Emicizumab

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 30 mg emicizumabu*. Każda fiolka zawierająca 0,4 ml zawiera 12 mg emicizumabu w stężeniu 30 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 1 ml zawiera 30 mg emicizumabu w stężeniu 30 mg/ml. Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 150 mg emicizumabu*. Każda fiolka zawierająca 0,4 ml zawiera 60 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 0,7 ml zawiera 105 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 1 ml zawiera 150 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 2 ml zawiera 300 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. * Emicizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, zmodyfikowaną immunoglobuliną G4 (IgG4), wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór w kolorze bezbarwnym do lekko żółtego.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Hemlibra jest wskazany do stosowania w rutynowej profilaktyce epizodów krwawienia u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII): • z inhibitorami czynnika VIII • bez inhibitorów czynnika VIII, u których występuje: – ciężka postać choroby (FVIII < 1%) – umiarkowana postać choroby (FVIII ≥ 1% i ≤ 5%) z ciężkim fenotypem krwotocznym. Produkt leczniczy Hemlibra może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i (lub) zaburzeń krzepnięcia. Dawkowanie Stosowanie (także w rutynowej profilaktyce) leków omijających (np. koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny, ang. activated prothrombin complex concentrate [aPCC] i rekombinowanego aktywowanego ludzkiego czynnika VII, ang. activated recombinant human FVII [rFVIIa]) należy zakończyć dzień przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkt 4.4). Profilaktykę czynnikiem VIII (FVIII) można kontynuować przez pierwsze 7 dni leczenia produktem leczniczym Hemlibra. Zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie (dawka nasycająca), a następnie od 5. tygodnia podaje się dawkę podtrzymującą wynoszącą albo 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, lub 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie, wszystkie dawki podawane we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Schemat leczenia dawkami nasycającymi jest taki sam, niezależnie od schematu leczenia dawkami podtrzymującymi. Schemat leczenia dawkami podtrzymującymi należy wybrać na podstawie preferencji lekarza prowadzącego i pacjenta/opiekuna, z myślą o jak najlepszym przestrzeganiu schematu leczenia. Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość (w ml) należy obliczyć w następujący sposób: • Dawka nasycająca (3 mg/kg mc.) raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie: Masa ciała pacjenta (kg) x dawka (3 mg/kg mc.) = całkowita ilość (mg) emicizumabu do podania • Następnie od 5. tygodnia dawka podtrzymująca wynosząca albo 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie: Masa ciała pacjenta (kg) x dawka (1,5; 3 lub 6 mg/kg mc.) = całkowita ilość (mg) emicizumabu do podania Całkowitą objętość produktu leczniczego Hemlibra, jaką należy wstrzyknąć podskórnie oblicza się w następujący sposób: Całkowita ilość (mg) emicizumabu, jaką należy podać ÷ stężenie leku w fiolce (mg/ml) = całkowita objętość produktu leczniczego Hemlibra (ml), jaką należy wstrzyknąć.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Nie należy łączyć roztworów produktu leczniczego Hemlibra o różnych stężeniach (30 mg/ml i 150 mg/ml) w tej samej strzykawce. W jednym wstrzyknięciu nie należy podawać objętości leku przekraczającej 2 ml. Przykłady: Pacjent o masie ciała 16 kg, otrzymujący lek według schematu podawania dawek podtrzymujących 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień: • Przykład dawki nasycającej (pierwsze 4 tygodnie): 16 kg x 3 mg/kg mc. = 48 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki nasycającej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 48 mg przez 150 mg/ml: 48 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. • Przykład dawki podtrzymującej (od 5. tygodnia i dalej): 16 kg x 1,5 mg/kg mc. = 24 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki podtrzymującej.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

• Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 24 mg przez 30 mg/ml: 24 mg emicizumabu ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 30 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć raz na tydzień. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. Pacjent o masie ciała 40 kg, otrzymujący lek według schematu podawania dawek podtrzymujących 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie: • Przykład dawki nasycającej (pierwsze 4 tygodnie): 40 kg x 3 mg/kg mc. = 120 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki nasycającej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 120 mg przez 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. • Przykład dawki podtrzymującej (od 5. tygodnia i dalej): 40 kg x 3 mg/kg mc.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

= 120 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki podtrzymującej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 120 mg przez 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć co dwa tygodnie. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. Pacjent o masie ciała 60 kg, otrzymujący lek według schematu dawkowania w leczeniu podtrzymującym dawką 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie: • Przykład dawki nasycającej (pierwsze 4 tygodnie): 60 kg x 3 mg/kg mc. = 180 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki nasycającej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 180 mg przez 150 mg/ml: 180 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

• Przykład dawki podtrzymującej (od 5. tygodnia i dalej): 60 kg x 6 mg/kg mc. = 360 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki podtrzymującej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 360 mg przez 150 mg/ml: 360 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć co cztery tygodnie. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. Czas trwania leczenia Produkt leczniczy Hemlibra jest przeznaczony do długotrwałej profilaktyki. Dostosowanie dawki podczas leczenia Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu leczniczego Hemlibra. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli pacjent pominie wyznaczone wstrzyknięcie podskórne produktu leczniczego Hemlibra, należy zalecić, by jak najszybciej przyjął pominiętą dawkę, najpóźniej do jednego dnia przed dniem, w którym jest wyznaczone wstrzyknięcie kolejnej dawki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Następnie pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę leku według wcześniejszego harmonogramu. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek tego samego dnia, aby uzupełnić pominiętą dawkę leku. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 1 roku. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 77 lat. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hemlibra u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Emicizumab nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz wątroby.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność emicizumabu nie były formalnie oceniane w warunkach zabiegów chirurgicznych. Pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych byli poddawani koniecznym zabiegom chirurgicznym bez przerywania profilaktyki emicizumabem. Jeśli w okresie okołooperacyjnym wymagane jest podanie leków omijających (np. aPCC i rFVIIa), należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi dawkowania leków omijających podanymi w punkcie 4.4. Jeśli w okresie okołooperacyjnym wymagane jest podanie FVIII, należy zapoznać się z informacjami podanymi w punkcie 4.5. W celu monitorowania u pacjentów podstawowej aktywności hemostatycznej należy zapoznać się z informacjami podanymi w punkcie 4.4 dotyczącymi badań laboratoryjnych niepodlegających wpływowi emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność emicizumabu u pacjentów otrzymujących trwającą indukcję tolerancji immunologicznej nie zostały jeszcze ustalone. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Hemlibra jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego; należy przy tym zachować odpowiednią, aseptyczną technikę podania (patrz punkt 6.6). Wstrzyknięcia należy wykonywać tylko w zalecanych miejscach na ciele: w brzuch, zewnętrzną górną część ramion i uda (patrz punkt 5.2). Podawanie produktu leczniczego Hemlibra we wstrzyknięciu podskórnym w górną zewnętrzną część ramienia powinno być wykonywane przez opiekuna pacjenta lub fachowy personel medyczny. Zmiana miejsc podawania leku może pomóc w zapobieganiu lub łagodzeniu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Podskórnego wstrzyknięcia produktu leczniczego Hemlibra nie należy wykonywać w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, bolesna lub stwardniała, a także w miejsca pokryte znamionami lub bliznami. Podczas leczenia produktem leczniczym Hemlibra najlepiej, by inne produktu lecznicze podawane podskórnie były wstrzykiwane w inne miejsca na ciele. Podawanie przez pacjenta i (lub) opiekuna Produkt leczniczy Hemlibra jest przeznaczony do stosowania pod kierunkiem fachowego personelu medycznego. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięcia podskórnego pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy Hemlibra lub może to robić jego opiekun, o ile lekarz uzna takie postępowanie za właściwe. Lekarz i opiekun powinni ocenić zdolność dziecka do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego Hemlibra. Jednak samodzielne podawanie leku nie jest zalecane w przypadku dzieci w wieku poniżej 7 lat.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dawkowanie

Pełna instrukcja podawania produktu leczniczego Hemlibra, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy odnotować w dokumentacji pacjenta nazwę i numer serii produktu podanego pacjentowi. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) związana ze stosowaniem produktu leczniczego Hemlibra i aPCC W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących profilaktycznie produkt leczniczy Hemlibra zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), gdy podano przeciętną skumulowaną ilość >100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub więcej (patrz punkt 4.8). Postępowanie w przypadku zdarzeń TMA obejmowało leczenie objawowe z zastosowaniem plazmaferezy i hemodializy lub bez. Objawy świadczące o poprawie obserwowano po upływie jednego tygodnia po odstawieniu aPCC i przerwaniu podawania leku Hemlibra.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tak szybka poprawa różni się od typowego przebiegu klinicznego obserwowanego w atypowym zespole hemolityczno- mocznicowym oraz klasycznych TMA, takich jak zakrzepowa plamica małopłytkowa (patrz punkt 4.8). Pacjent, który wznowił stosowanie leku Hemlibra po ustąpieniu TMA, nadal był bezpiecznie leczony. Pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra należy monitorować pod kątem wystąpienia TMA podczas stosowania aPCC. Lekarz powinien natychmiast odstawić aPCC i przerwać leczenie produktem leczniczym Hemlibra w przypadku wystąpienia objawów klinicznych i (lub) stwierdzenia odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych świadczących o TMA, a następnie wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od wskazań klinicznych. Lekarze i pacjenci/opiekunowie powinni dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze wznowieniem profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra po całkowitym ustąpieniu TMA.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy pacjent otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra ma wskazania do stosowania leku omijającego, należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi dawkowania leków omijających podanymi niżej. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem TMA (np. mających TMA w historii medycznej lub w wywiadzie rodzinnym) lub tych, którzy otrzymują jednocześnie leki znane jako czynniki ryzyka rozwoju TMA (np. cyklosporyna, chinina, takrolimus). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane ze stosowaniem produktu leczniczego Hemlibra i aPCC W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra zgłaszano występowanie poważnych zdarzeń zakrzepowych, gdy pacjenci otrzymywali średnio łączną ilość >100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub dłużej (patrz punkt 4.8). Żaden z przypadków nie wymagał leczenia przeciwzakrzepowego.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po odstawieniu aPCC i przerwaniu podawania leku Hemlibra objawy świadczące o poprawie lub ustąpieniu zdarzeń były obserwowane w ciągu miesiąca (patrz punkt 4.8). Pacjent, który wznowił stosowanie leku Hemlibra po ustąpieniu TMA, nadal był bezpiecznie leczony. Pacjenci otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, podczas leczenia aPCC. Lekarz powinien natychmiast odstawić aPCC i przerwać terapię produktem leczniczym Hemlibra w przypadku wystąpienia objawów klinicznych, odchyleń w wynikach badań obrazowych i (lub) laboratoryjnych świadczących o wystąpieniu zdarzeń zakrzepowych oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od wskazań klinicznych. Lekarze i pacjenci/opiekunowie powinni dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze wznowieniem profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra po całkowitym ustąpieniu zdarzenia zakrzepowego.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy pacjent otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra ma wskazania do stosowania leku omijającego, należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi dawkowania leków omijających podanymi niżej. Wskazówki dotyczące stosowania leków omijających u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra Stosowanie leków omijających należy zakończyć dzień przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemlibra. Lekarze powinni omówić ze wszystkimi pacjentami i (lub) ich opiekunami dokładne dawkowanie i harmonogram przyjmowania leku omijającego, jeśli jego stosowanie jest konieczne podczas profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra. Hemlibra zwiększa aktywność prokoagulacyjną osocza pacjenta. Wymagana dawka leku omijającego może zatem być mniejsza niż dawka stosowana bez profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dawka i czas trwania leczenia lekiem omijającym będą zależeć od miejsca i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Należy unikać stosowania aPCC, chyba, że inne opcje leczenia/alternatywa nie są dostępne. Jeśli pacjent otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra ma wskazania do stosowania aPCC, dawka początkowa nie powinna przekraczać 50 j./kg mc i zalecane jest monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym, ale nie wyłącznie, monitorowanie parametrów wydolności nerek, oznaczenie płytek krwi i ocena parametrów krzepnięcia krwi pod kątem wystąpienia zakrzepicy). Jeśli krwawienie nie zostanie opanowane za pomocą dawki początkowej aPCC wynoszącej do 50 j./kg mc., dodatkowe dawki aPCC powinny być podawane pod kierunkiem lub nadzorem medycznym z uwzględnieniem monitorowania laboratoryjnego pod kątem rozpoznania TMA lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i weryfikacji krwawień przed podaniem powtórnej dawki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Całkowita dawka aPCC nie powinna przekraczać 100 j./kg mc. w pierwszych 24 godzinach leczenia. Rozważając leczenie aPCC w dawkach przekraczających maksymalną dawkę 100 j./kg mc. w pierwszych 24 godzinach lekarz prowadzący musi dokonać starannej oceny stosunku ryzyka wystąpienia TMA i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych względem ryzyka związanego z wystąpieniem krwawienia. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków TMA lub zdarzeń zakrzepowych u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra, u których stosowano jedynie rFVIIa. Należy stosować się do wskazówek dotyczących dawkowania leku omijającego przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkt 5.2). Immunogenność Podczas badań klinicznych rzadko stwierdzano powstawanie neutralizujących przeciwciał przeciwko emicizumabowi wraz ze zmniejszającym się stężeniem emicizumabu, co prowadzi do utraty skuteczności (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z klinicznymi objawami utraty skuteczności (np. zwiększenie częstości występowania przebijających zdarzeń krwotocznych) powinni być niezwłocznie poddani ocenie etiologicznej, a w przypadku podejrzenia neutralizujących przeciwciał przeciwko emicizumabowi należy rozważyć inne możliwości leczenia. Wpływ emicizumabu na wyniki badań układu krzepnięcia Emicizumab przywraca aktywność kofaktora tenazy w przypadku braku aktywnego czynnika VIII (FVIIIa). Laboratoryjne testy krzepnięcia oparte na wewnątrzpochodnej aktywacji krzepnięcia, takie jak czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) oraz czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT), mierzą całkowity czas krzepnięcia, w tym czas potrzebny do aktywacji FVIII do FVIIIa przez trombinę. Takie testy oparte na wewnątrzpochodnej drodze aktywacji krzepnięcia ujawnią wyraźnie skrócony czas krzepnięcia pod wpływem emicizumabu, który nie wymaga aktywacji przez trombinę.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadmiernie skrócony czas wewnątrzpochodnej aktywacji krzepnięcia będzie następnie zakłócał wyniki wszystkich testów pojedynczych czynników wykonywanych w oparciu o aPTT, takich jak oznaczenie aktywności FVIII metodą jednostopniową (patrz punkt 4.4, Tabela 1). Jednak badania pojedynczych czynników metodą chromogenną lub immunologiczną nie podlegają wpływowi emicizumabu i mogą być stosowane w celu oceny parametrów krzepnięcia podczas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem podanych niżej aspektów dotyczących badań aktywności FVIII metodą chromogenną. Testy badające aktywność FVIII metodą chromogenną mogą być przeprowadzane z użyciem ludzkich lub bydlęcych białek krzepnięcia. Testy zawierające ludzkie czynniki krzepnięcia reagują z emicizumabem i mogą przeszacowywać kliniczne działanie hemostatyczne emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Natomiast testy zawierające bydlęce czynniki krzepnięcia są niewrażliwe na emicizumab (brak aktywności w pomiarze) i mogą być stosowane w celu monitorowania aktywności FVIII, zarówno endogennego, jak i podawanego w infuzji lub w celu oznaczania inhibitorów anty-FVIII. Emicizumab zachowuje aktywność w obecności inhibitorów skierowanych przeciwko FVIII i dlatego będzie odpowiedzialny za fałszywie ujemne wyniki krzepnięciowego testu Bethesda oceniającego funkcjonalne zahamowanie FVIII. Można natomiast używać chromogennego testu Bethesda wykorzystującego metodę chromogenną w oparciu o FVIII pochodzenia bydlęcego, który jest niewrażliwy na działanie emicizumabu. Te dwa markery farmakodynamiczne nie odzwierciedlają prawdziwego hemostatycznego działania emicizumabu in vivo (aPTT jest nadmiernie skrócony, a oceniona aktywność FVIII może być przeszacowana), jednak względnie wskazują na prokoagulacyjne działanie emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podsumowując, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Hemlibra wyniki laboratoryjnych parametrów krzepnięcia oparte na ocenie wewnątrzpochodnej drogi aktywacji nie powinny być wykorzystywane do monitorowania działania tego leku, ustalania dawkowania w celu zastąpienia czynnika lub leczenia przeciwzakrzepowego bądź oznaczania miana inhibitorów FVIII. Należy zachować ostrożność, jeśli stosowane są laboratoryjne testy krzepnięcia oparte na ocenie wewnątrzpochodnej drogi aktywacji, ponieważ błędna interpretacja ich wyników może prowadzić do nieskutecznego leczenia pacjentów z epizodami krwawień, co potencjalnie może skutkować wystąpieniem poważnych lub zagrażających życiu krwawień. Badania laboratoryjne podlegające oraz niepodlegające wpływowi emicizumabu zostały przedstawione w Tabeli 1 poniżej. Z uwagi na długi okres półtrwania emicizumabu ten wpływ na badania krzepnięcia może utrzymywać się do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tabela 1 Wyniki badań krzepnięcia podlegające i niepodlegające wpływowi emicizumabu

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Badania, których wynik podlega wpływowiemicizumabu	Badania, których wynik nie podlega wpływowiemicizumabu
oznaczenia miana inhibitorów FVIIIo aPTT metodą jednostopniowąaPTT (APC-R)	FVIII metodą chromogenną1(e.g. Factor V Leiden, Prothrombin 20210)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

– Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) – Test Bethesda (krzepnięciowy) w celu – Oznaczanie pojedynczego czynnika w oparciu – Oporność na aktywowane białko C w oparciu o – Czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) – Test Bethesda (metodą chromogenną, z białkami bydlęcymi) w celu oznaczenia miana inhibitorów FVIII – Czas trombinowy (TT) – Oznaczanie pojedynczego czynnika w oparciu o czas protrombinowy (PT) metodą jednostopniową – Oznaczanie pojedynczego czynnika innego niż – Badania immunologiczne (np. ELISA, metody turbidymetryczne) – Badania genetyczne czynników krzepnięcia 1. Ważne aspekty dotyczące badania aktywności FVIII metodą chromogenną, patrz punkt 4.4. Populacja pediatryczna Brak danych u dzieci w wieku <1 roku. W związku ze zmiennością dynamicznie rozwijającego się układu hemostazy u noworodków i dzieci, przy dokonywaniu oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenia, w tym potencjalnego ryzyka zakrzepicy (np.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zakrzepica związana z cewnikiem ośrodkowym żylnym), powinny być brane pod uwagę względne stężenia białek pro i antykoagulujących.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań interakcji z emicizumabem. Doświadczenie kliniczne wskazuje na występowanie interakcji lekowych pomiędzy emicizumabem a aPCC (patrz punkt 4.4 i 4.8). Doświadczenia przedkliniczne sugerują prawdopodobieństwo wystąpienia nadmiernej krzepliwości przy stosowaniu rFVIIa lub FVIII jednocześnie z emicizumabem. Emicizumab zwiększa zdolności prokoagulacyjne osocza, dlatego dawka FVIIa lub FVIII wymagana do uzyskania hemostazy może być mniejsza niż w sytuacji, gdy nie stosuje się profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra. W przypadku wystąpienia powikłania zakrzepowego, w zależności od wskazań klinicznych, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie podawania FVIIa lub FVIII i przerwać profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do indywidualnego stanu klinicznego poszczególnych pacjentów.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Interakcje

• Decyzja o modyfikacji leczenia powinna uwzględniać okres półtrwania leków; należy mieć na uwadze, że przerwanie stosowania emicizumabu może nie mieć natychmiastowego skutku klinicznego. • Monitorowanie czynnika VIII metodą chromogenną może być pomocne przy stosowaniu czynników krzepnięcia, można również rozważyć testy w kierunku zakrzepicy. Doświadczenia dotyczące jednoczesnego podawania leków przeciwfibrynowych z aPCC lub rFVIIa u pacjentów otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra jest ograniczone. Jednakże należy rozważyć możliwość wystąpienia zdarzeń zakrzepowych, gdy ogólnoustrojowe leki przeciwfibrynolityczne są stosowane w skojarzeniu z aPCC lub rFVIIa u pacjentów otrzymujących emicizumab.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące produkt leczniczy Hemlibra powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkt 5.2). Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych ze stosowaniem emicizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na reprodukcję u zwierząt z użyciem produktu leczniczego Hemlibra. Nie wiadomo czy emicizumab może powodować uszkodzenia płodu, gdy produkt leczniczy jest podawany kobietom ciężarnym lub czy może wpływać na zdolności reprodukcyjne. Produkt leczniczy Hemlibra należy stosować podczas ciąży wyłącznie, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu, pamiętając o tym, że podczas ciąży i po porodzie ryzyko zakrzepicy wzrasta oraz, że niektóre powikłania ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy emicizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ emicizumabu na laktację lub jego obecność w mleku kobiecym. Wiadomo, że ludzka IgG jest obecna w mleku kobiecym. Należy zdecydować, czy zakończyć karmienie piersią, czy zakończyć/powstrzymać się od leczenia produktem leczniczym Hemlibra, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ leku na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak jest danych dotyczących wpływu leku na płodność ludzi. Dlatego wpływ emicizumabu na płodność mężczyzn i kobiet jest nieznany.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Hemlibra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Hemlibra został określony na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu do obrotu. Najcięższymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Hemlibra były mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki jamistej (CST) i zakrzepica żył powierzchownych współwystępująca z martwicą skóry (patrz niżej i punkt 4.4). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 10% pacjentów leczonych przynajmniej jedną dawką produktu leczniczego Hemlibra były: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (19,4%), ból stawów (14,2%) i ból głowy (14,0%). Łącznie w badaniach klinicznych trzech pacjentów (0,7%), otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra wycofało się z leczenia z powodu działań niepożądanych, którymi były TMA, martwica skóry z współistniejącym zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych oraz ból głowy.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zestawienie niżej wymienionych działań niepożądanych opiera się na danych z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu oraz zbiorczych danych z pięciu badań klinicznych III fazy (badania z udziałem osób dorosłych i młodzieży [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 i BO39182 – HAVEN 4], badanie z udziałem osób ze wszystkich grup wiekowych [BO41423 – HAVEN 6] i badanie pediatryczne [BH29992 – HAVEN 2]), w których łącznie 444 pacjentów z hemofilią A otrzymało przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego Hemlibra w ramach rutynowej profilaktyki (patrz punkt 5.1). Trzystu siedmiu (69,1%) uczestników badań klinicznych było osobami dorosłymi (w tej grupie były dwie kobiety), 61 (13,7%) nastolatkami (≥ 12 do < 18 lat), 71 (16,0 %) dziećmi (≥ 2 do < 12 lat) oraz pięcioro (1,1 %) niemowlętami i małymi dziećmi (1 miesiąc do < 2 lat). Mediana czasu trwania ekspozycji na leczenie we wszystkich badaniach wyniosła 32 tygodnie (zakres: 0,1 do 94,3 tygodnia).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych fazy III oraz obserwacji po wprowadzeniu do obrotu zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (Tabela 2). Odpowiednie kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały oparte na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Podsumowanie działań niepożądanych na podstawie zbiorczych badań klinicznych HAVEN oraz obserwacji po wprowadzeniu do obrotu z produktu leczniczego Hemlibra

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(SOC)	Działania niepożądane(preferowana terminologia, MedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Mikroangiopatia zakrzepowa	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepowe zapalenie żyłpowierzchownych Zakrzepica zatoki jamisteja	Niezbyt częstoNiezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Martwica skóry	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Niezbyt często
Pokrzywka	Często
Wysypka	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Ból stawów	Bardzo często
Ból mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo często
Gorączka	Często
Zmniejszenie odpowiedzi nazastosowane leczenieb	Niezbyt często
aZaburzenia naczyń są drugorzędnym SOC w przypadku zakrzepicy zatoki jamistej.bUtrata skuteczności (zmniejszenie odpowiedzi na zastosowane leczenie) objawiająca się zwiększeniem częstości występowania krwawień przebijających przy zmniejszającym się stężeniu emicizumabu w przypadku wystąpienia przeciwciał neutralizujących przeciwko emicizumabowi(patrz Opis wybranych działań niepożądanych oraz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Mikroangiopatia zakrzepowa W zbiorczych badaniach klinicznych III fazy, w trakcie leczenia emicizumabem zdarzenia TMA były zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów (3/444) oraz u 9,7% pacjentów (3/31), którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę aPCC. Wszystkie 3 zdarzenia TMA wystąpiły, gdy podczas leczenia pacjentom podano przeciętnie skumulowana ilość > 100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub więcej (patrz punkt 4.4). Pacjenci mieli małopłytkowość, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i ostre uszkodzenie nerek, bez dużego niedoboru aktywności ADAMTS13. Jeden pacjent wznowił przyjmowanie produktu leczniczego Hemlibra po ustąpieniu TMA, nie obserwowano nawrotu TMA. Zdarzenia zakrzepowe W zbiorczych badaniach klinicznych III fazy, ciężkie zdarzenia zakrzepowe były zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów (2/444) oraz u 6,5% pacjentów (2/31), którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę aPCC w trakcie leczenia emicizumabem.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Oba ciężkie zdarzenia zakrzepowe wystąpiły, gdy podczas leczenia pacjentom podano przeciętnie skumulowaną ilość aPCC > 100 j./kg mc./dobę przez 24 godziny lub więcej. Jeden pacjent wznowił przyjmowanie produktu leczniczego Hemlibra po ustąpieniu zdarzenia zakrzepowego. Nie obserwowano nawrotu zdarzenia zakrzepowego (patrz punkt 4.4). Charakterystyka interakcji między emicizumabem a leczeniem aPCC w głównych badaniach klinicznych Odnotowano 82 przypadki zastosowania aPCC* u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra, z których osiem (10%) polegało na podaniu średniej skumulowanej ilości > 100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub więcej; dwa z ośmiu przypadków wiązały się z wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych, a trzy z ośmiu przypadków – z wystąpieniem TMA (Tabela 3). TMA lub zdarzenia zakrzepowe nie były związane z żadnym z pozostałych przypadków zastosowania aPCC.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród wszystkich przypadków leczenia aPCC 68% stanowiły przypadki podania tylko jednej infuzji dawki < 100 j./kg mc. Tabela 3 Charakterystyka leczenia aPCC* w zbiorczych badaniach klinicznych III fazy

