono w odniesieniu do placebo. Tabela 10: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Obliczenie stężenia badanego leku Liczba z próbek z wykrytymtenofowirem / całkowita liczba próbek (%) Oszacowanie ryzyka dla ochrony HIV-1:Wykrycie tenofowiru względem brakuwykrycia
Przypadek Kohorta Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI) Wartość p
Grupa FTC/dizoproksylu tenofowirua 3 / 12 (25%) 375 / 465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002
Grupa dizoproksylu tenofowirua 6 / 17 (35%) 363 / 437 (83%) 86% (67%; 95%) < 0,001
Podbadanie dotyczące przestrzegania zaleceń Uczestnicy w podgrupie dotyczącej przestrzegania zaleceńb Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI) Wartość p
Placebo Dizoproksyl tenofowiru245 mg + Truvada
Serokonwersje / Nb 14 / 404 (3,5%) 0 / 745 (0%) 100% (87%; 100%) < 0,001

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a „Przypadek” = osoba po serokonwersji HIV; „Kohorta” = 100 losowo wybranych uczestników z każdej grupy: otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub produkt Truvada. Oceniano jedynie próbki pobrane z grupy przypadków lub kohorty od uczestników poddanych randomizacji do grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub produkt Truvada pod kątem wykrywalnego stężenia tenofowiru w osoczu. b Uczestnicy w podgrupie byli aktywnie monitorowani pod kątem przestrzegania zaleceń, czyli odbywano nieplanowane wizyty domowe i zliczano tabletki oraz zapewniano konsultacje w celu poprawy przestrzegania zaleceń stosowania badanego leku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Leczenie zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych z produktem Truvada z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Truvada oceniono na podstawie badań przeprowadzonych z emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru podawanymi jako pojedyncze składniki. Badania z emtrycytabiną U niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów przyjmujących emtrycytabinę stwierdzono uzyskanie lub utrzymanie całkowitej supresji RNA HIV-1 w osoczu w trakcie 48 tygodni (u 89% uzyskano ≤ 400 kopii/ml, a u 77% uzyskano ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat, którzy stosowali wcześniej leczenie, otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen , OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania, korzyść ze stosowania dizoproksylu tenofowiru względem placebo nie została wykazana na podstawie wartości RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemniej jednak, oczekuje się wystąpienia korzyści w populacji młodzieży na podstawie ekstrapolacji danych dla osób dorosłych oraz danych porównawczych z zakresu farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). U pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru albo placebo, średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,004 i -0,809, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,866 i -0,584 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby) wyniosły -0,215 i -0,165 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy dizoproksylu tenofowiru i placebo. Średni odsetek poprawy BMD był mniejszy w grupie dizoproksylu tenofowiru w porównaniu z grupą placebo. W 48.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u sześciorga nastolatków w grupie dizoproksylu tenofowiru oraz u jednego nastolatka w grupie placebo stwierdzono znaczną utratę BMD dla kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowaną jako utratę wynoszącą > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących przez 96 tygodni leczenie dizoproksylem tenofowiru wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 97 pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat otrzymujących wcześniej leczenie, ze stabilną supresją wirusologiczną, w czasie podawania schematu zawierającego stawudynę lub zydowudynę, poddano randomizacji, aby w jednej grupie zastąpić stawudynę lub zydowudynę dizoproksylem tenofowiru (n = 48), a w drugiej kontynuować pierwotny schemat (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu, u 83% pacjentów w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz u 92% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny, stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące < 400 kopii/ml.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na różnicę odsetka pacjentów z wartością < 400 kopii/ml w 48. tygodniu wpłynęła przede wszystkim wyższa liczba przypadków przerwania badania w grupie terapeutycznej otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wykluczeniu brakujących danych w 48. tygodniu u 91% pacjentów w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz u 94% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące < 400 kopii/ml. U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie BMD. U pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru albo stawudyną lub zydowudyną średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,034 i -0,498, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,471 i -0,386 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wyniosły 0,032 i 0,087 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy dizoproksylu tenofowiru i stawudyny lub zydowudyny. Średni odsetek poprawy dla kości kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu był podobny w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny. Całkowity przyrost masy kostnej był mniejszy w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru w porównaniu z grupą terapeutyczną stawudyny lub zydowudyny. U jednego uczestnika otrzymującego dizoproksyl tenofowiru zaobserwowano znaczną (> 4%) utratę BMD w kręgosłupie lędźwiowym w 48. tygodniu, natomiast nie stwierdzono tego u żadnego uczestnika otrzymującego stawudynę lub zydowudynę. Wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla kręgosłupa lędźwiowego oraz o -0,338 dla całego ciała u 64 uczestników, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki Z-score BMD nie były korygowane w odniesieniu do wzrostu i masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wyniosła 331 tygodni). Profilaktyka przedekspozycyjna u dzieci i młodzieży Oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Truvada w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u młodzieży przestrzegającej zaleceń dotyczących dobowego dawkowania, będą podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych, którzy tak samo przestrzegali zaleceń.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potencjalny wpływ długotrwałego stosowania produktu Truvada na nerki i kości u młodzieży w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (patrz punkt 4.4) jest niepewny.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej Truvada z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu zdrowym osobom na czczo pojedynczej dawki. Po podaniu doustnym produktu Truvada osobom zdrowym, emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru zostają szybko wchłonięte, zaś dizoproksyl tenofowiru ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie produktu Truvada z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru o około trzy kwadranse i zwiększeniem wartości AUC i C max tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, gdy podawano lek z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu Truvada najlepiej z posiłkiem.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru w oszacowano odpowiednio na około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie nie zmienionym z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny ani tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem emtrycytabiny w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu Truvada u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniano u 8 starszych dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) z masą ciała ≥ 35 kg oraz u 23 dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 2 do < 12 lat. Narażenie na tenofowir obserwowane u dzieci i młodzieży z tej grupy otrzymujących doustnie dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg na dobę lub dizoproksyl tenofowiru w dawce 6,5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania dawki maksymalnej 245 mg było podobne, jak narażenie obserwowane u dorosłych otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u młodzieży i dorosłych zakażonych HIV-1 oraz podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u dorosłych zakażonych i niezakażonych HIV-1 oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) będzie podobna u młodzieży zakażonej i niezakażonej HIV-1. Niewydolność nerek Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dla emtrycytabiny i tenofowiru po równoczesnym podaniu w postaci osobnych preparatów lub w postaci produktu Truvada u pacjentów z niewydolnością nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom nie zakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek, – CrCl > 80 ml/min; lekka niewydolność – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowana niewydolność – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężka niewydolność – CrCl = 10-29 ml/min).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u osób odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml u osób odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami produktu Truvada u pacjentów zakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością nerek spowoduje wystąpienie wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz niższych wartości C min w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U osób w końcowym stadium niewydolności nerek (ang.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastała w ciągu 72 godzin do 53 (19%) µg•h/ml dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 (29%) ng•h/ml dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek. W podgrupie pacjentów z początkową wartością klirensu kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2–4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek. Nie badano właściwości farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Nie są dostępne dane, aby przedstawić zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu Truvada u osób z niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do występującej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, sugerując, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina: Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dizoproksyl tenofowiru: Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalacja (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD, ang. bone mineral density ) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS, ang.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
unscheduled DNA synthesis ) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadku guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Skojarzenie emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru : Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Skrobia żelowana (bez glutenu) Otoczka: Triacetyna (E1518) Hypromeloza (E464) Lak aluminiowy czerwieni indygo (E132) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 60 (2 butelki po 30) lub 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min – patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild – patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Obecnie brak jest wystarczających danych do ustalenia, czy równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i kobicystatu jest związane z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do schematów leczenia obejmujących dizoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia, nie powinni być leczeni produktem Stribild (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia produktem Stribild U wszystkich pacjentów należy obliczyć klirens kreatyniny oraz oznaczyć stężenie glukozy i białka w moczu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 70 ml/min. Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 90 ml/min, chyba że po dokonaniu przeglądu dostępnych opcji leczenia uzna się, że leczenie produktem Stribild jest preferowaną terapią w przypadku tego pacjenta. W trakcie leczenia produktem Stribild W trakcie leczenia produktem Stribild należy monitorować klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy, stężenie glukozy i białka w moczu co cztery tygodnie podczas pierwszego roku, a następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobicystat hamuje wydzielanie kanalikowe kreatyniny i może powodować niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i niewielkie zmniejszenie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których zostało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w porównaniu do wartości początkowych, należy ściśle monitorować czynność nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do < 70 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się przerwanie leczenia produktem Stribild u pacjentów ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny do < 70 ml/min w trakcie leczenia, chyba że uzna się, że potencjalne korzyści z zastosowania takiego skojarzenia substancji przeciwretrowirusowych w przypadku tego pacjenta przeważają nad możliwym ryzykiem związanym z kontynuowaniem leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Należy przerwać leczenie produktem Stribild, jeśli u pacjenta nastąpiło zmniejszenie potwierdzonego klirensu kreatyniny do < 50 ml/min (ponieważ nie można osiągnąć koniecznego dostosowania odstępów pomiędzy dawkami stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki) lub jeśli stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniu III fazy GS-US-236-0103 wartość BMD oceniano w nielosowej podgrupie 120 pacjentów (grupa leczona produktem Stribild n = 54; grupa leczona atazanawirem wzmocnionym rytonawirem (ATV/r) oraz emtrycytabiną (FTC)/ dizoproksylem tenofowiru n = 66). Średnie zmniejszenie procentowe BMD od początku badania do 144. tygodnia w grupie leczonej produktem Stribild było porównywalne z wartością uzyskaną w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru w kręgosłupie lędźwiowym (odpowiednio -1,43% wobec -3,68%) i w biodrze (odpowiednio -2,83% wobec -3,77%).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 złamania kości wystąpiły u 27 pacjentów (3,9%) w grupie leczonej produktem Stribild, u 8 pacjentów (2,3%) w grupie leczonej EFV/FTC/ dizoproksylem tenofowiru i u 19 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni, z udziałem pacjentów zakażonych HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długookresowego toksycznego wpływu dizoproksylu tenofowiru na kości i nerki. Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego działania na nerki. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w odpowiedni sposób rozważyć, w każdym przypadku indywidualnie, stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki W badaniu klinicznym z dizoproksylem tenofowiru (GS-US-104-0352) u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 obserwowano działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny oraz stężenie glukozy i białka w moczu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy oraz stężenie glukozy i białka w moczu należy monitorować w czasie leczenia tak samo, jak u dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Stribild stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Podobnie jak u dorosłych, należy ściśle monitorować czynność nerek u młodzieży, u której zostanie potwierdzone zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowej (patrz wyżej). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują takie same zalecenia, jak u dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u dzieci i młodzieży, u których w czasie stosowania produktu Stribild rozwinęła się niewydolność nerek. Wpływ na kości Dizoproksyl tenofowiru może powodować zmniejszenie wartości BMD. Wpływ zmian wartości BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat (n=50) zakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie średniej wartości wskaźnika Z BMD po leczeniu produktem Stribild (patrz punkt 4.8). W przypadku wykrycia lub podejrzewania nieprawidłowości dotyczących kości u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi lekami zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Stribild, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione rozpoczęcie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroby wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Stribild u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Farmakokinetykę elwitegrawiru, kobicystatu i tenofowiru badano u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów stosujących produkt Stribild lub którąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B ani z innymi produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu, np.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wankomycyną, cydofowirem lub interleukiną 2 (zwaną także aldesleukiną) (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Stribild i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek leczonych dizoproksylem tenofowiru. Jeśli produkt Stribild podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać stosowania produktu Stribild z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5). Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Stribild oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie określono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i produktu Stribild, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących produkt Stribild równocześnie z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Stribild u pacjentów w podeszłym wieku. Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze Produkt Stribild zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ Stribild zawiera elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych oddzielnie dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Stribild. Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego brak jest informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery, między innymi P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A lub CYP2D6 lub są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 lub OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co może nasilać lub wydłużać działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu. Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens kobicystatu powodując zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Elwitegrawir jest umiarkowanym induktorem i może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy UGT; z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Elwitegrawir jest metabolizowany przez CYP3A i w mniejszym stopniu przez UGT1A1. Zakłada się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A zwiększają klirens elwitegrawiru, powodując zmniejszenie jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Stribild i powstania oporności (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Stribild i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności (patrz punkt 4.3). Niezalecane do równoczesnego stosowania Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (zwana także aldesleukiną). Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Stribild a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem składników produktu Stribild jako samodzielnych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami, które mogą występować podczas stosowania produktu Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Stribild i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2 Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu. Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu. W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugi dzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanie ryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribildi ryfabutyny. Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa- piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie pod kątem związanych z ryfabutyną działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razyw tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka oporności rifamycynyi niepowodzenia leczenia.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir/Sofosbuwir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zwiększenia narażenia na tenofowir. Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz ledipaswirem/sofosbuwirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/Sofosbuwir(90 mg/400 mg raz na dobę) +Elwitegrawir/Kobicystat (150 mg/150 mg raz na dobę) Zaobserwowane:Ledipaswir: AUC: ↑ 78%Cmin: ↑ 91%Cmax: ↑ 63%Sofosbuwir: AUC: ↑ 36%Cmin: N/A Cmax: ↑ 33%GS-3310075: AUC: ↑ 44%Cmin: ↑ 53%Cmax: ↑ 33%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↑ 59%Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir (400 mg/100 mg raz na dobę)+Elwitegrawir/Kobicystat/ Emtrycytabina/ Dizoproksyl tenofowiru(150 mg/150 mg/200 mg/245 mgraz na dobę) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310075: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 37%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 71%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 36%Cmin: ↑ 45% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)6 + Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg raz na dobę)7 Równoczesne podawanie z produktem Stribild może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tenofowir.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmaks: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwościfarmakokinetyczne (np. kobicystatem).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg raz na dobę)6 +Elwitegrawir/Kobicystat(150 mg/150 mg raz na dobę)8 Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↑ 27% Cmin: nd.GS–3310075: AUC: ↑ 43%Cmaks:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 46%Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmaks:↑ 92%Cmin: ↑ 350%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 32%Kobicystat: AUC: ↑ 50%Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 250% Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny powodujezwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%. Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribild i dydanozyny.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozynyw zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.Jednakże w przypadku rozpoczęciastosowania produktu Stribild u pacjentów uprzednio przyjmujących dydanozynę lub przerwania stosowania produktu Stribild i zmiany na schemat leczenia zawierającydydanozynę, przez krótki okres mogą występować mierzalne stężenia dydanozyny i tenofowiruw osoczu.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu. Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-90 ml/min). Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z klirensem kreatyniny< 90 ml/min. U pacjentówz klirensem kreatyniny < 60 ml/minnależy rozważyć alternatywne leki przeciwbakteryjne.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Telitromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężeniatelitromycyny i (lub) kobicystatu. Podczas równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Stribild, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu Stribild i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczyJednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3Anie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, którezwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodziepokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku. Zaleca się, aby między podaniem produktu Stribild i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczychlub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.Aby uzyskać informacje dotyczące innych środków redukujących kwas (np. antagonistów receptora H2i inhibitorów pompy protonowej), patrz Badania przeprowadzonez innymi produktami leczniczymi.
Suplementy wapnia lub suplementy żelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmianywartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminyw przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild. U pacjentów przyjmujących produkt Stribild zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Elwitegrawir/Kobicystat Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Buprenorfina/Nalokson/ Elwitegrawir/Kobicystat Buprenorfina: AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny/naloksonu.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgraz na dobę) Nie badano interakcji z produktem Stribild.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑ Stężenie drospirenonu w osoczu może zwiększyć się podczas równoczesnego podawaniaz produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Norgestymat (0,180/0,215 mg raz na dobę)/Etynyloestradiol(0,025 mg raz na dobę)/ Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4 Norgestymat: AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild i hormonalnych środkówantykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji naprogestagen są nieznane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawki wielokrotne) Digoksyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 41% Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktemStribild.
Dyzopiramid FlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych. Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild.
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia beta- adrenolityków. Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Stribild.
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem Stribild zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawir i (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznego i powstaniaoporności. Można rozważyć stosowanie alternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możezwiększyć stężenie dabigatranu w osoczu z następstwami podobnymi do obserwowanychpodczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp. Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Stribildz dabigatranem.
Apiksaban Rywaroksaban Edoksaban Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możespowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Nie zaleca się równoczesnego podawania apiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Stribild.
Warfaryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie produktu Stribild może mieć wpływ na stężenie warfaryny. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Stribild należy nadalmonitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu. Nie zaleca się równoczesnegopodawania klopidogreluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Prasugrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu StribildNie oczekuje się, że produkt Stribild będzie miał klinicznieistotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanie karbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Karbamazepina:AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%Elwitegrawir:AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat:AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27% Równoczesne podawanie produktu Stribild z karbamazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO BETA
Salmeterol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działańniepożądanych. Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: N/A Cmax: ↑ 89% Stężenie rozuwastatyny jest przejściowo zwiększone po podaniu z elwitegrawiremi kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniuz produktem Stribild.
Atorwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę) Atorwastatyna: AUC: ↑160%Cmin: NO Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax:  Stężenie atorwastatyny zwiększa się podczas równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawkii uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpićzwiększenie stężenia pitawastatyny. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Zakłada się, że stężenie tych inhibitorów reduktazy HMG Co-A przejściowo się zwiększaw przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku podawaniaw skojarzeniu z produktem Stribild nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild. Równoczesne podawanie produktu Stribild z lowastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanychz inhibitorami PDE-5. Równoczesne podawanie produktu Stribild i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożnośći rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribildz tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześnie z produktem Stribild w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafiluw ciągu 72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Escitalopram Trazodon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia trazodonu. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki leku przeciwdepresyjnegoi monitorowania odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tychśrodków immunosupresyjnych. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam podawany doustnie TriazolamZolpidem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Midazolam i triazolam są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub)zagrażających życiu działań niepożądanych. Równoczesne podawanie produktu Stribild z midazolamem stosowanym doustniei triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zalecane jest monitorowanie stężenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężeniatego leku w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentomz niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z kolchicyną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
nd. = nie dotyczy NO = nie obliczono DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Gdy są dostępne dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując produkt Stribild. 5. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 6. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. 7. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + darunawir (800 mg) + rytonawir (100 mg). 8. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych ze składnikami produktu Stribild, nie zaobserwowano lub nie spodziewa się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Stribild a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, famotydyna, omeprazol, rybawiryna i sertralina.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Stribild konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Stribild u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 zakończonych ciąż) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują jednak, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Stribild nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Stribild na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Stribild nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Stribild zgłaszano przypadki zawrotów głowy, zmęczenia i bezsenności.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Stribild w badaniach klinicznych w okresie 144 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, były nudności (16%) i biegunka (12%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu Stribild w badaniach klinicznych w okresie 48 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa były nudności (3% do 5%) oraz zmęczenie (6%). U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Stribild zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, mające związek z produktem Stribild, zgłaszane podczas badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działania niepożądane związane z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz największą obserwowaną częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z produktem Stribild, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działań niepożądanych związanych z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: neutropenia1
Niezbyt często: niedokrwistość1,2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: reakcje uczuleniowe1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często: hipofosfatemia1,3
Często: hiperglikemia1, hipertrójglicerydemia1, zmniejszenie apetytu
Niezbyt często: hipokaliemia1,3
Rzadko: kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), depresja
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywność lipazy w surowicy1, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, rozdęciebrzucha1, wzdęcia
Niezbyt często: zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferaz1, hiperbilirubinemia 1
Rzadko: stłuszczenie wątroby1, zapalenie wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często: wysypka
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1, pokrzywka 1, przebarwienie skóry (nadmiernapigmentacja)1,2
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej 1
Często zmniejszona gęstość mineralna kości
Niezbyt często: rabdomioliza1,3, osłabienie mięśni1,3
Rzadko: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się dozłamań)1,3,5, miopatia1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi4
Niezbyt często: niewydolność nerek4, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tymnabyty zespół Fanconiego4, białkomocz
Rzadko: ostra martwica kanalików nerkowych1, zapalenie nerek (w tym ostreśródmiąższowe zapalenie nerek)1,5, moczówka prosta pochodzenia nerkowego1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: astenia1
Często: ból1, zmęczenie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania produktu Stribild, ale stwierdzono je podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru stosowanego z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 4. Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 5. To działanie niepożądane stwierdzono podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu (ang.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
expanded access program , EAP) do dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych nad produktem Stribild trwających 144 tygodnie, 13 (1,9%) pacjentów z grupy leczonej produktem Stribild (n = 701) i 8 (2,3%) pacjentów z grupy leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru (n = 355) przerwało stosowanie badanego leku ze względu na działanie niepożądane dotyczące nerek. Spośród tych przypadków przerwania stosowania, 7 w grupie leczonej produktem Stribild i 1 w grupie leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru wystąpiły w ciągu pierwszych 48 tygodni. Rodzaje działań niepożądanych dotyczących nerek obserwowane podczas stosowania produktu Stribild odpowiadały wcześniejszym doświadczeniom z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. U 4 (0,6%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Stribild, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania produktu Stribild w ciągu pierwszych 48 tygodni. Od 48. tygodnia do 144.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
tygodnia nie zgłaszano żadnych dodatkowych przypadków zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U 2 z tych 4 pacjentów niewydolność nerek (tj. oszacowany klirens kreatyniny poniżej 70 ml/min) występowała na początku badania. Wyniki badań laboratoryjnych u tych 4 pacjentów z potwierdzonymi zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki poprawiły się bez następstw klinicznych po przerwaniu stosowania produktu Stribild, ale zaburzenia te nie całkowicie ustąpiły u wszystkich pacjentów. U 3 (0,8%) pacjentów, którzy otrzymywali ATV/r+FTC/ dizoproksyl tenofowiru, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania ATV/r+FTC/ dizoproksylu tenofowiru po 96. tygodniu (patrz punkt 4.4). Wykazano, że kobicystat będący składnikiem produktu Stribild zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny nastąpiło w początkowym okresie leczenia produktem Stribild, po czym uległo stabilizacji. Średnia zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -14,0 ± 16,6 ml/min w przypadku produktu Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min w przypadku EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru i -9,8 ± 19,4 ml/min w przypadku ATV/r + FTC/ dizoproksylu tenofowiru. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Bezpieczeństwo stosowania produktu Stribild u 50 uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 było oceniane przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-236-0112, patrz punkt 5.1). W badaniu tym stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Stribild był podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Wśród 50 pacjentów z grupy młodzieży otrzymujących produkt Stribild, średnia wartość BMD zwiększyła się od wartości początkowej do wartości w tygodniu 48., o +0,68% dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o +0,77% dla całego ciała oprócz głowy. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wskaźnika Z BMD (skorygowanej dla wzrostu i wieku) w tygodniu 48. wyniosła -0,09 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i -0,12 dla całego ciała oprócz głowy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Badania z emtrycytabiną Ocena działań niepożądanych emtrycytabiny opiera się na trzech badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których uprzednio nieleczeni (n = 123) lub leczeni (n = 46) pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat byli leczeni emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych występowały niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Badania z dizoproksylem tenofowiru Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/aktywny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były zgodne z działaniami obserwowanymi u dorosłych w badaniach klinicznych z dizoproksylem tenofowiru (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były mniejsze niż obserwowane u uczestników badania otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania, którym leczenie zmieniono na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u uczestników badania kontynuujących leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniu GS-US-104-0352, 89 dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres o medianie 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) był w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Spośród nich, u 3 pacjentów doszło do klinicznie znaczącego zmniejszenia szacowanego GFR podczas leczenia; parametr ten uległ poprawie po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Stribild w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek leczonych produktem Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Stribild. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że elwitegrawir i kobicystat można znacząco usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji DNA HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromu P450 należącym do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Skojarzenie dwulekowe i skojarzenie trójlekowe elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru ma działanie synergistyczne w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. W żadnym z tych skojarzeń nie zaobserwowano działania antagonistycznego. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM. Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV i nie antagonizuje ani nie nasila działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM). Oporność W hodowli komórkowej W warunkach in vitro oraz w HIV-1 od niektórych pacjentów obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój substytucji M184V lub M184I w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na emtrycytabinę, lub substytucji K65R w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na tenofowir. Ponadto, substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 została klinicznie wyselekcjonowana przez dizoproksyl tenofowiru i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Substytucja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir, stawudynę lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi substytucję K65R. U pacjentów zakażonych HIV-1, wirusy z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywały zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir. Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir była najczęściej związana z substytucjami integrazy T66I, E92Q i Q148R.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe substytucje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje, a dodatkowa obecność wtórnych mutacji (z wyjątkiem Q148) również nie prowadzi do istotnych wielokrotności zmian w badaniach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację. Nie można stwierdzić rozwoju oporności HIV-1 in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Znaczną oporność krzyżową stwierdzono pomiędzy większością opornych na elwitegrawir izolatów HIV-1 a raltegrawirem oraz między opornymi na emtrycytabinę izolatami a lamiwudyną.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Stribild, u których występował HIV-1 z powstałą na skutek substytucji opornością na produkt Stribild, wirusy były wrażliwe na wszystkie leki z grupy PI, NNRTI oraz na większość innych leków z grupy NRTI. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej danych pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy otrzymywali produkt Stribild w badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 do 144. tygodnia, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym lub z wiremią RNA HIV-1 > 400 kopii/ml w chwili niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu, w 96. tygodniu, w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego zaprzestania leczenia badanym lekiem. Do 144.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia stwierdzono rozwój 1 lub większej liczby pierwotnych substytucji, związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir u 18 z 42 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Stribild (2,6%, 18/701 pacjentów). Spośród tych 18 pacjentów z rozwojem oporności wirusa, u 13 wystąpił on do 48. tygodnia, u 3 wystąpił on między 48. tygodniem a 96. tygodniem, a u 2 wystąpił on między 96. tygodniem a 144. tygodniem leczenia. Występujące substytucje to M184V/I (n = 17) i K65R (n = 5) w odwrotnej transkryptazie i E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) i T97A (n = 1) w integrazie. Inne substytucje w integrazie, które wystąpiły dodatkowo do substytucji pierwotnej oporności na INSTI, z tego każda w pojedynczych przypadkach, to H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q i G163R.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów, u których rozwinęły się substytucje oporności na elwitegrawir, rozwinęły się substytucje oporności zarówno na emtrycytabinę, jak i na elwitegrawir. Z analiz fenotypowych izolatów od pacjentów należących do grupy poddanej analizie oporności wynika, że u 13 pacjentów (31%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir, u 17 pacjentów (40%) występowała zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę, a u 2 pacjentów (5%) występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowir. W badaniu GS-US-236-0103 u 27 pacjentów leczonych produktem Stribild z obecną na początku badania substytucją K103N w odwrotnej transkryptazie HIV-1, związaną z NNRTI, leczenie przeciwwirusowe przebiegło z powodzeniem (82% w 144. tygodniu) podobnie jak w ogólnej populacji (78%) i nie pojawiła się oporność HIV-1 na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Nie zidentyfikowano pojawienia się oporności na produkt Stribild w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem (PI+RTV) (badanie GS-US-236-0115), NNRTI (badanie GS-US-236-0121) lub raltegrawir (RAL) (badanie GS-US-236-0123). Dwudziestu pacjentów z tych badań, u których leczenie zmieniono na produkt Stribild, miało związaną z NNRTI substytucję K103N w ich historycznym genotypie przed rozpoczęciem początkowej terapii przeciwretrowirusowej. U osiemnastu z tych 20 pacjentów zmniejszone miano wirusa utrzymywało się przez 48 tygodni. Z powodu naruszenia protokołu dwóch pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml z historycznymi substytucjami K103N przerwało wcześniej leczenie.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie kliniczne Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych opiera się na analizach danych z 144 tygodni prowadzenia 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, aktywnie kontrolowanych badań III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 (n = 1 408). Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa opiera się na analizie danych z 48 tygodni z dwóch randomizowanych, otwartych badań (badania GS-US-236-0115 i GS-US-236-0121) i prowadzonego z jedną grupą, otwartego badania (badanie GS-US-236-0123) (n = 910; 628 otrzymujących produkt Stribild). Zakażeni HIV – 1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-236-0102 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub raz na dobę skojarzenie ustalonych dawek EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-236-0103 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub atazanawir wzmocniony rytonawirem (ATV/r) oraz skojarzenie ustalonych dawek emtrycytabiny (FTC)/dizoproksylu tenofowiru. W obu badaniach po 48 tygodniach dokonano oceny odsetka odpowiedzi wirusologicznej w obu leczonych grupach. Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, analiza stanu w danej chwili). Tabele 3 i 4 przedstawiają charakterystykę na początku badania i wyniki leczenia odpowiednio w obu badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-236-0102 Badanie GS-US-236-0103
Stribildn = 348 EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribildn = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres) 38,0(18-67) 38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna 89% 90%
Kobieta 11% 10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała 63% 74%
Rasa czarna/afroamerykańska 28% 17%
Rasa azjatycka 2% 5%
Inna 7% 4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml 4,8(2,6-6,5) 4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml 33 40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l 386(3-1 348) 370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3 13 13

