Elwitegrawir

Spis treści

Elwitegrawir jest nowoczesną substancją czynną stosowaną w leczeniu zakażenia HIV-1, będącą częścią złożonych terapii przeciwwirusowych. Stosowany w połączeniu z innymi lekami, skutecznie hamuje namnażanie wirusa w organizmie, umożliwiając kontrolę choroby zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 2. roku życia. Dzięki wygodnej formie tabletek przyjmowanych raz dziennie, terapia jest łatwiejsza do realizacji na co dzień.

Jak działa elwitegrawir?

Elwitegrawir należy do grupy inhibitorów transferu łańcucha integrazy (INSTI), co oznacza, że blokuje kluczowy enzym wirusa HIV-1, uniemożliwiając mu wbudowanie swojego materiału genetycznego do DNA komórek organizmu. Dzięki temu hamuje namnażanie wirusa i ogranicza postęp choroby¹².

Dostępne postacie leku i dawki

Tabletki powlekane zawierające elwitegrawir w połączeniu z kobicystatem, emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (np. 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)³
Tabletki powlekane zawierające elwitegrawir w połączeniu z kobicystatem, emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru (np. 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny, 10 mg alafenamidu tenofowiru lub 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny, 6 mg alafenamidu tenofowiru)⁴

Elwitegrawir zawsze występuje w gotowych połączeniach z innymi substancjami czynnymi, a nie jako pojedynczy lek³⁴.

Wskazania

Leczenie zakażenia HIV-1 u dorosłych, młodzieży i dzieci (od 2 lat i masie ciała co najmniej 14 kg lub 35 kg – w zależności od połączenia i dawki)⁵⁶

Dawkowanie

Najczęściej stosuje się jedną tabletkę raz na dobę, zawsze z jedzeniem. Dawkowanie zależy od wieku, masy ciała oraz zastosowanej kombinacji leków⁷⁸.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którąkolwiek z substancji czynnych w leku
Równoczesne stosowanie z niektórymi lekami, które mogą wywołać poważne działania niepożądane, np. niektóre leki przeciwarytmiczne, leki przeciwdrgawkowe, ziołowy dziurawiec, czy niektóre leki nasenne⁹¹⁰

Profil bezpieczeństwa

Elwitegrawir w połączeniu z innymi lekami nie jest zalecany do stosowania w ciąży, ponieważ może zmniejszać skuteczność terapii. U matek karmiących piersią stosowanie nie jest zalecane ze względu na ryzyko przeniesienia HIV na dziecko¹¹¹².
Lek może powodować zawroty głowy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn¹³¹⁴.
Nie ma przeciwwskazań do spożywania alkoholu, ale należy zachować ostrożność w przypadku zaburzeń funkcji wątroby lub nerek¹⁵¹⁶.
U osób starszych i z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby wymagane jest ostrożne monitorowanie¹⁷¹⁸.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania mogą obejmować nasilenie działań niepożądanych. W razie podejrzenia przedawkowania należy natychmiast zgłosić się do lekarza. Nie ma swoistego antidotum; stosuje się leczenie objawowe¹⁹²⁰.

Interakcje

Nie wolno łączyć elwitegrawiru z niektórymi lekami, np. silnymi lekami przeciwdrgawkowymi, niektórymi lekami nasennymi, wybranymi lekami na serce, niektórymi antybiotykami oraz z dziurawcem zwyczajnym⁹¹⁰
Może wchodzić w interakcje z lekami przeciwgrzybiczymi, hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, lekami przeciwzakrzepowymi, niektórymi lekami przeciwbólowymi i innymi lekami stosowanymi przewlekle²¹²²

Najczęstsze działania niepożądane

Nudności, biegunka, ból głowy¹³²³
Zmęczenie
Wysypka
Zaburzenia snu
Możliwe zaburzenia czynności nerek lub zmiany w gęstości kości (szczególnie u osób długotrwale leczonych)¹³²³

Mechanizm działania

Elwitegrawir hamuje enzym wirusa HIV-1 (integrazę), co uniemożliwia wbudowanie materiału genetycznego wirusa do DNA komórek człowieka i blokuje namnażanie się wirusa¹².

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia elwitegrawirem w okresie ciąży. Kobiety, które zajdą w ciążę w trakcie terapii, powinny omówić z lekarzem konieczność zmiany leczenia¹¹¹².

Stosowanie u dzieci

Elwitegrawir w odpowiednich połączeniach i dawkach może być stosowany u dzieci od 2. roku życia i masie ciała co najmniej 14 kg lub 35 kg – zależnie od preparatu⁶⁵.

Stosowanie u kierowców

Lek może powodować zawroty głowy i senność, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn¹³¹⁴.

Elwitegrawir – porównanie substancji czynnych

Elwitegrawir, dolutegrawir i biktegrawir to nowoczesne leki z grupy inhibitorów integrazy HIV-1. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem w ciąży i możliwością stosowania u dzieci. Inhibitory integrazy…