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Czas trwania leczenia aPCC	Średnia skumulowana ilość aPCC w ciągu 24 godzin (j./kg mc./dobę)
<50	50–100	>100
<24 godziny	9	47	13
24-48 godzin	0	3	1b
>48 godzin	1	1	7a,a,a,b

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

* Przypadek leczenia aPCC definiuje się jako wszystkie dawki aPCC otrzymane przez pacjenta, z dowolnej przyczyny, aż do czasu, gdy nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca 36 godzin. Obejmuje wszystkie przypadki leczenia aPCC, z wyjątkiem tych, które miały miejsce w pierwszych 7 dniach oraz tych, które wystąpiły 30 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Hemlibra. a Mikroangiopatia zakrzepowa b Zdarzenie zakrzepowe Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ISR) były bardzo często zgłaszane (19,4%) zbiorczo w badaniach klinicznych III fazy. Wszystkie ISR obserwowane w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Hemlibra były zgłaszane jako nieciężkie i miały one nasilenie łagodne do umiarkowanego, a 94,9% ustąpiła bez leczenia. Najczęściej zgłaszanymi objawami ISR był rumień w miejscu wstrzyknięcia (10,6%), ból w miejscu wstrzyknięcia (4,1%), świąd w miejscu wstrzyknięcia (2,9%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (2,7%).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W zbiorczych badaniach klinicznych III fazy z produktem leczniczym Hemlibra, rozwój neutralizujących przeciwciał przeciwko emicizumabowi powodujący zmniejszenie stężenia emicizumabu był niezbyt częsty (patrz punkt 5.1). U jednego pacjenta, u którego pojawiły się neutralizujące przeciwciała przeciwko emicizumabowi wraz ze zmniejszającym się stężeniem emicizumabu, po pięciu tygodniach leczenia wystąpiła utrata skuteczności (objawiająca się jako przebijające krwawienie), a następnie przerwano leczenia produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Badana populacja dzieci i młodzieży obejmuje łącznie 137 pacjentów, z których 5 (3,6%) było niemowlętami i małymi dziećmi (w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 2 lat), 71 (51,8%) stanowiły dzieci (w wieku od 2 do mniej niż 12 lat), a 61 (44,5%) stanowiła młodzież (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Hemlibra był na ogół spójny u niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu leczniczego Hemlibra jest ograniczone. Objawy Przypadkowe przedawkowanie może skutkować nadmierną krzepliwością. Postępowanie Pacjenci, u których doszło do przypadkowego przedawkowania powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym i być ściśle monitorowani.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX06 Mechanizm działania Emicizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, zmodyfikowaną immunoglobuliną G4 (IgG4) o budowie bispecyficznego przeciwciała. Emicizumab stanowi łącznik pomiędzy aktywowanym czynnikiem IX a czynnikiem X, w celu odtworzenia czynności brakującego FVIIIa, który jest niezbędny dla skutecznej hemostazy. Emicizumab nie posiada strukturalnego związku ani zgodności sekwencji z FVIII i jako taki nie wywołuje ani nie nasila powstawania bezpośrednich inhibitorów FVIII. Farmakodynamika Profilaktyczne podawanie produktu leczniczego Hemlibra skraca aPTT i zawyża aktywność FVIII (ocenianą metodą chromogenną z użyciem ludzkich czynników krzepnięcia).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Te dwa markery farmakodynamiczne nie odzwierciedlają prawdziwego hemostatycznego działania emicizumabu in vivo (aPTT jest nadmiernie skrócony, a uzyskana aktywność FVIII może być zawyżona), jednak względnie wskazują na prokoagulacyjne działanie emicizumabu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Hemlibra w rutynowej profilaktyce u pacjentów z hemofilią A oceniano w pięciu badaniach klinicznych (w trzech badaniach z udziałem osób dorosłych i młodzieży u pacjentów z hemofilią A z inhibitorami FVIII lub bez [HAVEN 1, HAVEN 3 i HAVEN 4] i w jednym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży u pacjentów z hemofilią A z inhibitorami FVIII [HAVEN 2]) i w jednym badaniu w udziałem osób ze wszystkich grup wiekowych u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną hemofilią A bez inhibitorów FVIII [HAVEN 6]).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży z hemofilią A z lub bez inhibitorów FVIII Pacjenci (w wieku ≥ 12 lat i > 40 kg) z hemofilią A bez inhibitorów FVIII (Badanie BH30071 – HAVEN 3) Badanie HAVEN 3 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym III fazy z udziałem 152 mężczyzn i nastoletnich chłopców (w wieku ≥ 12 lat i > 40 kg) z ciężką hemofilią A bez inhibitorów FVIII, którzy wcześniej otrzymywali epizodyczne („na żądanie”) lub profilaktyczne leczenie preparatami czynnika VIII. Pacjenci otrzymywali podskórnie produkt leczniczy Hemlibra w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie, a następnie albo w dawce 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień (grupy A i D) albo w dawce 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie (grupa B) lub nie otrzymywali żadnej profilaktyki (grupa C). Pacjenci z grupy C mogli zmienić leczenie na produkt leczniczy Hemlibra (3 mg/kg mc.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

raz na dwa tygodnie) po ukończeniu przynajmniej 24 tygodni bez stosowania profilaktyki. W przypadku grup A i B stopniowe zwiększanie dawki do 3 mg/kg mc. na tydzień było dozwolone po 24 tygodniach u pacjentów, którzy doświadczyli dwóch lub większej liczby krwawień (tj. spontanicznych i klinicznie istotnych krwawień występujących w stanie stacjonarnym). Pacjenci z grupy D mogli stopniowo zwiększyć dawkę po wystąpieniu drugiego krwawienia. W chwili przeprowadzania pierwszej analizy zwiększenie dawki podtrzymującej miało miejsce u pięciu pacjentów. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów wcześniej otrzymujących epizodyczne („na żądanie”) leczenie FVIII zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Hemlibra albo raz w tygodniu (grupa A; N = 36), albo raz na dwa tygodnie (grupa B; N = 35), albo do grupy bez profilaktyki (grupa C; N = 18), ze stratyfikacją uwzględniającą wcześniejszy 24- tygodniowy odsetek krwawień (< 9 lub ≥ 9).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesięciu trzech pacjentów wcześniej otrzymujących profilaktyczne leczenie FVIII zostało włączonych do grupy D w celu leczenia produktem leczniczym Hemlibra (1,5 mg/kg mc. raz na tydzień). Pierwszorzędowym celem badania była ocena skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra podawanym co tydzień (grupa A) lub co dwa tygodnie (grupa B) w porównaniu z brakiem profilaktyki (grupa C) u pacjentów wcześniej otrzymujących epizodycznie preparaty czynnika VIII, na podstawie liczby krwawień wymagających leczenia czynnikami krzepnięcia (patrz Tabela 4). Inne cele badania obejmowały ocenę randomizowanych porównań grup A lub B i grupy C pod kątem skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w zakresie zmniejszania liczby wszystkich krwawień, krwawień spontanicznych, krwawień w obrębie stawów i krwawień do wybranych stawów (patrz Tabela 4), a także ocena preferencji pacjentów związanych z leczeniem przy użyciu ankiety preferencji.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra była także porównywana z wcześniejszym profilaktycznym leczeniem FVIII (grupa D) u pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniu nieinterwencyjnym (NIS) przed włączeniem do tego badania (patrz Tabela 5). Tylko pacjenci z NIS zostali uwzględnieni w tym porównaniu, ponieważ dane dotyczące krwawień i leczenia były zbierane z taką samą szczegółowością, jak w badaniu HAVEN 3. NIS to badanie obserwacyjne, którego głównym celem jest rejestracja szczegółowych danych klinicznych dotyczących epizodów krwawień i zużycia leków na hemofilię u pacjentów z hemofilią A poza badaniem interwencyjnym. Pacjenci (w wieku powyżej 12 lat) z hemofilią A z inhibitorami FVIII (Badanie BH29884 – HAVEN 1) Badanie HAVEN 1 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym z udziałem 109 nastoletnich chłopców i dorosłych mężczyzn (w wieku ≥ 12 lat) cierpiących na hemofilię A z inhibitorami FVIII, u których wcześniej stosowano epizodyczne lub profilaktyczne leczenie lekami omijającymi (aPCC i rFVIIa).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania pacjenci otrzymywali co tydzień produkt leczniczy Hemlibra w ramach profilaktyki (grupy A, C i D) — w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez cztery tygodnie, a następnie w dawce 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień — lub nie otrzymywali żadnej profilaktyki (grupa B). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy B mogli zmienić leczenie na profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra po ukończeniu przynajmniej 24 tygodni bez stosowania profilaktyki. Zwiększenie dawki do 3 mg/kg mc. raz na tydzień było dozwolone po 24 tygodniach profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w przypadku pacjentów, u których wystąpiły dwa lub więcej kwalifikowane krwawienia (tj. samoistne i zweryfikowane klinicznie istotne krwawienia występujące w stanie stacjonarnym). Do momentu przeprowadzenia pierwszej analizy u dwóch pacjentów zwiększono dawkę podtrzymującą do 3 mg/kg mc. raz na tydzień.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesięciu trzech pacjentów otrzymujących wcześniej epizodyczne („na żądanie”) leczenie lekami omijającymi zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra (grupa A) lub nieotrzymującej profilaktyki (grupa B), ze stratyfikacją uwzględniającą wcześniejszą częstość krwawień w okresie 24 tygodni (< 9 lub ≥ 9). Czterdziestu dziewięciu pacjentów otrzymujących wcześniej profilaktykę lekami omijającymi zostało włączonych do grupy C objętej profilaktycznym podawaniem produktu leczniczego Hemlibra. Siedmiu pacjentów otrzymujących wcześniej epizodyczne („na żądanie”) leczenie lekami omijającymi, którzy przed włączeniem do tego badania uczestniczyli w NIS, ale nie mogli zostać włączeni do badania HAVEN 1 przed zamknięciem grup A i B, zostało włączonych do grupy D, która otrzymywała leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym celem badania była ocena wpływu leczenia cotygodniowymi profilaktycznymi dawkami produktu leczniczego Hemlibra wśród pacjentów leczonych wcześniej epizodycznie („na żądanie”) lekami omijającymi w porównaniu z brakiem profilaktyki (grupa A w por. z grupą B) na liczbę krwawień wymagających podawania czynników krzepnięcia w czasie (minimum 24 tygodni lub do chwili zakończenia leczenia) (Tabela 6). Inne drugorzędowe cele randomizowanego porównania grupy A z grupą B obejmowały skuteczność cotygodniowej profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w zmniejszaniu liczby wszystkich krwawień, krwawień samoistnych, krwawień do stawów i krwawień do wybranych stawów (Tabela 6), a także ocena jakości życia związanej ze zdrowiem (ang. health-related quality of life [HRQoL]) i ocena stanu zdrowia pacjentów (Tabela 10 i 11). Średni czas ekspozycji (+SD) u wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wyniósł 21,38 tygodnia (12,01).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej grupie terapeutycznej średni czas ekspozycji (+SD) wyniósł 28,86 tygodnia (8,37) w grupie A, 8,79 (3,62) w grupie B, 21,56 (11,85) w grupie C i 7,08 (3,89) w grupie D. Jeden pacjent z grupy A wycofał się z badania przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemlibra. W badaniu oceniano także skuteczność cotygodniowego leczenia profilaktycznego produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z wcześniejszym epizodycznym („na żądanie”) lub profilaktycznym podawaniem leków omijających (odrębne porównania) u pacjentów uczestniczących w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (odpowiednio grupy A i C) (Tabela 7). Pacjenci (w wieku ≥ 12 lat) z hemofilią A z lub bez inhibitorów FVIII (badanie BO39182 – HAVEN 4) Produkt leczniczy Hemlibra był badany w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym III fazy z udziałem 41 mężczyzn i nastoletnich chłopców (w wieku ≥ 12 lat i > 40 kg) z hemofilią A z inhibitorami czynnika VIII lub ciężką hemofilią A bez inhibitorów czynnika VIII, którzy wcześniej otrzymywali epizodyczne („na żądanie”) lub profilaktyczne leczenie lekami omijającymi lub preparatami czynnika VIII.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra – w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez cztery tygodnie, a następnie w dawce 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie. Pierwszorzędowym celem badania była ocena skuteczności profilaktyki stosowanym raz na cztery tygodnie produktem leczniczym Hemlibra w utrzymaniu odpowiedniej kontroli krwawień, w oparciu o liczbę leczonych krwawień. Innymi celami badania była ocena skuteczności klinicznej profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w odniesieniu do wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów (patrz Tabela 8). Oceniano także preferencje pacjentów dotyczące leczenia przy pomocy ankiety preferencji. Pacjenci (wszystkie grupy wiekowe) z łagodną lub umiarkowaną hemofilią A bez inhibitorów FVIII (badanie BO41423 – HAVEN 6) Badanie HAVEN 6 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem klinicznym III fazy z udziałem 71 pacjentów leczonych emicizumabem (wszystkie grupy wiekowe) z łagodną (n = 20 [28,2%]) lub umiarkowaną (n = 51 [71,8%]) postacią hemofilii A bez inhibitorów FVIII, u których wskazana była profilaktyka na podstawie oceny badacza.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była płci męskiej (69 pacjentów [97,2%]) i były 2 kobiety (2,8%). W chwili przystąpienia do badania 34 pacjentów (47,9%) stosowało epizodyczne leczenie FVIII, a 37 pacjentów (52,1%) stosowało profilaktykę czynnikiem FVIII. Pacjenci otrzymywali podskórnie produkt leczniczy Hemlibra w dawce 3 mg/kg mc. raz w tygodniu przez pierwsze cztery tygodnie, a od 5. tygodnia pacjenci otrzymywali jeden z następujących schematów leczenia podtrzymującego w zależności od swoich preferencji: 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień (n = 24 [33,8%]), 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie (n = 39 [54,9%]) lub 6 mg/kg mc. co cztery tygodnie (n = 8 [11,3%]). Stopniowe zwiększanie dawki do 3 mg/kg mc. na tydzień było dozwolone po 24 tygodniach u tych pacjentów, którzy doświadczyli dwóch lub większej liczby krwawień (tj. spontanicznych i klinicznie istotnych krwawień występujących w stanie stacjonarnym).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzania analizy etapowej u żadnego pacjenta nie nastąpiło zwiększenie dawki podtrzymującej. Pierwszorzędowym celem badania dotyczącym skuteczności była ocena skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra na podstawie liczby krwawień wymagających leczenia czynnikami krzepnięcia w miarę upływu czasu (tj. częstość krwawień w odniesieniu do leczonych krwawień, patrz Tabela 9). Inne cele badania obejmowały ocenę skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w oparciu o liczbę wszystkich krwawień, krwawień spontanicznych, krwawień w obrębie stawów i krwawień do wybranych stawów w miarę upływu czasu, a także ocenę zgłaszanej przez pacjenta jakości życia związanej ze stanem zdrowia przy użyciu kwestionariusza CATCH (ang. Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia , wszechstronne narzędzie oceny wyzwań związanych z hemofilią) w miarę upływu czasu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności HAVEN 3 W Tabeli 4 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z brakiem profilaktyki, w odniesieniu do odsetka leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Tabela 4 Badanie HAVEN 3: Wskaźnik krwawień w skali roku w grupie otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z grupą bez profilaktyki u pacjentów w wieku ≥ 12 lat bez inhibitorów FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa C:Brak profilaktyki (N  18)	Grupa A: Hemlibra1,5 mg/kg mc. natydzień(N = 36)	Grupa B: Hemlibra3 mg/kg mc. co 2 tygodnie(N = 35)
Leczone krwawienia
ABR (95% CI)	38,2 (22,9; 63,8)	1,5 (0,9; 2,5)	1,3 (0,8; 2,3)
% redukcja (RR), wartość p	NA	96% (0,04), 0,0001	97% (0,03),  0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	0,0 (0,0; 18,5)	55,6 (38,1; 72,1)	60,0 (42,1; 76,1)
Mediana ABR (IQR)	40,4 (25,3; 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0; 1,9)
Wszystkie krwawienia
ABR (95% CI)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6; 3,9)	2,6 (1,6; 4,3)
% redukcja (RR), wartość p	NA	95% (0,05), <0,0001	94% (0,06),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	0 (0,0:18,5)	50 (32,9; 67,1)	40 (23,9; 57,9)
Leczone krwawienia spontaniczne
ABR (95% CI)	15.6 (7,6; 31,9)	1,0 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1; 0,8)
% redukcja (RR), wartość p	NA	94% (0,06), <0,0001	98% (0,02),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	22,2 (6,4; 47,6)	66,7 (49,0; 81,4)	88,6 (73,3; 96,8)
Leczone krwawienia do stawów
ABR (95% CI)	26,5 (14,67; 47,79)	1,1 (0,59; 1,89)	0,9 (0,44; 1,67)
% redukcja (RR), wartość p	NA	96% (0,04), <0,0001	97% (0,03),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	0 (0; 18,5)	58,3 (40,8; 74,5)	74,3 (56,7; 87,5)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa C:Brak profilaktyki (N  18)	Grupa A: Hemlibra1,5 mg/kg mc. natydzień(N = 36)	Grupa B: Hemlibra3 mg/kg mc. co 2 tygodnie(N = 35)
Leczone krwawienia do wybranych stawów
ABR (95% CI)	13,0 (5,2; 32,3)	0,6 (0,3; 1,4)	0,7 (0,3; 1,6)
% redukcja (RR), wartość p	NA	95% (0,05), <0,0001	95% (0,05),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	27,8 (9,7; 53,5)	69,4 (51,9; 83,7)	77,1 (59,9; 89,6)
Współczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p pochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego częstość krwawień pomiędzy określonymi grupami.Grupa C: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.Leczone krwawienia = krwawienia leczone FVIII.Wszystkie krwawienia = krwawienia leczone i nieleczone FVIII.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona.. Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej wynoszącej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4 tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR= rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-ym percentylem a 75-ym percentylemNA=Nie dotyczy

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wewnątrzosobniczej w badaniu klinicznym HAVEN 3 profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra spowodowała statystycznie istotną (p  0,0001) redukcję (68 %) częstości krwawień w odniesieniu do leczonych krwawień w porównaniu z wcześniejszą profilaktyką preparatami czynnika VIII, udokumentowaną w badaniu nieinterwencyjnym poprzedzającym włączenie do tego badania (patrz Tabela 5). Tabela 5 Badanie HAVEN 3: Wewnątrzosobnicze porównanie danych dotyczących wskaźnika krwawień (krwawienia leczone) w skali roku po zastosowaniu profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z profilaktyką FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa D NIS: Wcześniejsza profilaktyka FVIII(N  48)	Grupa D:Hemlibra 1,5 mg/kg mc.raz na tydzień(N  48)
Mediana okresu skuteczności(tygodnie)	30,1	33,7
Krwawienia leczone
ABR (95% CI)	4,8 (3,2; 7,1)	1,5 (1; 2,3)
% redukcja (RR), wartość p	68% (0,32), <0,0001
% pacjentów z zerokrwawieniami (95% CI)	39,6 (25,8; 54,7)	54,2 (39,2; 68,6)
Mediana ABR (IQR)	1,8 (0; 7,6)	0 (0; 2,1)
Współczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p pochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego ABR pomiędzy określonymi grupami.Dane do porównania wewnątrzosobniczego pochodzą z badania nieinterwencyjnego. Do analizy włączono tylko pacjentów, którzy uczestniczyli w NIS i w badaniu HAVEN 3.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona. Leczone krwawienia = krwawienia leczone FVIII. Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR= rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-ym percentylem a 75-ym percentylemChociaż w profilaktyce emicizumabem obserwowano większe przestrzeganie zaleceń dotyczących terapii niż w przypadku stosowanej wcześniejszej profilaktyki FVIII, nie stwierdzono różnicy w ABR u pacjentów z ≥80% lub < 80% zgodnością w zakresie przyjętych dawek podczas profilaktyki FVIII zgodnie ze standardowymi wymogami podanymi w drukach informacyjnych (dane należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na małą wielkość próby).Ze względu na krótki okres półtrwania FVIII nie zakłada się występowania efektu przeniesienia poodstawieniu FVIII.Tylko pięć pierwszych dawek emicizumabu musiało być podawanych pod nadzorem, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania i wprawę w technice wstrzykiwania. Podobnie jak w przypadku profilaktyki FVIII wszystkie kolejne dawki emicizumabu mogły być wstrzykiwane samodzielnie w domu.Wszyscy pacjenci byli leczeni przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu hemofilii, którzy potwierdzili, że pacjenci uwzględnieni w porównaniach wewnątrzosobniczych otrzymali odpowiedniąprofilaktykę FVIII, co potwierdza stosowanie równoważnej rutynowej profilaktyki w różnych ośrodkach i u różnych pacjentów.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HAVEN 1 W Tabeli 6 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z brakiem profilaktyki, w odniesieniu do odsetka leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Tabela 6 HAVEN 1: Wskaźnik krwawień w skali roku w grupie otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z grupą bez profilaktyki u pacjentów w wieku ≥ 12 lat z inhibitorami FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa B: brak profilaktyki	Grupa A: Hemlibra w dawce 1,5 mg/kg mc./tydzień
	N=18	N=35
Leczone krwawienia
ABR (95% CI)	23,3 (12,33; 43,89)	2,9 (1,69; 5,02)
% redukcja (RR), wartość p	87% (0,13), < 0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	62,9 (44,9; 78,5)
Mediana ABR (IQR)	18,8 (12,97; 35,08)	0 (0; 3,73)
Wszystkie krwawienia
ABR (95% CI)	28,3 (16,79; 47,76)	5,5 (3,58; 8,60)
% redukcja (RR), wartość p	80% (0,20), < 0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	37,1 (21,5; 55,1)
Leczone krwawienia samoistne
ABR (95% CI)	16,8 (9,94; 28,30)	1,3 (0,73; 2,19)
% redukcja (RR), wartość p	92% (0,08), < 0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	11,1 (1,4; 34,7)	68,6 (50,7; 83,1)
Leczone krwawienia do stawów
ABR (95% CI)	6,7 (1,99; 22,42)	0,8 (0,26; 2,20)
% redukcja (RR), wartość p	89% (0,11), 0,0050
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	50,0 (26,0; 74,0)	85,7 (69,7; 95,2)
Leczone krwawienia do wybranych stawów
ABR (95% CI)	3,0 (0,96; 9,13)	0,1 (0,03; 0,58)
% redukcja (RR), wartość p	95% (0,05), 0,0002
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	50,0 (26,0; 74,0)	94,3 (80,8; 99,3)
Współczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość ppochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego częstość krwawień pomiędzy określonymi grupami. Grupa B: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. Leczone krwawienia = krwawienia leczone lekami omijającymi.Wszystkie krwawienia = krwawienia leczone i nieleczone lekami omijającymi.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona..Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej wynoszącej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR= rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-ym percentylem a 75-ym percentylem.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HAVEN 1 analiza danych wewnątrzosobniczych wykazała, że profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra spowodowała statystycznie znamienną (p = 0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję (79%) w częstości krwawień dotyczącą leczonych krwawień w porównaniu z wcześniej prowadzoną profilaktyką lekiem omijającym, udokumentowaną w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (patrz Tabela 7). Tabela 7 HAVEN 1: Wewnątrzosobnicze porównanie wskaźnika krwawień (leczone krwawienia) w skali roku pomiędzy profilaktyką produktem leczniczym Hemlibra a wcześniejszą profilaktyką lekami omijającymi (pacjenci uczestniczący w badaniu NIS)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa CNIS: wcześniejsza profilaktyka lekiem omijającym	Grupa C: Hemlibra 1,5 mg/kgmc./tydzień
	N=24	N=24
Leczone krwawienia
ABR (95% CI)	15,7 (11,08; 22,29)	3,3 (1,33; 8,08)
% pacjentów z liczbąkrwawień = 0 (95% CI)	12,5 (2,7; 32,4)	70,8 (48,9; 87,4)
Mediana ABR (IQR)	12,0 (5,73; 24,22)	0,0 (0,00; 2,23)
% redukcja(RR), wartość p	79%(0,21), 0,0003
Współczynnik częstości i przedział ufności obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p jest stratyfikowanym testem Walda, porównującym ABR pomiędzy określonymi grupami.Dane porównawcze dotyczące tego samego pacjenta z badania NIS.Uwzględniono tylko pacjentów uczestniczących w badaniu NIS i w badaniu HAVEN 1. Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona. Leczone krwawienia = krwawienia leczone lekami omijającymi.Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR=rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylemChociaż w profilaktyce emicizumabem obserwowano większe przestrzeganie zaleceń dotyczących terapii niż w przypadku stosowanej wcześniejszej profilaktyki lekami omijającymi (BPA), nie stwierdzono różnicy w ABR u pacjentów z ≥80% lub < 80% zgodnością w zakresie przyjętych dawek podczas profilaktyki BPA zgodnie ze standardowymi wymogami podanymi w drukach informacyjnych (dane należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na małą wielkość próby).Ze względu na krótki okres półtrwania leków omijających nie zakłada się występowania efektu przeniesienia poodstawieniu BPA.Tylko pięć pierwszych dawek emicizumabu musiało być podawanych pod nadzorem, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania i wprawę w technice wstrzykiwania. Podobnie jak w przypadku profilaktyki BPAwszystkie kolejne dawki emicizumabu mogły być wstrzykiwane samodzielnie w domu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HAVEN 4 W Tabeli 8 przedstawiono wyniki pierwotnej analizy dotyczące skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra podawanym co cztery tygodnie w odniesieniu do odsetka leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Ocenę skuteczności przeprowadzono u 41 pacjentów w wieku ≥12 lat, a mediana czasu obserwacji wyniosła 25,6 tygodnia (zakres: 24,1 – 29,4). Tabela 8 HAVEN 4: Wskaźnik krwawień w skali roku u pacjentów w wieku ≥ 12 lat z inhibitorami FVIII lub bez, otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Hemlibra 6mg/kg mc. Q4W
Punkty końcowe	aABR (95% CI)	bMediana ABR (IQR)	% Zero krwawień(95%CI)
N	41	41	41
Krwawienia leczone	2,4 (1,4; 4,3)	0,0 (0,0; 2,1)	56,1 (39,7; 71,5)
Wszystkie krwawienia	4,5 (3,1; 6,6)	2,1 (0,0; 5,9)	29,3 (16,1; 45,5)
Leczone krwawieniaspontaniczne	0,6 (0,3;1,5)	0,0 (0,0; 0,0)	82,9 (67,9;92,8)
Leczone krwawienia dostawów	1,7 (0,8; 3,7)	0,0 (0,0; 1,9)	70,7 (54,5; 83,9)
Leczone krwawienia dowybranych stawów	1,0 (0,3; 3,3)	0,0 (0,0;0,0)	85,4 (70,8; 94,4)
a Obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR)b Obliczony ABRDefinicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. Leczone krwawienia: krwawienia leczone FVIII lub rFVIIaWszystkie krwawienia: krwawienia leczone i nieleczone FVIII lub rFVIIaPacjenci otrzymujący emicizumab zaczęli od dawki nasycającej 3 mg/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; IQR=rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylem; Q4W= profilaktyka raz na cztery tygodnie