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1. Tabela 4: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 w tygodniu 48. (analiza stanu w danej chwili) a i tygodniu 144. b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103 BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103
Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml 88% 84% 90% 87% 80% 75% 78% 75%
Różnica w leczeniu 3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%) 3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%) 4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%) 3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec 7% 7% 5% 5% 7% 10% 8% 7%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103 BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103
Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym48. tygodnia lub144. tygodnia
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lubzgond 3% 5% 3% 5% 6% 8% 6% 8%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/mle 2% 3% 2% 3% 5% 7% 8% 9%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent leczonybadanym lekiem 0% 0% 0% 0% 1% 0% 1% 1%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie). b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. tygodnia lub 144. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Stribild spełnił kryteria równoważności w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru oraz w porównaniu z atazanawirem/rytonawirem + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0102 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 239 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 206 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 321 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 300 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0103 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 207 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 280 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 293 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. Zakażeni HIV – 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-236-0115 i badaniu GS-US-236-0121 pacjenci musieli otrzymywać pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, nie mieli aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i musiała występować u nich supresja podczas stosowania PI+RTV lub NNRTI w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Stribild lub otrzymywania nadal początkowego schematu leczenia przeciwretrowirusowego (PSLP) przez 48 tygodni.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-236-0115, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,8% (272 na 290 pacjentów); PSLP 87,1% (121 na 139 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 40 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 32 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych PI+RTV+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0121, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,4% (271 na 290 pacjentów) i PSLP 88,1% (126 na 143 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 56 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 58 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych NNRTI+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0123 pacjenci musieli wcześniej otrzymywać tylko RAL w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru jako pierwszy schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci musieli mieć trwałą supresję przez co najmniej sześć miesięcy przed zakwalifikowaniem do badania, nie mieć aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i mieć RNA HIV-1< 50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. Wszystkich 48 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Stribild, miało nadal supresję (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) do 48. tygodnia. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 23 komórki/mm 3 . Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Stribild u uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) oparta jest na analizie 48-tygodniowych danych z badania GS-US-236-0112 z jedną grupą, prowadzonego metodą otwartej próby (n = 50).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 70% pacjentów było płci męskiej, 68% rasy czarnej, a 28% pochodzenia azjatyckiego. Na początku leczenia średnia wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,60 log 10 kopii/ml, średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 399 komórek/mm 3 (zakres od 133 do 734), a średni odsetek CD4+ wynosił 20,9% (zakres od 4,5% do 41,1%). U 20% początkowa wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła > 100 000 kopii/ml. W tygodniu 48. 44 z 50 (88%) pacjentów z grupy młodzieży leczonych produktem Stribild osiągnęło wartość RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a 4 pacjentów > 50 kopii/ml; 1 pacjent przerwał leczenie badanym lekiem, a dla 1 brak było wartości wiremii w tygodniu 48. Średnie zmniejszenie wartości RNA HIV-1 wyniosło -3,16 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ wyniosło 229 komórek/mm 3 . Do tygodnia 48. nie stwierdzono wystąpienia oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania z emtrycytabiną Większość pacjentów z grupy noworodków i niemowląt oraz dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę osiągnęła lub utrzymała całkowitą supresję RNA HIV-1 w osoczu przez 48 tygodni (89% pacjentów osiągnęło ≤ 400 kopii/ml, a 77% osiągnęło ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat było leczonych dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen, OBR) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń tego badania, nie wykazano przewagi dizoproksylu tenofowiru nad placebo dla wartości RNA HIV-1 w osoczu w tygodniu 24. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub placebo, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,004 i -0,809, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała, odpowiednio, -0,866 i -0,584.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmiany wartości wskaźnika Z BMD w tygodniu 48. (zakończenie podwójnie zaślepionej fazy badania) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru oraz placebo. Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W tygodniu 48. u sześciu pacjentów z grupy młodzieży otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jednego pacjenta z grupy młodzieży otrzymującej placebo wystąpiło znaczące zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowane jako zmniejszenie > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni, wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat z trwałą supresją wiremii podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, zostało zrandomizowanych do zmiany stawudyny lub zydowudyny na dizoproksyl tenofowiru (n = 48) lub do kontynuacji początkowego schematu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W tygodniu 48. 83% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Różnica odsetków pacjentów, którzy utrzymali wiremię < 400 kopii/ml w tygodniu 48. wynikała głównie z większej liczby przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wyłączeniu brakujących danych, 91% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w tygodniu 48.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę, lub zydowudynę, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,034 i -0,498, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała wynosiła, odpowiednio, -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w tygodniu 48. (zakończenie randomizowanej fazy badania) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała, w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. był podobny w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej całego ciała było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczące zmniejszenie (> 4%) wartości BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. wystąpiło u jednego pacjenta otrzymującego dizoproksyl tenofowiru i nie wystąpiło u żadnego pacjenta leczonego stawudyną lub zydowudyną. Wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,012 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o -0,338 dla całego ciała u 64 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wartość wskaźnika Z BMD nie była korygowana względem wzrostu ani masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Stribild z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru 4 godziny po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla tenofowiru 2 godziny po szybkim przekształceniu dizoproksylu tenofowiru. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) po wielokrotnym podaniu produktu Stribild pacjentom zakażonym HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny oraz 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml i 0,1 ± 0,08 µg/ml dla tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z warunkami na czczo podawanie produktu Stribild z lekkim posiłkiem (~ 373 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na elwitegrawir i tenofowir. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku odpowiednio o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91%. C max i AUC tenofowiru wzrosły odpowiednio o 20% i 25% przy lekkim posiłku, podczas gdy wartość C max nie ulegała zmianie, a AUC wzrosła o 25% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu podnoszącym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku poza zakresem od 1 ng/ml do 1 600 ng/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wynosiła odpowiednio około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Elwitegrawir ulega metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A (główny szlak) i ulega glukuronidacji przez enzymy UGT1A1/3 (wtórny szlak). Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwko HIV i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A i (lub) CYP2D6 i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP450 u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~ 86%) i kale (~ 14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~ 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (~ 4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie większych (około 300-krotnie) niż obserwowane w warunkach in vivo tenofowir nie hamował w warunkach in vitro metabolizmu leku zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dizoproksyl tenofowiru nie miał wpływu na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie stwierdzono niewielkie (6%), lecz statystycznie znaczące zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co się pokrywa z eliminacją wątrobowo-żółciową elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego (ludzki nośnik anionów organicznych [ang. human organic anion transporter , hOAT1]), przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie dokonano oceny farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycja na elwitegrawir i tenofowir u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, która otrzymywała produkt Stribild w badaniu GS-US-236-0112 była, odpowiednio, o 30% i 37% większa w porównaniu z historyczną grupą kontrolną dorosłych pacjentów.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość ekspozycji na tenofowir była zgodna z zakresem wartości obserwowanym w schematach zawierających dizoproksyl tenofowiru i wzmacniany inhibitor proteazy. Wartość ekspozycji na kobicystat i emtrycytabinę u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat była podobna do wartości osiąganych u dorosłych. Nie określono w pełni farmakokinetyki elwitegrawiru ani kobicystatu u dzieci w wieku < 12 lat. Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min lub w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagającym dializy zwiększyły się wartości C max i AUC emtrycytabiny i tenofowiru (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę elwitegrawiru lub kobicystatu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc skutki niewydolności wątroby powinny być ograniczone. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów z niewydolnością wątroby. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki dizoproksylu tenofowiru. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na wzmocniony elwitegrawir.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 5). Tabela 5: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24
2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b
3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P<0,10 w porównaniu z okresem poporodowym
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz obniżyć czynność lewej komory serca.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Długoterminowe badania rakotwórczości podawanego doustnie elwitegrawiru i kobicystatu nie wykazały działania rakotwórczego u myszy i szczurów.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (szczury i psy). Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancje czynne elwitegrawir, kobicystat i dizoproksyl tenofowiru są trwałe w środowisku.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Hydroksypropyloceluloza (E463) Laktoza (w postaci jednowodnej) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Otoczka Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Makrogol 3350 (E1521) Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żółty tlenek żelaza (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 6 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „510”. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 16 mm × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Genvoya jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 14 kg. Patrz punkty 4.2 i 5.1.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg raz na dobę z pożywieniem. Dzieci w wieku 2 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg raz na dobę z posiłkiem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu Genvoya u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
W dniach wykonywania hemodializy, produkt Genvoya należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu Genvoya u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Genvoya nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Genvoya nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Genvoya u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała < 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Genvoya należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Genvoya, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Genvoya, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego stan kliniczny tych pacjentów powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Genvoya wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu produktu Genvoya u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem Genvoya (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV (patrz punkt 4.5). Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6). Należy unikać stosowania produktu Genvoya z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Genvoya oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać w okresie ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat otrzymujących produkt Genvoya przez 48 tygodni w badaniu GS-US-292-0106 (patrz punkty 4.8 i 5.1) zgłaszano zmniejszenie wartości BMD (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (TBLH, ang. total-body-less-head ). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Genvoya zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego brak informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym z grupy PI i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy [NNRTI]) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, tenofowir dizoproksylu, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Elwitegrawir Elwitegrawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A mogą wpływać na ekspozycję na elwitegrawir.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Genvoya z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia elwitegrawiru w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego produktu Genvoya (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Elwitegrawir może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase , UGT); z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu. Kobicystat Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz jest również substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Produkty lecznicze, które hamują CYP3A, mogą zmniejszać klirens kobicystatu, co powoduje zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Produkty lecznicze, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, mogą powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które są wysoce zależne od metabolizmu CYP3A i odznaczają się wysokiego stopnia metabolizmem pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na znaczne zwiększenie ekspozycji, gdy są równocześnie podawane z kobicystatem (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Kobicystat jest inhibitorem następujących białek transportujących: P-gp, białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) 1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które obniżają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i BCRP. Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Jednak po równoczesnym podawaniu z kobicystatem w produkcie Genvoya zostaje osiągnięte niemal maksymalne hamowanie P-gp przez kobicystat, prowadząc do zwiększenia dostępności alafenamidu tenofowiru oraz ekspozycji porównywalnej do takiej jak po podaniu samego alafenamidu tenofowiru w dawce 25 mg.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
W związku z tym nie przewiduje się dalszego zwiększenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru po podaniu produktu Genvoya w przypadku stosowania w skojarzeniu z innym inhibitorem P-gp i (lub) BCRP (np. ketokonazolem). Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji alafenamidu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi jest niewielki. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP in vitro . Do inhibitorów OATP i BCRP należy cyklosporyna.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z ryzykiem wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam). Równoczesne podawanie produktu Genvoya i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, lomitapid, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3). Inne interakcje Kobicystat i alafenamid tenofowiru nie są inhibitorami ludzkiego UGT1A1 in vitro . Nie wiadomo, czy kobicystat, emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Genvoya a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Genvoya lub składników produktu Genvoya (elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru) jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Genvoya. Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Genvoya i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2 Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67%Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolu i pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu. W razie równoczesnego stosowaniaz produktem Genvoya należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazolu z produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugidzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanieryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu i elwitegrawiruw osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67%Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnego podawaniaproduktu Genvoya i ryfabutyny.Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa-piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka oporności ryfamycyny i niepowodzenia leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz nadobę)/Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5 Ledipaswir:AUC: ↑ 79%Cmin: ↑ 93%Cmax: ↑ 65%Sofosbuwir: AUC: ↑ 47%Cmin: nd. Cmax: ↑ 28% Nie jest konieczne dostosowanie dawkiledipaswiru/sofosbuwiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.
Metabolit sofosbuwiruGS-566500: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔
Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔
Kobicystat: AUC: ↑ 53%Cmin: ↑ 225%Cmax: ↔
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir (400 mg raz nadobę)/Welpataswir (100 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5 Sofosbuwir:AUC: ↑ 37%Cmin: nd. Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 58%Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 60%Cmax: ↑ 30%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↔Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↓ 20% Nie jest konieczne dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgraz na dobę)7/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/ Kobicystat (150 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ Alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)5 Sofosbuwir:AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↑ 27%Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 43%Cmin: N/A Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 250%Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↓ 21% Dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru i produktu Genvoyaw przypadku równoczesnego podawania nie jest uzasadnione.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu. Dawkowanie klarytromycyny należyustalać na podstawie CrCl pacjenta, biorąc pod uwagę wpływ kobicystatu na CrCli stężenie kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.8).Pacjenci z CrCl większym niż lub równym60 ml/min:Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne.Pacjenci z CrCl od 30 ml/min do60 ml/min:Dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Telitromycyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia telitromycyny i (lub) kobicystatu. Podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razyna dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawaniekarbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu w osoczu.Elwitegrawir: AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat: AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%Karbamazepina: AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27% Karbamazepina zmniejsza stężenieelwitegrawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Równoczesne podawanie produktu Genvoya z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Genvoya, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu Genvoya i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktuz kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy, zawierająca magnezi (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir (zawiesinazobojętniająca sok żołądkowypo ± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowanialeków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku. Zaleca się, aby między podaniem produktuGenvoya i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.W celu uzyskania informacji dotyczących innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku (np. antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej), patrz „Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi”.
Suplementy wapnia lub suplementyżelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, anie na zmiany wartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminy podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya. U pacjentów przyjmujących produktGenvoya zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon (80-120 mg)/Elwitegrawir(150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Metadon:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkimetadonu.
Buprenorfina/Nalokson (od 16/4 do24/6 mg)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Buprenorfina:AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkibuprenorfiny i naloksonu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol(3 mg/0,02 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Nie badano interakcji zproduktem Genvoya.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑ Stężenie drospirenonu w osoczu możezwiększyć się podczas równoczesnego podawania z produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Genvoya i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolui drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji na progestagen są nieznane.
Norgestymat(0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)6 Norelgestromin:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Norgestymat (0,180/0,215 mg razna dobę)/Etynyloestradiol (0,025 mg raz nadobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4 Norgestymat:AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44%Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgdawki wielokrotne) Digoksyna:AUC: ↔Cmax: ↑ 41% Zaleca się monitorowanie stężeniadigoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktem Genvoya.
DyzopiramidFlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych. Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia beta-adrenolityków. Zaleca się monitorowanie kliniczne i możebyć konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Genvoya.
AmlodypinaDiltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego. W przypadku stosowania tych produktówleczniczych równocześnie z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawiri (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznegoi rozwoju oporności. Można rozważyć stosowaniealternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może zwiększyć stężenie dabigatranu w osoczuz następstwami podobnymi do obserwowanych podczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp. Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Genvoya z dabigatranem.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
ApiksabanRywaroksaban Edoksaban Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może spowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia ryzykakrwawienia. Nie zaleca się równoczesnego podawaniaapiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Genvoya.
Warfaryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawanie produktu Genvoya może mieć wpływ na stężenie warfaryny. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego(ang. International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Genvoyanależy nadal monitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu. Nie zaleca się równoczesnego podawaniaklopidogrelu z produktem Genvoya.
Prasugrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Nie oczekuje się, że produkt Genvoya będzie miał klinicznie istotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA BETA-ADRENERGICZNEGO
Salmeterol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związanez możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: nd. Cmax: ↑ 89% Stężenie rozuwastatyny jest przejściowozwiększone po podaniu z elwitegrawirem i kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniu z produktem Genvoya.
Atorwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamidtenofowiru (10 mg raz na dobę) Atorwastatyna:AUC: ↑160%Cmin: nd. Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax:  Stężenie atorwastatyny zwiększa siępodczas równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki i uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia pitawastatyny. Należy zachować ostrożność w przypadkurównoczesnego podawania produktu Genvoya z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie tych inhibitorów reduktazyHMG Co-A przejściowo się zwiększa w przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku podawania w skojarzeniuz produktem Genvoya nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji zżadnym ze składników produktu Genvoya. Równoczesne podawanie produktu Genvoya z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI MODYFIKUJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Lomitapid Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Metabolizm lomitapidu zależy w dużym stopniu od CYP3A, i jednoczesne podawanie z produktem Genvoya może spowodować zwiększone stężenie lomitapidu i wiązać się z ryzykiem znacznegozwiększenia aktywności aminotransferaz. Równoczesne podawanie z lomitapidemjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
SyldenafilTadalafil Wardenafil Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE-5. Równoczesne podawanie produktuGenvoya i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya z tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześniez produktem Genvoya w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu 48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafilu w ciągu72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5 Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sertralina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Po równoczesnym podaniu z produktemGenvoya stężenie sertraliny nie ulega zmianie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne TrazodonSelektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny Escytalopram Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia leków przeciwdepresyjnych. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawkileku przeciwdepresyjnego i monitorowanie odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
CyklosporynaSyrolimus Takrolimus Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku podawaniaz kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków immunosupresyjnych. W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
BuspironKlorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Triazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczegow osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażającychżyciu działań niepożądanych.Stężenie innych benzodiazepin, w tym diazepamu, może ulec zwiększeniu w przypadku podawania z produktem Genvoya.Na podstawie innych dróg eliminacji lorazepamu, w których nie bierze udziału CYP, nie oczekuje się wpływu na stężenie w osoczu podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya. Równoczesne podawanie produktuGenvoya z triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zaleca się monitorowanie stężenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Midazolam podawany doustnie(2,5 mg dawka pojedyncza)/ Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza)/Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę) Midazolam:AUC: ↔Cmax: ↔Midazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Ze względu na obecność kobicystatu, równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działańniepożądanych. Równoczesne podawanie produktuGenvoya z midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Genvoya równocześniez kolchicyną.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
nd. = nie dotyczy DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze z tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu. 5. Badanie przeprowadzono stosując produkt Genvoya. 6. Badanie przeprowadzono stosując emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru. 7. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Genvoya lub ze składnikami produktu Genvoya, nie zaobserwowano lub nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Genvoya a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, rybawiryna, famotydyna i omeprazol.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Genvoya należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Genvoya lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Genvoya u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu lub emtrycytabiny, podawanych oddzielnie, na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu alafenamidu tenofowiru na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir, kobicystat lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Genvoya nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Genvoya u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Genvoya może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Genvoya zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy z produktem Genvoya oraz z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych przez 144 tygodni były: nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: niedokrwistość1
Zaburzenia psychiczne
Często: niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z wcześniej występującądepresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), depresja2
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności
Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często: niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zmęczenie