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min – patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild – patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Obecnie brak jest wystarczających danych do ustalenia, czy równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i kobicystatu jest związane z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do schematów leczenia obejmujących dizoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia, nie powinni być leczeni produktem Stribild (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia produktem Stribild U wszystkich pacjentów należy obliczyć klirens kreatyniny oraz oznaczyć stężenie glukozy i białka w moczu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 70 ml/min. Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 90 ml/min, chyba że po dokonaniu przeglądu dostępnych opcji leczenia uzna się, że leczenie produktem Stribild jest preferowaną terapią w przypadku tego pacjenta. W trakcie leczenia produktem Stribild W trakcie leczenia produktem Stribild należy monitorować klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy, stężenie glukozy i białka w moczu co cztery tygodnie podczas pierwszego roku, a następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobicystat hamuje wydzielanie kanalikowe kreatyniny i może powodować niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i niewielkie zmniejszenie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których zostało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w porównaniu do wartości początkowych, należy ściśle monitorować czynność nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do < 70 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się przerwanie leczenia produktem Stribild u pacjentów ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny do < 70 ml/min w trakcie leczenia, chyba że uzna się, że potencjalne korzyści z zastosowania takiego skojarzenia substancji przeciwretrowirusowych w przypadku tego pacjenta przeważają nad możliwym ryzykiem związanym z kontynuowaniem leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Należy przerwać leczenie produktem Stribild, jeśli u pacjenta nastąpiło zmniejszenie potwierdzonego klirensu kreatyniny do < 50 ml/min (ponieważ nie można osiągnąć koniecznego dostosowania odstępów pomiędzy dawkami stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki) lub jeśli stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniu III fazy GS-US-236-0103 wartość BMD oceniano w nielosowej podgrupie 120 pacjentów (grupa leczona produktem Stribild n = 54; grupa leczona atazanawirem wzmocnionym rytonawirem (ATV/r) oraz emtrycytabiną (FTC)/ dizoproksylem tenofowiru n = 66). Średnie zmniejszenie procentowe BMD od początku badania do 144. tygodnia w grupie leczonej produktem Stribild było porównywalne z wartością uzyskaną w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru w kręgosłupie lędźwiowym (odpowiednio -1,43% wobec -3,68%) i w biodrze (odpowiednio -2,83% wobec -3,77%).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 złamania kości wystąpiły u 27 pacjentów (3,9%) w grupie leczonej produktem Stribild, u 8 pacjentów (2,3%) w grupie leczonej EFV/FTC/ dizoproksylem tenofowiru i u 19 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni, z udziałem pacjentów zakażonych HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długookresowego toksycznego wpływu dizoproksylu tenofowiru na kości i nerki. Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego działania na nerki. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w odpowiedni sposób rozważyć, w każdym przypadku indywidualnie, stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki W badaniu klinicznym z dizoproksylem tenofowiru (GS-US-104-0352) u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 obserwowano działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny oraz stężenie glukozy i białka w moczu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy oraz stężenie glukozy i białka w moczu należy monitorować w czasie leczenia tak samo, jak u dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Stribild stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Podobnie jak u dorosłych, należy ściśle monitorować czynność nerek u młodzieży, u której zostanie potwierdzone zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowej (patrz wyżej). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują takie same zalecenia, jak u dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u dzieci i młodzieży, u których w czasie stosowania produktu Stribild rozwinęła się niewydolność nerek. Wpływ na kości Dizoproksyl tenofowiru może powodować zmniejszenie wartości BMD. Wpływ zmian wartości BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat (n=50) zakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie średniej wartości wskaźnika Z BMD po leczeniu produktem Stribild (patrz punkt 4.8). W przypadku wykrycia lub podejrzewania nieprawidłowości dotyczących kości u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi lekami zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Stribild, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione rozpoczęcie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroby wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Stribild u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Farmakokinetykę elwitegrawiru, kobicystatu i tenofowiru badano u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów stosujących produkt Stribild lub którąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B ani z innymi produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu, np.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wankomycyną, cydofowirem lub interleukiną 2 (zwaną także aldesleukiną) (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Stribild i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek leczonych dizoproksylem tenofowiru. Jeśli produkt Stribild podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać stosowania produktu Stribild z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5). Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Stribild oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie określono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i produktu Stribild, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących produkt Stribild równocześnie z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Stribild u pacjentów w podeszłym wieku. Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze Produkt Stribild zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ Stribild zawiera elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych oddzielnie dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Stribild. Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego brak jest informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery, między innymi P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A lub CYP2D6 lub są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 lub OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co może nasilać lub wydłużać działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu. Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens kobicystatu powodując zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Elwitegrawir jest umiarkowanym induktorem i może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy UGT; z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Elwitegrawir jest metabolizowany przez CYP3A i w mniejszym stopniu przez UGT1A1. Zakłada się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A zwiększają klirens elwitegrawiru, powodując zmniejszenie jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Stribild i powstania oporności (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Stribild i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności (patrz punkt 4.3). Niezalecane do równoczesnego stosowania Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (zwana także aldesleukiną). Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Stribild a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem składników produktu Stribild jako samodzielnych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami, które mogą występować podczas stosowania produktu Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Stribild i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2 Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu. Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu. W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugi dzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanie ryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribildi ryfabutyny. Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa- piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie pod kątem związanych z ryfabutyną działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razyw tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka oporności rifamycynyi niepowodzenia leczenia.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir/Sofosbuwir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zwiększenia narażenia na tenofowir. Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz ledipaswirem/sofosbuwirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/Sofosbuwir(90 mg/400 mg raz na dobę) +Elwitegrawir/Kobicystat (150 mg/150 mg raz na dobę) Zaobserwowane:Ledipaswir: AUC: ↑ 78%Cmin: ↑ 91%Cmax: ↑ 63%Sofosbuwir: AUC: ↑ 36%Cmin: N/A Cmax: ↑ 33%GS-3310075: AUC: ↑ 44%Cmin: ↑ 53%Cmax: ↑ 33%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↑ 59%Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir (400 mg/100 mg raz na dobę)+Elwitegrawir/Kobicystat/ Emtrycytabina/ Dizoproksyl tenofowiru(150 mg/150 mg/200 mg/245 mgraz na dobę) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310075: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 37%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 71%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 36%Cmin: ↑ 45% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)6 + Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg raz na dobę)7 Równoczesne podawanie z produktem Stribild może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tenofowir.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmaks: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwościfarmakokinetyczne (np. kobicystatem).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg raz na dobę)6 +Elwitegrawir/Kobicystat(150 mg/150 mg raz na dobę)8 Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↑ 27% Cmin: nd.GS–3310075: AUC: ↑ 43%Cmaks:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 46%Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmaks:↑ 92%Cmin: ↑ 350%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 32%Kobicystat: AUC: ↑ 50%Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 250% Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny powodujezwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%. Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribild i dydanozyny.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozynyw zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.Jednakże w przypadku rozpoczęciastosowania produktu Stribild u pacjentów uprzednio przyjmujących dydanozynę lub przerwania stosowania produktu Stribild i zmiany na schemat leczenia zawierającydydanozynę, przez krótki okres mogą występować mierzalne stężenia dydanozyny i tenofowiruw osoczu.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu. Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-90 ml/min). Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z klirensem kreatyniny< 90 ml/min. U pacjentówz klirensem kreatyniny < 60 ml/minnależy rozważyć alternatywne leki przeciwbakteryjne.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Telitromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężeniatelitromycyny i (lub) kobicystatu. Podczas równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Stribild, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu Stribild i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczyJednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3Anie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, którezwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodziepokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku. Zaleca się, aby między podaniem produktu Stribild i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczychlub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.Aby uzyskać informacje dotyczące innych środków redukujących kwas (np. antagonistów receptora H2i inhibitorów pompy protonowej), patrz Badania przeprowadzonez innymi produktami leczniczymi.
Suplementy wapnia lub suplementy żelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmianywartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminyw przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild. U pacjentów przyjmujących produkt Stribild zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Elwitegrawir/Kobicystat Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Buprenorfina/Nalokson/ Elwitegrawir/Kobicystat Buprenorfina: AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny/naloksonu.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgraz na dobę) Nie badano interakcji z produktem Stribild.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑ Stężenie drospirenonu w osoczu może zwiększyć się podczas równoczesnego podawaniaz produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Norgestymat (0,180/0,215 mg raz na dobę)/Etynyloestradiol(0,025 mg raz na dobę)/ Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4 Norgestymat: AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild i hormonalnych środkówantykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji naprogestagen są nieznane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawki wielokrotne) Digoksyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 41% Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktemStribild.
Dyzopiramid FlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych. Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild.
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia beta- adrenolityków. Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Stribild.
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem Stribild zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawir i (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznego i powstaniaoporności. Można rozważyć stosowanie alternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możezwiększyć stężenie dabigatranu w osoczu z następstwami podobnymi do obserwowanychpodczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp. Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Stribildz dabigatranem.
Apiksaban Rywaroksaban Edoksaban Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możespowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Nie zaleca się równoczesnego podawania apiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Stribild.
Warfaryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie produktu Stribild może mieć wpływ na stężenie warfaryny. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Stribild należy nadalmonitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu. Nie zaleca się równoczesnegopodawania klopidogreluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Prasugrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu StribildNie oczekuje się, że produkt Stribild będzie miał klinicznieistotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanie karbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Karbamazepina:AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%Elwitegrawir:AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat:AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27% Równoczesne podawanie produktu Stribild z karbamazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO BETA
Salmeterol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działańniepożądanych. Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: N/A Cmax: ↑ 89% Stężenie rozuwastatyny jest przejściowo zwiększone po podaniu z elwitegrawiremi kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniuz produktem Stribild.
Atorwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę) Atorwastatyna: AUC: ↑160%Cmin: NO Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax:  Stężenie atorwastatyny zwiększa się podczas równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawkii uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpićzwiększenie stężenia pitawastatyny. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Zakłada się, że stężenie tych inhibitorów reduktazy HMG Co-A przejściowo się zwiększaw przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku podawaniaw skojarzeniu z produktem Stribild nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild. Równoczesne podawanie produktu Stribild z lowastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanychz inhibitorami PDE-5. Równoczesne podawanie produktu Stribild i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożnośći rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribildz tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześnie z produktem Stribild w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafiluw ciągu 72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Escitalopram Trazodon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia trazodonu. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki leku przeciwdepresyjnegoi monitorowania odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tychśrodków immunosupresyjnych. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam podawany doustnie TriazolamZolpidem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Midazolam i triazolam są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub)zagrażających życiu działań niepożądanych. Równoczesne podawanie produktu Stribild z midazolamem stosowanym doustniei triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zalecane jest monitorowanie stężenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężeniatego leku w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentomz niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z kolchicyną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
nd. = nie dotyczy NO = nie obliczono DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Gdy są dostępne dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując produkt Stribild. 5. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 6. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. 7. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + darunawir (800 mg) + rytonawir (100 mg). 8. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych ze składnikami produktu Stribild, nie zaobserwowano lub nie spodziewa się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Stribild a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, famotydyna, omeprazol, rybawiryna i sertralina.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Stribild konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Stribild u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 zakończonych ciąż) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują jednak, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Stribild nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Stribild na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Stribild nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Stribild zgłaszano przypadki zawrotów głowy, zmęczenia i bezsenności.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Stribild w badaniach klinicznych w okresie 144 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, były nudności (16%) i biegunka (12%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu Stribild w badaniach klinicznych w okresie 48 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa były nudności (3% do 5%) oraz zmęczenie (6%). U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Stribild zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, mające związek z produktem Stribild, zgłaszane podczas badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działania niepożądane związane z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz największą obserwowaną częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z produktem Stribild, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działań niepożądanych związanych z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: neutropenia1
Niezbyt często: niedokrwistość1,2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: reakcje uczuleniowe1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często: hipofosfatemia1,3
Często: hiperglikemia1, hipertrójglicerydemia1, zmniejszenie apetytu
Niezbyt często: hipokaliemia1,3
Rzadko: kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), depresja
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywność lipazy w surowicy1, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, rozdęciebrzucha1, wzdęcia
Niezbyt często: zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferaz1, hiperbilirubinemia 1
Rzadko: stłuszczenie wątroby1, zapalenie wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często: wysypka
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1, pokrzywka 1, przebarwienie skóry (nadmiernapigmentacja)1,2
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej 1
Często zmniejszona gęstość mineralna kości
Niezbyt często: rabdomioliza1,3, osłabienie mięśni1,3
Rzadko: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się dozłamań)1,3,5, miopatia1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi4
Niezbyt często: niewydolność nerek4, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tymnabyty zespół Fanconiego4, białkomocz
Rzadko: ostra martwica kanalików nerkowych1, zapalenie nerek (w tym ostreśródmiąższowe zapalenie nerek)1,5, moczówka prosta pochodzenia nerkowego1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: astenia1
Często: ból1, zmęczenie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania produktu Stribild, ale stwierdzono je podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru stosowanego z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 4. Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 5. To działanie niepożądane stwierdzono podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu (ang.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
expanded access program , EAP) do dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych nad produktem Stribild trwających 144 tygodnie, 13 (1,9%) pacjentów z grupy leczonej produktem Stribild (n = 701) i 8 (2,3%) pacjentów z grupy leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru (n = 355) przerwało stosowanie badanego leku ze względu na działanie niepożądane dotyczące nerek. Spośród tych przypadków przerwania stosowania, 7 w grupie leczonej produktem Stribild i 1 w grupie leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru wystąpiły w ciągu pierwszych 48 tygodni. Rodzaje działań niepożądanych dotyczących nerek obserwowane podczas stosowania produktu Stribild odpowiadały wcześniejszym doświadczeniom z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. U 4 (0,6%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Stribild, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania produktu Stribild w ciągu pierwszych 48 tygodni. Od 48. tygodnia do 144.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
tygodnia nie zgłaszano żadnych dodatkowych przypadków zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U 2 z tych 4 pacjentów niewydolność nerek (tj. oszacowany klirens kreatyniny poniżej 70 ml/min) występowała na początku badania. Wyniki badań laboratoryjnych u tych 4 pacjentów z potwierdzonymi zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki poprawiły się bez następstw klinicznych po przerwaniu stosowania produktu Stribild, ale zaburzenia te nie całkowicie ustąpiły u wszystkich pacjentów. U 3 (0,8%) pacjentów, którzy otrzymywali ATV/r+FTC/ dizoproksyl tenofowiru, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania ATV/r+FTC/ dizoproksylu tenofowiru po 96. tygodniu (patrz punkt 4.4). Wykazano, że kobicystat będący składnikiem produktu Stribild zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny nastąpiło w początkowym okresie leczenia produktem Stribild, po czym uległo stabilizacji. Średnia zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -14,0 ± 16,6 ml/min w przypadku produktu Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min w przypadku EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru i -9,8 ± 19,4 ml/min w przypadku ATV/r + FTC/ dizoproksylu tenofowiru. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Bezpieczeństwo stosowania produktu Stribild u 50 uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 było oceniane przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-236-0112, patrz punkt 5.1). W badaniu tym stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Stribild był podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Wśród 50 pacjentów z grupy młodzieży otrzymujących produkt Stribild, średnia wartość BMD zwiększyła się od wartości początkowej do wartości w tygodniu 48., o +0,68% dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o +0,77% dla całego ciała oprócz głowy. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wskaźnika Z BMD (skorygowanej dla wzrostu i wieku) w tygodniu 48. wyniosła -0,09 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i -0,12 dla całego ciała oprócz głowy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Badania z emtrycytabiną Ocena działań niepożądanych emtrycytabiny opiera się na trzech badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których uprzednio nieleczeni (n = 123) lub leczeni (n = 46) pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat byli leczeni emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych występowały niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Badania z dizoproksylem tenofowiru Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/aktywny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były zgodne z działaniami obserwowanymi u dorosłych w badaniach klinicznych z dizoproksylem tenofowiru (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były mniejsze niż obserwowane u uczestników badania otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania, którym leczenie zmieniono na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u uczestników badania kontynuujących leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniu GS-US-104-0352, 89 dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres o medianie 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) był w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Spośród nich, u 3 pacjentów doszło do klinicznie znaczącego zmniejszenia szacowanego GFR podczas leczenia; parametr ten uległ poprawie po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Stribild w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek leczonych produktem Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Stribild. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że elwitegrawir i kobicystat można znacząco usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji DNA HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromu P450 należącym do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Skojarzenie dwulekowe i skojarzenie trójlekowe elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru ma działanie synergistyczne w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. W żadnym z tych skojarzeń nie zaobserwowano działania antagonistycznego. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM. Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV i nie antagonizuje ani nie nasila działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM). Oporność W hodowli komórkowej W warunkach in vitro oraz w HIV-1 od niektórych pacjentów obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój substytucji M184V lub M184I w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na emtrycytabinę, lub substytucji K65R w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na tenofowir. Ponadto, substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 została klinicznie wyselekcjonowana przez dizoproksyl tenofowiru i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Substytucja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir, stawudynę lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi substytucję K65R. U pacjentów zakażonych HIV-1, wirusy z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywały zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir. Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir była najczęściej związana z substytucjami integrazy T66I, E92Q i Q148R.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe substytucje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje, a dodatkowa obecność wtórnych mutacji (z wyjątkiem Q148) również nie prowadzi do istotnych wielokrotności zmian w badaniach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację. Nie można stwierdzić rozwoju oporności HIV-1 in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Znaczną oporność krzyżową stwierdzono pomiędzy większością opornych na elwitegrawir izolatów HIV-1 a raltegrawirem oraz między opornymi na emtrycytabinę izolatami a lamiwudyną.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Stribild, u których występował HIV-1 z powstałą na skutek substytucji opornością na produkt Stribild, wirusy były wrażliwe na wszystkie leki z grupy PI, NNRTI oraz na większość innych leków z grupy NRTI. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej danych pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy otrzymywali produkt Stribild w badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 do 144. tygodnia, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym lub z wiremią RNA HIV-1 > 400 kopii/ml w chwili niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu, w 96. tygodniu, w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego zaprzestania leczenia badanym lekiem. Do 144.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia stwierdzono rozwój 1 lub większej liczby pierwotnych substytucji, związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir u 18 z 42 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Stribild (2,6%, 18/701 pacjentów). Spośród tych 18 pacjentów z rozwojem oporności wirusa, u 13 wystąpił on do 48. tygodnia, u 3 wystąpił on między 48. tygodniem a 96. tygodniem, a u 2 wystąpił on między 96. tygodniem a 144. tygodniem leczenia. Występujące substytucje to M184V/I (n = 17) i K65R (n = 5) w odwrotnej transkryptazie i E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) i T97A (n = 1) w integrazie. Inne substytucje w integrazie, które wystąpiły dodatkowo do substytucji pierwotnej oporności na INSTI, z tego każda w pojedynczych przypadkach, to H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q i G163R.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów, u których rozwinęły się substytucje oporności na elwitegrawir, rozwinęły się substytucje oporności zarówno na emtrycytabinę, jak i na elwitegrawir. Z analiz fenotypowych izolatów od pacjentów należących do grupy poddanej analizie oporności wynika, że u 13 pacjentów (31%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir, u 17 pacjentów (40%) występowała zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę, a u 2 pacjentów (5%) występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowir. W badaniu GS-US-236-0103 u 27 pacjentów leczonych produktem Stribild z obecną na początku badania substytucją K103N w odwrotnej transkryptazie HIV-1, związaną z NNRTI, leczenie przeciwwirusowe przebiegło z powodzeniem (82% w 144. tygodniu) podobnie jak w ogólnej populacji (78%) i nie pojawiła się oporność HIV-1 na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Nie zidentyfikowano pojawienia się oporności na produkt Stribild w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem (PI+RTV) (badanie GS-US-236-0115), NNRTI (badanie GS-US-236-0121) lub raltegrawir (RAL) (badanie GS-US-236-0123). Dwudziestu pacjentów z tych badań, u których leczenie zmieniono na produkt Stribild, miało związaną z NNRTI substytucję K103N w ich historycznym genotypie przed rozpoczęciem początkowej terapii przeciwretrowirusowej. U osiemnastu z tych 20 pacjentów zmniejszone miano wirusa utrzymywało się przez 48 tygodni. Z powodu naruszenia protokołu dwóch pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml z historycznymi substytucjami K103N przerwało wcześniej leczenie.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie kliniczne Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych opiera się na analizach danych z 144 tygodni prowadzenia 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, aktywnie kontrolowanych badań III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 (n = 1 408). Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa opiera się na analizie danych z 48 tygodni z dwóch randomizowanych, otwartych badań (badania GS-US-236-0115 i GS-US-236-0121) i prowadzonego z jedną grupą, otwartego badania (badanie GS-US-236-0123) (n = 910; 628 otrzymujących produkt Stribild). Zakażeni HIV – 1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-236-0102 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub raz na dobę skojarzenie ustalonych dawek EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-236-0103 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub atazanawir wzmocniony rytonawirem (ATV/r) oraz skojarzenie ustalonych dawek emtrycytabiny (FTC)/dizoproksylu tenofowiru. W obu badaniach po 48 tygodniach dokonano oceny odsetka odpowiedzi wirusologicznej w obu leczonych grupach. Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, analiza stanu w danej chwili). Tabele 3 i 4 przedstawiają charakterystykę na początku badania i wyniki leczenia odpowiednio w obu badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-236-0102 Badanie GS-US-236-0103
Stribildn = 348 EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribildn = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres) 38,0(18-67) 38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna 89% 90%
Kobieta 11% 10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała 63% 74%
Rasa czarna/afroamerykańska 28% 17%
Rasa azjatycka 2% 5%
Inna 7% 4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml 4,8(2,6-6,5) 4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml 33 40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l 386(3-1 348) 370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3 13 13