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HAVEN 6 (analiza etapowa) Pięćdziesięciu jeden pacjentów z umiarkowaną postacią hemofilii A w wieku od 2 do 56 lat zostało uwzględnionych w ocenie skuteczności przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 30,4 tygodnia (zakres: 17,4-61,7). W Tabeli 9 przedstawiono wyniki etapowej analizy skuteczności dotyczące profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra u pacjentów z umiarkowaną postacią hemofilii A (patrz punkt 4.1) w odniesieniu do wskaźnika leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych spontanicznych krwawień, leczonych krwawień w obrębie stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Tabela 9 HAVEN 6: Wskaźnik krwawień w skali roku u pacjentów z umiarkowaną postacią hemofilii A bez inhibitorów FVIII otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	cHemlibra 1,5 mg/kg mc. QW, 3 mg/kg mc. Q2W lub 6 mg/kg mc. Q4W
Punkty końcowe	aABR (95% CI)	bMediana ABR (IQR)	% Zero krwawień(95%CI)
N	51	51	51
Krwawienia leczone	0,9 [0,43; 1,89]	0,0 [0,00; 0,00]	78,4 [64,7; 88,7]
Wszystkie krwawienia	2,6 [1,81; 3,81]	1,7 [0,00; 3,90]	43,1 [29,3; 57,8]
Leczone krwawieniaspontaniczne	0,1 [0,03; 0,30]	0,0 [0,00; 0,00]	94,1 [83,8; 98,8]
Leczone krwawienia dostawów	0,3 [0,10; 0,84]	0,0 [0,00; 0,00]	90,2 [78,6; 96,7]
Leczone krwawienia dowybranych stawów	0,1 [0,02; 0,26]	0,0 [0,00; 0,00]	96,1 [86,5; 99,5]
a Obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR)b Obliczony ABRDefinicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. Leczone krwawienia: krwawienia leczone FVIII.Wszystkie krwawienia: krwawienia leczone i nieleczone FVIII.Pacjenci otrzymujący emicizumab zaczęli od dawki nasycającej 3 mg/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; IQR=rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylem; QW = profilaktyka raz na tydzień; Q2W= profilaktyka raz na dwa tygodnie; Q4W= profilaktyka raz na cztery tygodniec 1,5 mg/kg mc. QW (n = 16); 3 mg/kg mc. Q2W (n = 30); 6 mg/kg mc. Q4W (n = 5)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena wyników związanych ze stanem zdrowia W badaniach klinicznych HAVEN oceniano HRQoL i stan zdrowia przy użyciu miar oceny wyników klinicznych. W badaniach HAVEN 1 i 2 zastosowano odpowiednio kwestionariusz jakości życia swoisty dla hemofilii (Haem-A-QoL) przeznaczonym dla pacjentów dorosłych (≥ 18 lat) i jego wersję dla młodzieży (Haemo-QoL-SF, dla pacjentów w wieku od 8 do <18 lat), w których wynik dotyczący zdrowia fizycznego (tj. bolesnych obrzęków, obecności bólu stawów, bólu podczas poruszania, trudności z chodzeniem na duże odległości i potrzeba dłuższego czasu na przygotowanie się) oraz wynik całkowity (zestawienie wszystkich wyników) były zdefiniowanymi w protokole punktami końcowymi będącymi przedmiotem zainteresowania. W badaniu HAVEN 2 dodatkowo wykorzystano także kwestionariusz oceny jakości życia opiekunów (Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden), aby uzyskać ocenę HRQoL zgłaszaną przez opiekunów dzieci w wieku < 12 lat.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HAVEN 6 oceniano HRQoL u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, a także opiekunów dzieci i młodzieży, posługując się kwestionariuszem CATCH. Badano takie obszary jak postrzeganie ryzyka i wpływ hemofilii na codzienne czynności, aktywność społeczną, aktywności rekreacyjne oraz pracę/szkołę, a także zaabsorbowanie chorobą i obciążenie leczeniem. Aby zmierzyć zmianę w stanie zdrowia badano wynik indeksu użyteczności (IUS) i wzrokową skalę analogową (VAS) z kwestionariusza EQ-5D-5l (EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire). Wyniki leczenia dotyczące stanu zdrowia pacjenta w badaniu HAVEN 1 W tym badaniu wyjściowe wyniki całkowite (średnia = odpowiednio 41,14 i 44,58) oraz wyniki w skali zdrowia fizycznego (średnia = odpowiednio 52,41 i 57,19) były podobne w przypadku profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra i braku profilaktyki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 10 przedstawiono zestawienie porównawcze grupy otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra (grupa A) z grupą z brakiem profilaktyki (grupa B) w odniesieniu do całkowitego wyniku w kwestionariuszu Haem-A-QoL oraz wyniku w skali zdrowia fizycznego po 24 tygodniach leczenia z korektą względem stanu wyjściowego. Grupa otrzymująca cotygodniową profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra wykazywała statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą poprawę w porównaniu z grupą bez profilaktyki w odniesieniu do predefiniowanego punktu końcowego, czyli całkowitego wyniku Haem- A-QoL w skali zdrowia fizycznego w 25. tygodniu. Tabela 10 HAVEN 1: Zmiana w wyniku dotyczącym zdrowia fizycznego i wyniku całkowitego w kwestionariuszu Haem-A-QoL po zastosowaniu profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z brakiem profilaktyki u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z inhibitorami FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kwestionariusza Haem-A- QoL w 25 tygodniu	Grupa B: brak profilaktyki (N=14)	Grupa A: Hemlibra w dawce 1,5 mg/kg mc./tydzień (N=25)
	Wynik dotyczący zdrowia fizycznego (zakres od 0 do 100)
	Skorygowana średnia	54,17	32,61
	Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	21,55 (7,89; 35,22)
	Wartość p	0,0029
Wynik całkowity (zakres od 0 do 100)
Skorygowana średnia	43,21	29,2
Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	14,01 (5,56; 22,45)
Grupa B: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona.Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4 tygodnie. Skale Haem-A QoL mają zakres od 0 do 100; niższe wyniki oznaczają lepszą HRQoL.Klinicznie znacząca różnica: Całkowity wynik: 7 punktów; Zdrowie fizyczne: 10 punktów.Analizy opierają się na danych pacjentów zebranych zarówno na początku badania, jak i w 25. tygodniu oceny.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki związane ze stanem zdrowia w badaniu HAVEN 1 W Tabeli 11 przedstawiono porównanie grupy otrzymującej leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra (grupa A) z grupą bez profilaktyki (grupa B) w odniesieniu do wyników IUS w skali EQ-5D-5L i VAS po 24 tygodniach leczenia z korektą względem stanu wyjściowego. Tabela 11 HAVEN 1: Wyniki kwestionariusza EQ-5D-5L u pacjentów ≥ 12 lat w 25 tygodniu

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki EQ-5D-5L po 24 tygodniach	Grupa B: brak profilaktyki (N=16)	Grupa A: Hemlibra 1,5 mg/kg mc./tydzień (N=29)
Wizualna skala analogowa
Skorygowana średnia	74,36	84,08
Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	-9,72 (-17,62, -1,82)
Wynik indeksu użyteczności
Skorygowana średnia	0,65	0,81
Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	-0,16 (-0,25, -0,07)
Grupa B: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona.Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4 tygodnie. Niższe wyniki oznaczają lepszą jakość życia.Klinicznie znacząca różnica: VAS: 7 punktów; wynik indeksu użyteczności: 0,07 punktu.Analizy opierają się na danych pacjentów zebranych zarówno na początku badania, jak i w 25. tygodniu oceny.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące zdrowia w badaniu HAVEN 6 W badaniu HAVEN 6 u pacjentów z wszystkich grup wiekowych z umiarkowaną postacią hemofilii A HRQoL oceniano w tygodniu 25. posługując się kwestionariuszem CATCH. Kwestionariusz CATCH (wersja 1.0) to zwalidowane narzędzie oceniające wpływ hemofilii i jej leczenia. Istnieją różne wersje kwestionariusza dla pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży oraz opiekunów dzieci i młodzieży. Jakość życia związana ze stanem zdrowia podczas profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra pozostała na ogół stabilna, wykazując konsekwentną poprawę w obszarze obciążenia leczeniem w kwestionariuszu CATCH we wszystkich grupach respondentów. Populacja dzieci i młodzieży Pacjenci pediatryczni (wiek poniżej 12 lat, od 12 do 17 lat ważący poniżej 40 kg) z hemofilią A i inhibotorami FVIII (Badanie BH29992- HAVEN 2) Cotygodniową profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym z jedną grupą terapeutyczną z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku < 12 lat lub od 12 do 17 lat ważących < 40 kg) z hemofilią A i inhibitorami FVIII.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie w dawce 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień. W badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne (PK), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność, w tym skuteczność cotygodniowej profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z wcześniejszym epizodycznym lub profilaktycznym stosowaniem leków omijających u pacjentów uczestniczących w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (porównanie danych dotyczących tego samego pacjenta). Wyniki dotyczące skuteczności HAVEN 2 (analiza etapowa) W chwili przeprowadzania analizy etapowej skuteczność oceniono u 59 pacjentów w wieku < 12 lat, którzy otrzymywali cotygodniową profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra przez co najmniej 12 tygodni, w tym u czterech pacjentów w wieku < 2 lat, 17 pacjentów w wieku od 2 do < 6 lat, 38 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obliczano wskaźnik krwawień w skali roku i odsetek pacjentów z 0 krwawieniami (patrz Tabela 12). Mediana czasu obserwacji u tych pacjentów wyniosła 29,6 tygodnia (zakres: 18,4 do 63,0 tygodni). Tabela 12 HAVEN 2: Przegląd skuteczności (analiza etapowa)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	aABR (95% CI)bN = 59	cMediana ABR (IQR)bN = 59	% pacjentów z brakiemkrwawień(95% CI)bN = 59
Leczone krwawienia	0,3 (0,1; 0,5)	0 (0; 0)	86,4 (75; 94)
Wszystkie krwawienia	3,8 (2,2; 6,5)	0 (0; 3,4)	55,9 (42,4; 68,8)
Leczone krwawienia samoistne	0 (0; 0,2)	0 (0; 0)	98,3 (90,9; 100)
Leczone krwawienia do stawów	0,2 (0,1; 0,4)	0 (0; 0)	89,8 (79,2; 96,2)
Leczone krwawienia do wybranych stawów	0,1 (0; 0,7)	0 (0; 0)	96,6 (88,3; 99,6)
ABR = wskaźnik krwawień w skali roku; CI = przedział ufności; IQR = rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylema Obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR).b Dane dotyczące skuteczności pochodzą od pacjentów w wieku < 12 lat, którzy uczestniczyli w badaniu HAVEN 2 przez co najmniej 12 tygodni (N = 59), ponieważ głównym celem badania była ocena skutków leczenia w zależności od wieku.c Obliczony ABRDefinicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.Leczone krwawienia: krwawienia leczone lekami omijającymi.Wszystkie krwawienia: krwawienia leczone i nieleczone lekami omijającymi.Pacjenci z narażeniem na emicizumab rozpoczynali od dawki nasycającej 3 mg/kg mc./tydzień przez 4tygodnie.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie danych wewnątrzosobniczych cotygodniowa profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra spowodowała klinicznie istotną (98%) redukcję występowania leczonych krwawień u 18 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali co najmniej przez 12 tygodni profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z częstością krwawień u tych pacjentów odnotowaną w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (Tabela 13). Tabela 13 HAVEN 2: Porównanie wewnątrzosobnicze wskaźnika krwawień (krwawienia leczone) w skali roku po zastosowaniu profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z wcześniejszą profilaktyką lekami omijającymi

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wcześniejsze leczenie lekami omijającymi* (N = 18)	Profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra (N = 18)
Krwawienia leczone
ABR (95% CI)	19,8 (15,3; 25,7)	0,4 (0,15; 0,88)
% redukcja (RR)	98%
0,02
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	77,8 (52,4; 93,6)
Mediana ABR (IQR)	16,2 (11,49; 25,78)	0 (0; 0)
* Wcześniejsze leczenie profilaktyczne u 15 z 18 pacjentów; wcześniejsze leczenie epizodyczne („nażądanie”) u 3 pacjentówWspółczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p pochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego częstość krwawień pomiędzy określonymi grupami.Dane do porównania wewnątrzosobniczego pochodzą z NIS.Analizą objęto tylko pacjentów uczestniczących w badaniu NIS i w badaniu HAVEN 2. Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.Leczone krwawienia: krwawienia leczone lekami omijającymi.Pacjenci narażeni na emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej wynoszącej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4tygodnie.ABR = wskaźnik krwawień w skali roku; CI = przedział ufności; IQR = rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy25-tym a 75-tym percentylemChociaż w profilaktyce emicizumabem obserwowano większe przestrzeganie zaleceń dotyczących terapii niż w przypadku stosowanej wcześniejszej profilaktyki lekami omijającymi (BPA), nie stwierdzono różnicy w ABR u pacjentów z ≥80% lub < 80% zgodnością w zakresie przyjętych dawek podczas profilaktyki BPA zgodnie ze standardowymi wymogami podanymi w drukach informacyjnych (dane należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na małą wielkość próby)Ze względu na krótki okres półtrwania leków omijających nie zakłada się występowania efektuprzeniesienia po odstawieniu BPA.Tylko pięć pierwszych dawek emicizumabu musiało być podawanych pod nadzorem, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania i wprawę w technice wstrzykiwania. Podobnie jak w przypadku profilaktyki BPA wszystkie kolejne dawki emicizumabu mogły być wstrzykiwane samodzielnie w domu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki związane ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży Wyniki związane ze stanem zdrowia w badaniu HAVEN 2 W badaniu HAVEN 2 HRQoL u pacjentów w wieku od ≥ 8 do < 12 lat oceniano w tygodniu 25. na podstawie kwestionariusza Haemo-QoL-SF przeznaczonego dla dzieci (patrz Tabela 14). Kwestionariusz Haemo-QoL-SF jest sprawdzoną i rzetelną miarą HRQoL. HRQoL u pacjentów w wieku < 12 lat oceniano także w tygodniu 25. na podstawie dostosowanego kwestionariusza InhibQoL z aspektami dotyczącymi obciążenia opiekunów, wypełnianego przez opiekunów (patrz Tabela 14). Dostosowany kwestionariusz InhibQoL jest sprawdzoną i rzetelną miarą HRQoL. Tabela 14 Badanie HAVEN 2: Zmiana od wartości wyjściowych do tygodnia 25. w ocenie wyniku zdrowia fizycznego pacjentów (w wieku < 12 lat) po leczeniu profilaktycznym produktem leczniczym Hemlibra, na podstawie zgłoszeń pacjentów i opiekunów

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Haemo-QoL-SF
Wynik dotyczący zdrowia fizycznego (zakres od 0 do 100) a
Średni wynik wyjściowy (95% CI) (n = 18)	29,5 (16,4 – 42,7)
Średnia zmiana od wyniku wyjściowego (95% CI)(n = 15)	-21,7 (-37,1 – -6,3)
	Dostosowany kwestionariusz InhibQoL zaspektami obciążenia opiekunów
Wynik dotyczący zdrowia fizycznego (zakres od 0 do 100)a
Średni wynik wyjściowy (95% CI) (n = 54)	37,2 (31,5 – 42,8)
Średnia zmiana od wyniku wyjściowego (95% CI)(n = 43)	-32,4 (-38,6 – -26,2)
a Mniejsze wyniki (wyniki ujemne dotyczące zmiany) odpowiadają lepszemu funkcjonowaniuAnalizy opierają się na danych pacjentów zebranych zarówno na początku badania, jak i w 25. tygodniu oceny.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie ze stosowaniem leków omijających lub FVIII podczas operacji i zabiegów chirurgicznych jest ograniczone. Stosowanie leków omijających lub FVIII podczas operacji i zabiegów chirurgicznych było określane przez badacza. W razie wystąpienia krwawienia przełomowego u pacjentów otrzymujących profilaktykę emicizumabem należy zastosować dostępne terapie. Wskazówki dotyczące stosowania leków omijających – patrz punkt 4.4 Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej u pacjentów leczonych emicizumabem. W zbiorczych badaniach klinicznych łącznie przebadano 739 pacjentów pod kątem przeciwciał przeciwko emicizumabowi. U trzydziestu sześciu pacjentów (4,9%) badania na obecność przeciwciał przeciwko emicizumabowi dały wynik pozytywny. U 19 pacjentów (2,6%) przeciwciała przeciwko emicizumabowi wykazywały działanie neutralizujące w warunkach in vitro .

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 19 pacjentów, neutralizujące przeciwciała przeciwko emicizumabowi nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lub skuteczność produktu leczniczego Hemlibra u 15 pacjentów, podczas gdy zmniejszone stężenie emicizumabu w osoczu obserwowano u czterech pacjentów (0,5%). U jednego pacjenta (0,1%) z neutralizującymi przeciwciałami przeciwko emicizumabowi i zmniejszonym stężeniem emicizumabu w osoczu wystąpiła utrata skuteczności po pięciu tygodniach leczenia i leczenie produktem leczniczym Hemlibra zostało zakończone. Ogólnie profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Hemlibra był podobny u pacjentów z przeciwciałami przeciwko emicizumabowi (w tym przeciwciałami neutralizującymi) i u pacjentów bez tych przeciwciał (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hemlibra u cierpiących na hemofilię A pacjentów w wieku 65 lat i starszych pochodzą z badań HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 i HAVEN 6.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie ograniczonych danych nie ma dowodów sugerujących występowanie różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne emicizumabu określano za pomocą analizy niekompartmentowej u osób zdrowych oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w bazie danych pochodzących od 389 pacjentów z hemofilią A. Wchłanianie Po podskórnym podaniu pacjentom z hemofilią A, okres półtrwania absorpcji wyniósł 1,6 dnia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie pacjentom z hemofilią A średnie (±SD) najmniejsze stężenie emicizumabu w osoczu osiągnęło wartość 52,6±13,6 µg/ml po 5. tygodniu. Tabela 15 przedstawia przewidywane średnie (±SD) C trough i C max oraz stosunki C max /C trough w stanie stacjonarnym po podaniu zalecanych dawek podtrzymujących 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie. Tabela 15 Średnie (± SD) stężenie emicizumabu w stanie stacjonarnym

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

	Dawka podtrzymująca
Parametry	1,5 mg/kg mc. QW	3 mg/kg mc. Q2W	6 mg/kg mc. Q4W
Cmax, ss (µg/ml)	54,9±15,9	58,1±16,5	66,8±17,7
Cavg, ss (µg/ml)	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7
Ctrough, ss (µg/ml)	51,1±15,3	46,7±16,9	38,3±14,3
Cmax/Ctrough stosunek	1,08±0,03	1,26±0,12	1,85±0,46
Cavg, ss = średnie stężenie w stanie stacjonarnym; Cmax, ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; Ctrough, ss = najmniejsze stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; QW = raz w tygodniu; Q2W = co dwa tygodnie; Q4W = co cztery tygodnie. Parametry farmakokinetyczne pochodzą z modelu farmakokinetykipopulacyjnej.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobne profile farmakokinetyczne obserwowano po dawkowaniu raz na tydzień (3 mg/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie, a następnie 1,5 mg/kg mc./tydzień) u dorosłych/młodzieży (≥12 lat) i dzieci (<12 lat) (patrz Rycina 1). Średnie (95%CI) stężenie emicizumabu (µg/ml) Rycina 1: Średnie (±95% CI) stężenie emicizumabu w osoczu w porównaniu z profilami czasu u pacjentów w wieku ≥ 12 lat (badania HAVEN 1 I HAVEN 3) w porównaniu z pacjentami w wieku < 12 lat (badanie HAVEN 2) Pacjenci ≥ 12 lat (n=213) Pacjenci < 12 lat (n=60)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych bezwzględna dostępność biologiczna po podskórnym podaniu dawki 1 mg/kg mc. mieściła się pomiędzy 80,4% a 93,1%, w zależności od miejsca wstrzyknięcia. Podobne parametry farmakokinetyczne obserwowano po podskórnym podaniu w brzuch, górną część ramienia i udo. Emicizumab może być podawany zamiennie w te miejsca na ciele (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki emicizumabu wynoszącej 0,25 mg/kg mc. osobom zdrowym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 106 ml/kg mc. (tj. 7,4 l u osoby dorosłej ważącej 70 kg). Pozorna objętość dystrybucji (V/F),szacowana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, u pacjentów z hemofilią A po podaniu wielokrotnych podskórnych dawek emicizumabu wyniosła 10,4 l. Metabolizm Metabolizm emicizumabu nie był badany. Przeciwciała IgG są głównie katabolizowane w mechanizmie proteolizy lizosomalnej, a następnie usuwane z organizmu lub ponownie przez niego wykorzystywane.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu dawki 0,25 mg/kg mc. osobom zdrowym, całkowity klirens emicizumabu wyniósł 3,26 ml/kg mc./dobę (tj. 0,228 l/dobę u osoby dorosłej ważącej 70 kg), a średni okres półtrwania w fazie końcowej wyniósł 26,7 dnia. Po pojedynczym podskórnym wstrzyknięciu leku osobom zdrowym okres półtrwania eliminacji wyniósł około 4 do 5 tygodni. Po wielokrotnych podskórnych wstrzyknięciach leku pacjentom z hemofilią A, pozorny klirens wyniósł 0,272 l/dobę, a pozorny okres półtrwania eliminacji wyniósł 26,8 dni. Liniowość dawki U pacjentów z hemofilią A po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Hemlibra w zakresie dawek od 0,3 do 6 mg/kg mc. farmakokinetyka emicizumabu była proporcjonalna do dawki leku. Ekspozycja (C avg ss ) po podaniu wielokrotnych dawek jest porównywalna pomiędzy dawką 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie i dawką 6 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Wpływ wieku na farmakokinetykę emicizumabu był oceniany w analizie farmakokinetyki populacyjnej, którą objęto 5 niemowląt (≥1 miesiąca do < 2 lat), 55 dzieci (poniżej 12 lat) i 50 nastolatków (12 do < 18 lat) z hemofilią A. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę emicizumabu u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę emicizumabu był oceniany w analizie farmakokinetyki populacyjnej, którą objęto trzynastu pacjentów w wieku 65 lat i starszych (żaden z pacjentów nie miał więcej niż 77 lat). Względna biodostępność zmniejszyła się w starszym wieku, ale nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce emicizumabu pomiędzy pacjentami w wieku < 65 lat a pacjentami w wieku ≥ 65 lat. Rasa Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone u pacjentów z hemofilią A wykazały, że rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku pod kątem tego czynnika demograficznego. Płeć Dane pochodzące od pacjentek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań poświęconych wpływowi zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę emicizumabu. U większości pacjentów z hemofilią A objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej występowała prawidłowa czynność nerek (N = 332; klirens kreatyniny [CLcr] ≥ 90 ml/min) lub łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 27; CLcr 60-89 ml/min). Łagodne zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na farmakokinetykę emicizumabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hemlibra u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (tylko 2 pacjentów z CLcr 30-59 ml/min) i brak jest dostępnych danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę emicizumabu nie może być określony.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Emicizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i jest usuwany na drodze katabolizmu, a nie wydzielania nerkowego, zatem nie należy oczekiwać konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań poświęconych wpływowi zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę emicizumabu. U większości pacjentów z hemofilią A objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej występowała prawidłowa czynność wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤ GGN, N=300) lub łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny od 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT, N=51). Tylko u 6 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (1,5× GGN < stężenie bilirubiny ≤ 3 × GGN i dowolna wartość AspAT). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę emicizumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie były przeprowadzone specyficzne badania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emicizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Hemlibra u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Emicizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i jest usuwany na drodze katabolizmu, a nie metabolizmu wątrobowego, zatem nie należy oczekiwać konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Inne populacje specjalne Modelowanie pokazuje, że rzadsze dawkowanie u pacjentów z hipoalbuminemią i zbyt niską w stosunku do wieku masą ciała powoduje mniejszą ich ekspozycję na emicizumab; symulacje wskazują, że tacy pacjenci nadal mogliby odnieść korzyści z leczenia emicizumabem. Jednak tacy pacjenci nie zostali włączeni do programu badań klinicznych z lekiem.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, w tym punktów końcowych w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i punktów końcowych dotyczących toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność Emicizumab nie powodował żadnych zmian w narządach rozrodczych samców i samic małp cynomolgus do najwyższej badanej dawki wynoszącej 30 mg/kg mc./tydzień (co odpowiada 11- krotności ekspozycji na lek u ludzi po podaniu największej dawki wynoszącej 3 mg/kg mc./tydzień, w oparciu o AUC). Działanie teratogenne Brak jest dostępnych danych dotyczących potencjalnych działań niepożądanych emicizumabu na rozwój zarodka i płodu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U zwierząt po wstrzyknięciu podskórnym odnotowano odwracalny krwotok, okołonaczyniowy naciek z komórek jednojądrzastych, zwyrodnienie/martwicę tkanki podskórnej oraz obrzęk śródbłonka w tkance podskórnej.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina L-histydyna Kwas L-asparaginowy Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych pomiędzy produktem leczniczym Hemlibra a zalecanymi strzykawkami polipropylenowymi lub poliwęglanowymi oraz igłami ze stali nierdzewnej. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2 lata. Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2 lata. Po wyjęciu z lodówki nieotwarte fiolki można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 30  C) przez okres do 7 dni. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nieotwarte fiolki można włożyć z powrotem do lodówki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany poza lodówką, a następnie ponownie umieszczony w lodówce, całkowity łączny czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 7 dni. Fiolki nie powinny być nigdy narażone na działanie temperatury powyżej 30  C. Fiolki przechowywane w temperaturze pokojowej dłużej niż przez 7 dni lub narażone na działanie temperatury przekraczającej 30  C należy wyrzucić. Przekłuta fiolka i napełniona strzykawka Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po przeniesieniu roztworu z fiolki do strzykawki produkt leczniczy należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznym pudełku kartonowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i szarym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 12 mg emicizumabu w 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i błękitnym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 30 mg emicizumabu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i fioletowym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 60 mg emicizumabu w 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i turkusowym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 105 mg emicizumabu w 0,7 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i brązowym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 150 mg emicizumabu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i żółtym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 300 mg emicizumabu w 2 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór Hemlibra jest jałowym, gotowym do użycia roztworem niezawierającym konserwantów, przeznaczonym do wstrzyknięcia podskórnego i niewymagającym rozcieńczania. Należy obejrzeć uważnie produkt leczniczy Hemlibra przed podaniem, aby upewnić się, że nie zawiera on cząstek lub przebarwień. Roztwór Hemlibra ma kolor od bezbarwnego do lekko żółtego. W przypadku widocznych cząstek lub przebarwień roztwór Hemlibra należy wyrzucić. Nie wstrząsać. Fiolki z produktem leczniczym Hemlibra w postaci roztworu do wstrzykiwań są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Aby pobrać produkt leczniczy Hemlibra z fiolki i wykonać wstrzyknięcie podskórne potrzebna jest strzykawka, igła do pobierania roztworu z fiolki i igła do wstrzyknięć.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zalecenia: Do wstrzyknięć roztworu Hemlibra o pojemności do 1 ml należy użyć strzykawki o pojemności 1 ml, natomiast do wstrzyknięć objętości powyżej 1 ml i nieprzekraczającej 2 ml należy używać strzykawki o pojemności od 2 do 3 ml. Wskazówki dotyczące postępowania w przypadku pobierania zawartości kilku fiolek do jednej strzykawki, patrz “Instrukcja użycia” produktu leczniczego Hemlibra. W pojedynczym wstrzyknięciu przepisanej dawki nie należy łączyć produktu leczniczego Hemlibra pochodzącego z fiolek o różnych stężeniach (30 mg/ml i 150 mg/ml). Strzykawka 1 ml Kryteria: Przezroczysta strzykawka polipropylenowa lub poliwęglanowa z zakończeniem typu Luer-lock™, z podziałką co 0,01 ml. Strzykawka o pojemności od 2 do 3 ml Kryteria: Przezroczysta strzykawka polipropylenowa lub poliwęglanowa z zakończeniem typu Luer-lock™, z podziałką co 0,1 ml.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 30 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Igła z filtrem do pobierania roztworu z fiolki Kryteria dla igły z filtrem do pobierania roztworu z fiolki: Igła wykonana ze stali nierdzewnej z łącznikiem typu Luer-lock™, o grubości 18 G i długości 35 mm (1½″), zawierająca filtr o średnicy 5 µm oraz najlepiej z połowicznie stępionym zakończeniem. Igła do wstrzyknięć Kryteria: Igła wykonana ze stali nierdzewnej z łącznikiem typu Luer-lock™, o grubości 26 G (dopuszczalny zakres: 25-27 G) i długości zalecanej 9 mm (3/8″) lub maksymalnie 13mm (½″), najlepiej posiadająca zabezpieczenie igły bezpiecznej. Dodatkowe informacje dotyczące podawania, patrz punkt 4.2 i ulotka dla pacjenta (punkt 7 Instrukcja użycia). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 30 mg emicizumabu*. Każda fiolka zawierająca 0,4 ml zawiera 12 mg emicizumabu w stężeniu 30 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 1 ml zawiera 30 mg emicizumabu w stężeniu 30 mg/ml. Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 150 mg emicizumabu*. Każda fiolka zawierająca 0,4 ml zawiera 60 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 0,7 ml zawiera 105 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 1 ml zawiera 150 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. Każda fiolka zawierająca 2 ml zawiera 300 mg emicizumabu w stężeniu 150 mg/ml. * Emicizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, zmodyfikowaną immunoglobuliną G4 (IgG4), wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór w kolorze bezbarwnym do lekko żółtego.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Hemlibra jest wskazany do stosowania w rutynowej profilaktyce epizodów krwawienia u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII): • z inhibitorami czynnika VIII • bez inhibitorów czynnika VIII, u których występuje: – ciężka postać choroby (FVIII < 1%) – umiarkowana postać choroby (FVIII ≥ 1% i ≤ 5%) z ciężkim fenotypem krwotocznym. Produkt leczniczy Hemlibra może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i (lub) zaburzeń krzepnięcia. Dawkowanie Stosowanie (także w rutynowej profilaktyce) leków omijających (np. koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny, ang. activated prothrombin complex concentrate [aPCC] i rekombinowanego aktywowanego ludzkiego czynnika VII, ang. activated recombinant human FVII [rFVIIa]) należy zakończyć dzień przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkt 4.4). Profilaktykę czynnikiem VIII (FVIII) można kontynuować przez pierwsze 7 dni leczenia produktem leczniczym Hemlibra. Zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie (dawka nasycająca), a następnie od 5. tygodnia podaje się dawkę podtrzymującą wynoszącą albo 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, lub 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie, wszystkie dawki podawane we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Schemat leczenia dawkami nasycającymi jest taki sam, niezależnie od schematu leczenia dawkami podtrzymującymi. Schemat leczenia dawkami podtrzymującymi należy wybrać na podstawie preferencji lekarza prowadzącego i pacjenta/opiekuna, z myślą o jak najlepszym przestrzeganiu schematu leczenia. Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość (w ml) należy obliczyć w następujący sposób: • Dawka nasycająca (3 mg/kg mc.) raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie: Masa ciała pacjenta (kg) x dawka (3 mg/kg mc.) = całkowita ilość (mg) emicizumabu do podania • Następnie od 5. tygodnia dawka podtrzymująca wynosząca albo 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie: Masa ciała pacjenta (kg) x dawka (1,5; 3 lub 6 mg/kg mc.) = całkowita ilość (mg) emicizumabu do podania Całkowitą objętość produktu leczniczego Hemlibra, jaką należy wstrzyknąć podskórnie oblicza się w następujący sposób: Całkowita ilość (mg) emicizumabu, jaką należy podać ÷ stężenie leku w fiolce (mg/ml) = całkowita objętość produktu leczniczego Hemlibra (ml), jaką należy wstrzyknąć.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Nie należy łączyć roztworów produktu leczniczego Hemlibra o różnych stężeniach (30 mg/ml i 150 mg/ml) w tej samej strzykawce. W jednym wstrzyknięciu nie należy podawać objętości leku przekraczającej 2 ml. Przykłady: Pacjent o masie ciała 16 kg, otrzymujący lek według schematu podawania dawek podtrzymujących 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień: • Przykład dawki nasycającej (pierwsze 4 tygodnie): 16 kg x 3 mg/kg mc. = 48 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki nasycającej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 48 mg przez 150 mg/ml: 48 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. • Przykład dawki podtrzymującej (od 5. tygodnia i dalej): 16 kg x 1,5 mg/kg mc. = 24 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki podtrzymującej.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

• Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 24 mg przez 30 mg/ml: 24 mg emicizumabu ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 30 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć raz na tydzień. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. Pacjent o masie ciała 40 kg, otrzymujący lek według schematu podawania dawek podtrzymujących 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie: • Przykład dawki nasycającej (pierwsze 4 tygodnie): 40 kg x 3 mg/kg mc. = 120 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki nasycającej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 120 mg przez 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. • Przykład dawki podtrzymującej (od 5. tygodnia i dalej): 40 kg x 3 mg/kg mc.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

= 120 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki podtrzymującej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 120 mg przez 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć co dwa tygodnie. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. Pacjent o masie ciała 60 kg, otrzymujący lek według schematu dawkowania w leczeniu podtrzymującym dawką 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie: • Przykład dawki nasycającej (pierwsze 4 tygodnie): 60 kg x 3 mg/kg mc. = 180 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki nasycającej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 180 mg przez 150 mg/ml: 180 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

• Przykład dawki podtrzymującej (od 5. tygodnia i dalej): 60 kg x 6 mg/kg mc. = 360 mg emicizumabu potrzebnego do podania dawki podtrzymującej. • Aby obliczyć objętość leku do podania należy podzielić obliczoną dawkę 360 mg przez 150 mg/ml: 360 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml produktu leczniczego Hemlibra w postaci koncentratu o stężeniu 150 mg/ml, jaką należy wstrzyknąć co cztery tygodnie. • Należy dobrać odpowiednią dawkę i objętość z dostępnych fiolek o różnej mocy. Czas trwania leczenia Produkt leczniczy Hemlibra jest przeznaczony do długotrwałej profilaktyki. Dostosowanie dawki podczas leczenia Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu leczniczego Hemlibra. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeśli pacjent pominie wyznaczone wstrzyknięcie podskórne produktu leczniczego Hemlibra, należy zalecić, by jak najszybciej przyjął pominiętą dawkę, najpóźniej do jednego dnia przed dniem, w którym jest wyznaczone wstrzyknięcie kolejnej dawki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Następnie pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę leku według wcześniejszego harmonogramu. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek tego samego dnia, aby uzupełnić pominiętą dawkę leku. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 1 roku. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 77 lat. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hemlibra u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Emicizumab nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz wątroby.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność emicizumabu nie były formalnie oceniane w warunkach zabiegów chirurgicznych. Pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych byli poddawani koniecznym zabiegom chirurgicznym bez przerywania profilaktyki emicizumabem. Jeśli w okresie okołooperacyjnym wymagane jest podanie leków omijających (np. aPCC i rFVIIa), należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi dawkowania leków omijających podanymi w punkcie 4.4. Jeśli w okresie okołooperacyjnym wymagane jest podanie FVIII, należy zapoznać się z informacjami podanymi w punkcie 4.5. W celu monitorowania u pacjentów podstawowej aktywności hemostatycznej należy zapoznać się z informacjami podanymi w punkcie 4.4 dotyczącymi badań laboratoryjnych niepodlegających wpływowi emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Indukcja tolerancji immunologicznej (ITI) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność emicizumabu u pacjentów otrzymujących trwającą indukcję tolerancji immunologicznej nie zostały jeszcze ustalone. Brak jest dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Hemlibra jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego; należy przy tym zachować odpowiednią, aseptyczną technikę podania (patrz punkt 6.6). Wstrzyknięcia należy wykonywać tylko w zalecanych miejscach na ciele: w brzuch, zewnętrzną górną część ramion i uda (patrz punkt 5.2). Podawanie produktu leczniczego Hemlibra we wstrzyknięciu podskórnym w górną zewnętrzną część ramienia powinno być wykonywane przez opiekuna pacjenta lub fachowy personel medyczny. Zmiana miejsc podawania leku może pomóc w zapobieganiu lub łagodzeniu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Podskórnego wstrzyknięcia produktu leczniczego Hemlibra nie należy wykonywać w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, bolesna lub stwardniała, a także w miejsca pokryte znamionami lub bliznami. Podczas leczenia produktem leczniczym Hemlibra najlepiej, by inne produktu lecznicze podawane podskórnie były wstrzykiwane w inne miejsca na ciele. Podawanie przez pacjenta i (lub) opiekuna Produkt leczniczy Hemlibra jest przeznaczony do stosowania pod kierunkiem fachowego personelu medycznego. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie techniki wstrzyknięcia podskórnego pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy Hemlibra lub może to robić jego opiekun, o ile lekarz uzna takie postępowanie za właściwe. Lekarz i opiekun powinni ocenić zdolność dziecka do samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego Hemlibra. Jednak samodzielne podawanie leku nie jest zalecane w przypadku dzieci w wieku poniżej 7 lat.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Pełna instrukcja podawania produktu leczniczego Hemlibra, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Aby poprawić identyfikowalność biologicznych produktów leczniczych, należy odnotować w dokumentacji pacjenta nazwę i numer serii produktu podanego pacjentowi. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) związana ze stosowaniem produktu leczniczego Hemlibra i aPCC W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących profilaktycznie produkt leczniczy Hemlibra zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), gdy podano przeciętną skumulowaną ilość >100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub więcej (patrz punkt 4.8). Postępowanie w przypadku zdarzeń TMA obejmowało leczenie objawowe z zastosowaniem plazmaferezy i hemodializy lub bez. Objawy świadczące o poprawie obserwowano po upływie jednego tygodnia po odstawieniu aPCC i przerwaniu podawania leku Hemlibra.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tak szybka poprawa różni się od typowego przebiegu klinicznego obserwowanego w atypowym zespole hemolityczno- mocznicowym oraz klasycznych TMA, takich jak zakrzepowa plamica małopłytkowa (patrz punkt 4.8). Pacjent, który wznowił stosowanie leku Hemlibra po ustąpieniu TMA, nadal był bezpiecznie leczony. Pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra należy monitorować pod kątem wystąpienia TMA podczas stosowania aPCC. Lekarz powinien natychmiast odstawić aPCC i przerwać leczenie produktem leczniczym Hemlibra w przypadku wystąpienia objawów klinicznych i (lub) stwierdzenia odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych świadczących o TMA, a następnie wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od wskazań klinicznych. Lekarze i pacjenci/opiekunowie powinni dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze wznowieniem profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra po całkowitym ustąpieniu TMA.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy pacjent otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra ma wskazania do stosowania leku omijającego, należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi dawkowania leków omijających podanymi niżej. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem TMA (np. mających TMA w historii medycznej lub w wywiadzie rodzinnym) lub tych, którzy otrzymują jednocześnie leki znane jako czynniki ryzyka rozwoju TMA (np. cyklosporyna, chinina, takrolimus). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane ze stosowaniem produktu leczniczego Hemlibra i aPCC W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra zgłaszano występowanie poważnych zdarzeń zakrzepowych, gdy pacjenci otrzymywali średnio łączną ilość >100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub dłużej (patrz punkt 4.8). Żaden z przypadków nie wymagał leczenia przeciwzakrzepowego.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po odstawieniu aPCC i przerwaniu podawania leku Hemlibra objawy świadczące o poprawie lub ustąpieniu zdarzeń były obserwowane w ciągu miesiąca (patrz punkt 4.8). Pacjent, który wznowił stosowanie leku Hemlibra po ustąpieniu TMA, nadal był bezpiecznie leczony. Pacjenci otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, podczas leczenia aPCC. Lekarz powinien natychmiast odstawić aPCC i przerwać terapię produktem leczniczym Hemlibra w przypadku wystąpienia objawów klinicznych, odchyleń w wynikach badań obrazowych i (lub) laboratoryjnych świadczących o wystąpieniu zdarzeń zakrzepowych oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od wskazań klinicznych. Lekarze i pacjenci/opiekunowie powinni dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze wznowieniem profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra po całkowitym ustąpieniu zdarzenia zakrzepowego.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy pacjent otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra ma wskazania do stosowania leku omijającego, należy zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi dawkowania leków omijających podanymi niżej. Wskazówki dotyczące stosowania leków omijających u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra Stosowanie leków omijających należy zakończyć dzień przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemlibra. Lekarze powinni omówić ze wszystkimi pacjentami i (lub) ich opiekunami dokładne dawkowanie i harmonogram przyjmowania leku omijającego, jeśli jego stosowanie jest konieczne podczas profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra. Hemlibra zwiększa aktywność prokoagulacyjną osocza pacjenta. Wymagana dawka leku omijającego może zatem być mniejsza niż dawka stosowana bez profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dawka i czas trwania leczenia lekiem omijającym będą zależeć od miejsca i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Należy unikać stosowania aPCC, chyba, że inne opcje leczenia/alternatywa nie są dostępne. Jeśli pacjent otrzymujący leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra ma wskazania do stosowania aPCC, dawka początkowa nie powinna przekraczać 50 j./kg mc i zalecane jest monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym, ale nie wyłącznie, monitorowanie parametrów wydolności nerek, oznaczenie płytek krwi i ocena parametrów krzepnięcia krwi pod kątem wystąpienia zakrzepicy). Jeśli krwawienie nie zostanie opanowane za pomocą dawki początkowej aPCC wynoszącej do 50 j./kg mc., dodatkowe dawki aPCC powinny być podawane pod kierunkiem lub nadzorem medycznym z uwzględnieniem monitorowania laboratoryjnego pod kątem rozpoznania TMA lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i weryfikacji krwawień przed podaniem powtórnej dawki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Całkowita dawka aPCC nie powinna przekraczać 100 j./kg mc. w pierwszych 24 godzinach leczenia. Rozważając leczenie aPCC w dawkach przekraczających maksymalną dawkę 100 j./kg mc. w pierwszych 24 godzinach lekarz prowadzący musi dokonać starannej oceny stosunku ryzyka wystąpienia TMA i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych względem ryzyka związanego z wystąpieniem krwawienia. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków TMA lub zdarzeń zakrzepowych u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra, u których stosowano jedynie rFVIIa. Należy stosować się do wskazówek dotyczących dawkowania leku omijającego przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkt 5.2). Immunogenność Podczas badań klinicznych rzadko stwierdzano powstawanie neutralizujących przeciwciał przeciwko emicizumabowi wraz ze zmniejszającym się stężeniem emicizumabu, co prowadzi do utraty skuteczności (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z klinicznymi objawami utraty skuteczności (np. zwiększenie częstości występowania przebijających zdarzeń krwotocznych) powinni być niezwłocznie poddani ocenie etiologicznej, a w przypadku podejrzenia neutralizujących przeciwciał przeciwko emicizumabowi należy rozważyć inne możliwości leczenia. Wpływ emicizumabu na wyniki badań układu krzepnięcia Emicizumab przywraca aktywność kofaktora tenazy w przypadku braku aktywnego czynnika VIII (FVIIIa). Laboratoryjne testy krzepnięcia oparte na wewnątrzpochodnej aktywacji krzepnięcia, takie jak czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) oraz czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT), mierzą całkowity czas krzepnięcia, w tym czas potrzebny do aktywacji FVIII do FVIIIa przez trombinę. Takie testy oparte na wewnątrzpochodnej drodze aktywacji krzepnięcia ujawnią wyraźnie skrócony czas krzepnięcia pod wpływem emicizumabu, który nie wymaga aktywacji przez trombinę.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadmiernie skrócony czas wewnątrzpochodnej aktywacji krzepnięcia będzie następnie zakłócał wyniki wszystkich testów pojedynczych czynników wykonywanych w oparciu o aPTT, takich jak oznaczenie aktywności FVIII metodą jednostopniową (patrz punkt 4.4, Tabela 1). Jednak badania pojedynczych czynników metodą chromogenną lub immunologiczną nie podlegają wpływowi emicizumabu i mogą być stosowane w celu oceny parametrów krzepnięcia podczas leczenia, ze szczególnym uwzględnieniem podanych niżej aspektów dotyczących badań aktywności FVIII metodą chromogenną. Testy badające aktywność FVIII metodą chromogenną mogą być przeprowadzane z użyciem ludzkich lub bydlęcych białek krzepnięcia. Testy zawierające ludzkie czynniki krzepnięcia reagują z emicizumabem i mogą przeszacowywać kliniczne działanie hemostatyczne emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Natomiast testy zawierające bydlęce czynniki krzepnięcia są niewrażliwe na emicizumab (brak aktywności w pomiarze) i mogą być stosowane w celu monitorowania aktywności FVIII, zarówno endogennego, jak i podawanego w infuzji lub w celu oznaczania inhibitorów anty-FVIII. Emicizumab zachowuje aktywność w obecności inhibitorów skierowanych przeciwko FVIII i dlatego będzie odpowiedzialny za fałszywie ujemne wyniki krzepnięciowego testu Bethesda oceniającego funkcjonalne zahamowanie FVIII. Można natomiast używać chromogennego testu Bethesda wykorzystującego metodę chromogenną w oparciu o FVIII pochodzenia bydlęcego, który jest niewrażliwy na działanie emicizumabu. Te dwa markery farmakodynamiczne nie odzwierciedlają prawdziwego hemostatycznego działania emicizumabu in vivo (aPTT jest nadmiernie skrócony, a oceniona aktywność FVIII może być przeszacowana), jednak względnie wskazują na prokoagulacyjne działanie emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podsumowując, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Hemlibra wyniki laboratoryjnych parametrów krzepnięcia oparte na ocenie wewnątrzpochodnej drogi aktywacji nie powinny być wykorzystywane do monitorowania działania tego leku, ustalania dawkowania w celu zastąpienia czynnika lub leczenia przeciwzakrzepowego bądź oznaczania miana inhibitorów FVIII. Należy zachować ostrożność, jeśli stosowane są laboratoryjne testy krzepnięcia oparte na ocenie wewnątrzpochodnej drogi aktywacji, ponieważ błędna interpretacja ich wyników może prowadzić do nieskutecznego leczenia pacjentów z epizodami krwawień, co potencjalnie może skutkować wystąpieniem poważnych lub zagrażających życiu krwawień. Badania laboratoryjne podlegające oraz niepodlegające wpływowi emicizumabu zostały przedstawione w Tabeli 1 poniżej. Z uwagi na długi okres półtrwania emicizumabu ten wpływ na badania krzepnięcia może utrzymywać się do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tabela 1 Wyniki badań krzepnięcia podlegające i niepodlegające wpływowi emicizumabu

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Badania, których wynik podlega wpływowiemicizumabu	Badania, których wynik nie podlega wpływowiemicizumabu
oznaczenia miana inhibitorów FVIIIo aPTT metodą jednostopniowąaPTT (APC-R)	FVIII metodą chromogenną1(e.g. Factor V Leiden, Prothrombin 20210)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

– Czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) – Test Bethesda (krzepnięciowy) w celu – Oznaczanie pojedynczego czynnika w oparciu – Oporność na aktywowane białko C w oparciu o – Czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) – Test Bethesda (metodą chromogenną, z białkami bydlęcymi) w celu oznaczenia miana inhibitorów FVIII – Czas trombinowy (TT) – Oznaczanie pojedynczego czynnika w oparciu o czas protrombinowy (PT) metodą jednostopniową – Oznaczanie pojedynczego czynnika innego niż – Badania immunologiczne (np. ELISA, metody turbidymetryczne) – Badania genetyczne czynników krzepnięcia 1. Ważne aspekty dotyczące badania aktywności FVIII metodą chromogenną, patrz punkt 4.4. Populacja pediatryczna Brak danych u dzieci w wieku <1 roku. W związku ze zmiennością dynamicznie rozwijającego się układu hemostazy u noworodków i dzieci, przy dokonywaniu oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenia, w tym potencjalnego ryzyka zakrzepicy (np.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zakrzepica związana z cewnikiem ośrodkowym żylnym), powinny być brane pod uwagę względne stężenia białek pro i antykoagulujących.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań interakcji z emicizumabem. Doświadczenie kliniczne wskazuje na występowanie interakcji lekowych pomiędzy emicizumabem a aPCC (patrz punkt 4.4 i 4.8). Doświadczenia przedkliniczne sugerują prawdopodobieństwo wystąpienia nadmiernej krzepliwości przy stosowaniu rFVIIa lub FVIII jednocześnie z emicizumabem. Emicizumab zwiększa zdolności prokoagulacyjne osocza, dlatego dawka FVIIa lub FVIII wymagana do uzyskania hemostazy może być mniejsza niż w sytuacji, gdy nie stosuje się profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra. W przypadku wystąpienia powikłania zakrzepowego, w zależności od wskazań klinicznych, lekarz powinien rozważyć zaprzestanie podawania FVIIa lub FVIII i przerwać profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do indywidualnego stanu klinicznego poszczególnych pacjentów.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Interakcje

• Decyzja o modyfikacji leczenia powinna uwzględniać okres półtrwania leków; należy mieć na uwadze, że przerwanie stosowania emicizumabu może nie mieć natychmiastowego skutku klinicznego. • Monitorowanie czynnika VIII metodą chromogenną może być pomocne przy stosowaniu czynników krzepnięcia, można również rozważyć testy w kierunku zakrzepicy. Doświadczenia dotyczące jednoczesnego podawania leków przeciwfibrynowych z aPCC lub rFVIIa u pacjentów otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra jest ograniczone. Jednakże należy rozważyć możliwość wystąpienia zdarzeń zakrzepowych, gdy ogólnoustrojowe leki przeciwfibrynolityczne są stosowane w skojarzeniu z aPCC lub rFVIIa u pacjentów otrzymujących emicizumab.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące produkt leczniczy Hemlibra powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkt 5.2). Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych ze stosowaniem emicizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na reprodukcję u zwierząt z użyciem produktu leczniczego Hemlibra. Nie wiadomo czy emicizumab może powodować uszkodzenia płodu, gdy produkt leczniczy jest podawany kobietom ciężarnym lub czy może wpływać na zdolności reprodukcyjne. Produkt leczniczy Hemlibra należy stosować podczas ciąży wyłącznie, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu, pamiętając o tym, że podczas ciąży i po porodzie ryzyko zakrzepicy wzrasta oraz, że niektóre powikłania ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy emicizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ emicizumabu na laktację lub jego obecność w mleku kobiecym. Wiadomo, że ludzka IgG jest obecna w mleku kobiecym. Należy zdecydować, czy zakończyć karmienie piersią, czy zakończyć/powstrzymać się od leczenia produktem leczniczym Hemlibra, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ leku na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak jest danych dotyczących wpływu leku na płodność ludzi. Dlatego wpływ emicizumabu na płodność mężczyzn i kobiet jest nieznany.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Hemlibra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Hemlibra został określony na podstawie danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu do obrotu. Najcięższymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Hemlibra były mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i zdarzenia zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki jamistej (CST) i zakrzepica żył powierzchownych współwystępująca z martwicą skóry (patrz niżej i punkt 4.4). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 10% pacjentów leczonych przynajmniej jedną dawką produktu leczniczego Hemlibra były: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (19,4%), ból stawów (14,2%) i ból głowy (14,0%). Łącznie w badaniach klinicznych trzech pacjentów (0,7%), otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra wycofało się z leczenia z powodu działań niepożądanych, którymi były TMA, martwica skóry z współistniejącym zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych oraz ból głowy.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zestawienie niżej wymienionych działań niepożądanych opiera się na danych z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu oraz zbiorczych danych z pięciu badań klinicznych III fazy (badania z udziałem osób dorosłych i młodzieży [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 i BO39182 – HAVEN 4], badanie z udziałem osób ze wszystkich grup wiekowych [BO41423 – HAVEN 6] i badanie pediatryczne [BH29992 – HAVEN 2]), w których łącznie 444 pacjentów z hemofilią A otrzymało przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego Hemlibra w ramach rutynowej profilaktyki (patrz punkt 5.1). Trzystu siedmiu (69,1%) uczestników badań klinicznych było osobami dorosłymi (w tej grupie były dwie kobiety), 61 (13,7%) nastolatkami (≥ 12 do < 18 lat), 71 (16,0 %) dziećmi (≥ 2 do < 12 lat) oraz pięcioro (1,1 %) niemowlętami i małymi dziećmi (1 miesiąc do < 2 lat). Mediana czasu trwania ekspozycji na leczenie we wszystkich badaniach wyniosła 32 tygodnie (zakres: 0,1 do 94,3 tygodnia).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych fazy III oraz obserwacji po wprowadzeniu do obrotu zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (Tabela 2). Odpowiednie kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały oparte na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Podsumowanie działań niepożądanych na podstawie zbiorczych badań klinicznych HAVEN oraz obserwacji po wprowadzeniu do obrotu z produktu leczniczego Hemlibra