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
1. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych z elwitegrawirem podawanym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Kobicystat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych produktu Genvoya zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 2 tygodniach leczenia i nie zmieniało się przez 144 tygodni. Po 144 tygodniach leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych odnotowano średnią zmianę od początku badania wynoszącą 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). Średnie zwiększenie od początku badania w grupie otrzymującej produkt Genvoya było mniejsze niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg, kobicystatem 150 mg, emtrycytabiną 200 mg i dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) w 144. tygodniu (różnica -0,04, p < 0,001). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w obu leczonych grupach w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana wzrostu tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej produktem Genvoya niż w grupie leczonej E/C/F/TDF (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany wobec wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144. tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej produktem Genvoya i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano przez 48 tygodni u zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała  35 kg (n = 100), u dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) oraz u dzieci w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy byli leczeni produktem Genvoya, był podobny do profilu u dorosłych. Po 48 tygodniach leczenia produktem Genvoya zgłoszono zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u, odpowiednio, 2,1% (1/47) i 0,0% pacjentów z grupy młodzieży, u 12,2% (6/49) i 3,9% (2/51) dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała co najmniej 25 kg , oraz u 3,7% (1/27) i 0,0% dzieci w wieku co najmniej 3 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg do < 25 kg . Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) oceniano przez 144 tygodnie w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825). Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 5.2). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący dizoproksyl tenofowiru u 69 z 72 pacjentów) na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Genvoya obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancje te można w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR18. Mechanizm działania Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP) należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Elwitegrawir, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM). Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwwirusowego przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach CD4+-T. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność In vitro Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir jest najczęściej związana z pierwotnymi mutacjami integrazy T66I, E92Q i Q148R. Dodatkowe mutacje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można stwierdzić oporności in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej genotypowania izolatów HIV-1 z osocza pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali produkt Genvoya w badaniach fazy III GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania stosowania badanego leku. Do 144.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Genvoya (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]). Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności w grupie leczonej produktem Genvoya, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności wirusa w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2) oraz N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę i elwitegrawir. Z analiz fenotypowych pacjentów należących do grupy poddanej końcowej analizie oporności wynika, że u 7 z 22 pacjentów (32%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 z 20 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF, izolaty HIV-1 od 8 pacjentów (36%) miały zmniejszoną wrażliwość na emtrycytabinę w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeden pacjent w grupie leczonej produktem Genvoya (1 z 22 [4,5%]) i 2 pacjentów w grupie leczonej E/C/F/TDF (2 z 20 [10%]) wykazywało zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Trzech pacjentów z pojawiającą się opornością HIV-1 na produkt Genvoya zostało zidentyfikowanych (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) do 96. tygodnia w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego emtrycytabinę z dizoproksylem tenofowiru i trzecią substancję czynną (GS-US-292-0109, n = 959). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali produkt Genvoya przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu Genvoya. Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Oporne na elwitegrawir wirusy wykazują różne stopnie oporności krzyżowej na lek z grupy INSTI raltegrawir w zależności od rodzaju i liczby mutacji. Wirusy z ekspresją mutacji T66I/A zachowują wrażliwość na raltegrawir, podczas gdy większość innych wzorów wykazała zmniejszoną wrażliwość na raltegrawir. Wirusy z ekspresją mutacji oporności na elwitegrawir lub raltegrawir zachowują wrażliwość na dolutegrawir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Dane kliniczne Zakażeni HIV – 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Genvoya (n = 866) raz na dobę lub elwitegrawir 150 mg/kobicystat 150 mg/emtrycytabinę 200 mg/dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) raz na dobę. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 . Wykazano statystycznie lepsze działanie produktu Genvoya w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144. a,b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 92% 90% 84% 80%
Różnica w leczeniu 2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%) 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc 4% 4% 5% 4%
Brak danych wirusologicznych w 48. lub144. tygodniu 4% 6% 11% 16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond 1% 2% 1% 3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczoneRNA HIV-1 < 50 kopii/mle 2% 4% 9% 11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek 1% < 1% 1% 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat 716/777 (92%)84/89 (94%) 680/753 (90%)104/114 (91%) 647/777 (83%)82/89 (92%) 602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta 674/733 (92%)126/133 (95%) 673/740 (91%)111/127 (87%) 616/733 (84%)113/133 (85%) 603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna 197/223 (88%)603/643 (94%) 177/213 (83%)607/654 (93%) 168/223 (75%)561/643 (87%) 152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml 629/670 (94%)171/196 (87%) 610/672 (91%)174/195 (89%) 567/670 (85%)162/196 (83%) 537/672 (80%)157/195 (81%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867)
Początkowa liczba komórekCD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3 96/112 (86%)703/753 (93%) 104/117 (89%)680/750 (91%) 93/112 (83%)635/753 (84%) 94/117 (80%)600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%
Różnica w leczeniu 0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%) 5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Zakażeni HIV – 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-292-0109 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia efawirenzem (EFV)/emtrycytabiną (FTC)/dizoproksylem tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem) lub E/C/F/TDF na produkt Genvoya w ramach randomizowanego, otwartego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 1 436).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci na początku badania musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na którykolwiek ze składników produktu Genvoya przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Genvoya na początku badania (n = 959) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 477). Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres 21-77), 89% stanowili mężczyźni, 67% było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 697 komórek/mm 3 (zakres 79-1 951). Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W badaniu przesiewowym 42% pacjentów otrzymywało FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), 32% pacjentów otrzymywało E/C/F/TDF, a 26% pacjentów otrzymywało EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana leczenia ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru na produkt Genvoya okazała się lepiej utrzymywać RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z pozostaniem przy początkowym schemacie leczenia (tabela 4). Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-292-0109 w tygodniach 48. a i 96. b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 96
Genvoya(n = 959) Początkowy schemat leczenia (n = 477) Genvoya(n = 959) Początkowy schemat leczenia (n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 97% 93% 93% 89%
Różnica w leczeniu 4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%;p < 0,001c) 3,7% (95% CI: 0,4% do 7,0%;p < 0,017c)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mld 1% 1% 2% 2%
Brak danych wirusologicznych w48./96. tygodniu 2% 6% 5% 9%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgone 1% 1% 1% 3%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone HIV-1 RNA< 50 kopii/mlf 1% 4% 3% 6%
Brak danych w danymprzedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek 0% < 1% 1% < 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniegoschematu leczenia
EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru 96% 90% 90% 86%
FTC/dizoproksyl tenofowiru pluswzmacniany atazanawir 97% 92% 92% 88%
E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93%

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EFV = efawirenz; FTC = emtrycytabina; E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie). c Wartość p testu wyższości porównującego wartości procentowe przeprowadzonego z powodzeniem leczenia przeciwwirusowego wywodziła się z testu CMH stratyfikowanego według wcześniejszego schematu leczenia (EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus wzmacniany atazanawir lub E/C/F/dizoproksyl tenofowiru). d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. f Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Zakażeni HIV – 1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG : 30-69 ml/min). Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 58 lat (zakres 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku, 80 pacjentów (33%) miało eGFR CG < 50 ml/min, a 162 pacjentów eGFR CG ≥ 50 ml/min. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm 3 (zakres 126-1 813). W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. Nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo, u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia na produkt Genvoya. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo dizoproksylem tenofowiru. Na początku leczenia produktem Genvoya 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez przynajmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg na początku leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48 tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na produkt Genvoya. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72 ) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pacjentów pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane kliniczne, dotyczące stosowania produktu Genvoya u uprzednio nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, po 144 tygodniach leczenia stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) w porównaniu z E/C/F/TDF według analizy DXA biodra (średnia zmiana: −0,8% wobec −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: –0,9% wobec –3,0%, p < 0,001). Poprawę BMD odnotowano w 96. tygodniu po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru w porównaniu z zachowaniem schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru. Zmiany w wynikach pomiarów czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru po 144 tygodniach leczenia oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 144 tygodni terapii żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem Genvoya z powodu wystąpienia związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). Poprawa profilu bezpieczeństwa nerek utrzymała się przez 96 tygodni u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Genvoya w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali schemat leczenia zawierający dizoproksyl tenofowiru. Dzieci i młodzież Badanie GS-US-292-0106 W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu Genvoya w badaniu otwartym z udziałem zakażonej HIV-1, dotychczas nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg (n = 50) w kohorcie 1., u dzieci z supresją wirusa w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) w kohorcie 2.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oraz u dzieci z supresją wirusa w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27) w kohorcie 3. Średni wiek pacjentów w kohorcie 1. wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 44% było płci męskiej, 12% rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku badania, średnie miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,6 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95 do 1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7 do 45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu odsetek odpowiedzi wirusologicznej na produkt Genvoya u dotychczas nieleczonej, zakażonej HIV-1 młodzieży był podobny do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Spośród pacjentów leczonych produktem Genvoya 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowych wynosiło w 48. tygodniu 224 komórki/mm 3 .
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya. Średni wiek pacjentów w kohorcie 2. wynosił 10 lat (zakres: od 7 do 11), ich średnia masa ciała na początku badania wynosiła 32 kg (zakres: od 26 kg do 58 kg), 42% było płci męskiej, 25% rasy azjatyckiej, a 71% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 926 komórek/mm 3 (zakres: od 336 do 1611), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 38% (zakres: od 23% do 51%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 98% (51/52) pacjentów w kohorcie 2. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -66 komórek/mm 3 oraz -0,6%. Jeden spośród 52 pacjentów spełniał kryteria włączenia do analizy oporności do zakończenia 48.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia; nie wykryto pojawienia się oporności na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia. Średni wiek pacjentów w kohorcie 3. wynosił 6 lat (zakres: od 3 do 9), średnia masa ciała na początku badania wynosiła 19 kg (zakres: od 15 do 24), 37% było płci męskiej, 11% rasy azjatyckiej, a 89% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1061 komórek/mm 3 (zakres: od 383 do 2401), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 37% (zakres: od 24 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 96% (26/27) pacjentów w kohorcie 3. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -179 komórek/mm 3 oraz 0,2%. U jednego pacjenta leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GS-US-292-1515 W badaniu otwartym GS-US-292-1515 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg, z zakażeniem HIV-1 i supresją wirusa (n = 50). Mediana wieku pacjentów objętych badaniem wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat), 64% stanowiły kobiety, a 98% pacjentów było rasy czarnej. W stosunku do wartości w punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 742 komórki/mm 3 (zakres: od 255 do 1246), a mediana zawartości procentowej komórek CD4+ (CD4+%) wynosiła 34% (zakres: od 21 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 90% (45/50) pacjentów supresja wirusa (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) utrzymała się do 48. tygodnia. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych w 48. tygodniu wyniosła odpowiednio -43 komórki/mm 3 i -0,1%.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pięciu pacjentów doszło do niepowodzenia wirusologicznego do momentu zakończenia badania; nie stwierdzono żadnej fenotypowej ani genotypowej oporności na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru około 4 godzin po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla alafenamidu tenofowiru 1 godzinę po podaniu. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) u pacjentów zakażonych HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości C max i AUC tau w stanie stacjonarnym dla alafenamidu tenofowiru wynosiły odpowiednio 0,16 ± 0,08 µg/ml i 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91% w porównaniu z warunkami na czczo. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku, i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu zwiększającym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie produktu Genvoya z lekkim posiłkiem (~ 400 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) nie miało wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru w klinicznie znaczącym zakresie (AUC wyższe odpowiednio o około 15% i 18% przy lekkim posiłku lub posiłku o dużej zawartości tłuszczu w porównaniu z warunkami na czczo).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0. W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Elwitegrawir podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A, a następnie glukuronizacji przez enzymy UGT1A1/3. Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwwirusową przeciwko HIV-1 i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizacji w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru w produkcie Genvoya prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) w E/C/F/TDF. W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14 C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co jest zgodne z wydalaniem wątrobowo-żółciowym elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru około 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizacji do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć lub pochodzenie etniczne. Ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru osiągnięte u 24 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych po podaniu produktu Genvoya (tabela 5). Tabela 5: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat,  35 kg Dorośli
Genvoya Genvoya
EVGa COBIa FTCa TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf
AUCtau(ng•h/ml) 23 840,1(25,5) 8 240,8(36,1)b 14 424,4(23,9) 242,8c(57,8) 275,8(18,4) 22 797,0(34,7) 9 459,1(33,9) 11 714,1(16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax (ng/ml) 2 229,6(19,2) 1 202,4(35,0) 2 265,0(22,5) 121,7(46,2) 14,6(20,0) 2 113,1(33,7) 1 450,3(28,4) 2 056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau (ng/ml) 300,8(81,0) 25,0(180,0)d 102,4(38,9)b nd. 10,0(19,6) 287,3(61,7) 20,6(85,2) 95,2(46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 pacjentów z grupy młodzieży b n = 23 pacjentów z grupy młodzieży c AUC last d n = 15 pacjentów z grupy młodzieży e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku od 8 do < 12 lat (> 25 kg; n = 23) otrzymujących produkt Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg w badaniu GS-US-292-0106 były większe (od 20 do 80%) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych (tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od 8 do < 12 lat, o masie ciała > 25 kg) z supresją wirusa i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci w wieku od 8 do < 12 lat, > 25 kg Dorośli
Genvoya Genvoya
EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf
AUCtau(ng•h/ml) 33 813,9(57,8)b 15 890,7(51,7)c 20 629,2(18,9)b 332,9d(44,8) 440,2(20,9) 22 797,0(34,7) 9 459,1(33,9) 11 714,1(16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax (ng/ml) 3055,2(38,7) 2079,4(46,7) 3397,4(27,0) 313,3(61,2) 26,1(20,8) 2 113,1(33,7) 1 450,3(28,4) 2 056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau (ng/ml) 370,0(118,5) 96,0(168,7) 114,9(24,1) nd. 15,1(24,9) 287,3(61,7) 20,6(85,2) 95,2(46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 23 dzieci b n = 22 dzieci c n = 20 dzieci d AUC last e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku ≥ 2 lat (od ≥ 14 do < 25 kg; n = 27) otrzymujących produkt Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg w badaniu GS-US-292-0106 były ogólnie większe (mniej niż dwukrotnie) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych otrzymujących produkt Genvoya w dawce 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (tabela 7). Tabela 7: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od ≥ 2, o masie ciała od ≥ 14 do < 25 kg) i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci w wieku ≥ 2 lat, o masie ciała od ≥ 14 do< 25 kg Dorośli
Genvoya Genvoya
EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGg COBIg FTCg TAFh TFVh
AUCtau(ng•h/ml) 33 245,6(46,6)b 14 485,2(49,5)d 19 468,1 (28,9) 327,8f(59,5) 334,9(22,9) 22 797,0 (34,7) 9459,1(33,9) 11 714,1 (16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax (ng/ml) 3297,2(52.2) 1525,5(51,7) 3007,4(37,8) 286,6(72,2) 19,6(24,1) 2113,1(33,7) 1450,3(28,4) 2056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau (ng/ml) 277,5(80,5)c 23,0(100,2)e 82,5(32,1) nd. 11,4(23,2) 287,3(61,7) 20,6(85,2) 95,2(46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 27 dzieci b n = 24 dzieci c n = 22 dzieci d n = 21 dzieci e n = 18 dzieci f AUC last g n = 19 dorosłych h n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniach fazy I odpowiednio elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem lub alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min). Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych na temat farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby a uczestnikami badania z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) na farmakokinetykę elwitegrawiru ani kobicystatu. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na wzmocniony elwitegrawir. Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 8). Tabela 8: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego, n Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych kobicystatua
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24
2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b
3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P < 0,10 w porównaniu z okresem poporodowym
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura po zastosowaniu w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odstęp PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Elwitegrawir, kobicystat i emtrycytabina wykazały niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza (w postaci jednowodnej) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza (E463) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna, lak aluminiowy (E132) (tylko tabletki Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg) Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko tabletki Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 216 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Błękitne tabletki powlekane w kształcie kapsułki o przybliżonych wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem ‘H’ na jednej stronie i ‘E29’ na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazane w leczeniu w skojarzonym u dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest także wskazane w leczeniu młodzieży z zakażeniem HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych tych leków. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Jeśli od pominiętej dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Emtrycytabina i tenofowir są wydalane przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie obu substancji czynnych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Dorośli z zaburzeniami czynności nerek U osób z klirensem kreatyniny (Clkr) <80 ml/min produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1. Tabela 1 Zalecone dawkowanie u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przeniesienie zakażenia HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1 Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Nieznany jest czas do powstania ochrony po rozpoczęciu jego stosowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko w profilaktyce przedekspozycyjnej, jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych metod zapobiegania zakażeniu HIV-1 (tj. stałe i prawidłowe użycie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1 Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). W trakcie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w profilaktyce przedekspozycyjnej należy często weryfikować ujemny status HIV pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Sam produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem, odnotowano mutacje HIV-1 niosące oporność. W razie wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie wirusowe i podejrzewania, że w ostatnim czasie (<1 miesiąca) miało miejsce narażenie na HIV-1, podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem jego stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej należy potwierdzić status HIV-1. Znaczenie przestrzegania zaleconego stosowania Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia substancji czynnej we krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Osobom niezakażonym HIV-1 należy i często przypominać o konieczności ścisłego przestrzegania zalecanego schematu dawkowania dobowego produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U zakażonych HIV-1 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Podczas leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
W razie jednoczesnej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych leków. Patrz także niżej „Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem”. Tenofowir (dizoproksyl) jest wskazany do leczenia HBV a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i modyfikacja dawki nie jest u nich konieczna. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie była badana, ale ze względu na jej minimalny metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna była zmiana dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zakażeniem HIV-1 i zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią u nich objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Działania na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, w procesie filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), patrz punkt 4.8.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się u wszystkich pacjentów obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po upływie dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U pacjentów z ryzykiem choroby nerek konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Patrz także niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych”. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów z zakażeniem HIV-1 Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz. Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). U zakażonych HIV-1 pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane kliniczne wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby spowodować zwiększenie toksyczności z możliwością niewłaściwej odpowiedzi.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących co 24 godziny tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną, odnotowano 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Dlatego podczas stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie kontrolować czynność nerek. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z wydłużonymi przerwami między kolejnymi dawkami należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, gdyż nie można odpowiednio zmniejszyć dawki stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej Nie badano stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny <60 ml/min, dlatego nie jest ono zalecane w tej populacji. Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <60 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w razie postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Leczenie zakażenia HIV-1 W trakcie trwającego 144 tygodnie kontrolowanego badania klinicznego (GS-99-903), w którym porównywano tenofowir dizoproksyl i stawudynę, oba w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kośćca w porównaniu z wartościami początkowymi były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl w 144. tygodniu leczenia. Zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe w tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia. Jednak w tym badaniu po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Profilaktyka przedekspozycyjna W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu u 498 mężczyzn średnia zmiana BMD wobec wartości początkowych do 24. tygodnia sięgała od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza w grupie codziennie przyjmującej profilaktycznie emtrycytabinę i tenofovir dizoproksyl (n=247) w porównaniu z placebo (n=251). Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długoterminowego wpływu na nerki i kości tenofowiru dizoproksylu stosowanego w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży oraz długoterminowego wpływu na nerki i kości emtrycytabiny z tenofowirem stosowanej w profilaktyce przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki po przerwaniu leczenia tenofowirem dizoproksylem zakażenia HIV-1 lub przerwaniu stosowania emtrycytabiny z tenofowirem w profilaktyce przedekspozycyjnej. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne w celu dokonania indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka zastosowania emtrycytabiny z tenofowirem w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej, podjęcie decyzji o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (włącznie z decyzją o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważenia konieczności suplementacji. Stan pacjentów otrzymujących emtrycytabinę z tenofowirem w profilaktyce przedekspozycyjnej należy poddawać ponownej ocenie podczas każdej wizyty kontrolnej w celu ustalenia, czy ryzyko zakażenia HIV-1 jest nadal duże. Podczas długotrwałego stosowania emtrycytabiny z tenofowirem należy oceniać stosunek ryzyka zakażenia HIV-1 wobec możliwego wpływu leku na nerki i kości.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki W badaniu klinicznym GS-US-104-0352 opisano działania niepożądane dotyczące nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, występujące u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny z tenofowirem w leczeniu zakażenia HIV-1 i w profilaktyce przedekspozycyjnej, i kontrolować ją w trakcie leczenia, tak jak u dorosłych (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem stwierdzone zostanie stężenie fosforanów w surowicy <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowej czynności nerek należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem. Przerwanie stosowania należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie rozpoznano żadnej innej przyczyny. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko toksycznego działania na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych”). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem wystąpią zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowirem dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niejasny (patrz punkt 5.1). W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości w trakcie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy klinicznie sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Powyższe obserwacje należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. Nie zmieniają one obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Typowo reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) występujących w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą nastąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U zakażonych HIV-1 pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jakąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Wprawdzie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmująca stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększoną wartość BMI), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
U leczonych tenofowirem dizoproksylem zakażonych HIV-1 pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub wielokrotnego ich stosowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz zawiera emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również leku złożonego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Farmakokinetyki w stanie stacjonarnym emtrycytabiny i tenofowiru nie zmienia jednoczesne podawanie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z podaniem każdej z tych substancji czynnych osobno. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne pochodne cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem. Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (tj.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych w surowicy. Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 2 wymieniono interakcje między produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.” i raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Tabela 2 Interakcje produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem lub każdej z substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze wg zastosowania terapeutycznego LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1×d./100 mg 1×d./245 mg 1×d.) Atazanawir/rytonawir/emtrycytabina Darunawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1×d./100 mg 1×d./245 mg 1×d.) Darunawir/rytonawir/emtrycytabina Lopinawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (400 mg 2×d./100 mg 2×d./245 mg 1×d.) Lopinawir/rytonawir/emtrycytabina Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin przy 90% przedziale ufności, jeśli jest dostępny (mechanizm) Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do 🠃 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Nie badano interakcji.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Darunawir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Nie badano interakcji. Lopinawir/rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) Nie badano interakcji. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Należy ściśle kontrolować czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu obu substancji czynnych produktu leczniczego na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Karmienie piersi? Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących działania emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub niemowląt. Dlatego produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują szkodliwego wpływu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem notowano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zakażenie HIV-1 W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym u osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które mogą być lub prawdopodobnie są związane z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w tym badaniu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Profilaktyka przedekspozycyjna W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych bez zakażenia HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę i tenofovir dizoproksyl w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylu, zgłaszane podczas badania klinicznego i po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) lub rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, odnotowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Częstość Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość² Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko hiperglikemia, hipertriglicerydemia hipofosfatemia¹ hipokaliemia¹ kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często bezsenność, nietypowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zawroty głowy ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często biegunka, nudności zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększenie aktywności lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność biegunka, wymioty, nudności ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Rzadko zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia zwiększona aktywność aminotransferaz stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka Często Niezbyt często Rzadko wysypka pęcherzykowo- pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)² obrzęk naczynioruchowy³ obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Niezbyt często Rzadko zwiększona aktywność kinazy kreatynowej rabdomioliza¹, osłabienie mięśni¹ osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)¹,³, miopatia¹ Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)³, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Bardzo często osłabienie Często ból, osłabienie Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Ponieważ emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl mogą spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 klirens kreatyniny pozostał zmniejszony mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu. Prawdopodobieństwo niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu jest większe u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (takich jak pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Interakcja z dydanozyną Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to 40-60% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko związanych z dydanozyną działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, niekiedy zakończone zgonem. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Ich częstość występowania jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n=169), w ramach których nieleczonym wcześniej (n=123) oraz leczonym wcześniej (n=46) pacjentom w wieku od 4 miesięcy do 18 lat z zakażeniem HIV podawano emtrycytabinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Poza działaniami niepożądanymi, które notowano u dorosłych, niedokrwistość (9,5%) i zmiany zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych”). Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do <18 lat), którzy przez 48 tygodni otrzymywali tenofowir dizoproksyl (n=93) lub placebo albo lek porównawczy (n=91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane odnotowane u dzieci i młodzieży otrzymujących tenofowir dizoproksyl były spójne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących tenofowiru dizoproksylu u dorosłych (patrz „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych” i punkt 5.1). U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenie BMD.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
U młodzieży z zakażeniem HIV-1 (w wieku od 12 do <18 lat) wartości Z-score BMD u osób otrzymujących tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości Z-score BMD obserwowane u pacjentów, u których leczenie zmieniono na tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały schemat leczenia obejmujący stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W ramach badania GS-US-104-0352, 89 pacjentów z zakażeniem HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało tenofowir dizoproksyl przez średnio (mediana) 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało przyjmowanie badanego leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek. Z 5 pacjentów (5,6%), u których wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, 4 przerwało leczenie tenofowirem dizoproksylem.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
U siedmiu pacjentów wartość GFR (przesączanie kłębuszkowe) wynosiła od 70 do 90 ml/min/1,73 m² pc. U 3 spośród tych pacjentów nastąpiło klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, która poprawiła się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego dorosłego pacjenta z zaburzeniami czynności nerek otrzymującego produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby zakażonych HIV pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HBV (n=13) lub HCV (n=26) był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejących zakażeń.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; kombinacje leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV. Kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny z tenofowirem. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V/I lub oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie HIV-1 in vivo W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu, lub w czasie wczesnego odstawienia badanego leku. Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem i efawirenzem oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących lamiwudynę z zydowudyną i efawirenzem (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem z grupą otrzymującą lamiwudynę z zydowudyną). Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem i efawiranzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. In vivo — profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych (iPrEx i Partners PrEP) z udziałem osób niezakażonych HIV-1 analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1 z ekspresją substytucji aminokwasów (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie powodują oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W badaniu iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 spośród 10 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutacje M184I i M184V w genie HIV u 2 z 2 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem oraz u 1 z 8 uczestników w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Partners PrEP nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 w czasie badania. U 2 spośród 14 uczestników, u których stwierdzono ostre zakażenie HIV w czasie włączenia do badania, mutację K65R w genie HIV wykryto u 1 z 5 badanych w grupie otrzymującej tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg, a mutację M184V (związaną z opornością na emtrycytabinę) w genie HIV wykryto u 1 z 3 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w jednej tabletce powlekanej z 200 mg emtrycytabiny w jednej kapsułce twardej i 245 mg tenofowiru dizoproksylu w jednej tabletce powlekanej ustalono po podaniu na czczo pojedynczej dawki zdrowym osobom. Po podaniu doustnym emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem osobom zdrowym, emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl zostają szybko wchłonięte, a tenofowir dizoproksyl ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem z posiłkiem powodowało opóźnienie o około trzy kwadranse wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru, a podanie leku z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, w porównaniu z podaniem na czczo.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
W celu zoptymalizowania wchłaniania tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz najlepiej z posiłkiem. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wyniosła odpowiednio około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu obie substancje czynne przenikają do większości tkanek. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 μg/ml. Metabolizm Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3′-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2′-O-glukuronidu (około 4% dawki).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamował in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5′-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację. Wydalanie Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Końcowy okres półtrwania tenofowiru po podaniu doustnym wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny lub tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny zależnych od rasy. Nie przeprowadzano szczególnych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) w różnych grupach etnicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) pacjentów z zakażeniem HIV-1, o masie ciała ≥35 kg i u 23 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 2 do <12 lat. Ekspozycja na tenofowir u tych pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe tenofowiru dizoproksylu wynoszące 245 mg lub 6,5 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 245 mg) była podobna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących raz na dobę tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg. Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest zasadniczo podobna do farmakokinetyki u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie zbliżonych ekspozycji na emtrycytabinę i tenofowir u młodzieży i dorosłych z zakażeniem HIV-1 oraz zbliżonych ekspozycji na emtrycytabinę i tenofowir u dorosłych z zakażeniem i bez zakażenia HIV-1 oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) będzie podobna u młodzieży z zakażeniem HIV-1 i bez takiego zakażenia. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące emtrycytabiny i tenofowiru po jednoczesnym podaniu w postaci osobnych produktów leczniczych lub w postaci produktu złożonego, uzyskane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min. Średnia ekspozycja na emtrycytabinę (%CV), wynosząca u osób z prawidłową czynnością nerek 12 (25%) μg·h/ml, zwiększała się u osób odpowiednio z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio do 20 (6%) μg·h/ml, 25 (23%) μg·h/ml i 34 (6%) μg·h/ml. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnia ekspozycja na tenofowir (%CV) zwiększyła się z 2185 ng·h/ml (12%) u osób z CrCl >80 ml/min do 3064 ng·h/ml (30%), 6009 ng·h/ml (42%) i 15 985 ng·h/ml (45%) u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw między dawkami emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u zakażonych HIV-1 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek spowoduje osiągnięcie większych stężeń maksymalnych w osoczu i mniejszych wartości Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy znacznie wzrastała: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z emtrycytabiną u zakażonych HIV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
W podgrupie pacjentów z wyjściowym klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, nastąpiło 2–4-krotne zwiększenie ekspozycji na tenofowir i pogorszenie czynności nerek. Nie badano parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych, które umożliwiłyby określenie zaleceń dotyczących dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u niezakażonych HBV osób z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do wykazanej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Dorosłym pacjentom bez zakażenia HIV, ale z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie zmieniła się zasadniczo, co wskazuje, że nie jest u nich konieczna modyfikacja dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 ng/ml (34,8%) i 2 050 ng·h/ml (50,8%) w porównaniu z 289 ng/ml (46,0%) i 2310 ng·h/ml (43,5%) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a także z 305 ng/ml (24,8%) i 2740 ng·h/ml (44,0%) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina Odnoszące się do emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Odnoszące się do tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (małpy) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (szczury i psy). Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Otoczka Opadry II Blue 32K505035 Hypromeloza 15 mPas Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Indygotyna, lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 10, 30, 60 i 90 tabletek powlekanych.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dane farmaceutyczne
Butelka z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć w pojemniku, z wieczkiem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30, 60 (2×30) i 90 (3×30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Descovy 200 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Szara tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm × 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą „210”.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Produkt Descovy należy podawać w sposób przedstawiony w tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie