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1. Tabela 4: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 w tygodniu 48. (analiza stanu w danej chwili) a i tygodniu 144. b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103 BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103
Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml 88% 84% 90% 87% 80% 75% 78% 75%
Różnica w leczeniu 3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%) 3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%) 4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%) 3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec 7% 7% 5% 5% 7% 10% 8% 7%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103 BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103
Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym48. tygodnia lub144. tygodnia
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lubzgond 3% 5% 3% 5% 6% 8% 6% 8%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/mle 2% 3% 2% 3% 5% 7% 8% 9%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent leczonybadanym lekiem 0% 0% 0% 0% 1% 0% 1% 1%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie). b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. tygodnia lub 144. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Stribild spełnił kryteria równoważności w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru oraz w porównaniu z atazanawirem/rytonawirem + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0102 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 239 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 206 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 321 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 300 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0103 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 207 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 280 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 293 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. Zakażeni HIV – 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-236-0115 i badaniu GS-US-236-0121 pacjenci musieli otrzymywać pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, nie mieli aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i musiała występować u nich supresja podczas stosowania PI+RTV lub NNRTI w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Stribild lub otrzymywania nadal początkowego schematu leczenia przeciwretrowirusowego (PSLP) przez 48 tygodni.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-236-0115, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,8% (272 na 290 pacjentów); PSLP 87,1% (121 na 139 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 40 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 32 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych PI+RTV+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0121, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,4% (271 na 290 pacjentów) i PSLP 88,1% (126 na 143 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 56 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 58 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych NNRTI+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0123 pacjenci musieli wcześniej otrzymywać tylko RAL w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru jako pierwszy schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci musieli mieć trwałą supresję przez co najmniej sześć miesięcy przed zakwalifikowaniem do badania, nie mieć aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i mieć RNA HIV-1< 50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. Wszystkich 48 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Stribild, miało nadal supresję (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) do 48. tygodnia. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 23 komórki/mm 3 . Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Stribild u uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) oparta jest na analizie 48-tygodniowych danych z badania GS-US-236-0112 z jedną grupą, prowadzonego metodą otwartej próby (n = 50).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 70% pacjentów było płci męskiej, 68% rasy czarnej, a 28% pochodzenia azjatyckiego. Na początku leczenia średnia wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,60 log 10 kopii/ml, średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 399 komórek/mm 3 (zakres od 133 do 734), a średni odsetek CD4+ wynosił 20,9% (zakres od 4,5% do 41,1%). U 20% początkowa wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła > 100 000 kopii/ml. W tygodniu 48. 44 z 50 (88%) pacjentów z grupy młodzieży leczonych produktem Stribild osiągnęło wartość RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a 4 pacjentów > 50 kopii/ml; 1 pacjent przerwał leczenie badanym lekiem, a dla 1 brak było wartości wiremii w tygodniu 48. Średnie zmniejszenie wartości RNA HIV-1 wyniosło -3,16 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ wyniosło 229 komórek/mm 3 . Do tygodnia 48. nie stwierdzono wystąpienia oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania z emtrycytabiną Większość pacjentów z grupy noworodków i niemowląt oraz dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę osiągnęła lub utrzymała całkowitą supresję RNA HIV-1 w osoczu przez 48 tygodni (89% pacjentów osiągnęło ≤ 400 kopii/ml, a 77% osiągnęło ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat było leczonych dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen, OBR) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń tego badania, nie wykazano przewagi dizoproksylu tenofowiru nad placebo dla wartości RNA HIV-1 w osoczu w tygodniu 24. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub placebo, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,004 i -0,809, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała, odpowiednio, -0,866 i -0,584.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmiany wartości wskaźnika Z BMD w tygodniu 48. (zakończenie podwójnie zaślepionej fazy badania) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru oraz placebo. Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W tygodniu 48. u sześciu pacjentów z grupy młodzieży otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jednego pacjenta z grupy młodzieży otrzymującej placebo wystąpiło znaczące zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowane jako zmniejszenie > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni, wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat z trwałą supresją wiremii podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, zostało zrandomizowanych do zmiany stawudyny lub zydowudyny na dizoproksyl tenofowiru (n = 48) lub do kontynuacji początkowego schematu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W tygodniu 48. 83% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Różnica odsetków pacjentów, którzy utrzymali wiremię < 400 kopii/ml w tygodniu 48. wynikała głównie z większej liczby przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wyłączeniu brakujących danych, 91% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w tygodniu 48.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę, lub zydowudynę, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,034 i -0,498, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała wynosiła, odpowiednio, -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w tygodniu 48. (zakończenie randomizowanej fazy badania) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała, w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. był podobny w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej całego ciała było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczące zmniejszenie (> 4%) wartości BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. wystąpiło u jednego pacjenta otrzymującego dizoproksyl tenofowiru i nie wystąpiło u żadnego pacjenta leczonego stawudyną lub zydowudyną. Wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,012 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o -0,338 dla całego ciała u 64 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wartość wskaźnika Z BMD nie była korygowana względem wzrostu ani masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Stribild z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru 4 godziny po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla tenofowiru 2 godziny po szybkim przekształceniu dizoproksylu tenofowiru. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) po wielokrotnym podaniu produktu Stribild pacjentom zakażonym HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny oraz 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml i 0,1 ± 0,08 µg/ml dla tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z warunkami na czczo podawanie produktu Stribild z lekkim posiłkiem (~ 373 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na elwitegrawir i tenofowir. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku odpowiednio o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91%. C max i AUC tenofowiru wzrosły odpowiednio o 20% i 25% przy lekkim posiłku, podczas gdy wartość C max nie ulegała zmianie, a AUC wzrosła o 25% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu podnoszącym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku poza zakresem od 1 ng/ml do 1 600 ng/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wynosiła odpowiednio około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Elwitegrawir ulega metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A (główny szlak) i ulega glukuronidacji przez enzymy UGT1A1/3 (wtórny szlak). Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwko HIV i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A i (lub) CYP2D6 i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP450 u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~ 86%) i kale (~ 14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~ 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (~ 4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie większych (około 300-krotnie) niż obserwowane w warunkach in vivo tenofowir nie hamował w warunkach in vitro metabolizmu leku zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dizoproksyl tenofowiru nie miał wpływu na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie stwierdzono niewielkie (6%), lecz statystycznie znaczące zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co się pokrywa z eliminacją wątrobowo-żółciową elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego (ludzki nośnik anionów organicznych [ang. human organic anion transporter , hOAT1]), przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie dokonano oceny farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycja na elwitegrawir i tenofowir u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, która otrzymywała produkt Stribild w badaniu GS-US-236-0112 była, odpowiednio, o 30% i 37% większa w porównaniu z historyczną grupą kontrolną dorosłych pacjentów.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość ekspozycji na tenofowir była zgodna z zakresem wartości obserwowanym w schematach zawierających dizoproksyl tenofowiru i wzmacniany inhibitor proteazy. Wartość ekspozycji na kobicystat i emtrycytabinę u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat była podobna do wartości osiąganych u dorosłych. Nie określono w pełni farmakokinetyki elwitegrawiru ani kobicystatu u dzieci w wieku < 12 lat. Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min lub w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagającym dializy zwiększyły się wartości C max i AUC emtrycytabiny i tenofowiru (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę elwitegrawiru lub kobicystatu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc skutki niewydolności wątroby powinny być ograniczone. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów z niewydolnością wątroby. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki dizoproksylu tenofowiru. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na wzmocniony elwitegrawir.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 5). Tabela 5: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24
2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b
3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P<0,10 w porównaniu z okresem poporodowym
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz obniżyć czynność lewej komory serca.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Długoterminowe badania rakotwórczości podawanego doustnie elwitegrawiru i kobicystatu nie wykazały działania rakotwórczego u myszy i szczurów.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (szczury i psy). Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancje czynne elwitegrawir, kobicystat i dizoproksyl tenofowiru są trwałe w środowisku.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Hydroksypropyloceluloza (E463) Laktoza (w postaci jednowodnej) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Otoczka Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Makrogol 3350 (E1521) Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żółty tlenek żelaza (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 6 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „510”. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 16 mm × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Genvoya jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 14 kg. Patrz punkty 4.2 i 5.1.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg raz na dobę z pożywieniem. Dzieci w wieku 2 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg raz na dobę z posiłkiem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu Genvoya u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
W dniach wykonywania hemodializy, produkt Genvoya należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu Genvoya u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Genvoya nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Genvoya nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Genvoya u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała < 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Genvoya należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Genvoya, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Genvoya, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego stan kliniczny tych pacjentów powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Genvoya wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu produktu Genvoya u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem Genvoya (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV (patrz punkt 4.5). Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6). Należy unikać stosowania produktu Genvoya z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Genvoya oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać w okresie ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat otrzymujących produkt Genvoya przez 48 tygodni w badaniu GS-US-292-0106 (patrz punkty 4.8 i 5.1) zgłaszano zmniejszenie wartości BMD (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (TBLH, ang. total-body-less-head ). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Genvoya zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego brak informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym z grupy PI i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy [NNRTI]) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, tenofowir dizoproksylu, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Elwitegrawir Elwitegrawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A mogą wpływać na ekspozycję na elwitegrawir.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Genvoya z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia elwitegrawiru w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego produktu Genvoya (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Elwitegrawir może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase , UGT); z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu. Kobicystat Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz jest również substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Produkty lecznicze, które hamują CYP3A, mogą zmniejszać klirens kobicystatu, co powoduje zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Produkty lecznicze, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, mogą powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które są wysoce zależne od metabolizmu CYP3A i odznaczają się wysokiego stopnia metabolizmem pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na znaczne zwiększenie ekspozycji, gdy są równocześnie podawane z kobicystatem (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Kobicystat jest inhibitorem następujących białek transportujących: P-gp, białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) 1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które obniżają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i BCRP. Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Jednak po równoczesnym podawaniu z kobicystatem w produkcie Genvoya zostaje osiągnięte niemal maksymalne hamowanie P-gp przez kobicystat, prowadząc do zwiększenia dostępności alafenamidu tenofowiru oraz ekspozycji porównywalnej do takiej jak po podaniu samego alafenamidu tenofowiru w dawce 25 mg.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
W związku z tym nie przewiduje się dalszego zwiększenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru po podaniu produktu Genvoya w przypadku stosowania w skojarzeniu z innym inhibitorem P-gp i (lub) BCRP (np. ketokonazolem). Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji alafenamidu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi jest niewielki. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP in vitro . Do inhibitorów OATP i BCRP należy cyklosporyna.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z ryzykiem wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam). Równoczesne podawanie produktu Genvoya i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, lomitapid, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3). Inne interakcje Kobicystat i alafenamid tenofowiru nie są inhibitorami ludzkiego UGT1A1 in vitro . Nie wiadomo, czy kobicystat, emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Genvoya a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Genvoya lub składników produktu Genvoya (elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru) jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Genvoya. Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Genvoya i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2 Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67%Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolu i pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu. W razie równoczesnego stosowaniaz produktem Genvoya należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazolu z produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugidzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanieryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu i elwitegrawiruw osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67%Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnego podawaniaproduktu Genvoya i ryfabutyny.Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa-piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka oporności ryfamycyny i niepowodzenia leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz nadobę)/Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5 Ledipaswir:AUC: ↑ 79%Cmin: ↑ 93%Cmax: ↑ 65%Sofosbuwir: AUC: ↑ 47%Cmin: nd. Cmax: ↑ 28% Nie jest konieczne dostosowanie dawkiledipaswiru/sofosbuwiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.
Metabolit sofosbuwiruGS-566500: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔
Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔
Kobicystat: AUC: ↑ 53%Cmin: ↑ 225%Cmax: ↔
Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir (400 mg raz nadobę)/Welpataswir (100 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5 Sofosbuwir:AUC: ↑ 37%Cmin: nd. Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 58%Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 60%Cmax: ↑ 30%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↔Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↓ 20% Nie jest konieczne dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgraz na dobę)7/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/ Kobicystat (150 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ Alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)5 Sofosbuwir:AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↑ 27%Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 43%Cmin: N/A Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 250%Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↓ 21% Dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru i produktu Genvoyaw przypadku równoczesnego podawania nie jest uzasadnione.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu. Dawkowanie klarytromycyny należyustalać na podstawie CrCl pacjenta, biorąc pod uwagę wpływ kobicystatu na CrCli stężenie kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.8).Pacjenci z CrCl większym niż lub równym60 ml/min:Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne.Pacjenci z CrCl od 30 ml/min do60 ml/min:Dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Telitromycyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia telitromycyny i (lub) kobicystatu. Podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razyna dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawaniekarbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu w osoczu.Elwitegrawir: AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat: AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%Karbamazepina: AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27% Karbamazepina zmniejsza stężenieelwitegrawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Równoczesne podawanie produktu Genvoya z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Genvoya, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu Genvoya i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktuz kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy, zawierająca magnezi (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir (zawiesinazobojętniająca sok żołądkowypo ± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowanialeków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku. Zaleca się, aby między podaniem produktuGenvoya i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.W celu uzyskania informacji dotyczących innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku (np. antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej), patrz „Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi”.
Suplementy wapnia lub suplementyżelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, anie na zmiany wartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminy podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya. U pacjentów przyjmujących produktGenvoya zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon (80-120 mg)/Elwitegrawir(150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Metadon:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkimetadonu.
Buprenorfina/Nalokson (od 16/4 do24/6 mg)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Buprenorfina:AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkibuprenorfiny i naloksonu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol(3 mg/0,02 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Nie badano interakcji zproduktem Genvoya.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑ Stężenie drospirenonu w osoczu możezwiększyć się podczas równoczesnego podawania z produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Genvoya i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolui drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji na progestagen są nieznane.
Norgestymat(0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)6 Norelgestromin:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Norgestymat (0,180/0,215 mg razna dobę)/Etynyloestradiol (0,025 mg raz nadobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4 Norgestymat:AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44%Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgdawki wielokrotne) Digoksyna:AUC: ↔Cmax: ↑ 41% Zaleca się monitorowanie stężeniadigoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktem Genvoya.
DyzopiramidFlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych. Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia beta-adrenolityków. Zaleca się monitorowanie kliniczne i możebyć konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Genvoya.
AmlodypinaDiltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego. W przypadku stosowania tych produktówleczniczych równocześnie z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawiri (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznegoi rozwoju oporności. Można rozważyć stosowaniealternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może zwiększyć stężenie dabigatranu w osoczuz następstwami podobnymi do obserwowanych podczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp. Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Genvoya z dabigatranem.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
ApiksabanRywaroksaban Edoksaban Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może spowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia ryzykakrwawienia. Nie zaleca się równoczesnego podawaniaapiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Genvoya.
Warfaryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawanie produktu Genvoya może mieć wpływ na stężenie warfaryny. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego(ang. International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Genvoyanależy nadal monitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu. Nie zaleca się równoczesnego podawaniaklopidogrelu z produktem Genvoya.
Prasugrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Nie oczekuje się, że produkt Genvoya będzie miał klinicznie istotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA BETA-ADRENERGICZNEGO
Salmeterol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związanez możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: nd. Cmax: ↑ 89% Stężenie rozuwastatyny jest przejściowozwiększone po podaniu z elwitegrawirem i kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniu z produktem Genvoya.
Atorwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamidtenofowiru (10 mg raz na dobę) Atorwastatyna:AUC: ↑160%Cmin: nd. Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax:  Stężenie atorwastatyny zwiększa siępodczas równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki i uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia pitawastatyny. Należy zachować ostrożność w przypadkurównoczesnego podawania produktu Genvoya z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie tych inhibitorów reduktazyHMG Co-A przejściowo się zwiększa w przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku podawania w skojarzeniuz produktem Genvoya nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji zżadnym ze składników produktu Genvoya. Równoczesne podawanie produktu Genvoya z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI MODYFIKUJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Lomitapid Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Metabolizm lomitapidu zależy w dużym stopniu od CYP3A, i jednoczesne podawanie z produktem Genvoya może spowodować zwiększone stężenie lomitapidu i wiązać się z ryzykiem znacznegozwiększenia aktywności aminotransferaz. Równoczesne podawanie z lomitapidemjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
SyldenafilTadalafil Wardenafil Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE-5. Równoczesne podawanie produktuGenvoya i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya z tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześniez produktem Genvoya w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu 48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafilu w ciągu72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5 Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sertralina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Po równoczesnym podaniu z produktemGenvoya stężenie sertraliny nie ulega zmianie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne TrazodonSelektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny Escytalopram Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia leków przeciwdepresyjnych. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawkileku przeciwdepresyjnego i monitorowanie odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
CyklosporynaSyrolimus Takrolimus Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku podawaniaz kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków immunosupresyjnych. W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
BuspironKlorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Triazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczegow osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażającychżyciu działań niepożądanych.Stężenie innych benzodiazepin, w tym diazepamu, może ulec zwiększeniu w przypadku podawania z produktem Genvoya.Na podstawie innych dróg eliminacji lorazepamu, w których nie bierze udziału CYP, nie oczekuje się wpływu na stężenie w osoczu podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya. Równoczesne podawanie produktuGenvoya z triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zaleca się monitorowanie stężenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1 Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Midazolam podawany doustnie(2,5 mg dawka pojedyncza)/ Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza)/Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę) Midazolam:AUC: ↔Cmax: ↔Midazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Ze względu na obecność kobicystatu, równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działańniepożądanych. Równoczesne podawanie produktuGenvoya z midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Genvoya równocześniez kolchicyną.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Interakcje
nd. = nie dotyczy DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze z tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu. 5. Badanie przeprowadzono stosując produkt Genvoya. 6. Badanie przeprowadzono stosując emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru. 7. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Genvoya lub ze składnikami produktu Genvoya, nie zaobserwowano lub nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Genvoya a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, rybawiryna, famotydyna i omeprazol.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Genvoya należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Genvoya lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Genvoya u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu lub emtrycytabiny, podawanych oddzielnie, na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu alafenamidu tenofowiru na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir, kobicystat lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Genvoya nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Genvoya u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Genvoya może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Genvoya zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy z produktem Genvoya oraz z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych przez 144 tygodni były: nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: niedokrwistość1
Zaburzenia psychiczne
Często: niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z wcześniej występującądepresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), depresja2
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności
Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często: niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zmęczenie