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(SOC)	Działania niepożądane(preferowana terminologia, MedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Mikroangiopatia zakrzepowa	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepowe zapalenie żyłpowierzchownych Zakrzepica zatoki jamisteja	Niezbyt częstoNiezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Martwica skóry	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Niezbyt często
Pokrzywka	Często
Wysypka	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Ból stawów	Bardzo często
Ból mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo często
Gorączka	Często
Zmniejszenie odpowiedzi nazastosowane leczenieb	Niezbyt często
aZaburzenia naczyń są drugorzędnym SOC w przypadku zakrzepicy zatoki jamistej.bUtrata skuteczności (zmniejszenie odpowiedzi na zastosowane leczenie) objawiająca się zwiększeniem częstości występowania krwawień przebijających przy zmniejszającym się stężeniu emicizumabu w przypadku wystąpienia przeciwciał neutralizujących przeciwko emicizumabowi(patrz Opis wybranych działań niepożądanych oraz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Mikroangiopatia zakrzepowa W zbiorczych badaniach klinicznych III fazy, w trakcie leczenia emicizumabem zdarzenia TMA były zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów (3/444) oraz u 9,7% pacjentów (3/31), którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę aPCC. Wszystkie 3 zdarzenia TMA wystąpiły, gdy podczas leczenia pacjentom podano przeciętnie skumulowana ilość > 100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub więcej (patrz punkt 4.4). Pacjenci mieli małopłytkowość, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną i ostre uszkodzenie nerek, bez dużego niedoboru aktywności ADAMTS13. Jeden pacjent wznowił przyjmowanie produktu leczniczego Hemlibra po ustąpieniu TMA, nie obserwowano nawrotu TMA. Zdarzenia zakrzepowe W zbiorczych badaniach klinicznych III fazy, ciężkie zdarzenia zakrzepowe były zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów (2/444) oraz u 6,5% pacjentów (2/31), którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę aPCC w trakcie leczenia emicizumabem.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Oba ciężkie zdarzenia zakrzepowe wystąpiły, gdy podczas leczenia pacjentom podano przeciętnie skumulowaną ilość aPCC > 100 j./kg mc./dobę przez 24 godziny lub więcej. Jeden pacjent wznowił przyjmowanie produktu leczniczego Hemlibra po ustąpieniu zdarzenia zakrzepowego. Nie obserwowano nawrotu zdarzenia zakrzepowego (patrz punkt 4.4). Charakterystyka interakcji między emicizumabem a leczeniem aPCC w głównych badaniach klinicznych Odnotowano 82 przypadki zastosowania aPCC* u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra, z których osiem (10%) polegało na podaniu średniej skumulowanej ilości > 100 j./kg mc./dobę aPCC przez 24 godziny lub więcej; dwa z ośmiu przypadków wiązały się z wystąpieniem zdarzeń zakrzepowych, a trzy z ośmiu przypadków – z wystąpieniem TMA (Tabela 3). TMA lub zdarzenia zakrzepowe nie były związane z żadnym z pozostałych przypadków zastosowania aPCC.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród wszystkich przypadków leczenia aPCC 68% stanowiły przypadki podania tylko jednej infuzji dawki < 100 j./kg mc. Tabela 3 Charakterystyka leczenia aPCC* w zbiorczych badaniach klinicznych III fazy

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Czas trwania leczenia aPCC	Średnia skumulowana ilość aPCC w ciągu 24 godzin (j./kg mc./dobę)
<50	50–100	>100
<24 godziny	9	47	13
24-48 godzin	0	3	1b
>48 godzin	1	1	7a,a,a,b

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

* Przypadek leczenia aPCC definiuje się jako wszystkie dawki aPCC otrzymane przez pacjenta, z dowolnej przyczyny, aż do czasu, gdy nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca 36 godzin. Obejmuje wszystkie przypadki leczenia aPCC, z wyjątkiem tych, które miały miejsce w pierwszych 7 dniach oraz tych, które wystąpiły 30 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Hemlibra. a Mikroangiopatia zakrzepowa b Zdarzenie zakrzepowe Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ISR) były bardzo często zgłaszane (19,4%) zbiorczo w badaniach klinicznych III fazy. Wszystkie ISR obserwowane w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Hemlibra były zgłaszane jako nieciężkie i miały one nasilenie łagodne do umiarkowanego, a 94,9% ustąpiła bez leczenia. Najczęściej zgłaszanymi objawami ISR był rumień w miejscu wstrzyknięcia (10,6%), ból w miejscu wstrzyknięcia (4,1%), świąd w miejscu wstrzyknięcia (2,9%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (2,7%).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W zbiorczych badaniach klinicznych III fazy z produktem leczniczym Hemlibra, rozwój neutralizujących przeciwciał przeciwko emicizumabowi powodujący zmniejszenie stężenia emicizumabu był niezbyt częsty (patrz punkt 5.1). U jednego pacjenta, u którego pojawiły się neutralizujące przeciwciała przeciwko emicizumabowi wraz ze zmniejszającym się stężeniem emicizumabu, po pięciu tygodniach leczenia wystąpiła utrata skuteczności (objawiająca się jako przebijające krwawienie), a następnie przerwano leczenia produktem leczniczym Hemlibra (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Badana populacja dzieci i młodzieży obejmuje łącznie 137 pacjentów, z których 5 (3,6%) było niemowlętami i małymi dziećmi (w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 2 lat), 71 (51,8%) stanowiły dzieci (w wieku od 2 do mniej niż 12 lat), a 61 (44,5%) stanowiła młodzież (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Hemlibra był na ogół spójny u niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem produktu leczniczego Hemlibra jest ograniczone. Objawy Przypadkowe przedawkowanie może skutkować nadmierną krzepliwością. Postępowanie Pacjenci, u których doszło do przypadkowego przedawkowania powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym i być ściśle monitorowani.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX06 Mechanizm działania Emicizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, zmodyfikowaną immunoglobuliną G4 (IgG4) o budowie bispecyficznego przeciwciała. Emicizumab stanowi łącznik pomiędzy aktywowanym czynnikiem IX a czynnikiem X, w celu odtworzenia czynności brakującego FVIIIa, który jest niezbędny dla skutecznej hemostazy. Emicizumab nie posiada strukturalnego związku ani zgodności sekwencji z FVIII i jako taki nie wywołuje ani nie nasila powstawania bezpośrednich inhibitorów FVIII. Farmakodynamika Profilaktyczne podawanie produktu leczniczego Hemlibra skraca aPTT i zawyża aktywność FVIII (ocenianą metodą chromogenną z użyciem ludzkich czynników krzepnięcia).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Te dwa markery farmakodynamiczne nie odzwierciedlają prawdziwego hemostatycznego działania emicizumabu in vivo (aPTT jest nadmiernie skrócony, a uzyskana aktywność FVIII może być zawyżona), jednak względnie wskazują na prokoagulacyjne działanie emicizumabu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Hemlibra w rutynowej profilaktyce u pacjentów z hemofilią A oceniano w pięciu badaniach klinicznych (w trzech badaniach z udziałem osób dorosłych i młodzieży u pacjentów z hemofilią A z inhibitorami FVIII lub bez [HAVEN 1, HAVEN 3 i HAVEN 4] i w jednym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży u pacjentów z hemofilią A z inhibitorami FVIII [HAVEN 2]) i w jednym badaniu w udziałem osób ze wszystkich grup wiekowych u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną hemofilią A bez inhibitorów FVIII [HAVEN 6]).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży z hemofilią A z lub bez inhibitorów FVIII Pacjenci (w wieku ≥ 12 lat i > 40 kg) z hemofilią A bez inhibitorów FVIII (Badanie BH30071 – HAVEN 3) Badanie HAVEN 3 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym III fazy z udziałem 152 mężczyzn i nastoletnich chłopców (w wieku ≥ 12 lat i > 40 kg) z ciężką hemofilią A bez inhibitorów FVIII, którzy wcześniej otrzymywali epizodyczne („na żądanie”) lub profilaktyczne leczenie preparatami czynnika VIII. Pacjenci otrzymywali podskórnie produkt leczniczy Hemlibra w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie, a następnie albo w dawce 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień (grupy A i D) albo w dawce 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie (grupa B) lub nie otrzymywali żadnej profilaktyki (grupa C). Pacjenci z grupy C mogli zmienić leczenie na produkt leczniczy Hemlibra (3 mg/kg mc.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

raz na dwa tygodnie) po ukończeniu przynajmniej 24 tygodni bez stosowania profilaktyki. W przypadku grup A i B stopniowe zwiększanie dawki do 3 mg/kg mc. na tydzień było dozwolone po 24 tygodniach u pacjentów, którzy doświadczyli dwóch lub większej liczby krwawień (tj. spontanicznych i klinicznie istotnych krwawień występujących w stanie stacjonarnym). Pacjenci z grupy D mogli stopniowo zwiększyć dawkę po wystąpieniu drugiego krwawienia. W chwili przeprowadzania pierwszej analizy zwiększenie dawki podtrzymującej miało miejsce u pięciu pacjentów. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów wcześniej otrzymujących epizodyczne („na żądanie”) leczenie FVIII zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Hemlibra albo raz w tygodniu (grupa A; N = 36), albo raz na dwa tygodnie (grupa B; N = 35), albo do grupy bez profilaktyki (grupa C; N = 18), ze stratyfikacją uwzględniającą wcześniejszy 24- tygodniowy odsetek krwawień (< 9 lub ≥ 9).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesięciu trzech pacjentów wcześniej otrzymujących profilaktyczne leczenie FVIII zostało włączonych do grupy D w celu leczenia produktem leczniczym Hemlibra (1,5 mg/kg mc. raz na tydzień). Pierwszorzędowym celem badania była ocena skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra podawanym co tydzień (grupa A) lub co dwa tygodnie (grupa B) w porównaniu z brakiem profilaktyki (grupa C) u pacjentów wcześniej otrzymujących epizodycznie preparaty czynnika VIII, na podstawie liczby krwawień wymagających leczenia czynnikami krzepnięcia (patrz Tabela 4). Inne cele badania obejmowały ocenę randomizowanych porównań grup A lub B i grupy C pod kątem skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w zakresie zmniejszania liczby wszystkich krwawień, krwawień spontanicznych, krwawień w obrębie stawów i krwawień do wybranych stawów (patrz Tabela 4), a także ocena preferencji pacjentów związanych z leczeniem przy użyciu ankiety preferencji.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra była także porównywana z wcześniejszym profilaktycznym leczeniem FVIII (grupa D) u pacjentów, którzy wcześniej uczestniczyli w badaniu nieinterwencyjnym (NIS) przed włączeniem do tego badania (patrz Tabela 5). Tylko pacjenci z NIS zostali uwzględnieni w tym porównaniu, ponieważ dane dotyczące krwawień i leczenia były zbierane z taką samą szczegółowością, jak w badaniu HAVEN 3. NIS to badanie obserwacyjne, którego głównym celem jest rejestracja szczegółowych danych klinicznych dotyczących epizodów krwawień i zużycia leków na hemofilię u pacjentów z hemofilią A poza badaniem interwencyjnym. Pacjenci (w wieku powyżej 12 lat) z hemofilią A z inhibitorami FVIII (Badanie BH29884 – HAVEN 1) Badanie HAVEN 1 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym z udziałem 109 nastoletnich chłopców i dorosłych mężczyzn (w wieku ≥ 12 lat) cierpiących na hemofilię A z inhibitorami FVIII, u których wcześniej stosowano epizodyczne lub profilaktyczne leczenie lekami omijającymi (aPCC i rFVIIa).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania pacjenci otrzymywali co tydzień produkt leczniczy Hemlibra w ramach profilaktyki (grupy A, C i D) — w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez cztery tygodnie, a następnie w dawce 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień — lub nie otrzymywali żadnej profilaktyki (grupa B). Pacjenci przydzieleni losowo do grupy B mogli zmienić leczenie na profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra po ukończeniu przynajmniej 24 tygodni bez stosowania profilaktyki. Zwiększenie dawki do 3 mg/kg mc. raz na tydzień było dozwolone po 24 tygodniach profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w przypadku pacjentów, u których wystąpiły dwa lub więcej kwalifikowane krwawienia (tj. samoistne i zweryfikowane klinicznie istotne krwawienia występujące w stanie stacjonarnym). Do momentu przeprowadzenia pierwszej analizy u dwóch pacjentów zwiększono dawkę podtrzymującą do 3 mg/kg mc. raz na tydzień.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesięciu trzech pacjentów otrzymujących wcześniej epizodyczne („na żądanie”) leczenie lekami omijającymi zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra (grupa A) lub nieotrzymującej profilaktyki (grupa B), ze stratyfikacją uwzględniającą wcześniejszą częstość krwawień w okresie 24 tygodni (< 9 lub ≥ 9). Czterdziestu dziewięciu pacjentów otrzymujących wcześniej profilaktykę lekami omijającymi zostało włączonych do grupy C objętej profilaktycznym podawaniem produktu leczniczego Hemlibra. Siedmiu pacjentów otrzymujących wcześniej epizodyczne („na żądanie”) leczenie lekami omijającymi, którzy przed włączeniem do tego badania uczestniczyli w NIS, ale nie mogli zostać włączeni do badania HAVEN 1 przed zamknięciem grup A i B, zostało włączonych do grupy D, która otrzymywała leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym celem badania była ocena wpływu leczenia cotygodniowymi profilaktycznymi dawkami produktu leczniczego Hemlibra wśród pacjentów leczonych wcześniej epizodycznie („na żądanie”) lekami omijającymi w porównaniu z brakiem profilaktyki (grupa A w por. z grupą B) na liczbę krwawień wymagających podawania czynników krzepnięcia w czasie (minimum 24 tygodni lub do chwili zakończenia leczenia) (Tabela 6). Inne drugorzędowe cele randomizowanego porównania grupy A z grupą B obejmowały skuteczność cotygodniowej profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w zmniejszaniu liczby wszystkich krwawień, krwawień samoistnych, krwawień do stawów i krwawień do wybranych stawów (Tabela 6), a także ocena jakości życia związanej ze zdrowiem (ang. health-related quality of life [HRQoL]) i ocena stanu zdrowia pacjentów (Tabela 10 i 11). Średni czas ekspozycji (+SD) u wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wyniósł 21,38 tygodnia (12,01).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej grupie terapeutycznej średni czas ekspozycji (+SD) wyniósł 28,86 tygodnia (8,37) w grupie A, 8,79 (3,62) w grupie B, 21,56 (11,85) w grupie C i 7,08 (3,89) w grupie D. Jeden pacjent z grupy A wycofał się z badania przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hemlibra. W badaniu oceniano także skuteczność cotygodniowego leczenia profilaktycznego produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z wcześniejszym epizodycznym („na żądanie”) lub profilaktycznym podawaniem leków omijających (odrębne porównania) u pacjentów uczestniczących w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (odpowiednio grupy A i C) (Tabela 7). Pacjenci (w wieku ≥ 12 lat) z hemofilią A z lub bez inhibitorów FVIII (badanie BO39182 – HAVEN 4) Produkt leczniczy Hemlibra był badany w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym III fazy z udziałem 41 mężczyzn i nastoletnich chłopców (w wieku ≥ 12 lat i > 40 kg) z hemofilią A z inhibitorami czynnika VIII lub ciężką hemofilią A bez inhibitorów czynnika VIII, którzy wcześniej otrzymywali epizodyczne („na żądanie”) lub profilaktyczne leczenie lekami omijającymi lub preparatami czynnika VIII.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra – w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez cztery tygodnie, a następnie w dawce 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie. Pierwszorzędowym celem badania była ocena skuteczności profilaktyki stosowanym raz na cztery tygodnie produktem leczniczym Hemlibra w utrzymaniu odpowiedniej kontroli krwawień, w oparciu o liczbę leczonych krwawień. Innymi celami badania była ocena skuteczności klinicznej profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w odniesieniu do wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów (patrz Tabela 8). Oceniano także preferencje pacjentów dotyczące leczenia przy pomocy ankiety preferencji. Pacjenci (wszystkie grupy wiekowe) z łagodną lub umiarkowaną hemofilią A bez inhibitorów FVIII (badanie BO41423 – HAVEN 6) Badanie HAVEN 6 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem klinicznym III fazy z udziałem 71 pacjentów leczonych emicizumabem (wszystkie grupy wiekowe) z łagodną (n = 20 [28,2%]) lub umiarkowaną (n = 51 [71,8%]) postacią hemofilii A bez inhibitorów FVIII, u których wskazana była profilaktyka na podstawie oceny badacza.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była płci męskiej (69 pacjentów [97,2%]) i były 2 kobiety (2,8%). W chwili przystąpienia do badania 34 pacjentów (47,9%) stosowało epizodyczne leczenie FVIII, a 37 pacjentów (52,1%) stosowało profilaktykę czynnikiem FVIII. Pacjenci otrzymywali podskórnie produkt leczniczy Hemlibra w dawce 3 mg/kg mc. raz w tygodniu przez pierwsze cztery tygodnie, a od 5. tygodnia pacjenci otrzymywali jeden z następujących schematów leczenia podtrzymującego w zależności od swoich preferencji: 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień (n = 24 [33,8%]), 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie (n = 39 [54,9%]) lub 6 mg/kg mc. co cztery tygodnie (n = 8 [11,3%]). Stopniowe zwiększanie dawki do 3 mg/kg mc. na tydzień było dozwolone po 24 tygodniach u tych pacjentów, którzy doświadczyli dwóch lub większej liczby krwawień (tj. spontanicznych i klinicznie istotnych krwawień występujących w stanie stacjonarnym).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzania analizy etapowej u żadnego pacjenta nie nastąpiło zwiększenie dawki podtrzymującej. Pierwszorzędowym celem badania dotyczącym skuteczności była ocena skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra na podstawie liczby krwawień wymagających leczenia czynnikami krzepnięcia w miarę upływu czasu (tj. częstość krwawień w odniesieniu do leczonych krwawień, patrz Tabela 9). Inne cele badania obejmowały ocenę skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w oparciu o liczbę wszystkich krwawień, krwawień spontanicznych, krwawień w obrębie stawów i krwawień do wybranych stawów w miarę upływu czasu, a także ocenę zgłaszanej przez pacjenta jakości życia związanej ze stanem zdrowia przy użyciu kwestionariusza CATCH (ang. Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia , wszechstronne narzędzie oceny wyzwań związanych z hemofilią) w miarę upływu czasu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności HAVEN 3 W Tabeli 4 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z brakiem profilaktyki, w odniesieniu do odsetka leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Tabela 4 Badanie HAVEN 3: Wskaźnik krwawień w skali roku w grupie otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z grupą bez profilaktyki u pacjentów w wieku ≥ 12 lat bez inhibitorów FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa C:Brak profilaktyki (N  18)	Grupa A: Hemlibra1,5 mg/kg mc. natydzień(N = 36)	Grupa B: Hemlibra3 mg/kg mc. co 2 tygodnie(N = 35)
Leczone krwawienia
ABR (95% CI)	38,2 (22,9; 63,8)	1,5 (0,9; 2,5)	1,3 (0,8; 2,3)
% redukcja (RR), wartość p	NA	96% (0,04), 0,0001	97% (0,03),  0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	0,0 (0,0; 18,5)	55,6 (38,1; 72,1)	60,0 (42,1; 76,1)
Mediana ABR (IQR)	40,4 (25,3; 56,7)	0 (0; 2,5)	0 (0; 1,9)
Wszystkie krwawienia
ABR (95% CI)	47,6 (28,5; 79,6)	2,5 (1,6; 3,9)	2,6 (1,6; 4,3)
% redukcja (RR), wartość p	NA	95% (0,05), <0,0001	94% (0,06),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	0 (0,0:18,5)	50 (32,9; 67,1)	40 (23,9; 57,9)
Leczone krwawienia spontaniczne
ABR (95% CI)	15.6 (7,6; 31,9)	1,0 (0,5; 1,9)	0,3 (0,1; 0,8)
% redukcja (RR), wartość p	NA	94% (0,06), <0,0001	98% (0,02),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	22,2 (6,4; 47,6)	66,7 (49,0; 81,4)	88,6 (73,3; 96,8)
Leczone krwawienia do stawów
ABR (95% CI)	26,5 (14,67; 47,79)	1,1 (0,59; 1,89)	0,9 (0,44; 1,67)
% redukcja (RR), wartość p	NA	96% (0,04), <0,0001	97% (0,03),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	0 (0; 18,5)	58,3 (40,8; 74,5)	74,3 (56,7; 87,5)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa C:Brak profilaktyki (N  18)	Grupa A: Hemlibra1,5 mg/kg mc. natydzień(N = 36)	Grupa B: Hemlibra3 mg/kg mc. co 2 tygodnie(N = 35)
Leczone krwawienia do wybranych stawów
ABR (95% CI)	13,0 (5,2; 32,3)	0,6 (0,3; 1,4)	0,7 (0,3; 1,6)
% redukcja (RR), wartość p	NA	95% (0,05), <0,0001	95% (0,05),<0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	27,8 (9,7; 53,5)	69,4 (51,9; 83,7)	77,1 (59,9; 89,6)
Współczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p pochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego częstość krwawień pomiędzy określonymi grupami.Grupa C: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.Leczone krwawienia = krwawienia leczone FVIII.Wszystkie krwawienia = krwawienia leczone i nieleczone FVIII.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona.. Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej wynoszącej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4 tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR= rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-ym percentylem a 75-ym percentylemNA=Nie dotyczy