Dawka produktu Descovy Produkt leczniczy stosowanyw skojarzeniu w schemacie leczenia HIV(patrz punkt 4.5)
Descovy 200/10 mg raz na dobę Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1Lopinawir z rytonawirem
Descovy 200/25 mg raz nadobę Dolutegrawir, efawirenz, marawirok,newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
1 Descovy 200/10 mg w skojarzeniu z darunawirem 800 mg i kobicystatem 150 mg, podawanymi w postaci jednej tabletki, badano u dotychczas nieleczonych pacjentów, patrz punkt 5.1. Pominięte dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Descovy u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Descovy należy podawać po zakończeniu hemodializy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Należy unikać podawania produktu Descovy u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Descovy u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Descovy należy przyjmować raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie rozgniatać.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta od razu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Descovy, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci zakażeni HIV – 1 z mutacjami Należy unikać podawania produktu Descovy pacjentom zakażonym HIV – 1 z mutacją K65R wcześniej leczonym przeciwretrowirusowo (patrz punkt 5.1). Leczenie trzema nukleozydami Istnieją doniesienia o występowaniu dużego odsetka niepowodzeń wirusologicznych i pojawienia się oporności na wczesnym etapie po podawaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną w schemacie raz na dobę. Z tego powodu mogą wystąpić te same problemy w przypadku podawania produktu Descovy z trzecim analogiem nukleozydów. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Descovy, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Descovy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Descovy. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy, ale można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacząco większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i niektórych leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina), leków przeciwprątkowych (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna), dziurawca zwyczajnego i inhibitorów proteazy HIV (ang. protease inhibitor , PI) innych niż atazanawir, lopinawir i darunawir (patrz punkt 4.5). Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które zmniejszają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje
Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze, które indukują aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital), zmniejszają wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Descovy i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Descovy z innymi produktami leczniczymi, które hamują aktywność P-gp i BCRP (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna), zwiększa wchłanianie alafenamidu tenofowiru oraz jego stężenie w osoczu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje
Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro . Nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro . Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3. Inne interakcje Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase , UGT) 1A1 in vitro . Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru jest inhibitorem innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT in vitro .
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje
W tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Descovy a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Descovy lub składników produktu Descovy jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Descovy. Tabela 2: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Descovy i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Itrakonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.W przypadku równoczesnego podawania ketokonazolu lub itrakonazolu, które są silnymi inhibitorami P-gp, oczekuje sięzwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Flukonazol Izawukonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie flukonazolu lub isawukonazolu może zwiększyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna Ryfampicyna Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie ryfampicyny, ryfabutyny lub ryfapentyny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i ryfabutyny, ryfampicyny lub ryfapentyny.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)3 Ledipaswir:AUC: ↑ 79%Cmax: ↑ 65%Cmin: ↑ 93%Sofosbuwir: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 29%Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(25 mg raz na dobę)4 Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmi 2n Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/ welpataswir (100 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)3 Sofosbuwir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58% Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Welpataswir: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 30%Cmin: ↑ 60%
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↓ 20%
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3 Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 27%Metabolit sofosbuwiru GS- 331007:AUC: ↑ 43%Cmax: ↔
Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔
Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92%
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↓ 21%

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmi 2n Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg raz na dobę)7/ emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)4 Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔Metaoblit sofosbuwiru GS- 331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 52%Cmax: ↑ 32%
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy HIV
Atazanawir/kobicystat(300 mg/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 75%Cmax: ↑ 80% Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Atazanawir/rytonawir (300/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 91%Cmax: ↑ 77% Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Darunawir/kobicystat (800/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)5 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Tenofowir: AUC: ↑ 224%Cmax: ↑ 216%Cmin: ↑ 221%
Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmi 2n Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Darunawir/rytonawir (800/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 105%Cmax: ↑ 142%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Lopinawir/rytonawir (800/200 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 119%Lopinawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
Typranawir/rytonawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Typranawir/rytonawir prowadzi do indukcji P-gp. W przypadku stosowania typranawiru/rytonawiruw skojarzeniu z produktem Descovy oczekuje sięzmniejszenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru. Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktem Descovy.
Inne inhibitory proteazy Działanie nie jest znane. Nie ma dostępnych danych umożliwiających sformułowanie zaleceń dawkowania dla równoczesnego podawaniaz innymi inhibitorami proteazy.
Inne leki przeciwretrowirusowe
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Dolutegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Efawirenz (600 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (40 mg razna dobę)4 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 14%Cmax: ↓ 22% Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz nadobę.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Marawirok Newirapina Raltegrawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Nie oczekuje się wpływu marawiroku, newirapinylub raltegrawiru na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Nie oczekuje się również wpływu na drogi metabolizmu i wydalaniazwiązane z marawirokiem, newirapiną lub raltegrawirem. Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z okskarbazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną.
Karbamazepina (dawka dostosowywana w zakresie od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200 mg/25 mg raz na dobę)5,6 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 55%Cmax: ↓ 57%Równoczesne podawanie karbamazepiny, induktora P-gp, zmniejsza stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z karbamazepiną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Sertralina: AUC: ↑ 9%Cmax: ↑ 14% Nie jest konieczne dostosowanie dawki sertraliny. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie dziurawca zwyczajnego, induktora P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego irozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i dziurawca zwyczajnego.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze wedługzastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana2AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.W przypadku równoczesnego podawania cyklosporyny, która jest silnym inhibitorem P-gp,oczekuje się zwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Zalecana dawka produktu Descovy to 200/10 mg raz na dobę.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz nadobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)5 Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie przyjmowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam podawany doustnie (2,5 mg dawka pojedyncza),alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę) Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki midazolamu. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza),alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę) Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Interakcje
1 Jeśli podano dawki, są to dawki stosowane w badaniach klinicznych dotyczących interakcji lekowych. 2. Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 3. Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki. 4. Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/rylpiwiryną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki. 5. Badanie przeprowadzone z produktem Descovy. 6. Emtrycytabina/alafenamid tenofowiru były przyjmowane w tym badaniu z pożywieniem. 7. Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Descovy lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Produkt Descovy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru przenika do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Descovy nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Descovy u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Descovy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Descovy zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z wszystkich badań II i III fazy, w których pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali produkty lecznicze zawierające emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki zawierającej 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 10 mg alafenamidu tenofowiru (w postaci fumaranu) (E/C/F/TAF) przez 144 tygodni, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (7%), nudności (11%) i ból głowy (6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w tabeli 3 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia psychiczne
Często: niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności
Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często: niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zmęczenie

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
1 Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego,niedokrwistości i pokrzywki (patrz przypisy 2,3 i 4), wszystkie działania niepożądane zidentyfikowano w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF. Częstość występowania określono podczas 144 tygodni leczenia w badaniach klinicznych III fazy z E/C/F/TAF u 866 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych (GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111). 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, w obu leczonych grupach, grupie leczonej fumaranem alafenamidu tenofowiru i grupie leczonej fumaranem dizoproksylu tenofowiru, w 144.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej E/C/F/TAF niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg/ kobicystatem 150 mg/emtrycytabiną 200 mg/dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany względem wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej E/C/F/TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). W badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, przy zmianie schematu leczenia z emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy przy zachowaniu trzeciego leku przeciwretrowirusowego (badanie GS-US-311-1089), w grupie produktu Descovy obserwowano zwiększenie parametrów lipidów na czczo: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oznaczanego bezpośrednio oraz triglicerydów w odniesieniu do wartości początkowych w porównaniu z niewielką zmianą w grupie przyjmującej emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (p ≤ 0,009 dla różnicy pomiędzy grupami dla zmian w stosunku do wartości początkowej). W 96.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
tygodniu zmiany mediany wartości dla cholesterolu HDL i glukozy na czczo lub stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL na czczo w stosunku do wartości początkowej w obu grupach były niewielkie. Żadna ze zmian nie została uznana za klinicznie istotną. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których zmieniono schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną na produkt Descovy, kontynuując stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego (badanie GS-US-311-1717), wystąpiły minimalne zmiany w parametrach lipidów. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym zakażone HIV-1, dotychczas nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywały emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem u 50 pacjentów z grupy młodzieży był podobny do tego u dorosłych (patrz punkt 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 5.2). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniono u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Descovy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR17. Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) lub w komórkach docelowych HIV, w tym w limfocytach i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Nie zaobserwowano działania antagonistycznego emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru w przypadku skojarzenia z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 μM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 μM).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność In vitro Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki w badaniach III fazy GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111, przeprowadzono genotypowanie izolatów HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania terapii badanym lekiem. Do 144. tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru lub elwitegrawir w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowania z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia E/C/F/TAF (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej E/C/F/TAF występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie. W izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów, u których rozwinęła się oporność w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2), i N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir w integrazie, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę w RT. Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF. Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele nukleozydów HIV-1 z mutacją polegającą na podwójnym podstawieniu T69S lub z mutacją złożoną Q151M zawierającą K65R wykazywał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru. Dane kliniczne Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy u dotychczas nieleczonych pacjentów.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczną produktu Descovy ustalono na podstawie badań z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF. Zakażeni HIV – 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej emtrycytabinę 200 mg i alafenamid tenofowiru 10 mg (n = 866) raz na dobę lub emtrycytabinę 200 mg + dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach podawane z elwitegrawirem 150 mg + kobicystatem 150 mg w postaci jednej tabletki. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres: 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 . Wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144. a,b

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48. tydzień 144. tydzień
E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDFe(n = 867) E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 92% 90% 84% 80%
Różnica w leczeniu 2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%) 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc 4% 4% 5% 4%
Brak danych wirusologicznych w48. lub 144. tygodniu 4% 6% 11% 16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond 1% 2% 1% 3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnie mianoRNA HIV-1 < 50 kopii/mle 2% 4% 9% 11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmujebadany lek 1% < 1% 1% 1%
Odsetek (%) pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat 716/777 (92%)84/89 (94%) 680/753 (90%)104/114 (91%) 647/777 (83%)82/89 (92%) 602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta 674/733 (92%)126/133 (95%) 673/740 (91%)111/127 (87%) 616/733 (84%)113/133 (85%) 603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna 197/223 (88%)603/643 (94%) 177/213 (83%)607/654 (93%) 168/223 (75%)561/643 (87%) 152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml 629/670 (94%)171/196 (87%) 610/672 (91%)174/195 (89%) 567/670 (85%)162/196 (83%) 537/672 (80%)157/195 (81%)
Początkowa liczba komórek CD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3 96/112 (86%)703/753 (93%) 104/117 (89%)680/750 (91%) 93/112 (83%)635/753 (84%) 94/117 (80%)600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%
Różnica w leczeniu 0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%) 5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TAF oraz 211 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Skuteczność kliniczną produktu Descovy u pacjentów dotychczas nieleczonych ustalono również na podstawie badania z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru (10 mg) podawanych z darunawirem (800 mg) i kobicystatem w postaci jednej tabletki (D/C/F/TAF).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-299-0102 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej jedną tabletkę D/C/F/TAF raz na dobę (n = 103) lub darunawir i kobicystat oraz emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru raz na dobę (n = 50). Odsetki pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 20 kopii/ml w osoczu przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-299-0102 w tygodniu 24. i 48. a

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

24. tydzień 48. tydzień
D/C/F/TAF(n = 103) Darunawir, kobicystati emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 50) D/C/F/TAF(n = 103) Darunawir, kobicystat i emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 50)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml 75% 74% 77% 84%
Różnica w leczeniu 3,3% (95% CI: -11,4% do 18,1%) -6,2% (95% CI: -19,9% do 7,4%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlb 20% 24% 16% 12%
Brak danych wirusologicznych w 48. tygodniu 5% 2% 8% 4%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgonc 1% 0 1% 2%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnie miano RNA HIV-1< 50 kopii/mld 4% 2% 7% 2%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent przyjmuje badany lek 0 0 0 0
RNA HIV-1< 20 kopii/ml 55% 62% 63% 76%
Różnica w leczeniu -3,5% (95% CI: -19,8% do 12,7%) -10,7% (95% CI: -26,3% do 4,8%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
D/C/F/TAF = darunawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażeni HIV – 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-311-1089 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy, kontynuując stosowanie innego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego, w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 663). Na początku badania pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Descovy (n = 333) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (n = 330).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciej substancji czynnej poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 46% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmacnianym PI, a 54% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z innym niewzmacnionym produktem leczniczym. Wyniki leczenia w badaniu GS-US-311-1089 po 48 i 96 tygodniach przedstawia tabela 6. Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-311-1089 w tygodniu 48. a i 96. b