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
1. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych z elwitegrawirem podawanym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Kobicystat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych produktu Genvoya zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 2 tygodniach leczenia i nie zmieniało się przez 144 tygodni. Po 144 tygodniach leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych odnotowano średnią zmianę od początku badania wynoszącą 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). Średnie zwiększenie od początku badania w grupie otrzymującej produkt Genvoya było mniejsze niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg, kobicystatem 150 mg, emtrycytabiną 200 mg i dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) w 144. tygodniu (różnica -0,04, p < 0,001). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w obu leczonych grupach w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana wzrostu tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej produktem Genvoya niż w grupie leczonej E/C/F/TDF (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany wobec wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144. tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej produktem Genvoya i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano przez 48 tygodni u zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała  35 kg (n = 100), u dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) oraz u dzieci w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy byli leczeni produktem Genvoya, był podobny do profilu u dorosłych. Po 48 tygodniach leczenia produktem Genvoya zgłoszono zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u, odpowiednio, 2,1% (1/47) i 0,0% pacjentów z grupy młodzieży, u 12,2% (6/49) i 3,9% (2/51) dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała co najmniej 25 kg , oraz u 3,7% (1/27) i 0,0% dzieci w wieku co najmniej 3 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg do < 25 kg . Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) oceniano przez 144 tygodnie w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825). Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 5.2). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący dizoproksyl tenofowiru u 69 z 72 pacjentów) na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Genvoya obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancje te można w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR18. Mechanizm działania Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP) należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Elwitegrawir, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM). Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwwirusowego przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach CD4+-T. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność In vitro Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir jest najczęściej związana z pierwotnymi mutacjami integrazy T66I, E92Q i Q148R. Dodatkowe mutacje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie można stwierdzić oporności in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej genotypowania izolatów HIV-1 z osocza pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali produkt Genvoya w badaniach fazy III GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania stosowania badanego leku. Do 144.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Genvoya (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]). Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności w grupie leczonej produktem Genvoya, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności wirusa w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2) oraz N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę i elwitegrawir. Z analiz fenotypowych pacjentów należących do grupy poddanej końcowej analizie oporności wynika, że u 7 z 22 pacjentów (32%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 z 20 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF, izolaty HIV-1 od 8 pacjentów (36%) miały zmniejszoną wrażliwość na emtrycytabinę w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeden pacjent w grupie leczonej produktem Genvoya (1 z 22 [4,5%]) i 2 pacjentów w grupie leczonej E/C/F/TDF (2 z 20 [10%]) wykazywało zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Trzech pacjentów z pojawiającą się opornością HIV-1 na produkt Genvoya zostało zidentyfikowanych (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) do 96. tygodnia w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego emtrycytabinę z dizoproksylem tenofowiru i trzecią substancję czynną (GS-US-292-0109, n = 959). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali produkt Genvoya przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu Genvoya. Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Oporne na elwitegrawir wirusy wykazują różne stopnie oporności krzyżowej na lek z grupy INSTI raltegrawir w zależności od rodzaju i liczby mutacji. Wirusy z ekspresją mutacji T66I/A zachowują wrażliwość na raltegrawir, podczas gdy większość innych wzorów wykazała zmniejszoną wrażliwość na raltegrawir. Wirusy z ekspresją mutacji oporności na elwitegrawir lub raltegrawir zachowują wrażliwość na dolutegrawir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Dane kliniczne Zakażeni HIV – 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Genvoya (n = 866) raz na dobę lub elwitegrawir 150 mg/kobicystat 150 mg/emtrycytabinę 200 mg/dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) raz na dobę. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 . Wykazano statystycznie lepsze działanie produktu Genvoya w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144. a,b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 92% 90% 84% 80%
Różnica w leczeniu 2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%) 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc 4% 4% 5% 4%
Brak danych wirusologicznych w 48. lub144. tygodniu 4% 6% 11% 16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond 1% 2% 1% 3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczoneRNA HIV-1 < 50 kopii/mle 2% 4% 9% 11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek 1% < 1% 1% 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat 716/777 (92%)84/89 (94%) 680/753 (90%)104/114 (91%) 647/777 (83%)82/89 (92%) 602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta 674/733 (92%)126/133 (95%) 673/740 (91%)111/127 (87%) 616/733 (84%)113/133 (85%) 603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna 197/223 (88%)603/643 (94%) 177/213 (83%)607/654 (93%) 168/223 (75%)561/643 (87%) 152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml 629/670 (94%)171/196 (87%) 610/672 (91%)174/195 (89%) 567/670 (85%)162/196 (83%) 537/672 (80%)157/195 (81%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867) Genvoya(n = 866) E/C/F/TDF(n = 867)
Początkowa liczba komórekCD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3 96/112 (86%)703/753 (93%) 104/117 (89%)680/750 (91%) 93/112 (83%)635/753 (84%) 94/117 (80%)600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%
Różnica w leczeniu 0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%) 5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Zakażeni HIV – 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-292-0109 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia efawirenzem (EFV)/emtrycytabiną (FTC)/dizoproksylem tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem) lub E/C/F/TDF na produkt Genvoya w ramach randomizowanego, otwartego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 1 436).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci na początku badania musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na którykolwiek ze składników produktu Genvoya przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Genvoya na początku badania (n = 959) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 477). Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres 21-77), 89% stanowili mężczyźni, 67% było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 697 komórek/mm 3 (zakres 79-1 951). Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W badaniu przesiewowym 42% pacjentów otrzymywało FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), 32% pacjentów otrzymywało E/C/F/TDF, a 26% pacjentów otrzymywało EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana leczenia ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru na produkt Genvoya okazała się lepiej utrzymywać RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z pozostaniem przy początkowym schemacie leczenia (tabela 4). Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-292-0109 w tygodniach 48. a i 96. b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 96
Genvoya(n = 959) Początkowy schemat leczenia (n = 477) Genvoya(n = 959) Początkowy schemat leczenia (n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 97% 93% 93% 89%
Różnica w leczeniu 4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%;p < 0,001c) 3,7% (95% CI: 0,4% do 7,0%;p < 0,017c)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mld 1% 1% 2% 2%
Brak danych wirusologicznych w48./96. tygodniu 2% 6% 5% 9%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgone 1% 1% 1% 3%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone HIV-1 RNA< 50 kopii/mlf 1% 4% 3% 6%
Brak danych w danymprzedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek 0% < 1% 1% < 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniegoschematu leczenia
EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru 96% 90% 90% 86%
FTC/dizoproksyl tenofowiru pluswzmacniany atazanawir 97% 92% 92% 88%
E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93%