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wewnątrzosobniczej w badaniu klinicznym HAVEN 3 profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra spowodowała statystycznie istotną (p  0,0001) redukcję (68 %) częstości krwawień w odniesieniu do leczonych krwawień w porównaniu z wcześniejszą profilaktyką preparatami czynnika VIII, udokumentowaną w badaniu nieinterwencyjnym poprzedzającym włączenie do tego badania (patrz Tabela 5). Tabela 5 Badanie HAVEN 3: Wewnątrzosobnicze porównanie danych dotyczących wskaźnika krwawień (krwawienia leczone) w skali roku po zastosowaniu profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z profilaktyką FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa D NIS: Wcześniejsza profilaktyka FVIII(N  48)	Grupa D:Hemlibra 1,5 mg/kg mc.raz na tydzień(N  48)
Mediana okresu skuteczności(tygodnie)	30,1	33,7
Krwawienia leczone
ABR (95% CI)	4,8 (3,2; 7,1)	1,5 (1; 2,3)
% redukcja (RR), wartość p	68% (0,32), <0,0001
% pacjentów z zerokrwawieniami (95% CI)	39,6 (25,8; 54,7)	54,2 (39,2; 68,6)
Mediana ABR (IQR)	1,8 (0; 7,6)	0 (0; 2,1)
Współczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p pochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego ABR pomiędzy określonymi grupami.Dane do porównania wewnątrzosobniczego pochodzą z badania nieinterwencyjnego. Do analizy włączono tylko pacjentów, którzy uczestniczyli w NIS i w badaniu HAVEN 3.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona. Leczone krwawienia = krwawienia leczone FVIII. Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR= rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-ym percentylem a 75-ym percentylemChociaż w profilaktyce emicizumabem obserwowano większe przestrzeganie zaleceń dotyczących terapii niż w przypadku stosowanej wcześniejszej profilaktyki FVIII, nie stwierdzono różnicy w ABR u pacjentów z ≥80% lub < 80% zgodnością w zakresie przyjętych dawek podczas profilaktyki FVIII zgodnie ze standardowymi wymogami podanymi w drukach informacyjnych (dane należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na małą wielkość próby).Ze względu na krótki okres półtrwania FVIII nie zakłada się występowania efektu przeniesienia poodstawieniu FVIII.Tylko pięć pierwszych dawek emicizumabu musiało być podawanych pod nadzorem, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania i wprawę w technice wstrzykiwania. Podobnie jak w przypadku profilaktyki FVIII wszystkie kolejne dawki emicizumabu mogły być wstrzykiwane samodzielnie w domu.Wszyscy pacjenci byli leczeni przez specjalistów mających doświadczenie w leczeniu hemofilii, którzy potwierdzili, że pacjenci uwzględnieni w porównaniach wewnątrzosobniczych otrzymali odpowiedniąprofilaktykę FVIII, co potwierdza stosowanie równoważnej rutynowej profilaktyki w różnych ośrodkach i u różnych pacjentów.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HAVEN 1 W Tabeli 6 przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z brakiem profilaktyki, w odniesieniu do odsetka leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Tabela 6 HAVEN 1: Wskaźnik krwawień w skali roku w grupie otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z grupą bez profilaktyki u pacjentów w wieku ≥ 12 lat z inhibitorami FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa B: brak profilaktyki	Grupa A: Hemlibra w dawce 1,5 mg/kg mc./tydzień
	N=18	N=35
Leczone krwawienia
ABR (95% CI)	23,3 (12,33; 43,89)	2,9 (1,69; 5,02)
% redukcja (RR), wartość p	87% (0,13), < 0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	62,9 (44,9; 78,5)
Mediana ABR (IQR)	18,8 (12,97; 35,08)	0 (0; 3,73)
Wszystkie krwawienia
ABR (95% CI)	28,3 (16,79; 47,76)	5,5 (3,58; 8,60)
% redukcja (RR), wartość p	80% (0,20), < 0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	37,1 (21,5; 55,1)
Leczone krwawienia samoistne
ABR (95% CI)	16,8 (9,94; 28,30)	1,3 (0,73; 2,19)
% redukcja (RR), wartość p	92% (0,08), < 0,0001
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	11,1 (1,4; 34,7)	68,6 (50,7; 83,1)
Leczone krwawienia do stawów
ABR (95% CI)	6,7 (1,99; 22,42)	0,8 (0,26; 2,20)
% redukcja (RR), wartość p	89% (0,11), 0,0050
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	50,0 (26,0; 74,0)	85,7 (69,7; 95,2)
Leczone krwawienia do wybranych stawów
ABR (95% CI)	3,0 (0,96; 9,13)	0,1 (0,03; 0,58)
% redukcja (RR), wartość p	95% (0,05), 0,0002
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	50,0 (26,0; 74,0)	94,3 (80,8; 99,3)
Współczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość ppochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego częstość krwawień pomiędzy określonymi grupami. Grupa B: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. Leczone krwawienia = krwawienia leczone lekami omijającymi.Wszystkie krwawienia = krwawienia leczone i nieleczone lekami omijającymi.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona..Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej wynoszącej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR= rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-ym percentylem a 75-ym percentylem.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HAVEN 1 analiza danych wewnątrzosobniczych wykazała, że profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra spowodowała statystycznie znamienną (p = 0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję (79%) w częstości krwawień dotyczącą leczonych krwawień w porównaniu z wcześniej prowadzoną profilaktyką lekiem omijającym, udokumentowaną w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (patrz Tabela 7). Tabela 7 HAVEN 1: Wewnątrzosobnicze porównanie wskaźnika krwawień (leczone krwawienia) w skali roku pomiędzy profilaktyką produktem leczniczym Hemlibra a wcześniejszą profilaktyką lekami omijającymi (pacjenci uczestniczący w badaniu NIS)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Grupa CNIS: wcześniejsza profilaktyka lekiem omijającym	Grupa C: Hemlibra 1,5 mg/kgmc./tydzień
	N=24	N=24
Leczone krwawienia
ABR (95% CI)	15,7 (11,08; 22,29)	3,3 (1,33; 8,08)
% pacjentów z liczbąkrwawień = 0 (95% CI)	12,5 (2,7; 32,4)	70,8 (48,9; 87,4)
Mediana ABR (IQR)	12,0 (5,73; 24,22)	0,0 (0,00; 2,23)
% redukcja(RR), wartość p	79%(0,21), 0,0003
Współczynnik częstości i przedział ufności obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p jest stratyfikowanym testem Walda, porównującym ABR pomiędzy określonymi grupami.Dane porównawcze dotyczące tego samego pacjenta z badania NIS.Uwzględniono tylko pacjentów uczestniczących w badaniu NIS i w badaniu HAVEN 1. Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona. Leczone krwawienia = krwawienia leczone lekami omijającymi.Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; RR= współczynnik częstości; IQR=rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylemChociaż w profilaktyce emicizumabem obserwowano większe przestrzeganie zaleceń dotyczących terapii niż w przypadku stosowanej wcześniejszej profilaktyki lekami omijającymi (BPA), nie stwierdzono różnicy w ABR u pacjentów z ≥80% lub < 80% zgodnością w zakresie przyjętych dawek podczas profilaktyki BPA zgodnie ze standardowymi wymogami podanymi w drukach informacyjnych (dane należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na małą wielkość próby).Ze względu na krótki okres półtrwania leków omijających nie zakłada się występowania efektu przeniesienia poodstawieniu BPA.Tylko pięć pierwszych dawek emicizumabu musiało być podawanych pod nadzorem, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania i wprawę w technice wstrzykiwania. Podobnie jak w przypadku profilaktyki BPAwszystkie kolejne dawki emicizumabu mogły być wstrzykiwane samodzielnie w domu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HAVEN 4 W Tabeli 8 przedstawiono wyniki pierwotnej analizy dotyczące skuteczności profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra podawanym co cztery tygodnie w odniesieniu do odsetka leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych krwawień spontanicznych, leczonych krwawień do stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Ocenę skuteczności przeprowadzono u 41 pacjentów w wieku ≥12 lat, a mediana czasu obserwacji wyniosła 25,6 tygodnia (zakres: 24,1 – 29,4). Tabela 8 HAVEN 4: Wskaźnik krwawień w skali roku u pacjentów w wieku ≥ 12 lat z inhibitorami FVIII lub bez, otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Hemlibra 6mg/kg mc. Q4W
Punkty końcowe	aABR (95% CI)	bMediana ABR (IQR)	% Zero krwawień(95%CI)
N	41	41	41
Krwawienia leczone	2,4 (1,4; 4,3)	0,0 (0,0; 2,1)	56,1 (39,7; 71,5)
Wszystkie krwawienia	4,5 (3,1; 6,6)	2,1 (0,0; 5,9)	29,3 (16,1; 45,5)
Leczone krwawieniaspontaniczne	0,6 (0,3;1,5)	0,0 (0,0; 0,0)	82,9 (67,9;92,8)
Leczone krwawienia dostawów	1,7 (0,8; 3,7)	0,0 (0,0; 1,9)	70,7 (54,5; 83,9)
Leczone krwawienia dowybranych stawów	1,0 (0,3; 3,3)	0,0 (0,0;0,0)	85,4 (70,8; 94,4)
a Obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR)b Obliczony ABRDefinicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. Leczone krwawienia: krwawienia leczone FVIII lub rFVIIaWszystkie krwawienia: krwawienia leczone i nieleczone FVIII lub rFVIIaPacjenci otrzymujący emicizumab zaczęli od dawki nasycającej 3 mg/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; IQR=rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylem; Q4W= profilaktyka raz na cztery tygodnie

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

HAVEN 6 (analiza etapowa) Pięćdziesięciu jeden pacjentów z umiarkowaną postacią hemofilii A w wieku od 2 do 56 lat zostało uwzględnionych w ocenie skuteczności przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 30,4 tygodnia (zakres: 17,4-61,7). W Tabeli 9 przedstawiono wyniki etapowej analizy skuteczności dotyczące profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra u pacjentów z umiarkowaną postacią hemofilii A (patrz punkt 4.1) w odniesieniu do wskaźnika leczonych krwawień, wszystkich krwawień, leczonych spontanicznych krwawień, leczonych krwawień w obrębie stawów i leczonych krwawień do wybranych stawów. Tabela 9 HAVEN 6: Wskaźnik krwawień w skali roku u pacjentów z umiarkowaną postacią hemofilii A bez inhibitorów FVIII otrzymujących profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	cHemlibra 1,5 mg/kg mc. QW, 3 mg/kg mc. Q2W lub 6 mg/kg mc. Q4W
Punkty końcowe	aABR (95% CI)	bMediana ABR (IQR)	% Zero krwawień(95%CI)
N	51	51	51
Krwawienia leczone	0,9 [0,43; 1,89]	0,0 [0,00; 0,00]	78,4 [64,7; 88,7]
Wszystkie krwawienia	2,6 [1,81; 3,81]	1,7 [0,00; 3,90]	43,1 [29,3; 57,8]
Leczone krwawieniaspontaniczne	0,1 [0,03; 0,30]	0,0 [0,00; 0,00]	94,1 [83,8; 98,8]
Leczone krwawienia dostawów	0,3 [0,10; 0,84]	0,0 [0,00; 0,00]	90,2 [78,6; 96,7]
Leczone krwawienia dowybranych stawów	0,1 [0,02; 0,26]	0,0 [0,00; 0,00]	96,1 [86,5; 99,5]
a Obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR)b Obliczony ABRDefinicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH. Leczone krwawienia: krwawienia leczone FVIII.Wszystkie krwawienia: krwawienia leczone i nieleczone FVIII.Pacjenci otrzymujący emicizumab zaczęli od dawki nasycającej 3 mg/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie.ABR= wskaźnik krwawień w skali roku; CI= przedział ufności; IQR=rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylem; QW = profilaktyka raz na tydzień; Q2W= profilaktyka raz na dwa tygodnie; Q4W= profilaktyka raz na cztery tygodniec 1,5 mg/kg mc. QW (n = 16); 3 mg/kg mc. Q2W (n = 30); 6 mg/kg mc. Q4W (n = 5)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena wyników związanych ze stanem zdrowia W badaniach klinicznych HAVEN oceniano HRQoL i stan zdrowia przy użyciu miar oceny wyników klinicznych. W badaniach HAVEN 1 i 2 zastosowano odpowiednio kwestionariusz jakości życia swoisty dla hemofilii (Haem-A-QoL) przeznaczonym dla pacjentów dorosłych (≥ 18 lat) i jego wersję dla młodzieży (Haemo-QoL-SF, dla pacjentów w wieku od 8 do <18 lat), w których wynik dotyczący zdrowia fizycznego (tj. bolesnych obrzęków, obecności bólu stawów, bólu podczas poruszania, trudności z chodzeniem na duże odległości i potrzeba dłuższego czasu na przygotowanie się) oraz wynik całkowity (zestawienie wszystkich wyników) były zdefiniowanymi w protokole punktami końcowymi będącymi przedmiotem zainteresowania. W badaniu HAVEN 2 dodatkowo wykorzystano także kwestionariusz oceny jakości życia opiekunów (Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden), aby uzyskać ocenę HRQoL zgłaszaną przez opiekunów dzieci w wieku < 12 lat.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HAVEN 6 oceniano HRQoL u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, a także opiekunów dzieci i młodzieży, posługując się kwestionariuszem CATCH. Badano takie obszary jak postrzeganie ryzyka i wpływ hemofilii na codzienne czynności, aktywność społeczną, aktywności rekreacyjne oraz pracę/szkołę, a także zaabsorbowanie chorobą i obciążenie leczeniem. Aby zmierzyć zmianę w stanie zdrowia badano wynik indeksu użyteczności (IUS) i wzrokową skalę analogową (VAS) z kwestionariusza EQ-5D-5l (EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire). Wyniki leczenia dotyczące stanu zdrowia pacjenta w badaniu HAVEN 1 W tym badaniu wyjściowe wyniki całkowite (średnia = odpowiednio 41,14 i 44,58) oraz wyniki w skali zdrowia fizycznego (średnia = odpowiednio 52,41 i 57,19) były podobne w przypadku profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra i braku profilaktyki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 10 przedstawiono zestawienie porównawcze grupy otrzymującej profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra (grupa A) z grupą z brakiem profilaktyki (grupa B) w odniesieniu do całkowitego wyniku w kwestionariuszu Haem-A-QoL oraz wyniku w skali zdrowia fizycznego po 24 tygodniach leczenia z korektą względem stanu wyjściowego. Grupa otrzymująca cotygodniową profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra wykazywała statystycznie znamienną i klinicznie znaczącą poprawę w porównaniu z grupą bez profilaktyki w odniesieniu do predefiniowanego punktu końcowego, czyli całkowitego wyniku Haem- A-QoL w skali zdrowia fizycznego w 25. tygodniu. Tabela 10 HAVEN 1: Zmiana w wyniku dotyczącym zdrowia fizycznego i wyniku całkowitego w kwestionariuszu Haem-A-QoL po zastosowaniu profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z brakiem profilaktyki u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z inhibitorami FVIII

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kwestionariusza Haem-A- QoL w 25 tygodniu	Grupa B: brak profilaktyki (N=14)	Grupa A: Hemlibra w dawce 1,5 mg/kg mc./tydzień (N=25)
	Wynik dotyczący zdrowia fizycznego (zakres od 0 do 100)
	Skorygowana średnia	54,17	32,61
	Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	21,55 (7,89; 35,22)
	Wartość p	0,0029
Wynik całkowity (zakres od 0 do 100)
Skorygowana średnia	43,21	29,2
Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	14,01 (5,56; 22,45)
Grupa B: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona.Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4 tygodnie. Skale Haem-A QoL mają zakres od 0 do 100; niższe wyniki oznaczają lepszą HRQoL.Klinicznie znacząca różnica: Całkowity wynik: 7 punktów; Zdrowie fizyczne: 10 punktów.Analizy opierają się na danych pacjentów zebranych zarówno na początku badania, jak i w 25. tygodniu oceny.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki związane ze stanem zdrowia w badaniu HAVEN 1 W Tabeli 11 przedstawiono porównanie grupy otrzymującej leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra (grupa A) z grupą bez profilaktyki (grupa B) w odniesieniu do wyników IUS w skali EQ-5D-5L i VAS po 24 tygodniach leczenia z korektą względem stanu wyjściowego. Tabela 11 HAVEN 1: Wyniki kwestionariusza EQ-5D-5L u pacjentów ≥ 12 lat w 25 tygodniu

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki EQ-5D-5L po 24 tygodniach	Grupa B: brak profilaktyki (N=16)	Grupa A: Hemlibra 1,5 mg/kg mc./tydzień (N=29)
Wizualna skala analogowa
Skorygowana średnia	74,36	84,08
Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	-9,72 (-17,62, -1,82)
Wynik indeksu użyteczności
Skorygowana średnia	0,65	0,81
Różnica w skorygowanych średnich(95% CI)	-0,16 (-0,25, -0,07)
Grupa B: obejmuje tylko okres bez profilaktyki.Obejmuje dane wyłącznie przed zwiększeniem dawki, u pacjentów, których dawka została zwiększona.Pacjenci otrzymujący emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4 tygodnie. Niższe wyniki oznaczają lepszą jakość życia.Klinicznie znacząca różnica: VAS: 7 punktów; wynik indeksu użyteczności: 0,07 punktu.Analizy opierają się na danych pacjentów zebranych zarówno na początku badania, jak i w 25. tygodniu oceny.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące zdrowia w badaniu HAVEN 6 W badaniu HAVEN 6 u pacjentów z wszystkich grup wiekowych z umiarkowaną postacią hemofilii A HRQoL oceniano w tygodniu 25. posługując się kwestionariuszem CATCH. Kwestionariusz CATCH (wersja 1.0) to zwalidowane narzędzie oceniające wpływ hemofilii i jej leczenia. Istnieją różne wersje kwestionariusza dla pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży oraz opiekunów dzieci i młodzieży. Jakość życia związana ze stanem zdrowia podczas profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra pozostała na ogół stabilna, wykazując konsekwentną poprawę w obszarze obciążenia leczeniem w kwestionariuszu CATCH we wszystkich grupach respondentów. Populacja dzieci i młodzieży Pacjenci pediatryczni (wiek poniżej 12 lat, od 12 do 17 lat ważący poniżej 40 kg) z hemofilią A i inhibotorami FVIII (Badanie BH29992- HAVEN 2) Cotygodniową profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym z jedną grupą terapeutyczną z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku < 12 lat lub od 12 do 17 lat ważących < 40 kg) z hemofilią A i inhibitorami FVIII.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali leczenie profilaktyczne produktem leczniczym Hemlibra w dawce 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie w dawce 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień. W badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne (PK), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność, w tym skuteczność cotygodniowej profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z wcześniejszym epizodycznym lub profilaktycznym stosowaniem leków omijających u pacjentów uczestniczących w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (porównanie danych dotyczących tego samego pacjenta). Wyniki dotyczące skuteczności HAVEN 2 (analiza etapowa) W chwili przeprowadzania analizy etapowej skuteczność oceniono u 59 pacjentów w wieku < 12 lat, którzy otrzymywali cotygodniową profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra przez co najmniej 12 tygodni, w tym u czterech pacjentów w wieku < 2 lat, 17 pacjentów w wieku od 2 do < 6 lat, 38 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obliczano wskaźnik krwawień w skali roku i odsetek pacjentów z 0 krwawieniami (patrz Tabela 12). Mediana czasu obserwacji u tych pacjentów wyniosła 29,6 tygodnia (zakres: 18,4 do 63,0 tygodni). Tabela 12 HAVEN 2: Przegląd skuteczności (analiza etapowa)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	aABR (95% CI)bN = 59	cMediana ABR (IQR)bN = 59	% pacjentów z brakiemkrwawień(95% CI)bN = 59
Leczone krwawienia	0,3 (0,1; 0,5)	0 (0; 0)	86,4 (75; 94)
Wszystkie krwawienia	3,8 (2,2; 6,5)	0 (0; 3,4)	55,9 (42,4; 68,8)
Leczone krwawienia samoistne	0 (0; 0,2)	0 (0; 0)	98,3 (90,9; 100)
Leczone krwawienia do stawów	0,2 (0,1; 0,4)	0 (0; 0)	89,8 (79,2; 96,2)
Leczone krwawienia do wybranych stawów	0,1 (0; 0,7)	0 (0; 0)	96,6 (88,3; 99,6)
ABR = wskaźnik krwawień w skali roku; CI = przedział ufności; IQR = rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy 25-tym a 75-tym percentylema Obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR).b Dane dotyczące skuteczności pochodzą od pacjentów w wieku < 12 lat, którzy uczestniczyli w badaniu HAVEN 2 przez co najmniej 12 tygodni (N = 59), ponieważ głównym celem badania była ocena skutków leczenia w zależności od wieku.c Obliczony ABRDefinicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.Leczone krwawienia: krwawienia leczone lekami omijającymi.Wszystkie krwawienia: krwawienia leczone i nieleczone lekami omijającymi.Pacjenci z narażeniem na emicizumab rozpoczynali od dawki nasycającej 3 mg/kg mc./tydzień przez 4tygodnie.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie danych wewnątrzosobniczych cotygodniowa profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra spowodowała klinicznie istotną (98%) redukcję występowania leczonych krwawień u 18 dzieci i młodzieży, którzy otrzymywali co najmniej przez 12 tygodni profilaktykę produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z częstością krwawień u tych pacjentów odnotowaną w badaniu NIS przed włączeniem do tego badania (Tabela 13). Tabela 13 HAVEN 2: Porównanie wewnątrzosobnicze wskaźnika krwawień (krwawienia leczone) w skali roku po zastosowaniu profilaktyki produktem leczniczym Hemlibra w porównaniu z wcześniejszą profilaktyką lekami omijającymi

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wcześniejsze leczenie lekami omijającymi* (N = 18)	Profilaktyka produktem leczniczym Hemlibra (N = 18)
Krwawienia leczone
ABR (95% CI)	19,8 (15,3; 25,7)	0,4 (0,15; 0,88)
% redukcja (RR)	98%
0,02
% pacjentów z 0 krwawieniami (95% CI)	5,6 (0,1; 27,3)	77,8 (52,4; 93,6)
Mediana ABR (IQR)	16,2 (11,49; 25,78)	0 (0; 0)
* Wcześniejsze leczenie profilaktyczne u 15 z 18 pacjentów; wcześniejsze leczenie epizodyczne („nażądanie”) u 3 pacjentówWspółczynnik częstości i przedział ufności (CI) obliczane z modelu dwumianowej regresji negatywnej (NBR), a wartość p pochodzi ze stratyfikowanego testu Walda, porównującego częstość krwawień pomiędzy określonymi grupami.Dane do porównania wewnątrzosobniczego pochodzą z NIS.Analizą objęto tylko pacjentów uczestniczących w badaniu NIS i w badaniu HAVEN 2. Definicje krwawienia przyjęte na podstawie kryteriów ISTH.Leczone krwawienia: krwawienia leczone lekami omijającymi.Pacjenci narażeni na emicizumab rozpoczęli od dawki nasycającej wynoszącej 3mg/kg mc./tydzień podawanej przez 4tygodnie.ABR = wskaźnik krwawień w skali roku; CI = przedział ufności; IQR = rozstęp ćwiartkowy, pomiędzy25-tym a 75-tym percentylemChociaż w profilaktyce emicizumabem obserwowano większe przestrzeganie zaleceń dotyczących terapii niż w przypadku stosowanej wcześniejszej profilaktyki lekami omijającymi (BPA), nie stwierdzono różnicy w ABR u pacjentów z ≥80% lub < 80% zgodnością w zakresie przyjętych dawek podczas profilaktyki BPA zgodnie ze standardowymi wymogami podanymi w drukach informacyjnych (dane należy interpretować z zachowaniem ostrożności ze względu na małą wielkość próby)Ze względu na krótki okres półtrwania leków omijających nie zakłada się występowania efektuprzeniesienia po odstawieniu BPA.Tylko pięć pierwszych dawek emicizumabu musiało być podawanych pod nadzorem, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania i wprawę w technice wstrzykiwania. Podobnie jak w przypadku profilaktyki BPA wszystkie kolejne dawki emicizumabu mogły być wstrzykiwane samodzielnie w domu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki związane ze stanem zdrowia u dzieci i młodzieży Wyniki związane ze stanem zdrowia w badaniu HAVEN 2 W badaniu HAVEN 2 HRQoL u pacjentów w wieku od ≥ 8 do < 12 lat oceniano w tygodniu 25. na podstawie kwestionariusza Haemo-QoL-SF przeznaczonego dla dzieci (patrz Tabela 14). Kwestionariusz Haemo-QoL-SF jest sprawdzoną i rzetelną miarą HRQoL. HRQoL u pacjentów w wieku < 12 lat oceniano także w tygodniu 25. na podstawie dostosowanego kwestionariusza InhibQoL z aspektami dotyczącymi obciążenia opiekunów, wypełnianego przez opiekunów (patrz Tabela 14). Dostosowany kwestionariusz InhibQoL jest sprawdzoną i rzetelną miarą HRQoL. Tabela 14 Badanie HAVEN 2: Zmiana od wartości wyjściowych do tygodnia 25. w ocenie wyniku zdrowia fizycznego pacjentów (w wieku < 12 lat) po leczeniu profilaktycznym produktem leczniczym Hemlibra, na podstawie zgłoszeń pacjentów i opiekunów

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Haemo-QoL-SF
Wynik dotyczący zdrowia fizycznego (zakres od 0 do 100) a
Średni wynik wyjściowy (95% CI) (n = 18)	29,5 (16,4 – 42,7)
Średnia zmiana od wyniku wyjściowego (95% CI)(n = 15)	-21,7 (-37,1 – -6,3)
	Dostosowany kwestionariusz InhibQoL zaspektami obciążenia opiekunów
Wynik dotyczący zdrowia fizycznego (zakres od 0 do 100)a
Średni wynik wyjściowy (95% CI) (n = 54)	37,2 (31,5 – 42,8)
Średnia zmiana od wyniku wyjściowego (95% CI)(n = 43)	-32,4 (-38,6 – -26,2)
a Mniejsze wyniki (wyniki ujemne dotyczące zmiany) odpowiadają lepszemu funkcjonowaniuAnalizy opierają się na danych pacjentów zebranych zarówno na początku badania, jak i w 25. tygodniu oceny.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie ze stosowaniem leków omijających lub FVIII podczas operacji i zabiegów chirurgicznych jest ograniczone. Stosowanie leków omijających lub FVIII podczas operacji i zabiegów chirurgicznych było określane przez badacza. W razie wystąpienia krwawienia przełomowego u pacjentów otrzymujących profilaktykę emicizumabem należy zastosować dostępne terapie. Wskazówki dotyczące stosowania leków omijających – patrz punkt 4.4 Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej u pacjentów leczonych emicizumabem. W zbiorczych badaniach klinicznych łącznie przebadano 739 pacjentów pod kątem przeciwciał przeciwko emicizumabowi. U trzydziestu sześciu pacjentów (4,9%) badania na obecność przeciwciał przeciwko emicizumabowi dały wynik pozytywny. U 19 pacjentów (2,6%) przeciwciała przeciwko emicizumabowi wykazywały działanie neutralizujące w warunkach in vitro .