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48. tydzień 96. tydzień
Schemat leczenia obejmujący Descovy(n = 333) Schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 330) Schemat leczenia obejmujący Descovy(n = 333) Schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 330)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml 94% 93% 89% 89%
Różnica w leczeniu 1,3% (95% CI: -2,5% do 5,1%) -0,5% (95% CI: -5,3% do 4,4%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlc < 1% 2% 2% 1%
Brak danych wirusologicznych w48. lub 96. Tygodniu 5% 5% 9% 10%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lubzgond 2% 1% 2% 2%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnie miano HIV-1 RNA< 50 kopii/mle 3% 5% 7% 9%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek < 1% 0 0 <1%
Odsetek (%) pacjentów z mianem RNA HIV-1< 50 kopii/ml według poprzedniego schematu leczenia
Wzmacniany PI 142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%)
Inny, trzeci produktleczniczy 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PI = inhibitor proteazy a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-311-1717 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) stosujący przez co najmniej 6 miesięcy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy, w której zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy (n = 280) i kontynuowano stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego od początku leczenia lub do grupy, w której kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną (n = 276). Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciego produktu leczniczego poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 30% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy, a 70% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu z trzecim niewzmacnianym produktem leczniczym. Wskaźniki powodzenia wirologicznego w 48.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu były następujące: schemat zawierający produkt Descovy: 89,7% (227 z 253 pacjentów); schemat zawierający abakawir/lamiwudynę: 92,7% (230 z 248 pacjentów). W 48. tygodniu wykazano równoważność zmiany leczenia na schemat zawierający produkt Descovy w stosunku do kontynuacji schematu początkowego zawierającego abakawir/lamiwudynę w utrzymaniu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. Zakażeni HIV – 1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w otwartym badaniu klinicznym, w którym u 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG : 30-69 ml/min) zmieniono leczenie na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci tabletki złożonej ze stałą dawką. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek wynosił 58 lat (zakres: 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat. 79% stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFR od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm 3 (zakres: 126-1 813). W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażoneniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowe TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg, na początu leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48. tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72 ) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych. Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u dotychczas nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem, w postaci jednej tabletki, w porównaniu z E/C/F/TDF leczenie przez 144 tygodnie wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dual-energy X-ray absorptiometry , DXA) biodra (średnia zmiana: −0,8% w porównaniu do −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: -0,9 % w porównaniu do –3,0 %, p < 0,001). W innym badaniu stosowanie przez 48 tygodni emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki również wiązało się z mniejszym zmniejszeniem BMD (mierzonej metodą DXA biodra i kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu z darunawirem, kobicystatem, emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, poprawę BMD odnotowano w ciągu 96 tygodni po zmianie schematu leczenia na obejmujący produkt Descovy ze schematu zawierającego TDF w porównaniu do minimalnych zmian w przypadku zachowania schematu zawierającego TDF zmierzonych w drodze analizy DXA biodra (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 1,9%, w porównaniu do −0,3%, p < 0,001) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 2,2% w porównaniu do −0,2%, p < 0,001).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa do 48. tygodnia leczenia nie zaobserwowano znaczącej zmiany w mineralnej gęstości kości po zmianie schematu leczenia z abakawiru/lamiwudyny na produkt Descovy w porównaniu z grupą, u której kontynuowano schemat zawierający abakawir/lamiwudynę według pomiaru z zastosowaniem analizy DXA biodra (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,3% w porównaniu do 0,2%, p = 0,55) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,1% w porównaniu do < 0,1%, p = 0,78). Zmiany w wynikach badań czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie przez 144 tygodnie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru eGFR CG po 144 tygodniach leczenia oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczącychnerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). Podczas innego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, leczenie przez 48 tygodni emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru w skojarzeniu z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek w porównaniu z darunawirem i kobicystatem podawanych z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz również punkt 4.4). W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa wyniki pomiarów białkomoczu kanalikowego były podobne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy w porównaniu do pacjentów, u których kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną. W 48.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu mediana zmiany procentowej stosunku białka wiążącego retinol w moczu do kreatyniny wynosiła 4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt Descovy i 16% w grupie pacjentów, u których kontynuowano schemat leczenia zawierający abakawir/lamiwudynę; natomiast stosunek beta-2 mikroglobuliny w moczu do kreatyniny wynosił 4% w porównaniu do 5%. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w badaniu otwartym, w którym 50 zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych nastoletnich pacjentów otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12-17), spośród których 56% było płci żeńskiej, 12% było rasy azjatyckiej, a 88% było rasy czarnej.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku badania, mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95-1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7-45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu, 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, podobnie do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiło 224 komórek/mm 3 . Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Descovy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1, (średnie ± SD) wartości maksymalnego stężenia emtrycytabiny w osoczu (C max ) w stanie stacjonarnym wynosiły 1,8 ± 0,7 μg/ml, a powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wynosiła 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu po 24 godzinach po podaniu dawki było równe lub większe niż średnia wartość IC90 in vitro aktywności przeciw HIV-1. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem. Po podaniu pożywienia osobom zdrowym zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla alafenamidu tenofowiru około 1 godzinę po podaniu jako F/TAF (25 mg) lub E/C/F/TAF (10 mg).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości C max i AUC last (wartość średnia ± SD) po spożyciu pożywienia i po pojedynczej dawce 25 mg alafenamidu tenofowiru podanego w produkcie Descovy wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,13 μg/ml i 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Średnie wartości C max i AUC last po pojedynczej dawce 10 mg alafenamidu tenofowiru podanego w schemacie E/C/F/TAF wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,10 μg/ml i 0,25 ± 0,08 μg•h/ml. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zmniejszenie C max (15-37%) i zwiększenie AUC last (17-77%) alafenamidu tenofowiru. Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru jest hydrolizowany w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru (podawana z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem) prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) (podawaną z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14 C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizmu do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (podawane z elwitegrawirem i kobicystatem) osiągnięte u 24 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 7).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 7: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Młodzież Dorośli
FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc
AUCtau(ng•h/ml) 14 424,4(23,9) 242,8(57,8) 275,8(18,4) 11 714,1(16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax(ng/ml) 2 265,0(22,5) 121,7(46,2) 14,6 (20,0) 2 056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau (ng/ml) 102,4 (38,9)b nd. 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106); n = 19 dorosłych (GS-US-292-0102) b n = 23 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106, analiza farmakokinetyki populacji) c n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, analiza farmakokinetyki populacji) Niewydolność nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniu fazy I alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 μg•h/ml).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min). Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) w badaniu GS-US-292-1825, były znaczaco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych na temat farmakokinetyki emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów. Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HBV i (lub) HCV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niewielką rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów wykazały, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kości odnotowano jako zmniejszoną wartość BMD u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak fumaran dizoproksylu tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 60 (2 butelki po 30) i 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Descovy 200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie prostokąta, o wymiarach 12,5 mm × 6,4 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie z wytłoczoną liczbą „225”.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Descovy jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Produkt Descovy należy podawać w sposób przedstawiony w tabeli 1. Tabela 1: Dawkowanie produktu Descovy w zależności od innego produktu leczniczego stosowanego w schemacie leczenia HIV

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie

Dawka produktu Descovy Produkt leczniczy stosowanyw skojarzeniu w schemacie leczenia HIV(patrz punkt 4.5)
Descovy 200/10 mg raz na dobę Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1Lopinawir z rytonawirem
Descovy 200/25 mg raz nadobę Dolutegrawir, efawirenz, marawirok,newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
1 Descovy 200/10 mg w skojarzeniu z darunawirem 800 mg i kobicystatem 150 mg, podawanymi w postaci jednej tabletki, badano u dotychczas nieleczonych pacjentów, patrz punkt 5.1. Pominięte dawki Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Descovy i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Descovy i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Descovy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Descovy u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnieo należy unikać podawania produktu Descovy u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Descovy należy podawać po zakończeniu hemodializy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Należy unikać podawania produktu Descovy u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Descovy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Descovy u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Descovy należy przyjmować raz na dobę, z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć ani nie rozgniatać.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta od razu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV). Przerwanie stosowania produktu Descovy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Descovy, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Descovy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci zakażeni HIV – 1 z mutacjami Należy unikać podawania produktu Descovy pacjentom zakażonym HIV – 1 z mutacją K65R wcześniej leczonym przeciwretrowirusowo (patrz punkt 5.1). Leczenie trzema nukleozydami Istnieją doniesienia o występowaniu dużego odsetka niepowodzeń wirusologicznych i pojawienia się oporności na wczesnym etapie po podawaniu dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną w schemacie raz na dobę. Z tego powodu mogą wystąpić te same problemy w przypadku podawania produktu Descovy z trzecim analogiem nukleozydów. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Descovy, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Descovy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Descovy. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Descovy, ale można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacząco większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i niektórych leków przeciwdrgawkowych (np. karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina), leków przeciwprątkowych (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna), dziurawca zwyczajnego i inhibitorów proteazy HIV (ang. protease inhibitor , PI) innych niż atazanawir, lopinawir i darunawir (patrz punkt 4.5). Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Descovy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, emtrycytabinę, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które zmniejszają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje
Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze, które indukują aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital), zmniejszają wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Descovy i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Descovy z innymi produktami leczniczymi, które hamują aktywność P-gp i BCRP (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna), zwiększa wchłanianie alafenamidu tenofowiru oraz jego stężenie w osoczu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje
W oparciu o dane pochodzące z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro . Nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro . Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3. Inne interakcje Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase , UGT) 1A1 in vitro . Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru jest inhibitorem innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT in vitro .
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje
W tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Descovy a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Descovy lub składników produktu Descovy jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Descovy. Tabela 2: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Descovy i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC,2Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Itrakonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.W przypadku równoczesnego podawania ketokonazolu lub itrakonazolu, które są silnymi inhibitorami P-gp, oczekuje sięzwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Zalecana dawka produktu Descovyto 200/10 mg raz na dobę.
Flukonazol Izawukonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie flukonazolu lub isawukonazolu może zwiększyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna Ryfampicyna Ryfapentyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie ryfampicyny, ryfabutyny lub ryfapentyny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiruw osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznegoi rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i ryfabutyny, ryfampicyny lub ryfapentyny.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC,2Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)3 Ledipaswir:AUC: ↑ 79%Cmax: ↑ 65%Cmin: ↑ 93%Sofosbuwir:AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 29%Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Ledipaswir (90 mg raz na dobę)/ sofosbuwir (400 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru(25 mg raz na dobę)4 Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki ledipaswiru lub sofosbuwiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax, Cmi 2n Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/ welpataswir (100 mg raz na dobę), emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3 Sofosbuwir:AUC: ↑ 37%Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58% Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Welpataswir: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 30%Cmin: ↑ 60%
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↓ 20%
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgraz na dobę)7/emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3 Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 27%Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 43%Cmax: ↔
Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔
Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92%
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↓ 21%

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax, Cmi 2n Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgraz na dobę)7/emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)4 Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔Metaoblit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔Cmin: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 52%Cmax: ↑ 32%
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy HIV
Atazanawir/kobicystat(300 mg/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 75%Cmax: ↑ 80% Zalecana dawka produktu Descovyto 200/10 mg raz na dobę.
Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Atazanawir/rytonawir (300/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 91%Cmax: ↑ 77% Zalecana dawka produktu Descovyto 200/10 mg raz na dobę.
Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Darunawir/kobicystat (800/150 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mgraz na dobę)5 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Zalecana dawka produktu Descovyto 200/10 mg raz na dobę.
Tenofowir: AUC: ↑ 224%Cmax: ↑ 216%Cmin: ↑ 221%
Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC,Cmax, Cmi 2n Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Darunawir/rytonawir (800/100 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mgraz na dobę) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Zalecana dawka produktu Descovyto 200/10 mg raz na dobę.
Tenofowir: AUC: ↑ 105%Cmax: ↑ 142%
Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Lopinawir/rytonawir (800/200 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mgraz na dobę) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 119% Zalecana dawka produktu Descovyto 200/10 mg raz na dobę.
Lopinawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Typranawir/rytonawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Typranawir/rytonawir prowadzi do indukcji P-gp. W przypadku stosowania typranawiru/rytonawiru w skojarzeniu z produktem Descovyoczekuje się zmniejszenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru. Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktem Descovy.
Inne inhibitory proteazy Działanie nie jest znane. Nie ma dostępnych danych umożliwiających sformułowanie zaleceń dawkowania dla równoczesnego podawaniaz innymi inhibitorami proteazy.
Inne leki przeciwretrowirusowe
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Dolutegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔ Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔
Efawirenz (600 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (40 mgraz na dobę)4 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 14%Cmax: ↓ 22% Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC,2Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
Marawirok Newirapina Raltegrawir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Nie oczekuje się wpływu marawiroku, newirapinylub raltegrawiru na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Nie oczekuje się również wpływu na drogi metabolizmu i wydalania związanez marawirokiem, newirapiną lub raltegrawirem. Zalecana dawka produktu Descovy to 200/25 mg raz na dobę.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny, z których wszystkie są induktorami P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiruw osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego irozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovyz okskarbazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną.
Karbamazepina (dawka dostosowywana w zakresie od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200 mg/25 mg raz na dobę)5,6 Alafenamid tenofowiru:AUC: ↓ 55%Cmax: ↓ 57%Równoczesne podawanie karbamazepiny, induktora P-gp, zmniejsza stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co możeprowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy z karbamazepiną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg raz na dobę), alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)3 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Sertralina: AUC: ↑ 9%Cmax: ↑ 14% Nie jest konieczne dostosowanie dawki sertraliny. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.Równoczesne podawanie dziurawca zwyczajnego, induktora P-gp, może zmniejszyć stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co możeprowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Descovy i dziurawca zwyczajnego.

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego1 Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC,2Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Descovy
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Descovy.W przypadku równoczesnego podawania cyklosporyny, która jest silnym inhibitorem P-gp, oczekuje sięzwiększenia stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Zalecana dawka produktu Descovyto 200/10 mg raz na dobę.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz nadobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)5 Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki norgestymatu/etynyloestradiolu. Dawkowanie produktu Descovy zgodnie z równocześnie przyjmowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Midazolam podawany doustnie (2,5 mg dawka pojedyncza), alafenamid tenofowiru (25 mgraz na dobę) Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki midazolamu. Dawkowanie produktu Descovy zgodniez równocześnie stosowanym lekiem przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.2).
Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza), alafenamid tenofowiru (25 mgraz na dobę) Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Interakcje
1 Jeśli podano dawki, są to dawki stosowane w badaniach klinicznych dotyczących interakcji lekowych. 2. Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 3. Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki. 4. Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/rylpiwiryną/alafenamidem tenofowiru w postaci jednej tabletki. 5. Badanie przeprowadzone z produktem Descovy. 6. Emtrycytabina/alafenamid tenofowiru były przyjmowane w tym badaniu z pożywieniem. 7. Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Descovy lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Produkt Descovy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alafenamid tenofowiru przenika do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Descovy nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Descovy u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Descovy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Descovy zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z wszystkich badań II i III fazy, w których pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali produkty lecznicze zawierające emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki zawierającej 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 10 mg alafenamidu tenofowiru (w postaci fumaranu) (E/C/F/TAF) przez 144 tygodni, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (7%), nudności (11%) i ból głowy (6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w tabeli 3 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia psychiczne
Często: niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności
Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często: niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3, 4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zmęczenie

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
1 Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego,niedokrwistości i pokrzywki (patrz przypisy 2, 3 i 4), wszystkie działania niepożądane zidentyfikowano w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF. Częstość występowania określono podczas 144 tygodni leczenia w badaniach klinicznych III fazy z E/C/F/TAF u 866 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych (GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111). 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi F/TAF, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, w obu leczonych grupach, grupie leczonej fumaranem alafenamidu tenofowiru i grupie leczonej fumaranem dizoproksylu tenofowiru, w 144.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej E/C/F/TAF niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg/ kobicystatem 150 mg/emtrycytabiną 200 mg/dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany względem wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej E/C/F/TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). W badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, przy zmianie schematu leczenia z emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy przy zachowaniu trzeciego leku przeciwretrowirusowego (badanie GS-US-311-1089), w grupie produktu Descovy obserwowano zwiększenie parametrów lipidów na czczo: cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oznaczanego bezpośrednio oraz triglicerydów w odniesieniu do wartości początkowych w porównaniu z niewielką zmianą w grupie przyjmującej emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (p ≤ 0,009 dla różnicy pomiędzy grupami dla zmian w stosunku do wartości początkowej). W 96.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
tygodniu zmiany mediany wartości dla cholesterolu HDL i glukozy na czczo lub stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL na czczo w stosunku do wartości początkowej w obu grupach były niewielkie. Żadna ze zmian nie została uznana za klinicznie istotną. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których zmieniono schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną na produkt Descovy, kontynuując stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego (badanie GS-US-311-1717), wystąpiły minimalne zmiany w parametrach lipidów. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym zakażone HIV-1, dotychczas nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywały emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem u 50 pacjentów z grupy młodzieży był podobny do tego u dorosłych (patrz punkt 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 5.2). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniano u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny+alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Descovy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR17. Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) lub w komórkach docelowych HIV, w tym w limfocytach i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Nie zaobserwowano działania antagonistycznego emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru w przypadku skojarzenia z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 μM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 μM).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność In vitro Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki w badaniach III fazy GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 przeprowadzono genotypowanie izolatów HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania terapii badanym lekiem. Do 144. tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru lub elwitegrawir w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowania z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia E/C/F/TAF (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczonej E/C/F/TAF występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie. W izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów, u których rozwinęła się oporność w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2), i N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir w integrazie, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę w RT. Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) przez 48.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności. Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF. Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele nukleozydów HIV-1 z mutacją polegającą na podwójnym podstawieniu T69S lub z mutacją złożoną Q151M zawierającą K65R wykazywał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane kliniczne Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy u dotychczas nieleczonych pacjentów. Skuteczność kliniczną produktu Descovy ustalono na podstawie badań z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF. Zakażeni HIV – 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej emtrycytabinę 200 mg i alafenamid tenofowiru 10 mg (n = 866) raz na dobę lub emtrycytabinę 200 mg + dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach podawane z elwitegrawirem 150 mg + kobicystatem 150 mg w postaci jednej tabletki. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres: 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 . Wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144. a,b

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48. tydzień 144. tydzień
E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDFe(n = 867) E/C/F/TAF(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 92% 90% 84% 80%
Różnica w leczeniu 2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%) 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc 4% 4% 5% 4%
Brak danych wirusologicznych w48. lub 144. tygodniu 4% 6% 11% 16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond 1% 2% 1% 3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnie mianoRNA HIV-1 < 50 kopii/mle 2% 4% 9% 11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmujebadany lek 1% < 1% 1% 1%
Odsetek (%) pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat 716/777 (92%)84/89 (94%) 680/753 (90%)104/114 (91%) 647/777 (83%)82/89 (92%) 602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta 674/733 (92%)126/133 (95%) 673/740 (91%)111/127 (87%) 616/733 (84%)113/133 (85%) 603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna 197/223 (88%)603/643 (94%) 177/213 (83%)607/654 (93%) 168/223 (75%)561/643 (87%) 152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml 629/670 (94%)171/196 (87%) 610/672 (91%)174/195 (89%) 567/670 (85%)162/196 (83%) 537/672 (80%)157/195 (81%)
Początkowa liczba komórek CD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3 96/112 (86%)703/753 (93%) 104/117 (89%)680/750 (91%) 93/112 (83%)635/753 (84%) 94/117 (80%)600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%
Różnica w leczeniu 0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%) 5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu geograficznego (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TAF oraz 211 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Skuteczność kliniczną produktu Descovy u pacjentów dotychczas nieleczonych ustalono również na podstawie badania z zastosowaniem emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru (10 mg) podawanych z darunawirem (800 mg) i kobicystatem w postaci jednej tabletki (D/C/F/TAF).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-299-0102 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej jedną tabletkę D/C/F/TAF raz na dobę (n = 103) lub darunawir i kobicystat oraz emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru raz na dobę (n = 50). Odsetki pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml i < 20 kopii/ml w osoczu przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-299-0102 w tygodniu 24. i 48. a

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

24. tydzień 48. tydzień
D/C/F/TAF(n = 103) Darunawir, kobicystati emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 50) D/C/F/TAF(n = 103) Darunawir, kobicystat i emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 50)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml 75% 74% 77% 84%
Różnica w leczeniu 3,3% (95% CI: -11,4% do 18,1%) -6,2% (95% CI: -19,9% do 7,4%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlb 20% 24% 16% 12%
Brak danych wirusologicznych w 48. tygodniu 5% 2% 8% 4%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgonc 1% 0 1% 2%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnie miano RNA HIV-1< 50 kopii/mld 4% 2% 7% 2%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent przyjmuje badany lek 0 0 0 0
RNA HIV-1< 20 kopii/ml 55% 62% 63% 76%
Różnica w leczeniu -3,5% (95% CI: -19,8% do 12,7%) -10,7% (95% CI: -26,3% do 4,8%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
D/C/F/TAF = darunawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w 48. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażeni HIV – 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-311-1089 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru na produkt Descovy, kontynuując stosowanie innego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego, w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 663). Na początku badania pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Descovy (n = 333) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (n = 330).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciej substancji czynnej poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 46% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmacnianym PI, a 54% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z innym niewzmacnionym produktem leczniczym. Wyniki leczenia w badaniu GS-US-311-1089 po 48 i 96 tygodniach przedstawia tabela 6. Tabela 6: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-311-1089 w tygodniu 48. a lub 96. b