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EFV = efawirenz; FTC = emtrycytabina; E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie). c Wartość p testu wyższości porównującego wartości procentowe przeprowadzonego z powodzeniem leczenia przeciwwirusowego wywodziła się z testu CMH stratyfikowanego według wcześniejszego schematu leczenia (EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus wzmacniany atazanawir lub E/C/F/dizoproksyl tenofowiru). d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. f Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Zakażeni HIV – 1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG : 30-69 ml/min). Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 58 lat (zakres 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku, 80 pacjentów (33%) miało eGFR CG < 50 ml/min, a 162 pacjentów eGFR CG ≥ 50 ml/min. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm 3 (zakres 126-1 813). W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. Nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo, u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia na produkt Genvoya. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo dizoproksylem tenofowiru. Na początku leczenia produktem Genvoya 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez przynajmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg na początku leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48 tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na produkt Genvoya. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72 ) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pacjentów pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane kliniczne, dotyczące stosowania produktu Genvoya u uprzednio nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, po 144 tygodniach leczenia stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) w porównaniu z E/C/F/TDF według analizy DXA biodra (średnia zmiana: −0,8% wobec −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: –0,9% wobec –3,0%, p < 0,001). Poprawę BMD odnotowano w 96. tygodniu po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru w porównaniu z zachowaniem schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru. Zmiany w wynikach pomiarów czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru po 144 tygodniach leczenia oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 144 tygodni terapii żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem Genvoya z powodu wystąpienia związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). Poprawa profilu bezpieczeństwa nerek utrzymała się przez 96 tygodni u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Genvoya w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali schemat leczenia zawierający dizoproksyl tenofowiru. Dzieci i młodzież Badanie GS-US-292-0106 W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu Genvoya w badaniu otwartym z udziałem zakażonej HIV-1, dotychczas nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg (n = 50) w kohorcie 1., u dzieci z supresją wirusa w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) w kohorcie 2.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oraz u dzieci z supresją wirusa w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27) w kohorcie 3. Średni wiek pacjentów w kohorcie 1. wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 44% było płci męskiej, 12% rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku badania, średnie miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,6 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95 do 1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7 do 45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu odsetek odpowiedzi wirusologicznej na produkt Genvoya u dotychczas nieleczonej, zakażonej HIV-1 młodzieży był podobny do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Spośród pacjentów leczonych produktem Genvoya 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowych wynosiło w 48. tygodniu 224 komórki/mm 3 .
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya. Średni wiek pacjentów w kohorcie 2. wynosił 10 lat (zakres: od 7 do 11), ich średnia masa ciała na początku badania wynosiła 32 kg (zakres: od 26 kg do 58 kg), 42% było płci męskiej, 25% rasy azjatyckiej, a 71% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 926 komórek/mm 3 (zakres: od 336 do 1611), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 38% (zakres: od 23% do 51%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 98% (51/52) pacjentów w kohorcie 2. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -66 komórek/mm 3 oraz -0,6%. Jeden spośród 52 pacjentów spełniał kryteria włączenia do analizy oporności do zakończenia 48.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia; nie wykryto pojawienia się oporności na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia. Średni wiek pacjentów w kohorcie 3. wynosił 6 lat (zakres: od 3 do 9), średnia masa ciała na początku badania wynosiła 19 kg (zakres: od 15 do 24), 37% było płci męskiej, 11% rasy azjatyckiej, a 89% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1061 komórek/mm 3 (zakres: od 383 do 2401), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 37% (zakres: od 24 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 96% (26/27) pacjentów w kohorcie 3. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -179 komórek/mm 3 oraz 0,2%. U jednego pacjenta leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GS-US-292-1515 W badaniu otwartym GS-US-292-1515 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg, z zakażeniem HIV-1 i supresją wirusa (n = 50). Mediana wieku pacjentów objętych badaniem wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat), 64% stanowiły kobiety, a 98% pacjentów było rasy czarnej. W stosunku do wartości w punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 742 komórki/mm 3 (zakres: od 255 do 1246), a mediana zawartości procentowej komórek CD4+ (CD4+%) wynosiła 34% (zakres: od 21 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 90% (45/50) pacjentów supresja wirusa (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) utrzymała się do 48. tygodnia. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych w 48. tygodniu wyniosła odpowiednio -43 komórki/mm 3 i -0,1%.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pięciu pacjentów doszło do niepowodzenia wirusologicznego do momentu zakończenia badania; nie stwierdzono żadnej fenotypowej ani genotypowej oporności na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru około 4 godzin po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla alafenamidu tenofowiru 1 godzinę po podaniu. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) u pacjentów zakażonych HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości C max i AUC tau w stanie stacjonarnym dla alafenamidu tenofowiru wynosiły odpowiednio 0,16 ± 0,08 µg/ml i 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91% w porównaniu z warunkami na czczo. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku, i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu zwiększającym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie produktu Genvoya z lekkim posiłkiem (~ 400 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) nie miało wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru w klinicznie znaczącym zakresie (AUC wyższe odpowiednio o około 15% i 18% przy lekkim posiłku lub posiłku o dużej zawartości tłuszczu w porównaniu z warunkami na czczo).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0. W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Elwitegrawir podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A, a następnie glukuronizacji przez enzymy UGT1A1/3. Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwwirusową przeciwko HIV-1 i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizacji w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru w produkcie Genvoya prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) w E/C/F/TDF. W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14 C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co jest zgodne z wydalaniem wątrobowo-żółciowym elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru około 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizacji do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć lub pochodzenie etniczne. Ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru osiągnięte u 24 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych po podaniu produktu Genvoya (tabela 5). Tabela 5: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat,  35 kg Dorośli
Genvoya Genvoya
EVGa COBIa FTCa TAFb TFVb EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf
AUCtau(ng•h/ml) 23 840,1(25,5) 8 240,8(36,1)b 14 424,4(23,9) 242,8c(57,8) 275,8(18,4) 22 797,0(34,7) 9 459,1(33,9) 11 714,1(16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax (ng/ml) 2 229,6(19,2) 1 202,4(35,0) 2 265,0(22,5) 121,7(46,2) 14,6(20,0) 2 113,1(33,7) 1 450,3(28,4) 2 056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau (ng/ml) 300,8(81,0) 25,0(180,0)d 102,4(38,9)b nd. 10,0(19,6) 287,3(61,7) 20,6(85,2) 95,2(46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 pacjentów z grupy młodzieży b n = 23 pacjentów z grupy młodzieży c AUC last d n = 15 pacjentów z grupy młodzieży e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku od 8 do < 12 lat (> 25 kg; n = 23) otrzymujących produkt Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg w badaniu GS-US-292-0106 były większe (od 20 do 80%) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych (tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od 8 do < 12 lat, o masie ciała > 25 kg) z supresją wirusa i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci w wieku od 8 do < 12 lat, > 25 kg Dorośli
Genvoya Genvoya
EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGe COBIe FTCe TAFf TFVf
AUCtau(ng•h/ml) 33 813,9(57,8)b 15 890,7(51,7)c 20 629,2(18,9)b 332,9d(44,8) 440,2(20,9) 22 797,0(34,7) 9 459,1(33,9) 11 714,1(16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax (ng/ml) 3055,2(38,7) 2079,4(46,7) 3397,4(27,0) 313,3(61,2) 26,1(20,8) 2 113,1(33,7) 1 450,3(28,4) 2 056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau (ng/ml) 370,0(118,5) 96,0(168,7) 114,9(24,1) nd. 15,1(24,9) 287,3(61,7) 20,6(85,2) 95,2(46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 23 dzieci b n = 22 dzieci c n = 20 dzieci d AUC last e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku ≥ 2 lat (od ≥ 14 do < 25 kg; n = 27) otrzymujących produkt Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg w badaniu GS-US-292-0106 były ogólnie większe (mniej niż dwukrotnie) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych otrzymujących produkt Genvoya w dawce 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (tabela 7). Tabela 7: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od ≥ 2, o masie ciała od ≥ 14 do < 25 kg) i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci w wieku ≥ 2 lat, o masie ciała od ≥ 14 do< 25 kg Dorośli
Genvoya Genvoya
EVGa COBIa FTCa TAFa TFVa EVGg COBIg FTCg TAFh TFVh
AUCtau(ng•h/ml) 33 245,6(46,6)b 14 485,2(49,5)d 19 468,1 (28,9) 327,8f(59,5) 334,9(22,9) 22 797,0 (34,7) 9459,1(33,9) 11 714,1 (16,6) 206,4(71,8) 292,6(27,4)
Cmax (ng/ml) 3297,2(52.2) 1525,5(51,7) 3007,4(37,8) 286,6(72,2) 19,6(24,1) 2113,1(33,7) 1450,3(28,4) 2056,3(20,2) 162,2(51,1) 15,2(26,1)
Ctau (ng/ml) 277,5(80,5)c 23,0(100,2)e 82,5(32,1) nd. 11,4(23,2) 287,3(61,7) 20,6(85,2) 95,2(46,7) nd. 10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 27 dzieci b n = 24 dzieci c n = 22 dzieci d n = 21 dzieci e n = 18 dzieci f AUC last g n = 19 dorosłych h n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniach fazy I odpowiednio elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem lub alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min). Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak danych na temat farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby a uczestnikami badania z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) na farmakokinetykę elwitegrawiru ani kobicystatu. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na wzmocniony elwitegrawir. Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 8). Tabela 8: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego, n Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych kobicystatua
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24
2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b
3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P < 0,10 w porównaniu z okresem poporodowym
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura po zastosowaniu w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odstęp PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Elwitegrawir, kobicystat i emtrycytabina wykazały niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza (w postaci jednowodnej) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza (E463) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna, lak aluminiowy (E132) (tylko tabletki Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg) Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko tabletki Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne kwestie związane z opornością na inhibitory integrazy Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt 5.1). Nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy niezwłocznie przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych podejrzanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia dolutegrawirem lub innymi substancjami podejrzewanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwości po jej wystąpieniu może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy , CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywoływane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.8). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje pomiędzy lekami W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dotyczy to również podawania jednocześnie z produktami leczniczymi, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir (np. lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez i (lub) glin, suplementami żelaza i wapnia, preparatami wielowitaminowymi i środkami indukującymi, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), typranawirem z rytonawirem, ryfampicyną, preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego oraz niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lamiwudyna i dolutegrawir Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę badano w dwóch dużych, randomizowanych i przeprowadzonych metodą ślepej próby badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten schemat leczenia jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę. Substancje pomocnicze Produkt Tivicay zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego produkty lecznicze, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, substrat testowy CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka tranportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych 2 (OCT2) i transporter usuwania wielu leków i toksyn (MATE) 1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białko transportujące anionów organicznych (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. W Tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ” ).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciw wirusowi HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy) Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona dostosowania raz na dobę powinna być przyjmowana

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

dwa razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy(INI) (patrz dalszy ciąg w tabeli poniżej).
Lopinawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV  RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu (patrz punkt 4.4).
Newirapina Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji) Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny(patrz punkt 4.4).
Rilpiwiryna Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowir Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inhibitory proteazy
Atazanawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicaywiększych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) względu na brak danych.
Atazanawir irytonawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir  Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Typranawir i rytonawir (TPV+RTV) Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV) Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
Darunawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir  Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
Leki przeciwdrgawkowe

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Karbamazepina Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazol Dolutegrawir (nie badano) Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi) Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi) Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy żelaza Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparatywielowitaminowe Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina Metformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenialeków (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN) Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN  Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnychpodczas ich podawania jednocześnie z