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 19 pacjentów, neutralizujące przeciwciała przeciwko emicizumabowi nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lub skuteczność produktu leczniczego Hemlibra u 15 pacjentów, podczas gdy zmniejszone stężenie emicizumabu w osoczu obserwowano u czterech pacjentów (0,5%). U jednego pacjenta (0,1%) z neutralizującymi przeciwciałami przeciwko emicizumabowi i zmniejszonym stężeniem emicizumabu w osoczu wystąpiła utrata skuteczności po pięciu tygodniach leczenia i leczenie produktem leczniczym Hemlibra zostało zakończone. Ogólnie profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Hemlibra był podobny u pacjentów z przeciwciałami przeciwko emicizumabowi (w tym przeciwciałami neutralizującymi) i u pacjentów bez tych przeciwciał (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hemlibra u cierpiących na hemofilię A pacjentów w wieku 65 lat i starszych pochodzą z badań HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 i HAVEN 6.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie ograniczonych danych nie ma dowodów sugerujących występowanie różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne emicizumabu określano za pomocą analizy niekompartmentowej u osób zdrowych oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w bazie danych pochodzących od 389 pacjentów z hemofilią A. Wchłanianie Po podskórnym podaniu pacjentom z hemofilią A, okres półtrwania absorpcji wyniósł 1,6 dnia. Po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 3 mg/kg mc. raz na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie pacjentom z hemofilią A średnie (±SD) najmniejsze stężenie emicizumabu w osoczu osiągnęło wartość 52,6±13,6 µg/ml po 5. tygodniu. Tabela 15 przedstawia przewidywane średnie (±SD) C trough i C max oraz stosunki C max /C trough w stanie stacjonarnym po podaniu zalecanych dawek podtrzymujących 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 6 mg/kg mc. raz na cztery tygodnie. Tabela 15 Średnie (± SD) stężenie emicizumabu w stanie stacjonarnym

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

	Dawka podtrzymująca
Parametry	1,5 mg/kg mc. QW	3 mg/kg mc. Q2W	6 mg/kg mc. Q4W
Cmax, ss (µg/ml)	54,9±15,9	58,1±16,5	66,8±17,7
Cavg, ss (µg/ml)	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7
Ctrough, ss (µg/ml)	51,1±15,3	46,7±16,9	38,3±14,3
Cmax/Ctrough stosunek	1,08±0,03	1,26±0,12	1,85±0,46
Cavg, ss = średnie stężenie w stanie stacjonarnym; Cmax, ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; Ctrough, ss = najmniejsze stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; QW = raz w tygodniu; Q2W = co dwa tygodnie; Q4W = co cztery tygodnie. Parametry farmakokinetyczne pochodzą z modelu farmakokinetykipopulacyjnej.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobne profile farmakokinetyczne obserwowano po dawkowaniu raz na tydzień (3 mg/kg mc./tydzień przez 4 tygodnie, a następnie 1,5 mg/kg mc./tydzień) u dorosłych/młodzieży (≥12 lat) i dzieci (<12 lat) (patrz Rycina 1). Średnie (95%CI) stężenie emicizumabu (µg/ml) Rycina 1: Średnie (±95% CI) stężenie emicizumabu w osoczu w porównaniu z profilami czasu u pacjentów w wieku ≥ 12 lat (badania HAVEN 1 I HAVEN 3) w porównaniu z pacjentami w wieku < 12 lat (badanie HAVEN 2) Pacjenci ≥ 12 lat (n=213) Pacjenci < 12 lat (n=60)

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych bezwzględna dostępność biologiczna po podskórnym podaniu dawki 1 mg/kg mc. mieściła się pomiędzy 80,4% a 93,1%, w zależności od miejsca wstrzyknięcia. Podobne parametry farmakokinetyczne obserwowano po podskórnym podaniu w brzuch, górną część ramienia i udo. Emicizumab może być podawany zamiennie w te miejsca na ciele (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki emicizumabu wynoszącej 0,25 mg/kg mc. osobom zdrowym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 106 ml/kg mc. (tj. 7,4 l u osoby dorosłej ważącej 70 kg). Pozorna objętość dystrybucji (V/F),szacowana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, u pacjentów z hemofilią A po podaniu wielokrotnych podskórnych dawek emicizumabu wyniosła 10,4 l. Metabolizm Metabolizm emicizumabu nie był badany. Przeciwciała IgG są głównie katabolizowane w mechanizmie proteolizy lizosomalnej, a następnie usuwane z organizmu lub ponownie przez niego wykorzystywane.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu dawki 0,25 mg/kg mc. osobom zdrowym, całkowity klirens emicizumabu wyniósł 3,26 ml/kg mc./dobę (tj. 0,228 l/dobę u osoby dorosłej ważącej 70 kg), a średni okres półtrwania w fazie końcowej wyniósł 26,7 dnia. Po pojedynczym podskórnym wstrzyknięciu leku osobom zdrowym okres półtrwania eliminacji wyniósł około 4 do 5 tygodni. Po wielokrotnych podskórnych wstrzyknięciach leku pacjentom z hemofilią A, pozorny klirens wyniósł 0,272 l/dobę, a pozorny okres półtrwania eliminacji wyniósł 26,8 dni. Liniowość dawki U pacjentów z hemofilią A po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Hemlibra w zakresie dawek od 0,3 do 6 mg/kg mc. farmakokinetyka emicizumabu była proporcjonalna do dawki leku. Ekspozycja (C avg ss ) po podaniu wielokrotnych dawek jest porównywalna pomiędzy dawką 1,5 mg/kg mc. raz na tydzień, 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie i dawką 6 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Wpływ wieku na farmakokinetykę emicizumabu był oceniany w analizie farmakokinetyki populacyjnej, którą objęto 5 niemowląt (≥1 miesiąca do < 2 lat), 55 dzieci (poniżej 12 lat) i 50 nastolatków (12 do < 18 lat) z hemofilią A. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę emicizumabu u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Wpływ wieku na farmakokinetykę emicizumabu był oceniany w analizie farmakokinetyki populacyjnej, którą objęto trzynastu pacjentów w wieku 65 lat i starszych (żaden z pacjentów nie miał więcej niż 77 lat). Względna biodostępność zmniejszyła się w starszym wieku, ale nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce emicizumabu pomiędzy pacjentami w wieku < 65 lat a pacjentami w wieku ≥ 65 lat. Rasa Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone u pacjentów z hemofilią A wykazały, że rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę emicizumabu.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku pod kątem tego czynnika demograficznego. Płeć Dane pochodzące od pacjentek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań poświęconych wpływowi zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę emicizumabu. U większości pacjentów z hemofilią A objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej występowała prawidłowa czynność nerek (N = 332; klirens kreatyniny [CLcr] ≥ 90 ml/min) lub łagodne zaburzenia czynności nerek (N = 27; CLcr 60-89 ml/min). Łagodne zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na farmakokinetykę emicizumabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Hemlibra u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (tylko 2 pacjentów z CLcr 30-59 ml/min) i brak jest dostępnych danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę emicizumabu nie może być określony.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Emicizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i jest usuwany na drodze katabolizmu, a nie wydzielania nerkowego, zatem nie należy oczekiwać konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań poświęconych wpływowi zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę emicizumabu. U większości pacjentów z hemofilią A objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej występowała prawidłowa czynność wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤ GGN, N=300) lub łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny od 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT, N=51). Tylko u 6 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (1,5× GGN < stężenie bilirubiny ≤ 3 × GGN i dowolna wartość AspAT). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę emicizumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie były przeprowadzone specyficzne badania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emicizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych. Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Hemlibra u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Emicizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i jest usuwany na drodze katabolizmu, a nie metabolizmu wątrobowego, zatem nie należy oczekiwać konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Inne populacje specjalne Modelowanie pokazuje, że rzadsze dawkowanie u pacjentów z hipoalbuminemią i zbyt niską w stosunku do wieku masą ciała powoduje mniejszą ich ekspozycję na emicizumab; symulacje wskazują, że tacy pacjenci nadal mogliby odnieść korzyści z leczenia emicizumabem. Jednak tacy pacjenci nie zostali włączeni do programu badań klinicznych z lekiem.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, w tym punktów końcowych w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i punktów końcowych dotyczących toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność Emicizumab nie powodował żadnych zmian w narządach rozrodczych samców i samic małp cynomolgus do najwyższej badanej dawki wynoszącej 30 mg/kg mc./tydzień (co odpowiada 11- krotności ekspozycji na lek u ludzi po podaniu największej dawki wynoszącej 3 mg/kg mc./tydzień, w oparciu o AUC). Działanie teratogenne Brak jest dostępnych danych dotyczących potencjalnych działań niepożądanych emicizumabu na rozwój zarodka i płodu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U zwierząt po wstrzyknięciu podskórnym odnotowano odwracalny krwotok, okołonaczyniowy naciek z komórek jednojądrzastych, zwyrodnienie/martwicę tkanki podskórnej oraz obrzęk śródbłonka w tkance podskórnej.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina L-histydyna Kwas L-asparaginowy Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych pomiędzy produktem leczniczym Hemlibra a zalecanymi strzykawkami polipropylenowymi lub poliwęglanowymi oraz igłami ze stali nierdzewnej. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2 lata. Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2 lata. Po wyjęciu z lodówki nieotwarte fiolki można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 30  C) przez okres do 7 dni. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nieotwarte fiolki można włożyć z powrotem do lodówki.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt leczniczy jest przechowywany poza lodówką, a następnie ponownie umieszczony w lodówce, całkowity łączny czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 7 dni. Fiolki nie powinny być nigdy narażone na działanie temperatury powyżej 30  C. Fiolki przechowywane w temperaturze pokojowej dłużej niż przez 7 dni lub narażone na działanie temperatury przekraczającej 30  C należy wyrzucić. Przekłuta fiolka i napełniona strzykawka Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po przeniesieniu roztworu z fiolki do strzykawki produkt leczniczy należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznym pudełku kartonowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hemlibra 30 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i szarym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 12 mg emicizumabu w 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i błękitnym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 30 mg emicizumabu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Hemlibra 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i fioletowym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 60 mg emicizumabu w 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i turkusowym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 105 mg emicizumabu w 0,7 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i brązowym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 150 mg emicizumabu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę. Fiolka o pojemności 3 ml wykonana z bezbarwnego szkła typu I, z zatyczką z gumy butylowej powlekana warstwą fluoro-żywicy, z karbowaną aluminiową nakładką i żółtym plastikowym kapslem. Każda fiolka zawiera 300 mg emicizumabu w 2 ml roztworu do wstrzykiwań. Każde pudełko kartonowe zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór Hemlibra jest jałowym, gotowym do użycia roztworem niezawierającym konserwantów, przeznaczonym do wstrzyknięcia podskórnego i niewymagającym rozcieńczania. Należy obejrzeć uważnie produkt leczniczy Hemlibra przed podaniem, aby upewnić się, że nie zawiera on cząstek lub przebarwień. Roztwór Hemlibra ma kolor od bezbarwnego do lekko żółtego. W przypadku widocznych cząstek lub przebarwień roztwór Hemlibra należy wyrzucić. Nie wstrząsać. Fiolki z produktem leczniczym Hemlibra w postaci roztworu do wstrzykiwań są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Aby pobrać produkt leczniczy Hemlibra z fiolki i wykonać wstrzyknięcie podskórne potrzebna jest strzykawka, igła do pobierania roztworu z fiolki i igła do wstrzyknięć.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zalecenia: Do wstrzyknięć roztworu Hemlibra o pojemności do 1 ml należy użyć strzykawki o pojemności 1 ml, natomiast do wstrzyknięć objętości powyżej 1 ml i nieprzekraczającej 2 ml należy używać strzykawki o pojemności od 2 do 3 ml. Wskazówki dotyczące postępowania w przypadku pobierania zawartości kilku fiolek do jednej strzykawki, patrz “Instrukcja użycia” produktu leczniczego Hemlibra. W pojedynczym wstrzyknięciu przepisanej dawki nie należy łączyć produktu leczniczego Hemlibra pochodzącego z fiolek o różnych stężeniach (30 mg/ml i 150 mg/ml). Strzykawka 1 ml Kryteria: Przezroczysta strzykawka polipropylenowa lub poliwęglanowa z zakończeniem typu Luer-lock™, z podziałką co 0,01 ml. Strzykawka o pojemności od 2 do 3 ml Kryteria: Przezroczysta strzykawka polipropylenowa lub poliwęglanowa z zakończeniem typu Luer-lock™, z podziałką co 0,1 ml.

CHPL leku Hemlibra, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Igła z filtrem do pobierania roztworu z fiolki Kryteria dla igły z filtrem do pobierania roztworu z fiolki: Igła wykonana ze stali nierdzewnej z łącznikiem typu Luer-lock™, o grubości 18 G i długości 35 mm (1½″), zawierająca filtr o średnicy 5 µm oraz najlepiej z połowicznie stępionym zakończeniem. Igła do wstrzyknięć Kryteria: Igła wykonana ze stali nierdzewnej z łącznikiem typu Luer-lock™, o grubości 26 G (dopuszczalny zakres: 25-27 G) i długości zalecanej 9 mm (3/8″) lub maksymalnie 13mm (½″), najlepiej posiadająca zabezpieczenie igły bezpiecznej. Dodatkowe informacje dotyczące podawania, patrz punkt 4.2 i ulotka dla pacjenta (punkt 7 Instrukcja użycia). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALTUVOCT 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALTUVOCT 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALTUVOCT 750 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALTUVOCT 1 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALTUVOCT 2 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALTUVOCT 3 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALTUVOCT 4 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALTUVOCT 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 83 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. ALTUVOCT 500 j.m.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 167 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. ALTUVOCT 750 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 250 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. ALTUVOCT 1 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 333 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. ALTUVOCT 2 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 j.m. efanezoktokogu alfa.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 667 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. ALTUVOCT 3 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 1 000 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. ALTUVOCT 4 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 j.m. efanezoktokogu alfa. Produkt leczniczy ALTUVOCT zawiera po rekonstytucji około 1 333 j.m./ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efanezoktokogu alfa. Aktywność oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time , APTT) z wykorzystaniem odczynnika Actin-FSL.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Efanezoktokog alfa [ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA)] jest białkiem zawierającym 2 829 aminokwasów. Efanezoktokog alfa jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (ang. human embryonic kidney , HEK). W procesie wytwarzania nie stosuje się żadnych surowców pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: przejrzysty, bezbarwny roztwór. pH: 6,5 do 7,2 Osmolalność: 586 do 688 mOsm/kg

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ALTUVOCT można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Po ukończeniu odpowiedniego szkolenia dotyczącego prawidłowej techniki wstrzykiwania (patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta) pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy ALTUVOCT, lub może mu go podać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna, że jest to odpowiednie. Monitorowanie leczenia Odpowiedź na czynnik VIII może różnić się u poszczególnych pacjentów, wykazując różny okres półtrwania i poziom odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Monitorowanie aktywności czynnika VIII w celu dostosowania dawki zwykle nie jest konieczne w trakcie rutynowej profilaktyki. W przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwawień wymagane jest oznaczanie aktywności czynnika VIII w celu określenia dawki i częstości powtarzania wstrzykiwań.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika APTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń aktywności czynnika VIII w osoczu. Mogą występować również znaczące różnice między wynikami testów uzyskanych za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na APTT a wynikami testu chromogennego wykonywanego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to istotne zwłaszcza w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Zaleca się stosowanie zatwierdzonego jednostopniowego testu krzepnięcia w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w osoczu zawartego w produkcie leczniczym ALTUVOCT. W trakcie rozwoju klinicznego stosowano jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dawkowanie

Zgodnie z wynikami analizy porównawczej próbek z badań klinicznych, aby oszacować aktywność czynnika VIII u pacjenta wyniki uzyskane przy użyciu testu chromogennego należy podzielić przez 2,5 (patrz punkt 4.4). Ponadto, badanie terenowe porównujące różne odczynniki APTT wykazało około 2,5 razy większą aktywność czynnika VIII w przypadku stosowania odczynnika Actin-FS zamiast Actin-FSL w jednostopniowym teście krzepnięcia i o około 30% niższą aktywność w przypadku stosowania odczynnika SynthASil. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczbę podanych jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dawkowanie

Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym mililitrze (ml) normalnego ludzkiego osocza. W przypadku dawki 50 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, spodziewany odzysk w osoczu in vivo aktywności czynnika VIII wyrażonej w j.m./dl (lub % normy) określa się wg następującego wzoru: Szacowany wzrost aktywności czynnika VIII (j.m./dl lub % normy) = 50 j.m./kg × 2 (j.m./dl na j.m./kg) Leczenie na żądanie Dawkowanie produktu leczniczego ALTUVOCT w leczeniu na żądanie, w celu kontrolowania epizodów krwawienia i w leczeniu okołooperacyjnym przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ALTUVOCT w leczeniu epizodów krwawienia i w przypadku zabiegów chirurgicznych

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwotoku / Rodzajzabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka	Dodatkowe informacje
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawów, krwawienie do mięśni lub jamy ustnej	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	W przypadku niewielkichi umiarkowanie nasilonych epizodów krwawienia występujących w ciągu 2 do 3 dni po podaniu dawki profilaktycznej można zastosować mniejszą dawkę 30 j.m./kg.Można rozważyć podanie dodatkowejdawki 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2do 3 dni.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawów; krwawienie do mięśni lub krwiak	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	Można rozważyć podawanie dodatkowych dawek 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do czasu ustąpienia krwawienia.
Krwawienia zagrażające życiu	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	Można podawać dodatkowe dawki 30 lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi z ekstrakcją zęba włącznie	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	Można rozważyć podanie dodatkowejdawki 30 lub 50 j.m./kg po upływie 2do 3 dni.
Poważne zabiegi chirurgiczne	Pojedyncza dawka 50 j.m./kg	W razie konieczności klinicznej można podawać dodatkowe dawki 30lub 50 j.m./kg co 2 do 3 dni aż do odpowiedniego zagojenia rany.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dawkowanie

W celu wznowienia profilaktyki (jeśli dotyczy) po leczeniu krwawienia zaleca się zachowanie odstępu wynoszącego co najmniej 72 godziny między ostatnią dawką 50 j.m./kg podaną w leczeniu krwawienia a ponownym rozpoczęciem dawkowania w ramach profilaktyki. Po upływie tego czasu profilaktykę można kontynuować jak do tej pory zgodnie z regularnym schematem dawkowania dla pacjenta. Profilaktyka Zalecane dawkowanie produktu leczniczego ALTUVOCT w celu rutynowej profilaktyki u dorosłych i dzieci to 50 j.m./kg podawane raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥ 65 lat jest ograniczone. Zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla pacjentów w wieku < 65 lat. Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Podanie dożylne. Całą dawkę produktu leczniczego ALTUVOCT należy wstrzykiwać dożylnie przez 1 do 10 minut, w zależności od stanu komfortu pacjenta.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego ALTUVOCT możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem leczenia pacjentów z hemofilią A.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza przy użyciu zmodyfikowanych testów. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne nasilenia choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji. Ryzyko to utrzymuje się przez całe życie, chociaż występuje niezbyt często. Znaczenie kliniczne wytwarzania inhibitorów będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym małe miana stanowią mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o dużym mianie. Zasadniczo, wszystkich pacjentów leczonych produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII należy dokładnie monitorować pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku obecności inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII. Monitorowanie badań laboratoryjnych Aby oszacować aktywność czynnika VIII u pacjenta, w przypadku stosowania testu chromogennego lub jednostopniowego testu krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FS wynik należy podzielić przez 2,5 (patrz punkt 4.2). Należy zauważyć, że ten czynnik konwersji stanowi jedynie wartość szacunkową (średni stosunek test chromogenny/jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N = 3 353).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z zastosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ALTUVOCT nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ALTUVOCT (patrz punkt 5.1). Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie badań klinicznych fazy III z udziałem 277 wcześniej leczonych pacjentów z ciężką hemofilią A, spośród których 161 (58,2%) stanowili dorośli (w wieku 18 lat i starsi), 37 (13,4%) stanowiła młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat ), a 79 (28,5%) stanowiły dzieci w wieku poniżej 12 lat. Działania niepożądane po podaniu produktu (podsumowane w tabeli 2) zgłaszano u 111 (40,1%) z 277 pacjentów leczonych w ramach rutynowej profilaktyki lub leczenia na żądanie. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ALTUVOCT w badaniach klinicznych

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Działania niepożądane	Kategoria częstości występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy1	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk	Często
Wysypka2	Często
Pokrzywka3	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Ból stawów	Bardzo często
Ból kończyn	Często
Ból pleców	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Często
Reakcja w miejscu wstrzyknięcia4	Niezbyt często

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Działania niepożądane

1 Ból głowy, w tym migrena. 2. Wysypka, w tym wysypka grudkowo-plamista. 3. Pokrzywka, w tym pokrzywka grudkowa. 4. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia, w tym krwiak w miejscu wstrzyknięcia i zapalenie skóry w miejscu wstrzyknięcia. Dzieci i młodzież Nie obserwowano żadnych specyficznych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami z populacji dzieci i młodzieży a pacjentami dorosłymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano żadnych objawów przedawkowania ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. Mechanizm działania Efanezoktokog alfa jest substytucyjnym leczeniem czynnikiem VIII. Aktywowany czynnik VIII działa jak kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co może prowadzić do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie lub w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Należy pamiętać, że roczny wskaźnik krwawień (ang. annualized bleeding rate , ABR) nie jest porównywalny dla różnych koncentratów czynnika krzepnięcia ani pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ALTUVOCT (efanezoktokog alfa), inaczej rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII Fc-czynnik von Willebranda-XTEN, jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, który tymczasowo zastępuje brakujący czynnik krzepnięcia VIII konieczny do uzyskania skutecznej hemostazy. Efanezoktokog alfa to białko FVIII, które zostało zaprojektowane w taki sposób, aby nie wiązało się z endogennym VWF, w celu wydłużenia okresu półtrwania wynikającego z interakcji FVIII-VWF. Domena D’D3 VWF jest regionem, który wchodzi w interakcję z FVIII. Przyłączanie domeny D’D3 VWF do białka fuzyjnego rFVIII-Fc zapewnia ochronę i stabilność FVIII i zapobiega interakcji FVIII z endogennym VWF, wydłużając w ten sposób okres półtrwania FVIII wynikającego z klirensu VWF.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 (IgG1) wiąże się z noworodkowym receptorem Fc (FcRn). FcRn jest częścią naturalnie występującego szlaku opóźniającego degradację lizosomalną immunoglobulin poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania białka fuzyjnego w osoczu. Efanezoktokog alfa zawiera 2 polipeptydy XTEN, które dodatkowo zwiększają jego farmakokinetykę. Naturalna domena B FVIII (poza 5 aminokwasami) jest zastępowana pierwszym polipeptydem XTEN poprzez wstawienie go między reszty aminokwasowe FVIII N745 i E1649; natomiast drugi polipeptyd XTEN jest wstawiany między domenę D’D3 a Fc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ALTUVOCT oceniano w dwóch wieloośrodkowych, prospektywnych, prowadzonych metodą otwartej próby badaniach klinicznych fazy III (jedno badanie u dorosłych i młodzieży [XTEND-1] i jedno badanie pediatryczne u dzieci w wieku < 12 lat [XTEND-Kids, patrz „Dzieci i młodzież”]) u wcześniej leczonych pacjentów z ciężką hemofilią A (< 1% endogennej aktywności FVIII lub udokumentowana mutacja genetyczna odpowiedzialna za ciężką hemofilię A).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego ALTUVOCT są również oceniane w długoterminowym badaniu przedłużonym. We wszystkich badaniach oceniano skuteczność rutynowej profilaktyki dawką tygodniową 50 j.m./kg i określano skuteczność hemostatyczną w leczeniu epizodów krwawienia oraz podczas postępowania okołooperacyjnego u uczestników poddawanych poważnym lub niewielkim zabiegom chirurgicznym. Ponadto skuteczność profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT w porównaniu do wcześniej profilaktycznie stosowanego czynnika VIII oceniano również dokonując porównania wewnątrzosobniczego u uczestników, którzy brali udział w prospektywnym badaniu obserwacyjnym (OBS16221) przed włączeniem do badania XTEND-1. Skuteczność kliniczna w trakcie rutynowej profilaktyki u dorosłych/młodzieży Do zakończonego już badania z udziałem dorosłych i młodzieży (XTEND-1) włączono łącznie 159 wcześniej leczonych pacjentów (158 uczestników płci męskiej i 1 płci żeńskiej) z ciężką hemofilią A.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy byli w wieku od 12 do 72 lat, w tym 25 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat. Wszystkich 159 włączonych do badania uczestników otrzymało co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego ALTUVOCT i spełniało kryteria oceny skuteczności. Badanie ukończyło łącznie 149 uczestników (93,7%). Skuteczność dawki tygodniowej 50 j.m./kg produktu leczniczego ALTUVOCT w rutynowej profilaktyce oceniano na podstawie średniej wartości rocznego wskaźnika krwawień (ang. annualized bleeding rate , ABR) (tabela 3) i na porównaniu ABR w trakcie profilaktyki w ramach badania klinicznego z ABR w trakcie profilaktyki czynnikiem VIII przed włączeniem do badania (tabela 4). Łącznie 133 dorosłych i młodzieży, którzy otrzymywali czynnik VIII w ramach profilaktyki przed włączeniem do badania, zostało przypisanych do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT w celu rutynowej profilaktyki w dawce 50 j.m./kg raz na tydzień przez 52 tygodni (grupa A).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowych 26 uczestników, którzy przed włączeniem do badania otrzymywali epizodyczne leczenie (na żądanie) czynnikiem VIII, otrzymywało epizodyczne leczenie (na żądanie) produktem leczniczym ALTUVOCT w dawce 50 j.m./kg przez 26 tygodni, a następnie w celu rutynowej profilaktyki w dawce 50 j.m./kg raz na tydzień przez 26 tygodni (grupa B). Łącznie 115 uczestników otrzymało leczenie łącznie przez co najmniej 50 dni ekspozycji w grupie A, a 17 uczestników ukończyło co najmniej 25 dni ekspozycji rutynowej profilaktyki w grupie B. Tabela 3: Podsumowanie rocznego wskaźnika krwawień (ang. annualized bleeding rate , ABR) w przypadku profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT, leczenia na żądanie produktem leczniczym ALTUVOCT oraz po zmianie leczenia na profilaktykę produktem leczniczym ALTUVOCT u uczestników w wieku ≥ 12 lat

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy1	Grupa A Profilaktyka2	Grupa BLeczenie na żądanie3	Grupa B Profilaktyka3
	N = 133	N = 26	N = 26
Krwawienia
Średnia ABR (95% CI)4	0,71 (0,52; 0,97)	21,41 (18,81; 24,37)	0,70 (0,33; 1,49)
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 1,04)	21,13 (15,12; 27,13)	0,00 (0,00; 0,00)
Liczba uczestników bez krwawień, %	64,7	0	76,9
Spontaniczne krwawienia
Średnia ABR (95% CI)4	0,27 (0,18; 0,41)	15,83 (12,27; 20,43)	0,44 (0,16; 1,20)
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 0,00)	16,69 (8,64; 23,76)	0,00 (0,00; 0,00)
Liczba uczestników bez krwawień, %	80,5	3,8	84,6
Krwawienia do stawów
Średnia ABR (95% CI)4	0,51 (0,36; 0,72)	17,48 (14,88; 20,54)	0,62 (0,25; 1,52)
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 1,02)	18,42 (10,80; 23,90)	0,00 (0,00; 0,00)
Liczba uczestników bez krwawień, %	72,2	0	80,8

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wszystkie analizy punktów końcowych obejmujących krwawienia są oparte na przypadkach leczonych krwawień. 2. Uczestnicy przypisani do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT w ramach profilaktyki przez 52 tygodnie. 3. Uczestnicy przypisani do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT przez 26 tygodni. 4. Na podstawie ujemnego modelu dwumianowego. ABR = roczny wskaźnik krwawień; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); IQR = rozstęp międzykwartylowy (ang. interquartile range ), pomiędzy 25. a 75. percentylem. Porównanie wewnątrzosobnicze ABR w trakcie profilaktyki podczas trwania badania klinicznego oraz przed włączeniem do badania klinicznego wykazało statystycznie istotne zmniejszenie o 77% w zakresie ABR w rutynowej profilaktyce produktem leczniczym ALTUVOCT w porównaniu z profilaktyką czynnikiem VIII przed włączeniem do badania (patrz tabela 4). Tabela 4: Porównanie wewnątrzosobnicze rocznego wskaźnika krwawień (ang.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

annualized bleeding rate , ABR) w trakcie profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT z profilaktyką czynnikiem VIII przed włączeniem do badania u uczestników w wieku ≥ 12 lat

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Profilaktyka w ramach badania klinicznego produktu leczniczego ALTUVOCT50 j.m./kg raz na tydzień(N = 78)	Leczenie standardoweprzed włączeniem do badania profilaktykaczynnikiem VIII2 (N = 78)
Mediana okresu obserwacji (tygodnie)(IQR)	50,09 (49,07; 51,18)	50,15 (43,86; 52,10)
Krwawienia
Średnia ABR (95% CI)1	0,69 (0,43; 1,11)	2,96 (2,00; 4,37)
Zmniejszenie ABR, % (95% CI)wartość-p	77 (58; 87)< 0,0001
Liczba uczestników bez krwawień, %	64,1	42,3
Mediana ABR (IQR)	0,00 (0,00; 1,04)	1,06 (0,00; 3,74)