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48. tydzień 96. tydzień
Schemat leczenia obejmujący Descovy(n = 333) Schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 330) Schemat leczenia obejmujący Descovy(n = 333) Schemat leczenia obejmujący emtrycytabinę/ fumaran dizoproksylu tenofowiru(n = 330)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml 94% 93% 89% 89%
Różnica w leczeniu 1,3% (95% CI: -2,5% do 5,1%) -0,5% (95% CI: -5,3% do 4,4%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlc < 1% 2% 2% 1%
Brak danych wirusologicznych w48. lub 96. tygodniu 5% 5% 9% 10%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgond 2% 1% 2% 2%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnie miano HIV-1 RNA< 50 kopii/mle 3% 5% 7% 9%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjentprzyjmuje badany lek < 1% 0 0 <1%
Odsetek (%) pacjentówz mianem RNA HIV-1< 50 kopii/ml według poprzedniego schematuleczenia
Wzmacniany PI 142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%)
Inny, trzeci produktleczniczy 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PI = inhibitor proteazy a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-311-1717 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) stosujący przez co najmniej 6 miesięcy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy, w której zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy (n = 280) i kontynuowano stosowanie trzeciego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego od początku leczenia lub do grupy, w której kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną (n = 276). Pacjentów stratyfikowano według klasy trzeciego produktu leczniczego poprzedniego schematu leczenia. Na początku badania 30% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu ze wzmacnianym inhibitorem proteazy, a 70% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę w skojarzeniu z trzecim niewzmacnianym produktem leczniczym.Wskaźniki powodzenia wirologicznego w 48.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu były następujące: schemat zawierający produkt Descovy: 89,7% (227 z 253 pacjentów); schemat zawierający abakawir/lamiwudynę: 92,7% (230 z 248 pacjentów). W 48. tygodniu wykazano równoważność zmiany leczenia na schemat zawierający produkt Descovy w stosunku do kontynuacji schematu początkowego zawierającego abakawir/lamiwudynę w utrzymaniu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. Zakażeni HIV – 1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w otwartym badaniu klinicznym, w którym u 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG : 30-69 ml/min) zmieniono leczenie na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci tabletki złożonej ze stałą dawką. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek wynosił 58 lat (zakres: 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat. 79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFR od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm 3 (zakres: 126-1 813). W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażoneniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg, na początu leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48. tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych. Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u dotychczas nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem, w postaci jednej tabletki, w porównaniu z E/C/F/TDF leczenie przez 144 tygodnie wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dual-energy X-ray absorptiometry , DXA) biodra (średnia zmiana: −0,8% w porównaniu do −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: -0,9 % w porównaniu do –3,0 %, p < 0,001). W innym badaniu stosowanie przez 48 tygodni emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki również wiązało się z mniejszym zmniejszeniem BMD (mierzonej metodą DXA biodra i kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu z darunawirem, kobicystatem, emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mnianem wirusa, poprawę BMD odnotowano w ciągu 96 tygodni po zmianie schematu leczenia na obejmujący produkt Descovy ze schematu zawierającego TDF w porównaniu do minimalnych zmian w przypadku zachowania schematu zawierającego TDF zmierzonych w drodze analizy DXA biodra (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 1,9%, w porównaniu do -0,3%, p < 0,001) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana od wartości początkowej wynosząca 2,2% w porównaniu do -0,2%, p < 0,001).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa do 48. tygodnia leczenia nie zaobserwowano znaczącej zmiany w mineralnej gęstości kości po zmianie schematu leczenia z abakawiru/lamiwudyny na produkt Descovy w porównaniu z grupą, u której kontynuowano schemat zawierający abakawir/lamiwudynę według pomiaru z zastosowaniem analizy DXA biodra (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,3% w porównaniu do 0,2%, p = 0,55) i kręgosłupa w odcinku lędźwiowym (średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wyniosła 0,1% w porównaniu do < 0,1%, p = 0,78). Zmiany w wynikach badań czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, stosowanie przez 144 tygodnie emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru podawanych z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru eGFR CG po 144 tygodniach leczenia oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczącychnerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). Podczas innego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, leczenie przez 48 tygodni emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru w skojarzeniu z darunawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek w porównaniu z darunawirem i kobicystatem podawanych z emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz również punkt 4.4). W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa wyniki pomiarów białkomoczu kanalikowego były podobne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Descovy w porównaniu do pacjentów, u których kontynuowano początkowy schemat leczenia abakawirem/lamiwudyną. W 48.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu mediana zmiany procentowej stosunku białka wiążącego retinol w moczu do kreatyniny wynosiła 4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt Descovy i 16% w grupie pacjentów, u których kontynuowano schemat leczenia zawierający abakawir/lamiwudynę; natomiast stosunek beta-2 mikroglobuliny w moczu do kreatyniny wynosił 4% w porównaniu do 5%. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w badaniu otwartym, w którym 50 zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych nastoletnich pacjentów otrzymywało emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg) podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki. Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12-17), spośród których 56% było płci żeńskiej, 12% było rasy azjatyckiej, a 88% było rasy czarnej.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku badania, mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95-1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7-45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu, 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, podobnie do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiło 224 komórek/mm 3 . Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Descovy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1, (średnie ± SD) wartości maksymalnego stężenia emtrycytabiny w osoczu (C max ) w stanie stacjonarnym wynosiły 1,8 ± 0,7 μg/ml, a powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wynosiła 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu po 24 godzinach po podaniu dawki było równe lub większe niż średnia wartość IC90 in vitro aktywności przeciw HIV-1. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem. Po podaniu pożywienia osobom zdrowym zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla alafenamidu tenofowiru około 1 godzinę po podaniu jako F/TAF (25 mg) lub E/C/F/TAF (10 mg).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości C max i AUC last (wartość średnia ± SD) po spożyciu pożywienia i po pojedynczej dawce 25 mg alafenamidu tenofowiru podanego w produkcie Descovy wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,13 μg/ml i 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Średnie wartości C max i AUC last po pojedynczej dawce 10 mg alafenamidu tenofowiru podanego w schemacie E/C/F/TAF wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,10 μg/ml i 0,25 ± 0,08 μg•h/ml. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zmniejszenie C max (15-37%) i zwiększenie AUC last (17-77%) alafenamidu tenofowiru. Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru jest hydrolizowany w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru (podawana z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem) prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) (podawaną z emtrycytabiną oraz elwitegrawirem i kobicystatem).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru. Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14 C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizmu do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (podawane z elwitegrawirem i kobicystatem) osiągnięte u 24 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 7).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 7: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Młodzież Dorośli
FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc
AUCtau(ng•h/ml) 14 424,4(23,9) 242,8(57,8) 275,8(18,4) 11 714,1(16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax(ng/ml) 2 265,0(22,5) 121,7(46,2) 14,6 (20,0) 2 056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau(ng/ml) 102,4 (38,9)b nd. 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
E/C/F/TAF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106); n = 19 dorosłych (GS-US-292-0102) b n = 23 nastoletnich pacjentów (GS-US-292-0106, analiza farmakokinetyki populacji) c n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, analiza farmakokinetyki populacji) Niewydolność nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniu fazy I alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 μg•h/ml).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min). Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle leczonych hemodializą, którzy otrzymywali emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) w badaniu GS-US-292-1825, były znacznie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle leczonych hemodializą, przyjmujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych na temat farmakokinetyki emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), nieleczonych przewlekle hemodializą. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów. Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HBV i (lub) HCV.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niewielką rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów wykazały, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kości odnotowano jako zmniejszoną wartość BMD u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Descovy.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak fumaran dizoproksylu tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Talk Indygotyna, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową.
CHPL leku Descovy, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 60 (2 butelki po 30) i 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych. Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane. Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Przenoszenie HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Wpływ pokarmu. Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby. Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w celu opanowania zakażenia HIV. Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego. Objawy psychiczne. U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego. U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe. U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8. U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne. Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Masa ciała i parametry metaboliczne.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów/nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Martwica kości.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1. Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku. Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Padviram zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba), patrz punkt 4.4.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała. Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprepir Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/grazoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
Jednoczesne stosowanie niezalecane Atazanawir z rytonawirem Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram. Ciąża Efawirenz Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku do rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej bez zakażenia HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Padviram nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersi? Wykazano, że efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodka i (lub) niemowlęcia. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego produktu Padviram nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę. Płodność Brak danych dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Efawirenz może również zaburzać koncentrację i (lub) powodować senność. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wymienionych objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U 460 pacjentów oceniano połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu albo w postaci złożonej tabletki o ustalonej dawce (badanie AI266073), albo w postaci pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Działania niepożądane były zasadniczo zgodne z obserwowanymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. U pacjentów otrzymujących w ramach badania AI266073 złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl przez okres do 48 tygodni, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, były zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy), neurologicznych i psychicznych działań niepożądanych (w tym ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, zachowań psychotycznych, napadów drgawek), ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej (niekiedy zakończonej zgonem).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz niezbyt częste zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zaburzeń kości (przyczyniających się niekiedy do złamań). U pacjentów przyjmujących złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie leczenia produktem Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz i spowodować częstsze występowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a także po zastosowaniu poszczególnych składników w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Działania zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, chaotyczna mowa, zwiększone łaknienie, zmniejszony popęd płciowy, ból mięśni Tabela 2 Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, wymienione według poszczególnych składników, którym się te działania przypisuje Częstość Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość¹ Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja alergiczna Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipertriglicerydemia³, hipercholesterolemia³ Często: hiperglikemia, hipertriglicerydemia Niezbyt często: hipofosfatemia², hipokaliemia² Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często: depresja (ciężka 1,6%)³, lęk³, nietypowe sny³, bezsenność³ Niezbyt często: próby samobójcze³, myśli samobójcze³, psychoza³, mania³, paranoja³, omamy³, nastrój euforyczny³, chwiejność afektu³, stan splątania³, agresja³, katatonia³, dokonane samobójstwo³,⁴, urojenia³,⁴, neuroza³,⁴ Rzadko: nietypowe sny, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często: zaburzenia koordynacji móżdżkowej i zaburzenia równowagi³, senność (2,0%)³, ból głowy(5,7%)³, zaburzenia uwagi (3,6%)³, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (8,5%)³ Niezbyt często: drgawki³, niepamięć³, nieprawidłowe myślenie³, ataksja³, zaburzenia koordynacji³, pobudzenie³, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności Często: biegunka, wymioty, nudności Niezbyt często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby Rzadko: niewydolność wątroby³,⁴, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (umiarkowana do ciężkiej 11,6%, wszystkich stopni 18%)³ Często: świąd Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy³, ciężka wysypka (<1%), fotoalergiczne zapalenie skóry Rzadko: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)¹, obrzęk naczynioruchowy⁴ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: rabdomioliza², osłabienie mięśni², osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)²,⁴, miopatia² Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)⁴, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: osłabienie Często: zmęczenie ¹ U dzieci i młodzieży otrzymującej emtrycytabinę niedokrwistość występowała często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
² To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu. ³ Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale „Opis wybranych działań niepożądanych”. ⁴ To działanie niepożądane odnotowano po wprowadzeniu albo efawirenzu, albo emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących efawirenz w ramach badań klinicznych (n=3969) lub emtrycytabinę w trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (n=1563) albo tenofowir dizoproksyl podczas randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu wysypki, które występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, były to zazwyczaj plamkowo-grudkowe wykwity skórne o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt Padviram można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. W takim przypadku zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych, które wymieniono w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego Objawy związane z układem nerwowym występują często podczas stosowania efawirenzu, jednego ze składników produktu Padviram.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących efawirenzu, umiarkowane do ciężkich objawy ze strony układu nerwowego odnotowano u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych objawów. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie dwóch do czterech tygodni. Mogą one występować częściej, jeśli pacjent przyjmuje produkt Padviram podczas posiłku, przypuszczalnie na skutek zwiększonego stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie produktu leczniczego przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem efawirenzu W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, również u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej choroby wątroby ani możliwych do rozpoznania czynników ryzyka, niekiedy o gwałtownym przebiegu, prowadzące w niektórych przypadkach do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Zaburzenia czynności nerek Produkt Padviram może uszkadzać nerki, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zazwyczaj ustępowały lub zmniejszały się po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu jest zwiększone u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość martwicy kości jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Dzieci i młodzież Dostępne są niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta otrzymującego produkt Padviram, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów z zakażeniem HIV bez współistniejących zakażeń.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali omyłkowo 600 mg efawirenzu dwa razy na dobę, obserwowano nasilone objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. W razie przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie podtrzymujące czynności życiowe. W celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu można podać węgiel aktywny. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby metodą dializy można było usunąć jego znaczące ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. W sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje znacząco aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ). Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), analogu monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Elektrofizjologia serca Wpływ efawirenzu na odstęp QTc oceniano w otwartym, kontrolowanym lekiem referencyjnym oraz placebo badaniu klinicznym o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym, z udziałem 58 zdrowych osób z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość Cmax efawirenzu u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni była 2,25-krotnie większe od średniego stężenia Cmax u osób z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji między stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro Wykazano działanie przeciwwirusowe efawirenzu na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G, a tenofowir na szczepy HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste działanie wobec poszczególnych szczepów na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W warunkach in vitro obserwowano addycyjne lub synergistyczne działanie przeciwwirusowe efawirenzu z emtrycytabiną, efawirenzu z tenofowirem i emtrycytabiny z tenofowirem. Oporność W warunkach in vitro można wyselekcjonować mutacje oporności na efawirenz, powodujące podstawienia pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N było najczęściej obserwowanym podstawieniem w RT w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło ponowne zwiększenie miana wirusa w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu. Obserwowano również podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, choć występowały one rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Profile oporności krzyżowej in vitro na efawirenz, newirapinę i delawirdynę wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na różne miejsca wiązania cząsteczki docelowej oraz mechanizm działania. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała ze względu na różne enzymy docelowe. W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V lub M184I w RT oraz oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R w RT. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Szczepy z mutacją zarówno K65R, jak i M184V/I, pozostają w pełni wrażliwe na efawirenz. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine- analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo (pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, w którym efawirez, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano w monoterapii (lub w tygodniach od 94. do 144. efawirenz w monoterapii plus połączenie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem), przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 144. tygodniu lub po wcześniejszym odstawieniu badanego leku (patrz rozdział „Doświadczenie kliniczne”). Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności przedstawiono w tabeli 3.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W celu określenia farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zastosowano efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w odrębnych postaciach farmaceutycznych, podawanych oddzielnie pacjentom z zakażeniem HIV. W badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo zdrowym ochotnikom ustalono biorównoważność jednej tabletki powlekanej złożonego produktu leczniczego zawierającego te trzy substancje czynne z podawanymi razem: jedną tabletką powlekaną zawierającą 600 mg efawirenzu plus jedną kapsułką, twardą zawierającą 200 mg emtrycytabiny oraz jedną tabletką powlekaną z 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Tabela 6 Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 Efawirenz (n=45) Emtrycytabina (n=45) Tenofowir dizoproksyl (n=45) Parametr Cmax (ng/ml) AUC0-last (ng🢞h/ml) AUCinf (ng🢞h/ml) T1/2 Tabletka złożona 2264,3 (26,8) 125 623,6 (25,7) 146 074,9 (33,1) 180,6 Odnośnik 2308,6 (30,3) 132 795,7 (27,0) 155 518,6 (34,6) 182,5 GMR (%) (90% CI) 98,79 (92.28, 105.76) 95,84 (90,73, 101,23) 95,87 (89,63, 102,55) Tabletka złożona 2130,6 (25,3) 10 682,6 (18,1) 10 854,9 (17,9) 14,5 Odnośnik 2384,4 (20,4) 10 874,4 (14,9) 11 054,3 (14,9) 14,6 GMR (%) (90% CI) 88,84 (84,02, 93,94) 97,98 (94,90, 101,16) 97,96 (94,86, 101,16) Tabletka złożona 325,1 (34,2) 1948,8 (32,9) 2314,0 (29,2) 18,9 Odnośnik 352,9 (29,6) 1969,0 (32,8) 2319,4 (30,3) 17,8 GMR (%) (90% CI) 91,46 (84,64, 98,83) 99,29 (91,02, 108,32) 100,45 (93,22, 108,23) Tabletka złożona: jedna tabletka złożona podana na czczo Odnośnik: pojedyncza dawka podana na czczo: tabletka zawierająca 600 mg efawirenzu, kapsułka zawierająca 200 mg emtrycytabiny, tabletka zawierająca 245 mg tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Dla tabletki złożonej i dla odnośnika podano wartości średnie (% współczynnik zmienności). GMR = stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych. CI = przedział ufności. Wchłanianie U pacjentów z zakażeniem HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu uzyskiwano po 5 godzinach, zaś stężenia osiągały stan stacjonarny w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 12,9 ± 3,7 µM (29%) [średnia ± odchylenie standardowe (OS) (współczynnik zmienności (%CV))], wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC 184 ± 73 µM🢞h (40%). Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek emtrycytabiny 20 zakażonym HIV pacjentom wartość Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 24-godzinnego przedziału dawkowania wyniosła 1,8 ± 0,7 µM (średnia ± OS) (39% CV), wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 0,09 ± 0,07 µM (80%), a AUC 10,0 ± 3,1 µg🢞h/ml (31%).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym na czczo tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom zakażonym HIV-1 maksymalne stężenie tenofowiru uzyskano w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± OS) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 🢞h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo tenofowiru dizoproksylu wynosiła około 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu. Podawanie kapsułki z efawirenzem razem z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny razem z bogatotłuszczowym lub z lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie średniej wartości AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a wartości Cmax o 16% i 13,5%, podczas gdy ekspozycja na emtrycytabinę nie zmieniała się.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Zaleca się podawanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) po podaniu produktu Padviram na czczo będzie o 30% mniejsza niż po podaniu samego tenofowiru dizoproksylu z pokarmem (patrz punkt 5.1). Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wyniosła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, a średni stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosiło odpowiednio <0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wyniosła około 800 l/kg. Po podaniu doustnym tenofowir podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP do metabolitów hydroksylowanych, które podlegają następnie glukuronidacji. Metabolity te są w zasadzie nieaktywne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu i że hamuje on aktywność izoenzymów CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a aktywność izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednak nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efawirenzem. Wykazano, że efawirenz indukuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6, prowadząc do pobudzenia własnego metabolizmu, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni powodowało mniejszą od przewidywanej kumulację leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszy końcowy okres półtrwania, wynoszący 40 do 55 godzin (okres półtrwania po podaniu dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegrawir (substrat UGT1A1) w obecności efawirenzu jest zmniejszona (patrz punkt 4.5, tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Wprawdzie dane z badań in vitro wskazują, że efawirenz hamuje aktywność CYP2C9 i CYP2C19, istnieją sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonej, jak i o zmniejszonej ekspozycji na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Skutki netto jednoczesnego stosowania nie są jasne. Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3′-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2′-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5′-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie Efawirenz ma względnie długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz również dane z opisanego wyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. W moczu odzyskiwano około 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na efawirenz jest większa u kobiet, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nie gorzej tolerowany. Pochodzenie etniczne Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów pochodzących z Azji lub wysp Pacyfiku ekspozycja na efawirenz może być większa, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nich gorzej tolerowany.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych osobno lub w postaci złożonego produktu leczniczego u pacjentów z zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr =50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (%CV) ekspozycja na emtrycytabinę zwiększała się od 12 μg·h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 μg·h/ml (6%), 25 μg·h/ml (23%) i 34 μg·h/ml (6%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Średnia (%CV) ekspozycja na tenofowir dizoproksyl zwiększała się od 2185 μg·h/ml (12%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 3064 μg·h/ml (30%), 6009 μg·h/ml (42%) i 15 985 μg·h/ml (45%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy zwiększała się znacznie: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu, więc wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na efawirenz jest prawdopodobnie minimalny. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Padviram należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Produktu Padviram nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawce pojedynczej odnotowano podwojenie okresu półtrwania u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), co wskazuje na możliwość znacznie większego stopnia kumulacji. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawkach wielokrotnych u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu w porównaniu z grupą kontrolną. Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono, czy umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływają na farmakokinetykę efawirenzu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była zasadniczo podobna do obserwowanej u zdrowych osób i pacjentów zakażonych HIV. Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie była znacząco zmieniona u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu u tych pacjentów nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efawirenz Niekliniczne badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano rozrost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, która powodowała uzyskanie średnich wartości AUC około dwukrotnie większych niż uzyskane u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki. Przerwanie podawania efawirenzu powodowało ustąpienie rozrostu dróg żółciowych. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były 4-13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących efawirenz w zalecanej dawce. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania rakotwórczego efawirenzu wykazały zwiększoną częstość nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, ale nie u samców. Nie jest znany mechanizm powstawania guza i potencjalne znaczenie tego dla ludzi. Wyniki badań rakotwórczości efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczura były negatywne. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały nasiloną resorpcję płodów u szczurów. Nie obserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików otrzymujących efawirenz. Jednak wady rozwojowe wystąpiły u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach zapewniających stężenie w osoczu podobne do obserwowanego u ludzi. U jednego płodu stwierdzono bezmózgowie i jednostronny brak oka z wtórnym powiększeniem języka, u drugiego mikroftalmię, a u trzeciego rozszczep podniebienia.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Emtrycytabina Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Dotyczące tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (u małp) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (u szczurów i psów).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Połączenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa, typ A Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Poloxamer 407 Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6. Specjalne środki ostrożności 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zawierająca pojemnik z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych (1 butelka) oraz 90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mglub150 mg 300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg 150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30 150 mg 100 mg raz na dobę
5 do < 15 150 mg 50 mg raz na dobę
<5 50 mg 25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, należy stosować u dzieci produkt Epivir w postaci tabletek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze: Sód: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Interakcje
Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częst o : Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobęN (%) Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 250/331 (76) 237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 242/331 (73) 236/330 (72)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 234/326 (72) 230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%) Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania 14/26 (54) 15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 236/305 (77) 222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania 13/26 (50) 17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 221/300 (74) 213/301 (71)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  g.hּ/ml (21%). Tabletki 150 mg i 300 mg po uwzględnieniu proporcjonalności dawki są biorównoważne w zakresie AUC ∞ , C max i t max .
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podawanie produktu Epivir w postaci tabletek jest u dorosłych biorównoważne do podawania produktu Epivir w postaci roztworu doustnego w zakresie AUC ∞ i C max . Różnice w absorpcji zaobserwowano pomiędzy grupami pacjentów dorosłych a dzieci i młodzieży (patrz Specjalne grupy pacjentów). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%). Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc. Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny, ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin). U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę, po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych. Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania. Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Badanie Grupa wiekowa Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl) Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl) Porównanie dakowania raz na dobęversus dwa razy na dobę Współczynnik średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK 3 do 12 lat 13,0 12,0 1,09
podbadanie (N=35) (11,4; 14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13 2 do 12 lat 9,80 8,88 1,12
(N=19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)
PENTA 15 3 do 36 miesięcy 8,66 9,48 0,91
(N=17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Epivir 150 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Polisorbat 80 Epivir 300 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Czarny tlenek żelaza (E172) Makrogol Polisorbat 80 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 5 lat Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 3 lata Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Rodzaj i zawartość opakowania Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 60 tabletek powlekanych. Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 30 tabletek powlekanych. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mglub150 mg 300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg 150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30 150 mg 100 mg raz na dobę
5 do < 15 150 mg 50 mg raz na dobę
<5 50 mg 25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Combivir 150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 150 mg/300 mg zawiera 0,945 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z kreską dzielącą i z wytłoczonym kodem „GXFC3” po obu stronach.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Combivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Combivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Combivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg Zalecana dawka preparatu Combivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabletki 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować preparatu Combivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne preparaty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników preparatu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne preparaty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu (patrz punkt 4.4). Dlatego też u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki preparatu Combivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 x 10 9 /l) lub z małym stężeniem hemoglobiny (< 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu preparat Combivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 5 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 5 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 20 ml roztworu doustnego zawiera: – 4 g sacharozy – 30 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218) – 3,6 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216) – 400 mg glikolu propylenowego (E1520) – 58,8 mg sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny do koloru jasnożółtego.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłe WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe – region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24 tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia. (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1. Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny* Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 do <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 do <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤ 4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Barwy łososiowej, powlekane, kształtu kapsułki, dwuwypukłe, o wymiarach w przybliżeniu 11 mm x 5 mm i wyciśniętym napisem „GX CG5” po jednej stronie.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B(przewlekłym WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe – region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1: Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny* Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 do <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 do <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
*Zeffix, roztwór doustny zawiera 5 mg lamiwudyny w 1 ml. Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu abakawiru, 150 mg lamiwudyny oraz 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg/150 mg/300 mg zawiera 2,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Niebiesko-zielone tabletki powlekane w kształcie kapsułek z wytłoczonym napisem „GX LL1” po jednej stronie.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trizivir jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ten produkt złożony zastępuje trzy składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tygodni (patrz punkt 4.4). Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów. Korzystne działanie produktu Trizivir wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu Trizivir należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Terapia produktem Trizivir powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zalecana dawka produktu Trizivir u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to jedna tabletka dwa razy na dobę. Trizivir może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków. W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej z substancji czynnych produktu Trizivir, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Produktu Trizivir nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Trizivir, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu Trizivir u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Trizivir u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 10 9 /l może być konieczna modyfikacja dawki produktu (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu Trizivir, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8. Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek. Ze względu na substancję czynną – zydowudynę, Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów z neutropenią (<0,75 x 10 9 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kivexa 600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 600 mg/300 mg zawiera 1,7 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) i 2,31 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z wytłoczonym napisem GS FC2 po jednej stronie.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kivexa jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Zalecana dawka produktu Kivexa to jedna tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg Produktu Kivexa nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona. Kivexa jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. Dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny w przypadku konieczności przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W takim przypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Produkt Kivexa nie jest zalecany do leczenia pacjentów z klirensem kreatyniny  30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Kivexa nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) zalecana jest ścisła kontrola, obejmująca, jeżeli to możliwe, kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kivexa u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Kivexa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retrovir, 50 mg/ 5 ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml roztworu doustnego zawiera 50 mg zydowudyny (Zidovudinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml roztworu doustnego zawiera: 640,0 mg maltitolu ciekłego 51,2 mg sorbitolu (E 420) 2,0 mg sodu benzoesanu (E 211) 9,6 mg glikolu propylenowego (E 1520) 100 mg glicerolu (E 422) Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Płyn o jasnożółtej barwie i truskawkowym smaku.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Retrovir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazany jest u dorosłych i u dzieci w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tygodniach ciąży), u których wykryto wirus HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg: Zalecana dawka doustna zydowudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wynosi 250 mg lub 300 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie u dzieci: Dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 9 kg i mniejszej niż 30 kg: Zalecana dawka produktu Retrovir to 0,9 ml/kg mc. (9 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (np. dawka u dziecka o masie ciała 15 kg wynosi 13,5 ml roztworu doustnego dwa razy na dobę). Nie należy podawać dawki większej niż 300 mg (30 ml) dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała nie mniejszej niż 4 kg i mniejszej niż 9 kg: Zalecana dawka produktu Retrovir to 1,2 ml/kg mc. (12 mg/kg mc.) dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (np.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
dawka u dziecka o masie ciała 5 kg wynosi 6 ml roztworu doustnego dwa razy na dobę). Dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg: Nie są dostępne dane wystarczające do zalecania specjalnego dawkowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg (patrz poniżej – przeniesienie zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód oraz punkt 5.2). Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka: Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc. (2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 2,0 kg; Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml): 0,4 ml; Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę; Dawka zydowudyny w miligramach (mg): 4 mg Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 5,0 kg; Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml): 1,0 ml; Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę; Dawka zydowudyny w miligramach (mg): 10 mg Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej. Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat. Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny ≤ 10 ml/min i u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej wynosi 100 mg, podawane co 6 do 8 godzin (300 do 400 mg w ciągu doby). Parametry hemodynamiczne i odpowiedź kliniczna mogą wpływać na konieczność dalszego dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Dawkowanie
Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i (lub) − jeśli uzna się to za wskazane − wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.
CHPL leku Retrovir, roztwór doustny, 50 mg/5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir w postaci doustnej nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retrovir, 250 mg, kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 250 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki żelatynowe, nieprzezroczyste, z wieczkiem barwy niebieskiej i korpusem barwy białej, z czarnym nadrukiem GSJV2 na korpusie kapsułki.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Retrovir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wskazany jest u dorosłych i u dzieci w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tygodniach ciąży), u których wykryto wirus HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: Zalecana dawka doustna zydowudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wynosi 250 mg lub 300 mg dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg: U dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg zaleca się stosowanie kapsułek 100 mg w odpowiednich dawkach (patrz ChPL produktu Retrovir, 100 mg, kapsułki twarde). Alternatywnie u dzieci o masie ciała od 28 kg do 30 kg można stosować: Masa ciała [kg]: 28-30 Rano: 1 kapsułka 250 mg Wieczorem: 1 kapsułka 250 mg Dawka [mg na dobę]: 500 U pacjentów mających trudności z połykaniem kapsułek zalecane jest stosowanie zydowudyny w postaci roztworu doustnego w odpowiednich dawkach (patrz ChPL produktu Retrovir, 50 mg/5 ml, roztwór doustny).
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg: Nie są dostępne dane wystarczające do zalecania specjalnego dawkowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 4 kg (patrz poniżej – przeniesienie zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód oraz punkt 5.2). Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc. (2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 2,0 kg Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 0,4 ml Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę Dawka zydowudyny w miligramach (mg), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 4 mg Masa ciała noworodka w kilogramach (kg): 5,0 kg Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 1,0 ml Liczba dawek na dobę: 4 razy na dobę Dawka zydowudyny w miligramach (mg), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc.: 10 mg Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
w półgodzinnej infuzji dożylnej. Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat. Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zalecana dawka u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny ≤ 10 ml/min i u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej wynosi 100 mg, podawane co 6 do 8 godzin (300 do 400 mg w ciągu doby). Parametry hemodynamiczne i odpowiedź kliniczna mogą wpływać na konieczność dalszej modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i (lub) − jeśli uzna się to za wskazane − wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku. Sposób podawania W celu zapewnienia podania całej dawki, kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania. Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć kapsułki, można ją otworzyć, a proszek dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu i podać natychmiast po przygotowaniu.
CHPL leku Retrovir, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir w postaci doustnej nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lazivir, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny (Lamivudinum) i 300 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Lazivir to okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lazivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lazivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Lazivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: zalecana doustna dawka produktu leczniczego Lazivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania: pół tabletki 3 razy na dobę, w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować produktu leczniczego Lazivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty, zgodnie z zalecanym dawkowanie dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek. Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, nie zaleca się stosowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Zalecane jest wówczas podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby. Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu leczniczego Lazivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 109/l) lub z niskim poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu produkt leczniczy Lazivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lazivir. Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących Lazivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Przenoszenie zakażenia HIV. Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie lekami przeciwretrowirusowymi, w tym leczenie produktem Lazivir, zmniejszało zagrożenie przeniesienia zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub poprzez zakażoną krew. Należy stosować właściwe środki ostrożności. Niepożądane reakcje hematologiczne. Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lazivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Lazivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 × 109/l (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lazivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu leczniczego Lazivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipodystrofia. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie już występujących objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroby wątroby. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Lazivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Martwica kości. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Lazivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Lazivir zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lazivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lazivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków. Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Atowakwon/Zydowudyna (750 mg dwa razy na dobę z posiłkami/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑33% Atowakwon AUC ↔ Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Lazivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↓12% Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC ↑40% Trimetoprym: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprimu z sulfametoksazolem do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich stosowania. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑74% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Ryfampicyna/Zydowudyna (600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↓48% (indukcja UGT) LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC ↑↓ Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑80% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H 1) Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina/Lamiwudyna Nie badano interakcji. In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). OPIOIDY Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu. Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↑43% Metadon AUC ↔ LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑106% (hamowanie UGT) Skróty: = zwiększenie; = zmniejszenie; = brak znaczącej zmiany; AUC = powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Lazivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważać na monitorowanie czynności nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża liczba danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą liczbę danych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Substancja czynna produktu Lazivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lazivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Z reguły zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Płodność. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Lazivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, które zazwyczaj związane były z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt. 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. Nie było przypadków zgonów i wszyscy pacjenci powracali do zdrowia. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR01. Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny, jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę i zalcytabinę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku. Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, z podawanymi jednocześnie w tabletkach: lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, podany na czczo, wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości Cmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40%) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg h/ml (20%) i 2,4 µg h/ml (29%).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu Lazivir niezależnie od posiłków. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną w wyniku wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5′-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3′-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenie dawek jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalika. Stężenie zydowudyny w osoczu zwiększa się u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%. Po podaniu zydowudyny (w postaci roztworu) w dawce 120 mg/m2 pc. i 180 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
CSSmax wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m2 pc. cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (dobowe AUC 40,0 h µM lub 10,7 h µg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM lub 10,9 h µg/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m2 pc. zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC0-12 w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że stopień narażenia u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszony o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, wykazują aktywność w testach w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjału rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano żadnego działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12. do 18. dnia ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10. dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małym narażeniu układowym, porównywalnym z uzyskiwanym u człowieka, ale nie u szczurów, nawet jeśli występowało u nich bardzo duże narażenie układowe. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna podawana szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z HDPE o pojemności 75 ml, z zakrętką PP z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczony w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajduje się 60 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania W celu ochrony produktu leczniczego przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 10 mg/ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 10 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 15 ml zawiera 3 g sacharozy (20% w/v) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Każda dawka 15 ml zawiera 300 mg glikolu propylenowego. Każda dawka 15 ml zawiera 39 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Produkt Epivir jest dostępny również w postaci tabletek dla pacjentów o masie ciała co najmniej 14 kg (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci tabletek na leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, może ją rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie przyjąć całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg (15 ml) dwa razy na dobę lub 300 mg (30 ml) raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25 kg) : Dzieci w wieku od 1 roku: z alecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 1 ml/kg mc. (10 mg/kg mc.) raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 1 roku: zalecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę. Jeśli schemat dawkowania dwa razy na dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz na dobę (10 mg/kg mc. na dobę). Należy wziąć pod uwagę, że dane dotyczące schematu dawkowania raz na dobę są bardzo ograniczone w tej populacji (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy: Dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt. 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny. W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie leku powinno więc być skorygowane (patrz: tabele). Zalecane dawkowanie: Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mg (30 ml)lub150 mg (15 ml) 300 mg (30 ml) raz na dobęlub150 mg (15 ml) dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) raz na dobę
15 do <30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) raz na dobę
5 do <15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) raz na dobę
<5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) raz na dobę

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt. 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Pacjenci z cukrzycą powinni być poinformowani, że każda dawka (150 mg=15 ml) zawiera 3 g sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego leku. Epivir zawiera parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. Mogą one powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 39 mg sodu w 15 ml, co odpowiada 1,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, u dzieci należy stosować schemat dawkowania uwzględniający wyłącznie produkt w postaci tabletek. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z lekami zawierającymi sorbitol należy podawać jedynie wtedy, gdy nie można zastosować schematu dawkowania uwzględniającego produkt wyłącznie w postaci tabletek, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem, w tym mniejszej supresji wirusa. Podczas podawania produktu Epivir z długotrwale stosowanymi lekami zawierającymi sorbitol (np.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ziagen w postaci roztworu doustnego), należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1. Chociaż nie było to badane, tego samego działania należy spodziewać się w przypadku innych działających osmotycznie polioli lub alkoholi cukrowych (np. ksylitolu, mannitolu, laktytolu, maltytolu (patrz punkt 4.5)). Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).(patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4). Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobęN (%) Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 250/331 (76) 237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 242/331 (73) 236/330 (72)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 234/326 (72) 230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%) Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania 14/26 (54) 15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 236/305 (77) 222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniemktóregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania 13/26 (50) 17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 221/300 (74) 213/301 (71)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  .ghּ/ml (21%). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Nie oczekuje się, aby podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu miało wpływ na jakość farmaceutyczną, a tym samym na działanie kliniczne. Wniosek ten oparty jest na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych przy założeniu, że pacjent rozkrusza i przenosi do mieszaniny 100% tabletki i przyjmuje ją natychmiast po sporządzeniu. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany. Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny. Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt. 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty. 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu, niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc.. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone. U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

Badanie Grupa wiekowa Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl) Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl) Porówanie dawkowania raz na dobę versus dwa razy na dobę Współczynnk średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK 3 do 12 lat 13,0 12,0 1,09
podbadanie (N=35) (11,4; 14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13 2 do 12 lat 9,80 8,88 1,12
(N=19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
PENTA 15 3 do 36 miesięcy 8,66 9,48 0,91
(N=17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 20% w/v (3 g /15 ml) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Kwas cytrynowy bezwodny Glikol propylenowy Sodu cytrynian Sztuczna substancja smakowa i zapachowa truskawkowa Sztuczna substancja smakowa i zapachowa bananowa Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata Wyrzucić roztwór doustny miesiąc po pierwszym otwarciu. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Kartoniki zawierające 240 ml roztworu doustnego w białej butelce z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Opakowanie zawiera również polietylenowy łącznik do strzykawki oraz strzykawkę dozującą do podawania doustnego o pojemności 10 ml składającą się z polipropylenowego cylindra (z podziałką w ml) oraz polietylenowego tłoka.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Strzykawka dozująca do podania doustnego jest dołączona w celu dokładnego odmierzania przepisanej dawki roztworu doustnego. Instrukcja użycia znajduje się w opakowaniu. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Retrovir, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu zawiera 10 mg zydowudyny (Zidovudinum). Fiolka 20 ml zawiera 200 mg (10 mg/ml) zydowudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtawego, jałowy roztwór wodny o pH ok. 5,5.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, wskazany jest do krótkotrwałego leczenia pacjentów z ciężkimi objawami zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), czyli z nabytym zespołem upośledzenia odporności (AIDS), niemogących przyjmować doustnych postaci leku. Produkt leczniczy Retrovir wskazany jest u kobiet ciężarnych, u których wykryto wirusa HIV (powyżej 14. tygodnia ciąży), oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód. Retrovir, roztwór do infuzji, można stosować tylko wówczas, gdy leczenie doustne nie jest możliwe, z wyjątkiem stosowania w czasie ciąży i porodu (patrz punkt 4.2. Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Retrovir powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy pacjentowi podawać tylko tak długo, jak długo nie można zastosować leczenia doustnego. Dorośli Dożylne podawanie produktu Retrovir w dawce 1 mg/kg mc. lub 2 mg/kg mc. co 4 godziny zapewnia podobne narażenie ogólnoustrojowe (AUC) jak dawka doustna produktu Retrovir 1,5 mg/kg mc. lub 3 mg/kg mc. podawana co 4 godziny (600 mg na dobę lub 1200 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 70 kg). Obecnie zalecana dawka produktu Retrovir w postaci doustnej, jako część wielolekowego schematu leczenia, wynosi od 500 do 600 mg/dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania u dzieci produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, są ograniczone.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stosowano dawki dożylne w zakresie od 80 do 160 mg/m2 powierzchni ciała co 6 godzin (320 do 640 mg/m2 pc. na dobę). Dawka 120 mg/m2 pc. podawana co 6 godzin odpowiada w przybliżeniu dawce doustnej 180 mg/m2 pc. podawanej co 6 godzin. Obecnie zalecana dawka produktu Retrovir w postaci doustnej, jako część wielolekowego schematu leczenia, wynosi od 360 do 480 mg/m2 pc. na dobę w 3-4 dawkach podzielonych, co odpowiada w przybliżeniu dożylnej dawce 240 do 320 mg/m2 pc. na dobę w 3-4 dawkach podzielonych. Dawkowanie w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Kobietom ciężarnym po 14. tygodniu ciąży należy podawać doustnie 500 mg na dobę (tzn. 100 mg pięć razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 0,2 ml/kg mc. (2 mg/kg mc.) co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 godzin od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tygodni życia. W celu zapewnienia dokładności dawkowania u noworodków, należy stosować strzykawki o odpowiedniej wielkości, z podziałką dziesiętną (0,1 ml). Tabela 1: Przykłady zalecanego dawkowania u noworodków w zapobieganiu przeniesieniu zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód i noworodka Masa ciała noworodka w kilogramach (kg) Całkowita objętość dawki w mililitrach (ml), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc. Liczba dawek na dobę Dawka zydowudyny w miligramach (mg), przy zastosowaniu zalecanej dawki doustnej 2 mg/kg mc. 2,0 kg: 0,4 ml, 4 razy na dobę, 4 mg 5,0 kg: 1,0 ml, 4 razy na dobę, 10 mg Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi nie jest możliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 godzin w dawce 1,5 mg/kg mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Do podawania doustnego przeznaczony jest Retrovir w postaci roztworu doustnego. Jeśli jest planowane wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 godziny przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli rozpoczęcie zabiegu zostanie przełożone na później, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się w stopniu istotnym klinicznie – do 7,5-9,0 g/100 ml (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 × 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie produktu Retrovir (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Nie badano właściwości farmakokinetycznych zydowudyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak danych na ten temat.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jednakże, ponieważ w tej grupie wiekowej konieczna jest szczególna ostrożność z powodu zmian związanych z wiekiem, takich jak: pogorszenie czynności nerek i zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się przeprowadzanie odpowiednich badań kontrolnych przed rozpoczęciem i w trakcie stosowania produktu Retrovir. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się podawanie dożylne dawki 1 mg/kg mc. 3 do 4 razy na dobę. Odpowiada to aktualnie zalecanej u tych pacjentów dawce doustnej 300 do 400 mg na dobę, uwzględniającej biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 60-70%. Parametry hematologiczne oraz odpowiedź kliniczna mogą spowodować konieczność dalszego dostosowania dawkowania. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek jest zalecana dawka 100 mg, podawana co 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszenie sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może być konieczna zmiana dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest obecnie możliwe. Jeśli monitorowanie stężenia zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku (takie jak niedokrwistość, leukopenia, neutropenia) i zmniejszyć odpowiednio dawkę, i (lub) – jeśli uzna się to za wskazane – wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Odpowiednią dawkę produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy podawać w powolnej infuzji dożylnej w postaci rozcieńczonej, przez okres ponad jednej godziny. Produktu Retrovir nie należy podawać domięśniowo. Rozcieńczanie Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozcieńczyć przed podaniem (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie należy podawać pacjentom z bardzo małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (poniżej 0,75 × 109/l) lub z bardzo małym stężeniem hemoglobiny (poniżej 7,5 g/100 ml lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4). Retrovir jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Retrovir nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący Retrovir lub stosujący inną terapię przeciwretrowirusową pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych lub innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV. Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną (patrz punkt 4.5). Hematologiczne objawy niepożądane: można spodziewać się, że u przyjmujących Retrovir pacjentów z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV, wystąpi niedokrwistość (zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz niekiedy wcześniej), neutropenia (zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz niekiedy wcześniej) oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Zdarza się to częściej podczas stosowania większych dawek (1200 do 1500 mg na dobę) i u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas kuracji należy starannie monitorować parametry hematologiczne. U pacjentów otrzymujących produkt Retrovir w postaci infuzji, zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej raz w tygodniu. Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 109/l, dawkę dobową można zmniejszyć do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego; ewentualnie odnowę można zwiększyć przez krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni; po tym czasie można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach. Dane dotyczące stosowania produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, przez okres dłuższy niż 2 tygodnie są ograniczone.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpi niedokrwistość znacznego stopnia, zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi (patrz punkt 4.3). Kwasica mleczanowa. Kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Śmiertelność w kwasicy mleczanowej jest duża i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zazwyczaj występowała po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne zalecenia dotyczące stosowania terapii przeciwretrowirusowej u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia. Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić kilka miesięcy po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy w miarę możliwości zastosować leczenie alternatywne. Stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą ulec zwiększeniu stężenia lipidów i glukozy we krwi. Może być to związane z opanowywaniem choroby i ze zmianą stylu życia. Należy właściwie monitorować stężenia lipidów i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby. Klirens zydowudyny u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) jest podobny do obserwowanego u zdrowych osób, dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania zydowudyny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na zydowudynę. Dlatego też stosowanie zydowudyny w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego odpowiedniego produktu. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Patrz punkt 4.2. Zespół reaktywacji immunologicznej.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. W wyniku tej reakcji może dojść do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano też występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè) w sytuacji poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jednakże okres do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i choroby te, często o atypowej prezentacji, mogą pojawić się wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Pacjenta należy ostrzec przed równoczesnym stosowaniem innych leków bez konsultacji z lekarzem (patrz punkt 4.5). Stosowanie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby – patrz punkt 4.2). Martwica kości. Chociaż uważa się, że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, zwiększony wskaźnik masy ciała), martwicę kości notowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Pacjentowi należy zalecić, aby zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego bóle kończyn i sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV notowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości, związane z podawaniem rybawiryny, jednak dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony. Dlatego też skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane, a ponadto należy rozważyć zastąpienie innym lekiem zydowudyny podawanej w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli został on wcześniej ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość. Substancja pomocnicza o znanym działaniu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zydowudyny o 48% ± 34%. Może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczności działania zydowudyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny i zydowydyny (patrz punkt 4.4). Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro. Dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną (patrz punkt 4.4). Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% (przedział 100-170%). Należy ściśle obserwować, czy u pacjenta otrzymującego jednocześnie obydwa te leki, nie rozwijają się zaburzenia hematologiczne. Nieznaczne zwiększenie Cmax zydowudyny (o 28%) obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowite narażenie (AUC) nie było znacząco zmienione. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz 1 przypadek zwiększenia tego stężenia. Z tych obserwacji wynika, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie obydwa leki należy starannie monitorować stężenie fenytoiny we krwi. Atowakwon. Wydaje się, iż zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę atowakwonu. Jednakże dane farmakokinetyczne wskazują, że atowakwon zmniejsza stopień metabolizmu zydowudyny do jej glukuronidowego metabolitu (stała wartość AUC zydowudyny zwiększyła się o 33%, a najwyższe stężenie metabolitu glukuronidowego w surowicy zmniejszyło o 19%). Wydaje się mało prawdopodobne, aby 3-tygodniowe podawanie atowakwonu w przebiegu leczenia ostrego PCP podczas podawania zydowudyny w dawce 500 lub 600 mg na dobę, mogło prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych związanych z wyższym stężeniem zydowudyny w surowicy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Jeśli pacjent jest przez dłuższy czas leczony atowakwonem, należy go szczególnie uważnie obserwować. Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu. Ze względu na ograniczone dane, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane, ale jeżeli zydowudyna jest stosowana równocześnie z kwasem walproinowym, flukonazolem lub metadonem, pacjenta należy ściśle kontrolować ze względu na potencjalną toksyczność zydowudyny. Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trymoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawkę jednego lub więcej leków. Niepełne dane z badań klinicznych nie wskazują na istotnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych na zydowudynę z ko-trymoksazolem, pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w zapobieganiu zakażeniom. Inne leki mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Są to na przykład (ale nie wyłącznie): kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson i izoprynozyna.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Przed użyciem tych leków w skojarzeniu z produktem Retrovir należy pamiętać o możliwości wystąpienia interakcji, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane dotyczące ludzi zebrane w APR nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży u ludzi nie zostało ustalone za pomocą właściwie skonstruowanych i dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących występowania wad wrodzonych. Z tego względu stosowanie zydowudyny u kobiet w ciąży należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu. Wykazano, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży, zakażonych wirusem HIV, oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniu podstawowym kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o ok. 70%. W badaniu tym u kobiet ciężarnych liczba komórek CD4 wynosiła od 200 do 1818/mm3 (mediana w grupie leczonej 560/mm3) i rozpoczęto leczenie między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia produktem Retrovir. Ich nowo narodzone dzieci otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia. Decyzję, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia. Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania produktu Retrovir w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę. Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym. Na podstawie wyników badań karcinogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i nie zakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir. Jednak kobiety w ciąży kwalifikowane do leczenia produktem Retrovir, należy informować o tego typu zagrożeniach. Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Niemniej jednak stwierdzono statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę. Oddzielne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc. na dobę), powodowało znaczą toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej). Karmienie piersi? Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV, średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne. W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno tylko produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu. Płodność Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc./dobę nie wpływała na płodność szczurów.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Retrovir koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji stosowany jest zwykle u pacjentów hospitalizowanych i w związku z tym ocena zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie jest zwykle konieczna. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu Retrovir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie farmakologii substancji czynnej nie da się przewidzieć ujemnego wpływu leku. Jednakże oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta, należy uwzględnić jego ogólny stan kliniczny oraz działania niepożądane produktu Retrovir.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Profil zdarzeń niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych objawów niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (podczas leczenia której może być konieczne toczenie krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), a zwłaszcza jeśli liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm3. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawek zydowudyny lub odstawienie leku (patrz punkt 4.4). Zwiększoną częstość neutropenii notowano również wtedy, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia produktem Retrovir. Następujące objawy niepożądane stwierdzono u pacjentów leczonych produktem Retrovir.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zdarzenia niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: niedokrwistość (czasami powodująca konieczność przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia Niezbyt często: trombocytopenia i pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego Rzadko: wybiórcza aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: nadmierne stężenie kwasu mlekowego Rzadko: kwasica mleczanowa bez hipoksemii, jadłowstręt Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia psychiczne Rzadko: lęk i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Często: zawroty głowy Rzadko: bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko: kardiomiopatia Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność Rzadko: kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha i biegunka Niezbyt często: wzdęcia Rzadko: zapalenie trzustki, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi Rzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: wysypka i świąd Rzadko: przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni Niezbyt często: miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko: dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Doświadczenie w stosowaniu produktu Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, u dorosłych przez okres dłuższy niż 2 tygodnie jest ograniczone, choć niektórzy pacjenci byli leczeni nawet przez 12 tygodni.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia. Odczyny miejscowe pojawiały się niezbyt często. Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych działań niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia produktem Retrovir. Objawy niepożądane podczas stosowania produktu Retrovir w zapobieganiu przenoszenia wirusa z kobiety ciężarnej na płód. W badaniu kontrolowanym placebo, kliniczne działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne były podobne w grupie otrzymującej Retrovir i w grupie placebo. Jednakże u kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków otrzymujących zgodnie ze wskazaniem produkt Retrovir było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo. Nie zachodziła jednak konieczność przetaczania krwi. Niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tygodni od zakończenia podawania leku. Inne kliniczne objawy niepożądane oraz zmiany w parametrach laboratoryjnych były podobne jak w grupie placebo. Nieznane są odległe skutki narażenia organizmu na działanie produktu Retrovir in utero oraz w okresie niemowlęcym. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Retrovir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Retrovir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Notowano występowanie martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono specyficznych objawów niepożądanych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny, z wyjątkiem wymienionych w działaniach niepożądanych. Leczenie W przypadku przedawkowania należy starannie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają usuwanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, ATC: J05A F01. Zydowudyna jest lekiem przeciwwirusowym, silnie działającym in vitro przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny – do difosforanu (DP), a później do trifosforanu (TP), są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową i kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Wirusologia Trwają badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro, a kliniczną reakcją pacjentów na leczenie. Badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, można więc spodziewać się różnych wyników, w zależności od czynników metodologicznych. Opisywano szczepy HIV wyizolowane od pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir, wykazujące in vitro zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę. Dostępne dane wskazują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV, niż u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i wydłuża przeżycie w porównaniu do leczenia dwoma lekami. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą stać się ponownie wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto w badaniach in vivo stwierdza się, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Każda z tych dwu wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne. Jak wykazano w badaniu ACTG076, Retrovir jest skuteczny w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko (23% w grupie placebo versus 8% w grupie leczonych zydowudyną), gdy Retrovir podawano (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) kobietom ciężarnym (od 14. do 34. tyg. ciąży) z wirusem HIV i ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg mc. co 6 h) do 6. tygodnia życia. W krótszym badaniu 1998 Tajlandia CDC podawano Retrovir tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę), od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu; także zmniejszyła się częstość przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (19% w grupie placebo versus 9% w grupie leczonych zydowudyną). Te wyniki badań, a także wyniki publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wykazały, że krótkie leczenie matek (od 36.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie matek (od 14. do 34. tygodnia ciąży). W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zebrano dane ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, zakończonych żywymi urodzeniami. Dane te obejmują ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży, ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży i uwzględniają wystąpienie odpowiednio 133 i 264 wad rozwojowych. Częstość występowania (95% CI) wad w pierwszym trymestrze wyniosła 3,2% (2,7%, 3,8%), a w drugim lub trzecim trymestrze, 2,8% (2,5%, 3,2%). Wartości te nie są znamiennie większe niż te odnotowane w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru (odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dorośli Wchłanianie U pacjentów otrzymujących zydowudynę w dawkach 1 do 5 mg/kg masy ciała 3-6 razy na dobę, podawanych w jednogodzinnych infuzjach dożylnych, zaobserwowany profil farmakokinetyczny był niezależny od podanej dawki. Po podaniu zydowudyny osobom dorosłym w dawce 2,5 mg/kg masy ciała co 4 godziny w jednogodzinnych infuzjach dożylnych, w stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu (CSSmax) oraz stężenie minimalne (CSSmin) wynosiły odpowiednio 4,0 i 0,4 µM (1,1 i 0,1 µg/ml). Dystrybucja W badaniach nad produktem Retrovir podawanym dożylnie średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej, średni całkowity klirens ustrojowy oraz objętość dystrybucji wynosiły odpowiednio 1,1 godziny, 27,1 ml/min/kg oraz 1,6 l/kg. U dorosłych stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu w 2-4 h po podaniu dawki leku wynosi średnio ok. 0,5.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nieliczne dane wskazują, że zydowudyna przenika przez łożysko. Lek można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto także w nasieniu i w mleku. Zydowudyna wiąże się stosunkowo słabo z białkami osocza (34-38%), a więc interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5′-glukuronid, który stanowi ok. 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. 3’amino-3′-deoksytymidyna (AMT) została zidentyfikowana jako metabolit po podaniu dożylnym zydowudyny. Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Dzieci Wchłanianie U dzieci w wieku powyżej 5-6 miesięcy profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do profilu oznaczonego u dorosłych.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu leku w infuzji dożylnej w dawce 80 mg, 120 mg i 160 mg na m2 powierzchni ciała wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 1,46 µg/ml, 2,26 µg/ml i 2,96 µg/ml. Dystrybucja Po podaniu leku dożylnie, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz całkowitego klirensu wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg. U dzieci średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosiła: 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 h po doustnym podaniu leku, 0,87 po upływie 1-5 h po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej, 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej. Metabolizm Głównym metabolitem zydowudyny jest 5′-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków wykazują zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, a w konsekwencji zwiększoną biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14. dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest podobna jak u dorosłych. Ciąża Farmakokinetyka zydowudyny została przebadana u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży. Wraz z rozwojem ciąży nie obserwowano kumulacji zydowudyny. Farmakokinetyka zydowudyny była podobna, jak u dorosłych kobiet niebędących w ciąży. Z powodu biernego przenikania przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do występującego w osoczu matki podczas porodu.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny, jednak zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu glukuronidowego. Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek, są niepełne (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby, są niepełne (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność W teście Amesa nie wykazano mutagenności leku, natomiast słabe działanie mutagenne obserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Również badanie transformacji komórek in vitro dało pozytywne wyniki. W badaniach limfocytów ludzkich in vitro oraz teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie obserwowano uszkodzenia chromosomów. Badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo. Badania limfocytów krwi obwodowej 11 chorych na AIDS wykazały częstsze występowanie pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir. Badania pilotażowe wykazały, że zydowudyna jest włączana do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży, przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Rakotwórczość W badaniach oceniających wpływ rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom, stwierdzono późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. U żadnego gatunku ani płci nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Późniejsze badanie oceniające działanie rakotwórcze w obrębie pochwy potwierdziło hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu. Ponadto przeprowadzono dwa badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy u myszy. W jednym z badań przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego. W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące począwszy od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanych w standardowych badaniach wpływu karcinogennego (patrz wyżej). Drugie badanie wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Można stwierdzić, że dane uzyskane z pierwszego badania, dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych, wskazują na hipotetyczne ryzyko, podczas gdy zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny zostało dobrze udowodnione.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z oranżowego szkła zamknięte korkami z gumy bromobutylowej i aluminiowymi kapslami w tekturowym pudełku – 5 fiolek po 20 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy podawać, po rozcieńczeniu, w powolnej infuzji dożylnej trwającej 60 minut. Produktu Retrovir nie należy podawać domięśniowo.
CHPL leku Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczanie Produkt Retrovir, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy rozcieńczyć przed podaniem. Odpowiednią objętość koncentratu (patrz 4.2. Dawkowanie i sposób podawania) należy dodać do 5% roztworu glukozy do infuzji i wymieszać tak, aby uzyskane stężenie zydowudyny wyniosło 2 mg/ml lub 4 mg/ml. Rozcieńczenia takie zachowują swe właściwości fizykochemiczne przez okres do 48 godzin zarówno w temperaturze 5C, jak i 25C. Ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących, rozcieńczenia należy dokonać w warunkach jałowych, najlepiej bezpośrednio przed podaniem, zaś niewykorzystaną część leku należy wyrzucić. Nie stosować produktu, jeśli przed rozcieńczeniem, po rozcieńczeniu lub w trakcie jego podawania pojawi się widoczne zmętnienie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)
Dydanozyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplerai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z dydanozyną.Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozynyw dawce 400 mg na dobę wiązało się z znaczącym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4+, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razemz dizoproksylem tenofowiru wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Dydanozyna: AUC: ↑ 12%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Dydanozyna/Dizoproksyl tenofowiru	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynęo 40–60%.

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszone stężenie hemoglobiny2,zmniejszona liczba płytek krwi2
Niezbyt często:	niedokrwistość1, 4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	reakcja uczuleniowa1
Niezbyt często:	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększone stężeniecholesterolu LDL (na czczo)2, hipofosfatemia3, 5
Często:	hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszone łaknienie2
Niezbyt często:	hipokaliemia3, 5
Rzadko:	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:	bezsenność1, 2
Często:	depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, niezwykłe sny1, 2
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3
Często:	senność2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	zwiększona aktywność amylazy trzustkowej2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywnośćlipazy w surowicy1, 2, ból brzucha1, 2, 3, dyskomfort w jamie brzusznej2, wzdęcia3, dyspepsja1, gazy3, suchość w jamie ustnej2
Niezbyt często:	zapalenie trzustki3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]1, 2, 3
Często:	zwiększone stężenie bilirubiny1, 2
Rzadko:	zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	wysypka1, 2, 3
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1, 4, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej1
Często:	zmniejszona gęstość mineralna kości3
Niezbyt często:	rabdomioliza3, 5, osłabienie mięśni3, 5
Rzadko:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)3, 5,8, miopatia3, 5
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększenie stężenia kreatyniny3, białkomocz3
Rzadko:	niewydolność nerek (ostra i przewlekła)3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenienerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, 8, moczówka prosta pochodzenianerkowego3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	astenia1, 3
Często:	ból1, znużenie2

	U pacjentów z danymi fenotypowymi (n = 66)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml (n = 22)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa>100 000 kopii/ml(n = 44)
Oporność na rylpiwirynę1	31/66	4/22	27/44
Oporność krzyżowa2 na
etrawirynę	28/31	3/4	25/27
efawirenz	27/31	3/4	24/27
newirapinę	13/31	1/4	12/27
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę (M184I/V)	40/66	9/22	31/44
Oporność na tenefowir (K65R)	2/66	0/22	2/44

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550	n = 546
Charakterystyka demograficzna
Mediana wieku (zakres), lata	36,0	36,0
(18–78)	(19–69)
Płeć
Mężczyzna	78%	79%
Kobieta	22%	21%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	64%	61%
Rasa czarna /afroamerykańska	25%	23%
Rasa azjatycka	10%	13%
Inna	1%	1%
Brak informacji ze względu na lokalne przepisy.	1%	1%
Początkowa charakterystyka choroby
Mediana początkowego mianaRNA HIV-1 w osoczu (zakres),log10 kopii/ml	5,0	5,0
(2–7)	(3–7)
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), x 106komórek/l	247	261
(1–888)	(1–857)
Odsetek pacjentów równocześnie zakażonych HBV/HCV	7,7%	8,1%

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru
n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
	48. tydzień	96. tydzień
Odpowiedź ogólna(RNA HIV-1<50 kopii/ml(TLOVRa))b	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)
(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)
>100 000	76,7% (201/262)	80,3% (233/290)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)
Według początkowej liczby komórek CD4+ (x 106 komórek/l)
<50	51,7% (15/29)	79,3% (23/29)	48,3%	72,4%
(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
≥50–200	80,9% (123/152)	80,7% (109/135)	71,1%	72,6%
(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
≥200–350	86,3% (215/249)	82,3% (205/249)	80,7%	78,7%
(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
≥350	89,1% (106/119)	85,0% (113/133)	84,0%	80,5%
(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej(wszyscy pacjenci)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)c	5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
>100 000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Zgon	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Przerwanie z powodu działanianiepożądanego	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Przerwanie z powoduinnego niż działanie niepożądanee	4,9% (27/550)	6,0% (33/546)	8% (44/550)	8,8% (48/546)

	Grupa leczona produktem Eviplera n = 317	Grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowymn = 159
Powodzenie terapii przeciwretrowirusowejpo 24 tygodniach leczeniabRNA HIV-1 <50 kopii/ml	94% (297/317)	90% (143/159)
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowejc	1% (3/317)	5% (8/159)
Brak danych wirusologicznych z okna czasowego około 24. tygodnia
Przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanegolub zgonud	2% (6/317)	0%
Przerwanie przyjmowania leku badanego z innych przyczyn oraz ostatnie dostępnemiano RNA HIV-1 <50 kopii/mle	3% (11/317)	3% (5/159)
Brak danych z okna czasowego, ale pacjentprzyjmuje lek badany	0%	2% (3/159)
Zwiększenie liczby komórek CD4w porównaniu do punktu początkowego(x 106 komórek/l)	+10	+22

	Klirens kreatyniny (ml/min)
	≥ 30	15-29	< 15 (brak czynności nerek, konieczna systematycznahemodializa)*
Zalecany odstęp czasu pomiędzy dawkamikapsułek twardych 200 mg	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 24 godziny	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 72 godziny	Jedna kapsułka twarda200 mg, co 96 godzin

Częstość występowania	Emtrycytabina
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często:	hipertriglicerydemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	biegunka, nudności
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy i (lub) zwiększona aktywność AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypkaplamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)1,2
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często:	ból, astenia

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)	Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4).	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie	Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych.	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mgdizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Atazanawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.)	Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Częstość występowania	Emtrycytabina	Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcje uczuleniowe
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często:		hipofosfatemia1
Często:	hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często:		hipokaliemia1
Rzadko:		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy	zawroty głowy
Często:	zawroty głowy	ból głowy

	GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni	GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz*	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
RNA HIV-1< 400 kopii/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
Wartość p	0,002**	0,004**
% różnicy (95% CI)	11% (4% do 19%)	13% (4% do 22%)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml(TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
wartość p	0,021**	0,082**
% różnicy (95% CI)	9% (2% do 17%)	8% (-1% do 17%)

	Placebo (n = 1248)	Truvada(n = 1251)
Wiek (lata), średnia (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rasa, N (%)
Czarna/Afroamerykanie	97 (8)	117 (9)
Biała	208 (17)	223 (18)
Mieszana/inna	878 (70)	849 (68)
Azjatycka	65 (5)	62 (5)
Pochodzenie hiszpańskie/latynoskie, N (%)	906 (73)	900 (72)

	Placebo (n = 1248)	Truvada(n = 1251)
Seksualne czynniki ryzyka w okresie przesiewowym
Liczba partnerów w ciągu ostatnich 12 tygodni, średnia (SD)	18 (43)	18 (35)
URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, N (%)	753 (60)	732 (59)
URAI ze statusem HIV+ (lub nieznanym statusem) u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Udział w seksie transakcyjnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%)	510 (41)	517 (41)
Potwierdzony status HIV+ u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy,N (%)	32 (3)	23 (2)
Seroreaktywność w kierunku kiły, N (%)	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej typu 2 w surowicy, N (%)	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Wynik dodatni na obecność esterazy leukocytów w moczu, N (%)	22 (2)	23 (2)

	Placebo	Truvada	Wartość pa, b
Analiza mITT
Serokonwersje/N	83/1217	48/1224	0,002
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	42% (18%; 60%)
URAI w ciągu 12 tygodni przed okresem przesiewowym, analiza mITT
Serokonwersje/N	72/753	34/732	0,0349
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	52% (28%; 68%)

Kohorta	Wykrycie leku	Brakwykrycia leku	Zmniejszenie ryzykawzględnego (dwustronny95% CI)a
Uczestnicy HIV-dodatni	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%; 99%)
Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne	63 (44%)	81 (56%)	—

	Placebo (n = 1584)	Dizoproksyl tenofowiru 245 mg(n = 1584)	Truvada(n = 1579)
Wiek (lata), mediana (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Płeć, N (%)
Mężczyźni	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Kobiety	621 (39)	598 (38)	566 (36)
Kluczowa charakterystyka pary, N (%) lub mediana (Q1, Q3)
Małżeństwo z partnerem uczestniczącymw badaniu	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
Wieloletnie zamieszkanie z partnerem uczestniczącym w badaniu	7,1 (3,0; 14,0)	7,0 (3,0; 13,5)	7,1 (3,0; 14,0)
Lata znajomości niezgodnego statusu	0,4 (0,1; 2,0)	0,5 (0,1; 2,0)	0,4 (0,1; 2,0)

	Placebo	Dizoproksyl tenofowiru 245 mg	Truvada
Serokonwersje / Na	52 / 1578	17 / 1579	13 / 1576
Częstość występowania na 100 osobolat (95% CI)	1,99 (1,49; 2,62)	0,65 (0,38; 1,05)	0,50 (0,27; 0,85)
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	—	67% (44%; 81%)	75% (55%; 87%)

Obliczenie stężenia badanego leku	Liczba z próbek z wykrytymtenofowirem / całkowita liczba próbek (%)	Oszacowanie ryzyka dla ochrony HIV-1:Wykrycie tenofowiru względem brakuwykrycia
Przypadek	Kohorta	Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI)	Wartość p
Grupa FTC/dizoproksylu tenofowirua	3 / 12 (25%)	375 / 465 (81%)	90% (56%; 98%)	0,002
Grupa dizoproksylu tenofowirua	6 / 17 (35%)	363 / 437 (83%)	86% (67%; 95%)	< 0,001
Podbadanie dotyczące przestrzegania zaleceń	Uczestnicy w podgrupie dotyczącej przestrzegania zaleceńb	Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI)	Wartość p
Placebo	Dizoproksyl tenofowiru245 mg + Truvada
Serokonwersje / Nb	14 / 404 (3,5%)	0 / 745 (0%)	100% (87%; 100%)	< 0,001

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

Emtrycytabina – przeciwwskazania

Spis treści

Czym jest emtrycytabina i kiedy należy zachować ostrożność?

Przeciwwskazania bezwzględne (nie stosować w żadnym przypadku)

Przeciwwskazania względne (stosowanie tylko w wyjątkowych przypadkach)

Kiedy zachować szczególną ostrożność?

Tabela podsumowująca przeciwwskazania

Emtrycytabina – skuteczność i bezpieczeństwo a przeciwwskazania

Pytania i odpowiedzi

Czy emtrycytabina jest przeciwwskazana przy niewydolności nerek?

Czy można stosować emtrycytabinę razem z lamiwudyną?

Jakie są najważniejsze przeciwwskazania do stosowania emtrycytabiny?

Czy emtrycytabinę można stosować w ciąży?

Zakończenie leczenia emtrycytabiną u osób z HIV i HBV

Emtrycytabina a wpływ na kości

Interakcje z innymi lekami

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie GS-US-236-0102	Badanie GS-US-236-0103
	Stribildn = 348	EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribildn = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres)	38,0(18-67)	38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna	89%	90%
Kobieta	11%	10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	63%	74%
Rasa czarna/afroamerykańska	28%	17%
Rasa azjatycka	2%	5%
Inna	7%	4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml	4,8(2,6-6,5)	4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml	33	40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l	386(3-1 348)	370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3	13	13

	Tydzień 48	Tydzień 144
	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml	88%	84%	90%	87%	80%	75%	78%	75%
Różnica w leczeniu	3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%)	3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%)	4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%)	3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec	7%	7%	5%	5%	7%	10%	8%	7%

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua	Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%b	↓ 8%	↓ 81%b	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 60%b
3T/PP, n = 24	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 89%b	↓ 59%b	↓ 38%b	↓ 76%b

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67%Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolu i pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowaniaz produktem Genvoya należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazolu z produktem Genvoya.

	Tydzień 48	Tydzień 144
Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)	4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc	4%	4%	5%	4%
Brak danych wirusologicznych w 48. lub144. tygodniu	4%	6%	11%	16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond	1%	2%	1%	3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczoneRNA HIV-1 < 50 kopii/mle	2%	4%	9%	11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek	1%	< 1%	1%	1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat	716/777 (92%)84/89 (94%)	680/753 (90%)104/114 (91%)	647/777 (83%)82/89 (92%)	602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta	674/733 (92%)126/133 (95%)	673/740 (91%)111/127 (87%)	616/733 (84%)113/133 (85%)	603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna	197/223 (88%)603/643 (94%)	177/213 (83%)607/654 (93%)	168/223 (75%)561/643 (87%)	152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml	629/670 (94%)171/196 (87%)	610/672 (91%)174/195 (89%)	567/670 (85%)162/196 (83%)	537/672 (80%)157/195 (81%)

	Tydzień 48	Tydzień 96
	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	97%	93%	93%	89%
Różnica w leczeniu	4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%;p < 0,001c)	3,7% (95% CI: 0,4% do 7,0%;p < 0,017c)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mld	1%	1%	2%	2%
Brak danych wirusologicznych w48./96. tygodniu	2%	6%	5%	9%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgone	1%	1%	1%	3%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone HIV-1 RNA< 50 kopii/mlf	1%	4%	3%	6%
Brak danych w danymprzedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek	0%	< 1%	1%	< 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniegoschematu leczenia
EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru	96%	90%	90%	86%
FTC/dizoproksyl tenofowiru pluswzmacniany atazanawir	97%	92%	92%	88%
E/C/F/TDF	98%	97%	96%	93%

	Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat,  35 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFb	TFVb	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	23 840,1(25,5)	8 240,8(36,1)b	14 424,4(23,9)	242,8c(57,8)	275,8(18,4)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	2 229,6(19,2)	1 202,4(35,0)	2 265,0(22,5)	121,7(46,2)	14,6(20,0)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	300,8(81,0)	25,0(180,0)d	102,4(38,9)b	nd.	10,0(19,6)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

	Dzieci w wieku od 8 do < 12 lat, > 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	33 813,9(57,8)b	15 890,7(51,7)c	20 629,2(18,9)b	332,9d(44,8)	440,2(20,9)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3055,2(38,7)	2079,4(46,7)	3397,4(27,0)	313,3(61,2)	26,1(20,8)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	370,0(118,5)	96,0(168,7)	114,9(24,1)	nd.	15,1(24,9)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

	Dzieci w wieku ≥ 2 lat, o masie ciała od ≥ 14 do< 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
	EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGg	COBIg	FTCg	TAFh	TFVh
AUCtau(ng•h/ml)	33 245,6(46,6)b	14 485,2(49,5)d	19 468,1 (28,9)	327,8f(59,5)	334,9(22,9)	22 797,0 (34,7)	9459,1(33,9)	11 714,1 (16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3297,2(52.2)	1525,5(51,7)	3007,4(37,8)	286,6(72,2)	19,6(24,1)	2113,1(33,7)	1450,3(28,4)	2056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	277,5(80,5)c	23,0(100,2)e	82,5(32,1)	nd.	11,4(23,2)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

Dawka produktu Descovy	Produkt leczniczy stosowanyw skojarzeniu w schemacie leczenia HIV(patrz punkt 4.5)
Descovy 200/10 mg raz na dobę	Atazanawir z rytonawirem lub kobicystatem Darunawir z rytonawirem lub kobicystatem1Lopinawir z rytonawirem
Descovy 200/25 mg raz nadobę	Dolutegrawir, efawirenz, marawirok,newirapina, rylpiwiryna, raltegrawir