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
AUC  2%Cmax  11% dolutegrawirem.
Leki przeciwbólowe
Metadon Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1% Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia dolutegrawirem. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej dolutegrawir, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia dolutegrawirem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższym działaniem niepożądanym, zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi po rozpoczęciu leczenia były nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%). Tabela działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem dolutegrawiru wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako występujące bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4 Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Często Niezwykłe sny
Często Depresja
Często Lęk
Niezbyt często Napady paniki
Niezbyt często Myśli samobójcze*, próby samobójcze**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Nudności
Bardzo często Biegunka
Często Wymioty
Często Wzdęcia
Często Ból w nadbrzuszu
Często Ból brzucha
Często Dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
Niezbyt często Zapalenie wątroby
Rzadko Ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej Często Wysypka
Często Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Niezbyt często Ból stawów
Niezbyt często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia
Badaniadiagnostyczne Często Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
**patrz niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. ***równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem, a następnie stężenie to pozostawało stabilne przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,96  mol/l. Zwiększenie stężenia kreatyniny było porównywalne podczas stosowania różnych zestawów podstawowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III mogli kwalifikować się pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach odchylenia w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (cART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące lub śladowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do wystąpienia takich zaburzeń jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie dostępnych danych uzyskanych w trwających badaniach P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296) u 172 niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 tygodni do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 3 kg), którzy raz na dobę otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono dodatkowych rodzajów działań niepożądanych, innych niż obserwowane w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Obecne doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegrawiru jest ograniczone. Ograniczone doświadczenia ze stosowaniem pojedynczych większych dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie wykazały żadnych swoistych objawów przedmiotowych ani podmiotowych poza wymienionymi jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dolutegrawiru. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, odpowiednio do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby mógł on być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AJ03 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działania farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórek Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych z zastosowaniem komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a z zastosowaniem komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku izolatów klinicznych bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 podtypów HIV-1: A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych badanych leków przeciwretrowirusowych: stawudyny, abakawiru, efawirenzu, newirapiny, lopinawiru, amprenawiru, enfuwirtydu, marawiroku i raltegrawiru. Ponadto nie zaobserwowano działań antagonistycznych dolutegrawiru i adefowiru, a rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegrawiru. Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, w wyniku czego maksymalna krotność zmiany wrażliwości wynosiła 4 (zakres 2–4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (także FC 3). Mutacja E92Q pojawiła się u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian (FC <2 w stosunku do wirusa typu dzikiego), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których obserwuje się wartość FC wynoszącą 5–10 lub większą w przypadku dołączenia skojarzeń niektórych mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC mniejszą lub równą 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48–96 tygodni). U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną w badaniach GEMINI, do 144. tygodnia (n=716) nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI. U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, którzy nie otrzymywali wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze zestawem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen – BR).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, przy maksymalnej wartości FC równej 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, przy maksymalnej wartości FC równej 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywali oni wcześniej inhibitory integrazy lub, że zakażenie wirusem opornym na integrazę nastąpiło na etapie przeniesienia zakażenia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz powyżej). W przypadku występowania oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu VIKING-3) następujące mutacje pojawiły się u 32 pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym (ang. protocol defined virological failure , PDVF) do tygodnia 24.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oraz z parowanymi genotypami (wszyscy leczeni dolutegrawirem 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowanym schematem podstawowym): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) oraz N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Oporność na inhibitory integrazy występująca po zastosowaniu leczenia pojawiała się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (w ocenie początkowej lub w danych historycznych). U pięciu kolejnych pacjentów PDVF wystąpiło pomiędzy tygodniami 24. i 48. oraz u 2 z tych 5 wystąpiły mutacje po zastosowaniu leczenia. Obserwowano następujące mutacje związane z leczeniem lub skojarzenia mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2). W badaniu VIKING-4 badano dolutegrawir (ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym) u pacjentów z opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej u 30 pacjentów. Zaobserwowane mutacje związane z leczeniem były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniu VIKING-3.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży z niepowodzeniami leczenia w wywiadzie, ale nie przyjmujących wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy, występowanie substytucji G118R obserwowano u 5/159 pacjentów stosujących dolutegrawir podawany w skojarzeniu z wybranym przez badacza leczeniem podstawowym. U 4 spośród tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z pięciu pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po dawkach około trzykrotnie większych niż dawka kliniczna.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci wcześniej nieleczeni Ocena skuteczności dolutegrawiru u zakażonych HIV pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, jest oparta na analizie danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą aktywnego leku, badań: SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467). Ta ocena skuteczności jest wspierana przez dane po 96 tygodniach otwartego, randomizowanego, z aktywną kontrolą, badania FLAMINGO (ING114915) i dane dodatkowe z otwartej fazy badania SINGLE do 144 tygodni. Skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u dorosłych pacjentów potwierdzono danymi z 144 tygodni, pochodzącymi z dwóch identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, wieloośrodkowych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań równoważności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 osoby dorosłe, które otrzymały co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę lub dawkę 400 mg raltegrawiru (RAL) dwa razy na dobę, w obu przypadkach w skojarzeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Charakterystyka pacjentów była podobna w porównywanych grupach – mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 36 lat, 14% stanowiły kobiety, 15% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 11% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 2% było w klasie C według CDC. W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (dolutegrawir + ABC/3TC) lub ustalonego połączenia dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Główny punkt końcowy i inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE uzyskane po 48 tygodniach (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Odpowiedź w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SPRING-2 SINGLE
Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411 RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411 Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414 EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 88% 85% 88% 81%
Różnica pomiędzy metodamileczenia* 2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%) 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej† 5% 8% 5% 6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
>100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
<200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)
200 do <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
Schemat podstawowy NRTI
ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) B/D B/D
TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) B/D B/D
Płeć
Mężczyźni 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Kobiety 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)
Rasa
Biała 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
Mediana zmiany początkowejliczby CD4 230 230 246‡ 187‡
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. dolutegrawir wykazał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru w badaniu SPRING-2, a w badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC wykazał wyższość w stosunku do efawirenzu/TDF/FTC (p=0,003), patrz tabela 5 powyżej. W badaniu SINGLE mediana czasu do wystąpienia supresji wirusa była mniejsza u pacjentów leczonych dolutegrawirem (28 wobec 84 dni, (p<0,0001), analiza określona z góry i skorygowana na wielokrotność). W tygodniu 96. wyniki były zgodne z obserwowanymi w tygodniu 48. W badaniu SPRING-2 dolutegrawir nadal wykazywał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru (supresja wirusa u 81% w stosunku do 76% pacjentów) i z medianą zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 276 wobec 264 komórek/mm 3 . W badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC nadal wykazywał wyższość w stosunku do EFV/TDF/FTC (supresja wirusowa u 80% wobec 72%, różnica między terapiami 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i ze średnią skorygowaną zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 325 wobec 281 komórek/mm 3 .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 144, w otwartej fazie badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W otwartym, randomizowanym, z aktywną kontrolą badaniu FLAMINGO (ING114915), 484 osoby dorosłe zakażone HIV-1, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, otrzymywały odpowiednio jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę (n=242) lub darunawir z rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg/100 mg raz na dobę (n=242), w obydwu przypadkach podawane z ABC/3TC lub TDF/FTC. W punkcie początkowym mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15% było płci żeńskiej, 28% osób było rasy innej niż biała, 10% miało współistniejące zakażenia wirusem WZW B lub WZW C i 3% było w klasie C wg CDC; ta charakterystyka była podobna we wszystkich grupach leczonych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Supresja wirusowa (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) po 48 tygodniach badania była większa w grupie otrzymujących dolutegrawir (90%) w stosunku do grupy otrzymującej DRV/r (83%). Skorygowana różnica odsetków i 95% CI wynosiły 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [dolutegrawir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). W identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), 1 433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej trójlekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg z produktem złożonym o ustalonej dawce TDF/FTC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA wynoszącym od 1 000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, u 6% równocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 9% było w klasie 3 według CDC. Około jedna trzecia pacjentów była zakażona podtypem HIV innym niż podtyp B; cechy te były podobne w badanych grupach. Supresja wirusologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną była w 48. tygodniu badania równoważna z supresją wirusologiczną obserwowaną w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z TDF/FTC, jak przedstawiono w tabeli 6. Wyniki analizy zbiorczej były zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „ snapshot algorithm ”). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności wynoszącym 10%. Tabela 6. Odpowiedź (<50 kopii/ml, algorytm oceny stanu chwilowego, „ snapshot ”) w badaniach GEMINI 1 + 2, analiza zbiorcza w 48. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%) Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Wszyscy pacjenci 655/716 (91) 669/717 (93)
skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
Początkowe miano HIV-1 RNA
≤100 000 kopii/ml 526/576 (91) 531/564 (94)
>100 000 kopii/ml 129/140 (92) 138/153 (90)
Liczba CD4+
≤200 komórek/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)
>200 komórek/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)
podtyp HIV-1
B 424/467 (91) 452/488 (93)
Inny niż B 231/249 (93) 217/229 (95)
Nawrót do tygodnia 48.b 6 (<1) 4 (<1)
Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3 224 217
a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego -10% marginesu non- inferiority , zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 7. Tabela 7. Wyniki wirusologiczne (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”) w badaniach GEMINI 1 + 2, dane zbiorcze w 96. i 144. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717 DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717
Tydzień 96. Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 86% 90% 82% 84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2% 3% 3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml <1% <1% <1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności 1% <1% 1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml <1% <1% <1% 2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym <1% <1% <1% <1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni 11% 9% 15% 14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu 3% 3% 4% 4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 8% 5% 11% 9%
Przerwanie obserwacji 3% 1% 3% 3%
Wycofanie zgody 3% 2% 4% 3%
Różnice w protokole 1% 1% 2% 1%
Decyzja lekarza 1% <1% 2% 1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 0% <1% <1% <1%
DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem/emtrycytabiną. Oporność pojawiająca się po zastosowaniu leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których leczenie okazało się nieskuteczne W grupach badanych, u których stosowano dolutegrawir w okresie 96 tygodni w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO i 144 tygodni w badaniu SINGLE, nie zaobserwowano pojawiających się po zastosowaniu leczenia przypadków zasadniczej oporności na grupę inhibitorów integrazy lub na NRTI. W grupach porównawczych taki sam brak oporności po zastosowaniu leczenia obserwowano u pacjentów leczonych darunawirem/r w badaniu FLAMINGO.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów w grupie RAL stwierdzono nieskuteczność leczenia z istotnymi mutacjami powodującymi oporność na NRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się oporność na raltegrawir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów w grupie EFV/TDF/FTC stwierdzono nieskuteczność leczenia z mutacjami związanymi z opornością na NNRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na NRTI. W ciągu 144 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano pojawienia się przypadków oporności na inhibitory integrazy lub NRTI zarówno w grupie przyjmującej Dolutegrawir + 3TC, jak i w grupie przyjmującej dolutegrawir + TDF/FTC. Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia, lecz bez ekspozycji na leki z grupy inhibitorów integrazy W międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu SAILING (ING111762) zrandomizowano 719 osób dorosłych zakażonych HIV-1, otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ci otrzymali dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza zestawem leczenia podstawowego zawierającym do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek o pełnej aktywności). Podczas oceny początkowej mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 32% stanowiły kobiety, 50% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 16% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 46% było w klasie C według CDC. U wszystkich pacjentów występowała oporność na co najmniej dwie grupy leków ART, a u 49% pacjentów występowała oporność na co najmniej 3 grupy leków ART podczas oceny początkowej. Wyniki badania SAILING po tygodniu 48. (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedź w badaniu SAILING po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir raz nadobę + BR N=354§ RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 71% 64%
Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡ 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 20% 28%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
50 000 kopii/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%)
>50 000 kopii/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%)
50 do <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%)
200 do <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%)
350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%)
Schemat podstawowy
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%)
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)
Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
Brak stosowania DRV 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%)
Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%)
Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%)
Płeć
Mężczyźni 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%)
Kobiety 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)
Rasa
Biała 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)
Wiek (lata)
<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%)
50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)
Podtyp HIV
Podtyp B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%)
Podtyp C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%)
Inny† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%)
Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3) 162 153
‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SAILING, supresja wirusologiczna (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w grupie produktu Tivicay (71%) była statystycznie większa niż w grupie raltegrawiru (64%) w tygodniu 48. (p=0,03). Nieskuteczność leczenia z pojawieniem się oporności na inhibitory integrazy po zastosowaniu leczenia stwierdzono u istotnie mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt Tivicay (4/354, 1%) niż w grupie otrzymującej raltegrawir (17/361, 5%) (p=0,003) (szczegóły przedstawiono w punkcie „Oporność in vivo ” powyżej). Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia zawierającego inhibitor integrazy (i z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy) W wieloośrodkowym, otwartym, badaniu VIKING-3 z jedną grupą pacjentów (ING112574), zakażeni HIV-1 pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie ART z niepowodzeniem wirusologicznym i stwierdzoną aktualnie lub w przeszłości opornością na raltegrawir i (lub) elwitegrawir otrzymywali produkt Tivicay w dawce 50 mg dwa razy na dobę jednocześnie ze schematem podstawowym, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez 7 dni, lecz ze zoptymalizowanym podstawowym zestawem ART od dnia 8.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym uczestniczyło 183 pacjentów, 133 z odpornością na INI podczas oceny przesiewowej i 50 z tylko historycznymi (a nie uzyskanymi podczas oceny przesiewowej) dowodami na oporność. Raltegrawir i elwitegrawir wchodziły w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono u 98/183 pacjentów (u pozostałych pacjentów leki te wchodziły w skład schematów leczenia, których nieskuteczność stwierdzono wcześniej). Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 48 lat, 23% stanowiły kobiety, 29% stanowiły osoby rasy innej niż biała, a u 20% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Mediana początkowej liczby limfocytów CD4+ wynosiła 140 komórek/mm 3 , mediana czasu stosowania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 14 lat, a 56% pacjentów było w klasie C według CDC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas oceny początkowej u pacjentów występowała oporność na wiele grup leków ART: u 79% ≥2 istotne mutacje powodujące oporność na NRTI, u 75% ≥1 NNRTI, a u 71% ≥2 PI; u 62% występował wirus nie-R5. Średnia zmiana początkowego miana HIV RNA w dniu 8. (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła −1,4 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,3 do -1,5 log 10 , p<0,001). Odpowiedź była związana z początkową ścieżką mutacji INI, jak przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Odpowiedź wirusologiczna (w dniu 8.) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów z RAL/EVG w ramach schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, badanie VIKING 3

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametry początkowe Dolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
n Średnie (SD) mianoRNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/ml Mediana
Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra 48 −1,59 (0,47) −1,64
Q148 +1 mutacja wtórnab 26 −1,14 (0,61) −1,08
Q148+2 mutacje wtórneb 14 −0,75 (0,84) −0,45
* Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów bez mutacji pierwotnych wykrytych podczas oceny początkowej (N=60) (tj. u których RAL/EVG nie wchodził w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono), zaobserwowano zmniejszenie miana wirusa o 1,63 log 10 w dniu 8. Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji podstawowego zestawu leków, gdy tylko było to możliwe. Całkowita odpowiedź po 24 tygodniach leczenia wynosząca 69% (126/183) utrzymała się przez 48 tygodni u 116 ze 183 (63%) pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii /ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). Po wyłączeniu pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż nieskuteczność lub u których wystąpiły istotne odstępstwa od protokołu (nieprawidłowe dawkowania dolutegrawiru, stosowanie niedozwolonych leków), w analizie przeprowadzonej „w populacji wyniku wirusologicznego (VO)”, odpowiedź wynosiła odpowiednio 75% (120/161, tydzień 24) i 69% (111/160, tydzień 48).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi był niższy, gdy mutacja Q148 występowała już podczas oceny początkowej, a w szczególności w obecności ≥2 mutacji wtórnych, patrz Tabela 10. Ogólny wynik oceny wrażliwości (ang. overall susceptibility score , OSS) zoptymalizowanego schematu podstawowego (ang. optimised background regimen , OBR) nie był związany z odpowiedzią w tygodniu 24, ani w tygodniu 48. Tabela 10. Odpowiedź według początkowej oporności, populacja VO w badaniu VIKING-3 (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, algorytm stanu chwilowego)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24 (N=161) Tydzień 48 (N=160)
Grupa pochodnych mutacji IN OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Razem Razem
Bez pierwotnej mutacji IN1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 38/55 (69%)
Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R2 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) 50/58 (86%)
Q148 + 1 mutacja wtórna3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) – 20/31 (65%) 19/31 (61%)
Q148 + ≥2 mutacje wtórne3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) – 4/16 (25%) 4/16 (25%)
1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana zmiany liczby limfocytów T CD4+ od oceny początkowej w badaniu VIKING-3 wynosiła, na podstawie zaobserwowanych danych, 61 komórek/mm 3 w tygodniu 24. i 110 komórek/mm 3 w tygodniu 48. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu VIKING-4 (ING116529), 30 osób dorosłych zakażonych HIV-1, po wcześniejszym leczeniu ART, z pierwotną opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej, przydzielono losowo do grup otrzymujących dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu ze schematem leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez okres 7 dni, po którym wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegrawir w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. Na początku badania mediana wieku pacjentów wynosiła 49 lat, 20% było płci żeńskiej, 58% rasy innej niż biała i 23% było jednocześnie zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby CD4+ na początku badania wynosiła 160 komórek/mm 3 , mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 13 lat i 63% było w klasie C według CDC. U pacjentów wykazano wielolekową oporność na ART na początku badania: u 80% rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na  2 NRTI, u 73% na  1 NNRTI i u 67% na  2 PI; u 83% występował wirus nie-R5. Na początku badania u szesnastu z 30 pacjentów (53%) występował wirus z mutacją Q148. Pierwszorzędowy punkt końcowy w dniu 8. wykazał, że dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż placebo, przy skorygowanej średniej różnicy pomiędzy metodami leczenia dla zmiany początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu, wynoszącego −1,2 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,5 do −0,8 log 10 kopii/ml, p<0,001). W dniu 8. odpowiedzi w tym badaniu z kontrolą placebo były całkowicie zgodne z odpowiedziami zaobserwowanymi w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym także w podgrupach z początkową opornością na inhibitor integrazy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. u 12/30 pacjentów (40%) stwierdzono miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). W połączonej analizie wyników badań VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacja VO) odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł 123/186 (66%). Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml wynosił 96/126 (76%) w grupie z wirusem bez mutacji Q148, 22/41 (54%) w grupie z mutacją Q148 + 1 mutacją wtórną i 5/19 (26%) w grupie z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi. Dzieci i młodzież W trwającym, 48-tygodniowym, wielośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność po podaniu raz na dobę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w leczeniu skojarzonym u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1, z których większość była wcześniej leczona.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wynikach badania skuteczności (Tabela 11) uwzględniono pacjentów, którzy otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej raz na dobę. Tabela 11. Działanie przeciwwirusowe i działanie na układ immunologiczny u dzieci i młodzieży w 24 i 48 tygodniu leczenia

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24N=75 Tydzień 48N=66
n/N % (95% CI) n/N % (95% CI)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <50 kopii/mla, b 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <400 kopii/mlb 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1)
Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3)
Zmiana liczby komórek CD4+ odpoczątku leczenia (komórek/mm3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665)
Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11)
Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/mlb W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, u 5/36 zaobserwowano wystąpienie związanej z integrazą substytucji G118R. U 4 z tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z 5 pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tivicay u dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu lamiwudyną jako schematu dwulekowego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest tożsama. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,6-krotnie większa w porównaniu do tabletek powlekanych. Stąd po podaniu dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletki(ek) powlekanej(ych) uzyskuje się podobną wartość ekspozycji, jak po zastosowaniu dawki 30 mg dolutegrawiru w postaci sześciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobnie dawka 40 mg dolutegrawiru podana jako cztery tabletki powlekane o mocy 10 mg pozwoli uzyskać porównywalną wartość ekspozycji, jak dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci pięciu tabletek do sporządzana zawiesiny doustnej o mocy 5 mg. Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 1 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki powlekanej lub tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC (0-  ) dolutegrawiru zastosowanego w postaci tabletek powlekanych o odpowiednio 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C max o odpowiednio 46%, 52% i 67%, wydłużają T max z 2 godzin po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy. Dlatego zaleca się przyjmować produkt Tivicay podczas posiłków u pacjentów zakażonych HIV, z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV pozorna objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7 ani białek transportujących Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Liniowość lub nieliniowość Liniowość farmakokinetyki dolutegrawiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu leku w postaci tabletek powlekanych, dolutegrawir zazwyczaj wykazuje farmakokinetykę nieliniową z mniejszym niż proporcjonalne do dawki zwiększeniem stężenia w osoczu w zakresie od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie ekspozycji na dolutegrawir jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg po podaniu produktu w postaci tabletek powlekanych. Po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę, ekspozycja w okresie 24 godzin jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Z przeprowadzonego modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego z wykorzystaniem zbiorczych danych z badań klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynika, że zwiekszenie dawki z 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę do 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność dolutegrawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i ograniczonymi możliwościami leczenia ze względu na zaawansowaną oporność wielolekową.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spodziewane było zwiększenie odsetka odpowiedzi (HIV-1 RNA <50 c/ml) w tygodniu 24. o około 4-18% u pacjentów z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Pomimo tego, że te symulowane wyniki nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, można rozważyć zastosowanie dużej dawki w razie obecności wirusa z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u pacjentów z ogólnie ograniczonymi możliwościami leczenia spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawki 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę. Leczenie skojarzone z atazanawirem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegrawir i nie powinno być stosowane z zastosowaniem dużej dawki, ponieważ nie określono bezpieczeństwa wynikającej z tego ekspozycji na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje pacjentów Dzieci Farmakokinetykę dolutegrawiru podawanego raz na dobę w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodnie do < 18 lat oceniano w dwóch trwających badaniach (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Symulowane wartości ekspozycji na lek w osoczu w stanie stacjonarnym po zastosowaniu raz na dobę dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu dawkowania raz na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki raz na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
3 do <6 DT 5 4,02(2,12; 7,96) 49,4(21,6; 115) 1070(247; 3830)
6 do <10b DT 10 5,90(3,23; 10,9) 67,4(30,4; 151) 1240(257; 4580)
6 do <10c DT 15 6,67(3,75; 12,1) 68,4(30,6; 154) 964(158; 4150)
10 do <14 DT 20 6,61(3,80; 11,5) 63,1(28,9; 136) 719(102; 3340)
14 do <20 DTFCT 2540 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) 824(122; 3780)972(150; 4260)
20 do <25 DTFCT 3050 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) 881(137; 3960)1080(178; 4690)
25 do <30 FCT 50 6,74(3,73; 12,1) 71,4(33,2; 154) 997(162; 4250)
30 do <35 FCT 50 6,20(3,45; 11,1) 66,6(30,5; 141) 944(154; 4020)
≥35 FCT 50 4,93(2,66; 9,08) 540(24,4; 118) 814(142; 3310)
Docelowo: średnia geometryczna 46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥ 6 miesięcy Symulowana ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym zastosowania dwa razy na dobę alternatywnych dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 13. W przeciwieństwie do dawkowania raz na dobę, symulowane dane dotyczące alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Tabela 13. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki dwa razy na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
6 do <10b DT 5 4,28(2,10; 9,01) 31,6(14,6; 71,4) 1760(509; 5330)
6 do <10c DT 10 6,19(3,15; 12,6) 43,6(19,4; 96,9) 2190(565; 6960)
10 do <14 DT 10 4,40(2,27; 8,68) 30,0(13,5; 66,0) 1400(351; 4480)
14 do <20 DTFCT 1520 5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96) 39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4) 1890(482; 6070)1840(496; 5650)
20 do <25 DTFCT 1525 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) 1690(455; 5360)2040(567; 6250)
25 do <30 DTFCT 1525 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) 1580(414; 4930)1910(530; 5760)
30 do <35 FCT 25 4,54(2,31; 9,10) 33,3(15,3; 72,4) 1770(494; 5400)
≥35 FCT 25 3,59(1,76; 7,36) 26,8(12,1; 58,3) 1470(425; 4400)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥6 miesięcy Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano produktu Tivicay u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu Tivicay. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od zdrowych ochotników uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizmem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK z zastosowaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Równocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane na temat pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, największa oceniana dawka (narażenie 24 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 17.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 27 razy większe niż narażenie u ludzi po dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycia pokarmów, zmniejszona ilość/brak kału/moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg (jest to dawka związana z 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniu toksyczności u młodych szczurów, po zastosowaniu dolutegrawiru w dawce 75 mg/kg na dobę odnotowano dwa przypadki zgonu w okresie przed odstawianiem od karmienia piersią.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie leczenia przed odstawieniem od karmienia piersią, średnia masa ciała uległa w tej grupie zmniejszeniu i zjawisko to utrzymało się przez cały okres badania u samic w okresie po odstawieniu od karmienia piersią. Ogólnoustrojowa ekspozycja na dolutegrawir po zastosowaniu tej dawki (na podstawie AUC) była około 17- 20 razy większa niż u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u dzieci i młodzieży. U młodych osobników nie zidentyfikowano narządów docelowych innych niż u dorosłych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała rozwijającego się potomstwa w okresie laktacji, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (około 27 razy większe niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Wpływ przedłużonego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym działaniem niepożądanym stosowania dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dawek, po których ogólnoustrojowe narażenie odpowiadało odpowiednio około 21- i 0,82-krotności narażenia po stosowanej w leczeniu ludzi dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek opartych na jednostkach mg/kg lub mg/m 2 pc. pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 15-krotności dawki równoważnej u ludzi, określonej w mg/kg (przy założeniu, że masa człowieka wynosi 50 kg) oraz 5-krotności dawki równoważnej u ludzi (określonej w mg/m 2 pc.), wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E172) ( tabletki 25 mg i 50 mg ) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tivicay 10 mg tabletki powlekane 5 lat Tivicay 25 mg tabletki powlekane 4 lata Tivicay 50 mg tabletki powlekane 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tivicay 10 mg tabletki powlekane Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Tivicay 25 mg i 50 mg tabletki powlekane Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zabezpieczającymi przed dostępem dzieci zakrętkami z polipropylenu, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Butelki zawierają 30 lub 90 tabletek powlekanych. Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda butelka zawiera środek osuszający. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Fioletowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 22 x 11 mm, z napisem „572 Tri” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zlecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Osoby dorosłe, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg) Zalecana dawka produktu Triumeq to jedna tabletka raz na dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Triumeq tabletki powlekane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustalone dawki, które nie mogą być zmniejszone. Produkt leczniczy Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy stosować u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę.W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Juluca 50 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz rylpiwiryny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 25 mg rylpiwiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 14 x 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV J3T” na jednej stronie.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Juluca jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów integrazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Juluca to jedna tabletka raz na dobę. Tabletka musi być przyjmowana z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Jeśli wskazane jest zaprzestanie przyjmowania lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są produkty zawierające oddzielnie dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Juluca, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę wraz z posiłkiem, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Jeśli w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć, wraz z posiłkiem, jeszcze jedną tabletkę zawierającą dolutegrawir i rylpiwirynę. Jeśli wymioty wystąpią później niż w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę , pacjent nie musi przyjmować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę do czasu kolejnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Juluca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, ponieważ stężenie rylpiwiryny w osoczu może zwiększyć się w następstwie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa miały wpływ na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Juluca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Juluca musi być podawany doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby połykać tabletkę powlekaną w całości, popijając wodą, nie należy jej żuć ani rozkruszać.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi: – famprydyna (zwana również dalfamprydyną); – karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; – ryfampicyna, ryfapentyna; – inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; – stosowany ogólnie deksametazon, z wyjątkiem jednorazowego podania; – dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dovato 50 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach około 18,5 x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „SV 137” na jednej stronie.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Dovato jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Dovato powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg). Zalecana dawka produktu Dovato u dorosłych i młodzieży to jedna tabletka 50 mg/300 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki Jeśli ze względu na interakcje z innymi lekami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5) wskazane jest dostosowanie dawki, dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir. W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwej Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego dolutegrawir.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Dovato, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Dovato u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt Dovato nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt Dovato u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dovato u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Dovato można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 5 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV H7S” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni lub starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2). Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku od 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg Pacjenci z zakażeniem HIV-1 bez oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała i wieku (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 5 mg raz na dobę
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 10 mg raz na dobę15 mg raz na dobę
10 do mniej niż 14 20 mg raz na dobę
14 do mniej niż 20 25 mg raz na dobę
20 lub więcej 30 mg raz na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 —
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 5 mg dwa razy na dobę 10 mg dwa razy na dobę
10 do mniej niż 14 10 mg dwa razy na dobę
14 do mniej niż 20 15 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 15 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zakażeniem HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy Dostępne dane są niewystarczające, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Tabletki powlekane Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie. Biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie, należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. Dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można rozproszyć w wodzie do picia lub połknąć w całości popijając wodą. Ilość wody użytej do rozproszenia zależy od liczby przepisanych tabletek. Tabletka(i) powinna(y) być całkowicie rozproszona(e) przed połknięciem. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę. Pełna instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej dostępna jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja stosowania krok po kroku). Jeśli tabletki połykane są w całości, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki w celu zmniejszenia ryzyka zadławienia.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 60 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 30 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 x 7 mm, z napisem „SV WTU” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności allelu HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami allelu HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zalecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg) Zalecaną dawkę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej określa się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniejniż 10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC,90 mg 3TC raz na dobę 3
10 kg do mniejniż 14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC raz na dobę 4
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
14 kg do mniej niż 20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobę 5
20 kg do mniej niż 25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobę 6
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
DTG= dolutegrawir, ABC= abakawir, 3TC= lamiwudyna. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg), leczone jednocześnie silnymi induktorami enzymów Zalecaną dawkę dolutegrawiru należy zmodyfikować w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej z etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (patrz Tabela 2). . Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, leczonych jednocześnie silnymi induktorami enzymów

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniej niż10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka dolutegrawiruw postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 3ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
10 kg do mniej niż14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 20 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 4ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
14 kg do mniej niż20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 40 mgdolutegrawiru w postaci tabletek 5ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek dosporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* informacyjnymi dolutegrawiruw postaci tabletek powlekanych.
20 kg do mniej niż25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 30 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* 6ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
*W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z drukami informacyjnymi konkretnej postaci dolutegrawiru. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych. Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz Tabela 2 i punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekane Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Triumeq należy rozproszyć w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozpuścić w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Dawkę produktu leczniczego należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę (patrz punkt 6.6 i Instrukcja krok po kroku). Jeśli dziecko nie jest w stanie przyjąć leku za pomocą załączonej miarki dozującej, można użyć strzykawki w odpowiednim rozmiarze.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia1
Niezbyt często:	niedokrwistość1,2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcje uczuleniowe1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często:	hipofosfatemia1,3
Często:	hiperglikemia1, hipertrójglicerydemia1, zmniejszenie apetytu
Niezbyt często:	hipokaliemia1,3
Rzadko:	kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), depresja
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	biegunka, wymioty, nudności
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywność lipazy w surowicy1, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, rozdęciebrzucha1, wzdęcia
Niezbyt często:	zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferaz1, hiperbilirubinemia 1
Rzadko:	stłuszczenie wątroby1, zapalenie wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często:	wysypka
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1, pokrzywka 1, przebarwienie skóry (nadmiernapigmentacja)1,2
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej 1
	Często	zmniejszona gęstość mineralna kości
Niezbyt często:	rabdomioliza1,3, osłabienie mięśni1,3
Rzadko:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się dozłamań)1,3,5, miopatia1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Często:	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi4
Niezbyt często:	niewydolność nerek4, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tymnabyty zespół Fanconiego4, białkomocz
Rzadko:	ostra martwica kanalików nerkowych1, zapalenie nerek (w tym ostreśródmiąższowe zapalenie nerek)1,5, moczówka prosta pochodzenia nerkowego1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:	astenia1
Często:	ból1, zmęczenie

	Badanie GS-US-236-0102	Badanie GS-US-236-0103
	Stribildn = 348	EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribildn = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres)	38,0(18-67)	38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna	89%	90%
Kobieta	11%	10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	63%	74%
Rasa czarna/afroamerykańska	28%	17%
Rasa azjatycka	2%	5%
Inna	7%	4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml	4,8(2,6-6,5)	4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml	33	40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l	386(3-1 348)	370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3	13	13

	Tydzień 48	Tydzień 144
	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml	88%	84%	90%	87%	80%	75%	78%	75%
Różnica w leczeniu	3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%)	3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%)	4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%)	3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec	7%	7%	5%	5%	7%	10%	8%	7%

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua	Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%b	↓ 8%	↓ 81%b	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 60%b
3T/PP, n = 24	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 89%b	↓ 59%b	↓ 38%b	↓ 76%b

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67%Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolu i pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowaniaz produktem Genvoya należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazolu z produktem Genvoya.

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często:	niedokrwistość1
Zaburzenia psychiczne
Często:	niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z wcześniej występującądepresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), depresja2
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	nudności
Często:	biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często:	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	wysypka
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	zmęczenie

	Tydzień 48	Tydzień 144
Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)	4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc	4%	4%	5%	4%
Brak danych wirusologicznych w 48. lub144. tygodniu	4%	6%	11%	16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond	1%	2%	1%	3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczoneRNA HIV-1 < 50 kopii/mle	2%	4%	9%	11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek	1%	< 1%	1%	1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat	716/777 (92%)84/89 (94%)	680/753 (90%)104/114 (91%)	647/777 (83%)82/89 (92%)	602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta	674/733 (92%)126/133 (95%)	673/740 (91%)111/127 (87%)	616/733 (84%)113/133 (85%)	603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna	197/223 (88%)603/643 (94%)	177/213 (83%)607/654 (93%)	168/223 (75%)561/643 (87%)	152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml	629/670 (94%)171/196 (87%)	610/672 (91%)174/195 (89%)	567/670 (85%)162/196 (83%)	537/672 (80%)157/195 (81%)

	Tydzień 48	Tydzień 96
	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	97%	93%	93%	89%
Różnica w leczeniu	4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%;p < 0,001c)	3,7% (95% CI: 0,4% do 7,0%;p < 0,017c)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mld	1%	1%	2%	2%
Brak danych wirusologicznych w48./96. tygodniu	2%	6%	5%	9%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgone	1%	1%	1%	3%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone HIV-1 RNA< 50 kopii/mlf	1%	4%	3%	6%
Brak danych w danymprzedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek	0%	< 1%	1%	< 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniegoschematu leczenia
EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru	96%	90%	90%	86%
FTC/dizoproksyl tenofowiru pluswzmacniany atazanawir	97%	92%	92%	88%
E/C/F/TDF	98%	97%	96%	93%

	Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat,  35 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFb	TFVb	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	23 840,1(25,5)	8 240,8(36,1)b	14 424,4(23,9)	242,8c(57,8)	275,8(18,4)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	2 229,6(19,2)	1 202,4(35,0)	2 265,0(22,5)	121,7(46,2)	14,6(20,0)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	300,8(81,0)	25,0(180,0)d	102,4(38,9)b	nd.	10,0(19,6)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

	Dzieci w wieku od 8 do < 12 lat, > 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	33 813,9(57,8)b	15 890,7(51,7)c	20 629,2(18,9)b	332,9d(44,8)	440,2(20,9)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3055,2(38,7)	2079,4(46,7)	3397,4(27,0)	313,3(61,2)	26,1(20,8)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	370,0(118,5)	96,0(168,7)	114,9(24,1)	nd.	15,1(24,9)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

	Dzieci w wieku ≥ 2 lat, o masie ciała od ≥ 14 do< 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
	EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGg	COBIg	FTCg	TAFh	TFVh
AUCtau(ng•h/ml)	33 245,6(46,6)b	14 485,2(49,5)d	19 468,1 (28,9)	327,8f(59,5)	334,9(22,9)	22 797,0 (34,7)	9459,1(33,9)	11 714,1 (16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3297,2(52.2)	1525,5(51,7)	3007,4(37,8)	286,6(72,2)	19,6(24,1)	2113,1(33,7)	1450,3(28,4)	2056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	277,5(80,5)c	23,0(100,2)e	82,5(32,1)	nd.	11,4(23,2)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

Masa ciała (kg)	Dawka
14 do mniej niż 20	40 mg raz na dobę
20 lub więcej	50 mg raz na dobę

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciw wirusowi HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy)	Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona dostosowania raz na dobę powinna być przyjmowana

		dwa razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy(INI) (patrz dalszy ciąg w tabeli poniżej).
Lopinawir i rytonawir+ etrawiryna	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV  RTV 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir i rytonawir+ etrawiryna	Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz	Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu (patrz punkt 4.4).
Newirapina	Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji)	Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny(patrz punkt 4.4).
Rilpiwiryna	Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowir	Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inhibitory proteazy
Atazanawir	Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicaywiększych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze

	Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A)	względu na brak danych.
Atazanawir irytonawir	Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir  Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Typranawir i rytonawir (TPV+RTV)	Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV)	Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
Darunawir i rytonawir	Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir i rytonawir	Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir 	Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną)	Famprydyna 	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
Leki przeciwdrgawkowe

Karbamazepina	Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%	Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)	Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazol	Dolutegrawir (nie badano)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)	Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin	Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)	Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia	Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)	Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy żelaza	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%

	C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparatywielowitaminowe	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina	Metformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111%	W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenialeków (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna	Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN)	Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN 	Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnychpodczas ich podawania jednocześnie z

	AUC  2%Cmax  11%	dolutegrawirem.
Leki przeciwbólowe
Metadon	Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.

Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Często	Niezwykłe sny
Często	Depresja
Często	Lęk
Niezbyt często	Napady paniki
Niezbyt często	Myśli samobójcze, próby samobójcze*w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko	Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności
Bardzo często	Biegunka
Często	Wymioty
Często	Wzdęcia
Często	Ból w nadbrzuszu
Często	Ból brzucha
Często	Dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
Niezbyt często	Zapalenie wątroby
Rzadko	Ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Często	Wysypka
Często	Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Niezbyt często	Ból stawów
Niezbyt często	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Często	Uczucie zmęczenia
Badaniadiagnostyczne	Często	Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała

Elwitegrawir

Spis treści

Jak działa elwitegrawir?

Dostępne postacie leku i dawki

Wskazania

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Elwitegrawir – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

	SPRING-2	SINGLE
	Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411	RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411	Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414	EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	88%	85%	88%	81%
Różnica pomiędzy metodamileczenia*	2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)	7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej†	5%	8%	5%	6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
100 000	267 / 297 (90%)	264 / 295 (89%)	253 / 280 (90%)	238 / 288 (83%)
>100 000	94 / 114 (82%)	87 / 116 (75%)	111 / 134 (83%)	100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
<200	43 / 55 (78%)	34 / 50 (68%)	45 / 57 (79%)	48 / 62 (77%)
200 do <350	128 / 144 (89%)	118 / 139 (85%)	143 / 163 (88%)	126 / 159 (79%)
350	190 / 212 (90%)	199 / 222 (90%)	176 / 194 (91%)	164 / 198 (83%)
Schemat podstawowy NRTI
ABC/3TC	145 / 169 (86%)	142 / 164 (87%)	B/D	B/D
TDF/FTC	216 / 242 (89%)	209 / 247 (85%)	B/D	B/D
Płeć
Mężczyźni	308 / 348 (89%)	305 / 355 (86%)	307 / 347 (88%)	291 / 356 (82%)
Kobiety	53 / 63 (84%)	46 / 56 (82%)	57 / 67 (85%)	47 / 63 (75%)
Rasa
Biała	306 / 346 (88%)	301 / 352 (86%)	255 / 284 (90%)	238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne	55 / 65 (85%)	50 / 59 (85%)	109 / 130 (84%)	99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50	324/370 (88%)	312/365 (85%)	319/361 (88%)	302/375 (81%)
50	37/41 (90%)	39/46 (85%)	45/53 (85%)	36/44 (82%)
Mediana zmiany początkowejliczby CD4	230	230	246‡	187‡
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)

	Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%)	Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Wszyscy pacjenci	655/716 (91)	669/717 (93)
	skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
Początkowe miano HIV-1 RNA
≤100 000 kopii/ml	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 kopii/ml	129/140 (92)	138/153 (90)
Liczba CD4+
≤200 komórek/mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 komórek/mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
podtyp HIV-1
B	424/467 (91)	452/488 (93)
Inny niż B	231/249 (93)	217/229 (95)

Nawrót do tygodnia 48.b	6 (<1)	4 (<1)

Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3	224	217
a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.

	Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG + 3TCN=716	DTG + TDF/FTCN=717	DTG + 3TCN=716	DTG + TDF/FTCN=717
	Tydzień 96.	Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	86%	90%	82%	84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności)	-3,4% (-6,7; 0,0)	-1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej	3%	2%	3%	3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml	<1%	<1%	<1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności	1%	<1%	1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml	<1%	<1%	<1%	2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym	<1%	<1%	<1%	<1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni	11%	9%	15%	14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu	3%	3%	4%	4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn	8%	5%	11%	9%
Przerwanie obserwacji	3%	1%	3%	3%
Wycofanie zgody	3%	2%	4%	3%
Różnice w protokole	1%	1%	2%	1%
Decyzja lekarza	1%	<1%	2%	1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu	0%	<1%	<1%	<1%
DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

	Dolutegrawir raz nadobę + BR N=354§	RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	71%	64%
Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡	7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej	20%	28%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
50 000 kopii/ml	186 / 249 (75%)	180 / 254 (71%)
>50 000 kopii/ml	65 / 105 (62%)	50 / 107 (47%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<50	33 / 62 (53%)	30 / 59 (51%)
50 do <200	77 / 111 (69%)	76 / 125 (61%)
200 do <350	64 / 82 (78%)	53 / 79 (67%)
350	77 / 99 (78%)	71 / 98 (72%)
Schemat podstawowy
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2	155 / 216 (72%)	129 / 192 (67%)
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =2	96 / 138 (70%)	101 / 169 (60%)
Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
Brak stosowania DRV	143 / 214 (67%)	126 / 209 (60%)
Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI	58 / 68 (85%)	50 / 75 (67%)
Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI	50 / 72 (69%)	54 / 77 (70%)
Płeć
Mężczyźni	172 / 247 (70%)	156 / 238 (66%)
Kobiety	79 / 107 (74%)	74 / 123 (60%)
Rasa
Biała	133 / 178 (75%)	125 / 175 (71%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne	118 / 175 (67%)	105 / 185 (57%)
Wiek (lata)
<50	196 / 269 (73%)	172 / 277 (62%)
50	55 / 85 (65%)	58 / 84 (69%)
Podtyp HIV
Podtyp B	173 / 241 (72%)	159 / 246 (65%)
Podtyp C	34 / 55 (62%)	29 / 48 (60%)
Inny†	43 / 57 (75%)	42 / 67 (63%)
Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3)	162	153
‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.

Parametry początkowe	Dolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
n	Średnie (SD) mianoRNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/ml	Mediana
Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra	48	−1,59 (0,47)	−1,64
Q148 +1 mutacja wtórnab	26	−1,14 (0,61)	−1,08
Q148+2 mutacje wtórneb	14	−0,75 (0,84)	−0,45
* Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

	Tydzień 24 (N=161)	Tydzień 48 (N=160)
Grupa pochodnych mutacji IN	OSS=0	OSS=1	OSS=2	OSS>2	Razem	Razem
Bez pierwotnej mutacji IN1	2/2 (100%)	15/20 (75%)	19/21 (90%)	9/12 (75%)	45/55 (82%)	38/55 (69%)
Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R2	2/2 (100%)	20/20 (100%)	21/27 (78%)	8/10 (80%)	51/59 (86%)	50/58 (86%)
Q148 + 1 mutacja wtórna3	2/2 (100%)	8/12 (67%)	10/17 (59%)	–	20/31 (65%)	19/31 (61%)
Q148 + ≥2 mutacje wtórne3	1/2 (50%)	2/11 (18%)	1/3 (33%)	–	4/16 (25%)	4/16 (25%)
1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)

	Tydzień 24N=75	Tydzień 48N=66
	n/N	% (95% CI)	n/N	% (95% CI)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <50 kopii/mla, b	42/75	56(44,1; 67,5)	43/66	65,2(52,4; 76,5)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <400 kopii/mlb	62/75	82,7(72,2; 90,4)	53/66	80,3(68,7; 89,1)
	Mediana (n)	(Q1, Q3)	Mediana (n)	(Q1, Q3)
Zmiana liczby komórek CD4+ odpoczątku leczenia (komórek/mm3)	145 (72)	(-64; 489)	184 (62)	(-179; 665)
Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia	6 (72)	(2,5; 10)	8 (62)	(0,4; 11)
Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/mlb W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm)

Przedział wartości masy ciała (kg)	Postać farmaceutyczna Dolutegrawira	Wielkość dawki raz na dobę (mg)	Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml)	AUC0-24h(g*h/ml)	C24h(ng/ml)
3 do <6	DT	5	4,02(2,12; 7,96)	49,4(21,6; 115)	1070(247; 3830)
6 do <10b	DT	10	5,90(3,23; 10,9)	67,4(30,4; 151)	1240(257; 4580)
6 do <10c	DT	15	6,67(3,75; 12,1)	68,4(30,6; 154)	964(158; 4150)
10 do <14	DT	20	6,61(3,80; 11,5)	63,1(28,9; 136)	719(102; 3340)
14 do <20	DTFCT	2540	7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5)	69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156)	824(122; 3780)972(150; 4260)
20 do <25	DTFCT	3050	7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3)	72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171)	881(137; 3960)1080(178; 4690)
25 do <30	FCT	50	6,74(3,73; 12,1)	71,4(33,2; 154)	997(162; 4250)
30 do <35	FCT	50	6,20(3,45; 11,1)	66,6(30,5; 141)	944(154; 4020)
≥35	FCT	50	4,93(2,66; 9,08)	540(24,4; 118)	814(142; 3310)
Docelowo: średnia geometryczna		46 (37-134)	995 (697-2260)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

Przedział wartości masy ciała (kg)	Postać farmaceutyczna Dolutegrawira	Wielkość dawki dwa razy na dobę (mg)	Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml)	AUC0-24h(g*h/ml)	C24h(ng/ml)
6 do <10b	DT	5	4,28(2,10; 9,01)	31,6(14,6; 71,4)	1760(509; 5330)
6 do <10c	DT	10	6,19(3,15; 12,6)	43,6(19,4; 96,9)	2190(565; 6960)
10 do <14	DT	10	4,40(2,27; 8,68)	30,0(13,5; 66,0)	1400(351; 4480)
14 do <20	DTFCT	1520	5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96)	39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4)	1890(482; 6070)1840(496; 5650)
20 do <25	DTFCT	1525	5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8)	34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4)	1690(455; 5360)2040(567; 6250)
25 do <30	DTFCT	1525	4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85)	32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4)	1580(414; 4930)1910(530; 5760)
30 do <35	FCT	25	4,54(2,31; 9,10)	33,3(15,3; 72,4)	1770(494; 5400)
≥35	FCT	25	3,59(1,76; 7,36)	26,8(12,1; 58,3)	1470(425; 4400)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

Masa ciała (kg)	Dawka
3 do mniej niż 6	5 mg raz na dobę
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy	10 mg raz na dobę15 mg raz na dobę
10 do mniej niż 14	20 mg raz na dobę
14 do mniej niż 20	25 mg raz na dobę
20 lub więcej	30 mg raz na dobę