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

1 Na podstawie ujemnego modelu dwumianowego. 2. Prospektywne badanie obserwacyjne (OBS16221). ABR = roczny wskaźnik krwawień; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); IQR = rozstęp międzykwartylowy (ang. interquartile range ), pomiędzy 25. a 75. percentylem. Porównanie wewnątrzosobnicze (N = 26) ABR podczas pierwszych 26 tygodni leczenia na żądanie produktem leczniczym ALTUVOCT z ABR w kolejnych 26 tygodniach w trakcie profilaktyki produktem leczniczym ALTUVOCT podawanym raz na tydzień (grupa B) wykazało klinicznie istotne zmniejszenie liczby krwawień o 97% w przypadku tygodniowego schematu profilaktycznego i zwiększenie odsetka pacjentów bez krwawień z 0 do 76,9%. Skuteczność w kontrolowaniu krwawienia W badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży (XTEND-1) leczono łącznie 362 epizody krwawienia produktem leczniczym ALTUVOCT, przy czym większość z nich występowała w trakcie leczenia na żądanie w grupie B. Większość epizodów krwawienia miała miejsce do stawów.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na pierwsze wstrzyknięcie była oceniana przez uczestników co najmniej 8 godzin po podaniu produktu leczniczego. Do oceny odpowiedzi zastosowano 4-punktową skalę: doskonała, dobra, umiarkowana i brak odpowiedzi. Skuteczność w zakresie kontroli epizodów krwawienia u uczestników w wieku ≥ 12 lat podsumowano w tabeli 5. Kontrola epizodów krwawienia była podobna w obydwu grupach leczenia. Tabela 5: Podsumowanie skuteczności w zakresie kontroli krwawienia u uczestników w wieku ≥ 12 lat

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba epizodów krwawienia	(N = 362)
Liczba wstrzyknięć w celu leczenia epizodu krwawienia, N (%)	> 2 wstrzyknięcia	350 (96,7)11 (3,0)1 (0,3)
Mediana dawki całkowitej w leczeniu epizodu krwawienia (j.m./kg) (IQR)		50,93 (50,00; 51,85)
Liczba wstrzyknięć kwalifikujących się do oceny	(N = 332)
Odpowiedź na leczenie epizodukrwawienia, N (%)	Doskonała lub dobra UmiarkowanaBrak odpowiedzi	315 (94,9)14 (4,2)3 (0,9)

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

1 wstrzyknięcie 2 wstrzyknięcia Leczenie okołooperacyjne krwawień Hemostazę okołooperacyjną oceniano w 49 przypadkach poważnych zabiegów chirurgicznych u 41 uczestników (32 dorosłych i 9 nastolatków i dzieci) w badaniach fazy III. Spośród 49 poważnych zabiegów chirurgicznych, w przypadku 48 zabiegów chirurgicznych wymagane było podanie pojedynczej dawki przedoperacyjnej w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego; w przypadku 1 poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie rutynowej profilaktyki nie podano żadnej przedoperacyjnej dawki nasycającej w dniu zabiegu chirurgicznego lub przed zabiegiem chirurgicznym. Mediana dawki na wstrzyknięcie przedoperacyjne wynosiła 50 j.m./kg (zakres 12,7-84,7). Średnia (SD) całkowita konsumpcja i liczba wstrzyknięć w trakcie okresu okołooperacyjnego (od dnia przed zabiegiem chirurgicznym do dnia 14. po zabiegu chirurgicznym) wynosiła odpowiednio 171,85 (51,97) j.m./kg i 3,9 (1,4).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena kliniczna odpowiedzi hemostatycznej podczas poważnego zabiegu chirurgicznego odbywała się z zastosowaniem 4-punktowej skali obejmującej możliwości wyboru: doskonała, dobra, umiarkowana lub słaba/brak. Działanie hemostatyczne produktu leczniczego ALTUVOCT oceniono jako „doskonałe” lub „dobre” w przypadku 48 z 49 zabiegów chirurgicznych (98%). Żaden zabieg chirurgiczny nie został oceniony z wynikiem „słabe/brak” lub „żadne”. Rodzaje ocenianych poważnych zabiegów chirurgicznych obejmowały poważne zabiegi ortopedyczne, takie jak artroplastyka stawu (wymiana stawu kolanowego, biodrowego i łokciowego), zabiegi rewizyjne stawu i zespolenie kostki. Inne poważne zabiegi chirurgiczne obejmowały ekstrakcję zęba trzonowego, odbudowę zęba i ekstrakcję zęba, obrzezanie, resekcję malformacji naczyniowej, zabieg naprawy przepukliny i operację plastyczną nosa / mentoplastykę.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniono dodatkowe 25 niewielkich zabiegów chirurgicznych; hemostazę określono jako „doskonałą” we wszystkich dostępnych przypadkach. Immunogenność Immunogenność oceniano w trakcie badań klinicznych produktu leczniczego ALTUVOCT u wcześniej leczonych dorosłych i dzieci z ciężką hemofilią A. W badaniach klinicznych nie wykryto wytworzenia inhibitorów przeciw produktowi leczniczemu ALTUVOCT. W trakcie badań klinicznych fazy III (mediana czasu trwania leczenia 96,3 tygodni) 4/276 (1,4%) pacjentów kwalifikujących się do oceny wytworzyło przemijające przeciwciała przeciw lekowi (ang. anti-drug antibodies , ADA) w trakcie leczenia. Nie obserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania. Dzieci i młodzież Rutynowa profilaktyka Skuteczność cotygodniowej dawki 50 j.m./kg produktu leczniczego ALTUVOCT w ramach rutynowej profilaktyki u dzieci w wieku < 12 lat oceniano za pomocą średniej ABR.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 74 dzieci (38 dzieci w wieku < 6 lat i 36 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat) włączono do otrzymywania produktu leczniczego ALTUVOCT w ramach rutynowej profilaktyki w dawce 50 j.m./kg dożylnie raz na tydzień przez 52 tygodnie. U wszystkich 74 uczestników rutynowa profilaktyka prowadziła do całkowitej średniej ABR (95% CI) wynoszącej 0,9 (0,6; 1,4) i mediany (Q1, Q3) ABR wynoszącej 0 (0; 1,0) dla leczonych krwawień. Analiza czułości (N = 73), z której wykluczono jednego uczestnika, który nie otrzymał cotygodniowego leczenia profilaktycznego określonego w protokole przez dłuższy czas, wykazała średnią wartość ABR (95% CI) równą 0,6 (0,4; 0,9) dla leczonych krwawień [mediana (Q1; Q3) 0 (0; 1,0)]. U 47 dzieci (64,4%) nie wystąpił żaden epizod krwawienia, który wymagałby leczenia. Średnia wartość ABR (95% CI) dla leczonych spontanicznych krwawień wynosiła 0,2 (0; 0,3) [mediana (Q1; Q3) 0 (0; 0)].

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dla leczonych krwawień do stawów średnia wartość ABR (95% CI) wynosiła 0,3 (0,2; 0,6), a mediana (Q1; Q3) wynosiła 0 (0; 0). Kontrolowanie krwawień Skuteczność w zakresie kontroli krwawień u dzieci w wieku < 12 lat oceniano w badaniu pediatrycznym, za wyjątkiem jednego uczestnika, który nie otrzymał cotygodniowego leczenia profilaktycznego zgodnie z protokołem przez dłuższy czas. Produktem leczniczym ALTUVOCT leczono łącznie 43 epizody krwawień. Krwawienie ustąpiło po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia 50 j.m./kg produktu leczniczego ALTUVOCT w 95,3% epizodów krwawień. Mediana (Q1; Q3) całkowitej dawki w leczeniu epizodu krwawienia wynosiła 52,6 j.m./kg (50,0; 55,8).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę produktu leczniczego ALTUVOCT oceniano w badaniach fazy III XTEND-1 i XTEND-Kids, włączając do nich odpowiednio 159 dorosłych i młodzieży oraz 74 dzieci w wieku < 12 lat do otrzymywania cotygodniowych wstrzyknięć dożylnych 50 j.m./kg. Spośród dzieci w wieku < 12 lat, u 37 uczestników dostępne były profile farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego ALTUVOCT. Efanezoktokog alfa wykazywał okres półtrwania około 4-krotnie dłuższy niż produkty zawierające czynnik VIII o standardowym okresie półtrwania i około 2,5- do 3-krotnie dłuższy niż produkty zawierające czynnik VIII o wydłużonym okresie półtrwania. Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego ALTUVOCT przedstawiono w tabeli 6. Parametry farmakokinetyczne były oparte na aktywności czynnika VIII w osoczu mierzonej przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na APTT.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m./kg produkt leczniczy ALTUVOCT wykazywał dużą, utrzymującą się aktywność czynnika VIII z wydłużonym okresem półtrwania we wszystkich grupach wiekowych. Obserwowano trend zwiększającej się wartości AUC i zmniejszającego się klirensu, wraz ze zwiększającym się wiekiem w grupach pediatrycznych. Profil farmakokinetyczny w stanie stacjonarnym (tydzień 26) był porównywalny z profilem farmakokinetycznym uzyskanym po podaniu pierwszej dawki. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego ALTUVOCT z podziałem na wiek (jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL)

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczneŚrednia (SD)	Badanie z udziałem dzieci	Badanie z udziałem dorosłychi młodzieży
	Od 1 do < 6 lat	Od 6 do < 12 lat	Od 12 do < 18 lat	Dorośli
N = 18	N = 18	N = 25	N = 134
AUC0-tau, j.m.*h/dl	6 800 (1 120)b	7 190 (1 450)	8 350 (1 550)	9 850 (2 010)a
t½z, h	38,0 (3,72)	42,4 (3,70)	44,6 (4,99)	48,2 (9,31)
CL, ml/h/kg	0,742 (0,121)	0,681 (0,139)	0,582 (0,115)	0,493 (0,121)a
Vss, ml/kg	36,6 (5,59)	38,1 (6,80)	34,9 (7,38)	31,0 (7,32)a
MRT, h	49,6 (5,45)	56,3 (5,10)	60,0 (5,54)	63,9 (10,2)a
Cmax, j.m./dl	143 (57,8)	113 (22,7)	118 (24,9)	133 (33,8)
Odzysk przyrostowy, j.m./dl na j.m./kg	2,81 (1,1)	2,24 (0,437)	2,34 (0,490)	2,64 (0,665)

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

a Obliczenia na podstawie 128 profili. b N = 17 AUC 0-tau = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu w okresie między dawkami, CL = klirens, MRT = średni czas pozostawania w organizmie, SD = odchylenie standardowe, t ½z = końcowy okres półtrwania, V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, C max = maksymalna aktywność W badaniu XTEND-1 produkt leczniczy ALTUVOCT w stanie stacjonarnym utrzymywał prawidłową do niemal prawidłowej (> 40 j.m./dl) aktywność czynnika VIII przez średnią (SD) 4,1 (0,7) dni, stosując cotygodniową profilaktykę u dorosłych. Aktywność czynnika VIII ponad 10 j.m./dl została utrzymana u 83,5% dorosłych i młodzieży przez cały czas trwania badania. U dzieci w wieku < 12 lat tygodniowa dawka produktu leczniczego ALTUVOCT w stanie stacjonarnym utrzymywała prawidłową do niemal prawidłowej (> 40 j.m./dl) aktywność czynnika VIII przez 2 do 3 dni oraz aktywność czynnika VIII > 10 j.m./dl przez około 7 dni (patrz tabela 7).

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ALTUVOCT w stanie stacjonarnym z podziałem na wiek (jednostopniowy test krzepnięcia przy użyciu odczynnika Actin-FSL)

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczneŚrednia (SD)	Badanie z udziałem dziecia	Badanie z udziałem dorosłych i młodzieżya
	Od 1 do < 6 lat	Od 6 do < 12 lat	Od 12do < 18 lat	Dorośli
N = 37	N = 36	N = 24	N = 125
Maksymalne stężenie, j.m./dl	136 (48,9)(N = 35)	131 (36,1)(N = 35)	124 (31,2)	150 (35,0)(N = 124)
Odzysk przyrostowy, j.m./dl na j.m./kg	2,22 (0,83)(N = 35)	2,10 (0,73)(N = 35)	2,25 (0,61)(N = 22)	2,64 (0,61)(N = 120)
Czas do osiągnięcia 40 j.m./dl, h	68,0 (10,5)b	80,6 (12,3)b	81,5 (12,1)c	98,1 (20,1)c
Czas do osiągnięcia 20 j.m./dl, h	109 (14,0)b	127 (14,5)b	130 (15,7)c	150 (27,7)c
Czas do osiągnięcia 10 j.m./dl, h	150 (18,2)b	173 (17,1)b	179 (20,2)c	201 (35,7)c
Minimalne stężenie, j.m./dl	10,9 (19,7)(N = 36)	16,5 (23,7)	9,23 (4,77)(N = 22)	18,0 (16,6)(N = 123)

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

a Maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym, stężenie minimalne i odzysk przyrostowy obliczono stosując dostępne pomiary w tygodniu 52 / na wizycie końcowej związanej z badaniem, na której pobrane zostały próbki krwi do badań farmakokinetycznych. b Czas do osiągnięcia aktywności czynnika VIII oparto na modelu farmakokinetyki populacyjnej dla pacjentów pediatrycznych. c Czas do osiągnięcia aktywności czynnika VIII oparto na modelu farmakokinetyki populacyjnej dla dorosłych pacjentów. Maksymalne stężenie = 15 min po podaniu dawki w stanie stacjonarnym, stężenie minimalne = wartość aktywności czynnika VIII w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki leku, SD = odchylenie standardowe

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp (obejmujących pomiary z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa) oraz z badań hemokompatybilności in vitro nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości ani toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny (E 509) Histydyna Argininy chlorowodorek Polisorbat 80 (E 433) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować tylko dołączony w opakowaniu łącznik i zestaw do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia w wyniku adsorpcji czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznej powierzchni niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt leczniczy może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu leczniczego z lodówki należy zapisać na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno ponownie umieszczać produktu leczniczego w lodówce.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Produkt leczniczy należy użyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie produktu leczniczego ALTUVOCT 250 j.m., 500 j.m., 750 j.m., 1 000 j.m., 2 000 j.m., 3 000 j.m. i 4 000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera: – fiolkę ze szkła (typu 1) z proszkiem i korkiem z gumy chlorobutylowej – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – szklaną ampułko-strzykawkę z tłokiem z gumy bromobutylowej z 3 ml rozpuszczalnika – trzon tłoka – jałowy zestaw do infuzji 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy ALTUVOCT jest podawany dożylnie po rekonstytucji proszku w rozpuszczalniku dostarczanym w strzykawce.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Roztwór po rekonstytucji powinien być przejrzysty i bezbarwny do lekko opalizującego. Nie stosować roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Należy zawsze stosować technikę aseptyczną. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji Produkt leczniczy ALTUVOCT jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym po rozpuszczeniu proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczanym w ampułko-strzykawce. Opakowanie produktu leczniczego ALTUVOCT zawiera:

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

A. Fiolkaz proszkiem

B. 3 ml rozpuszczalnikaw ampułkostrzykawce

C. Trzontłoka

D. Łącznikfiolki

E. Zestawdo infuzji

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

Będą również potrzebne jałowe gaziki nasączone alkoholem (F). Nie są one dołączone do opakowania produktu leczniczego ALTUVOCT. W celu pobrania roztworu z kilku fiolek do jednej strzykawki można użyć oddzielnej dużej strzykawki (G). Jeśli duża strzykawka nie jest dostępna, należy przejść do kroków 6 do 8, aby podać roztwór z każdej strzykawki.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

F. Gaziki nasączone alkoholem

G. Duża strzykawka

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego ALTUVOCT nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Rekonstytucja

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m.

Dane farmaceutyczne

1.

Przygotowanie fiolki

a.

CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Zdjęcie wieczka z fiolki Przytrzymać fiolkę z proszkiem (A) na czystym, płaskim podłożu i zdjąć plastikowe wieczko. b. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Oczyszczenie górnej części fiolki Przetrzeć górną część fiolki gazikiem nasączonym alkoholem. Po oczyszczeniu górnej części fiolki należy upewnić się, że niczego nie dotyka. c. Otwarcie opakowania z łącznikiem fiolki Z opakowania z łącznikiem fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą. Nie dotykać łącznika fiolki ani nie wyjmować go z opakowania. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne d. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Podłączenie łącznika fiolki Umieścić opakowanie z łącznikiem fiolki prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce. Kolec przebije korek fiolki. 2. Przygotowanie strzykawki a. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Podłączenie trzonu tłoka Włożyć trzon tłoka (C) do 3 ml strzykawki (B). Obrócić trzon tłoka zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia. b. Zdjęcie osłonki ze strzykawki Oderwać górną część białej osłonki z 3 ml strzykawki poprzez zginanie perforacji aż do odłamania. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. 3. Podłączenie strzykawki do fiolki a. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Usuwanie opakowania łącznika fiolki Zdjąć, podnosząc, opakowanie z łącznika fiolki i wyrzucić. b. Podłączenie strzykawki do łącznika fiolki Przytrzymać łącznik fiolki za dolny koniec. Włożyć końcówkę strzykawki do górnej części łącznika fiolki. Obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jej pewnego osadzenia. 4. Rozpuszczanie proszku i rozpuszczalnika a. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Dodanie rozpuszczalnika do fiolki Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik do fiolki. b. Rozpuszczanie proszku Trzymając kciuk na trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne c. Sprawdzenie roztworuPrzed podaniem należy sprawdzić roztwór. Powinien być przejrzysty i bezbarwny.Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. 5. W przypadku stosowania kilku fiolek W przypadku dawki wymagającej użycia kilku fiolek należy przejść do kroków poniżej (5ai 5b), w innym razie należy przejść do kroku 6. a. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Powtórzenie kroków od 1 do 4 Powtórzyć kroki od 1 do 4 dla wszystkich fiolek do uzyskania wystarczającej ilości roztworu dla danej dawki. Wyjąć 3 ml strzykawki z każdej fiolki (patrz krok 6b), pozostawiając roztwór w każdej fiolce. b. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Stosowanie dużej strzykawki (G) W przypadku każdej fiolki należy przyłączyć dużą strzykawkę (G) do łącznika fiolki (patrz krok 3b) i wykonać krok 6, aby połączyć roztwór z każdej fiolki do dużej strzykawki. Jeśli potrzebna jest tylko część całej zawartości fiolki, należy posłużyć się podziałką na strzykawce, aby zobaczyć, jak dużo roztworu jest pobierane. 6. Pobieranie roztworu do strzykawki a. Pobieranie roztworu Skierować strzykawkę do góry. Powoli odciągać trzon tłoka w celu pobrania całej ilości roztworu do strzykawki. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne b. Odłączanie strzykawki Odłączyć strzykawkę od fiolki, przytrzymując łącznik fiolki. Obrócić strzykawkę przeciwnie do ruchu wskazówek zegara w celu jej odłączenia. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Zaleca się zastosowanie produktu leczniczego ALTUVOCT bezpośrednio po rekonstytucji (patrz punkt 6.3). Podanie CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne 7. Przygotowanie do wstrzyknięcia a. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Zdjęcie osłonki z przewodu Otworzyć opakowanie z zestawem do infuzji (E) (nie używać, jeśli jest uszkodzone). Zdjąć osłonkę z przewodu. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Nie dotykać odsłoniętego końca zestawu przewodów. b. Podłączenie strzykawki Podłączyć przygotowaną strzykawkę do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót strzykawki zgodnie z ruchem wskazówek zegara. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne c. Przygotowanie miejsca wstrzyknięcia W razie potrzeby założyć opaskę uciskową. Przetrzeć miejsce wstrzyknięcia gazikiem nasączonym alkoholem (F). CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne d. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Usunięcie powietrza ze strzykawki i przewodu Usunąć powietrze, ustawiając strzykawkę do góry i delikatnie naciskając na trzon tłoka. Nie wyciskać roztworu przez igłę. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Wstrzykiwanie powietrza do żyły może być niebezpieczne. 8. Wstrzykiwanie roztworu a. Wprowadzenie igły Zdjąć osłonkę ochronną z igły. Wprowadzić igłę do żyły i zdjąć opaskę uciskową, jeśli była stosowana. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Można użyć plastra do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia, aby zapobiec ich przesuwaniu. b. Wstrzykiwanie roztworu Przygotowany roztwór należy wstrzykiwać dożylnie przez 1 do 10 minut, w zależności od stanu komfortu pacjenta. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne 9. Bezpieczne usunięcie a. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Wyjęcie igły Wyjąć igłę. Zagiąć ochraniacz igły; powinien wskoczyć na swoje miejsce. b. Bezpieczne usuwanie Upewnić się, że wszystkie użyte elementy z dostarczonego zestawu (inne niż opakowanie) bezpiecznie usunięto do pojemnika na odpady medyczne. CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku ALTUVOCT, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 j.m. Dane farmaceutyczne Nie używać ponownie sprzętu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zobacz również: Dawkowanie leku Emicizumab to nowoczesna substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w profilaktyce krwawień u osób z hemofilią A. Dzięki wygodnej formie podania i elastycznym schematom dawkowania, może być stosowany zarówno u dzieci, jak i dorosłych – niezależnie od obecności inhibitorów czynnika VIII. Poznaj szczegóły dotyczące dawkowania emicizumabu, dostosowane do różnych grup pacjentów oraz sytuacji klinicznych. Działania niepożądane i skutki uboczne Emicizumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w profilaktyce krwawień u osób z hemofilią A. Większość działań niepożądanych związanych z jej stosowaniem ma charakter łagodny lub umiarkowany, choć istnieje również ryzyko wystąpienia poważniejszych powikłań, takich jak zaburzenia zakrzepowe. Warto poznać pełny profil bezpieczeństwa tej substancji, by świadomie podejmować decyzje dotyczące leczenia. Mechanizm działania Emicizumab to innowacyjna substancja czynna, która znacząco poprawiła możliwości leczenia hemofilii A. Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania jest skuteczny zarówno u pacjentów z inhibitorami czynnika VIII, jak i bez nich. Dowiedz się, w jaki sposób emicizumab działa w organizmie, jak jest wchłaniany, rozprowadzany i wydalany oraz jakie dane przedkliniczne potwierdzają jego bezpieczeństwo. Porównanie substancji czynnych Emicizumab, albutrepenonakog alfa i efanezoktokog alfa to nowoczesne substancje czynne wykorzystywane w leczeniu chorób krwi związanych z zaburzeniami krzepnięcia. Choć należą do tej samej ogólnej grupy leków przeciwkrwotocznych, różnią się wskazaniami, mechanizmem działania i zastosowaniem u różnych grup pacjentów. Porównanie tych substancji pozwala zrozumieć, kiedy i dlaczego wybiera się konkretne rozwiązanie terapeutyczne oraz jakie są ich główne zalety i ograniczenia w codziennej praktyce. Profil bezpieczeństwa Emicizumab to nowoczesna substancja czynna, która znacząco poprawiła profilaktykę krwawień u osób z hemofilią A. Charakteryzuje się wysokim profilem bezpieczeństwa, jednak wymaga stosowania szczególnej ostrożności w określonych sytuacjach, takich jak jednoczesne stosowanie leków omijających czy u osób z zaburzeniami czynności narządów. Poznaj kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa emicizumabu u różnych grup pacjentów. Przeciwwskazania Emicizumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią A. Chociaż skutecznie zapobiega epizodom krwawienia, jej stosowanie nie zawsze jest możliwe. Poznaj sytuacje, w których podanie emicizumabu jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności, oraz sprawdź, jakie czynniki należy wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem leczenia. Stosowanie u dzieci Stosowanie emicizumabu u dzieci z hemofilią A umożliwia skuteczną profilaktykę krwawień w tej grupie pacjentów. Jednak bezpieczeństwo podawania tego leku u dzieci wymaga szczególnej uwagi ze względu na różnice w metabolizmie i rozwijającym się układzie krzepnięcia. W opisie znajdziesz informacje o dopuszczalnych grupach wiekowych, zalecanym dawkowaniu oraz istotnych środkach ostrożności, które należy wziąć pod uwagę przy leczeniu dzieci. Stosowanie u kierowców Emicizumab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu hemofilii A, która pozwala pacjentom prowadzić aktywne życie. W przeciwieństwie do wielu innych leków, emicizumab nie wpływa istotnie na zdolność do prowadzenia pojazdów ani obsługi maszyn. Jest dobrze tolerowany przez osoby w różnym wieku, a jego stosowanie nie wiąże się z typowymi objawami, które mogłyby ograniczać codzienną aktywność. Dzięki temu pacjenci mogą czuć się bezpieczniej, zarówno w pracy, jak i podczas codziennych obowiązków. Stosowanie w ciąży Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią zawsze budzi wiele pytań i wątpliwości. Emicizumab to substancja czynna stosowana w leczeniu hemofilii A, która może być podawana różnym grupom pacjentów, jednak jej bezpieczeństwo w okresie ciąży i laktacji nie zostało w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych. Przed sięgnięciem po ten lek w tych szczególnych okresach życia kobiety niezbędna jest rozmowa z lekarzem, aby wspólnie rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko. Wskazania – na co działa? Emicizumab to nowoczesna substancja czynna przeznaczona do zapobiegania krwawieniom u osób z hemofilią A. Stosuje się go zarówno u pacjentów z inhibitorami czynnika VIII, jak i bez nich, a jego skuteczność potwierdzono w badaniach obejmujących dzieci, młodzież i dorosłych. Terapia emicizumabem znacząco ogranicza liczbę krwawień, poprawia komfort życia oraz daje możliwość wygodnego stosowania w warunkach domowych. Rzedawkowanie substancji Przedawkowanie emicizumabu to sytuacja, która może prowadzić do poważnych zaburzeń krzepliwości krwi. Choć doświadczenie kliniczne w tym zakresie jest ograniczone, wiadomo, że zbyt wysoka dawka tej substancji może powodować nadmierne krzepnięcie, co stanowi potencjalne zagrożenie dla zdrowia. Warto poznać objawy, które mogą towarzyszyć przedawkowaniu, a także dowiedzieć się, jak wygląda postępowanie w takiej sytuacji i dlaczego szybki kontakt z lekarzem jest niezbędny. Reklama Reklama Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Brak poradników omawiających ten składnik. Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję