Menu

Eltrombopag – stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ substancje czynne mogą wpływać na rozwijające się dziecko. Eltrombopag, stosowany m.in. w leczeniu małopłytkowości, nie jest zalecany kobietom w ciąży oraz karmiącym piersią ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa. Przed rozpoczęciem leczenia zawsze warto dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia.

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży i podczas karmienia piersią jest tak ważne?

Okres ciąży i karmienia piersią to wyjątkowy czas w życiu kobiety, kiedy organizm matki dzieli się wszystkimi składnikami odżywczymi, ale też lekami i innymi substancjami z rozwijającym się dzieckiem. Wiele leków może przenikać przez łożysko lub do mleka matki, co może mieć wpływ na rozwój płodu lub niemowlęcia. Dlatego tak ważne jest, aby każda kobieta w ciąży lub karmiąca piersią przed przyjęciem jakiegokolwiek leku, w tym eltrombopagu, skonsultowała się z lekarzem lub farmaceutą¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w ciąży

Eltrombopag nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży. Dotychczas nie przeprowadzono wystarczających badań u ludzi, które pozwoliłyby określić, czy jest on bezpieczny dla kobiet ciężarnych oraz rozwijającego się dziecka¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰. Dostępne są jedynie wyniki badań na zwierzętach, które wykazały, że eltrombopag może mieć szkodliwy wpływ na procesy związane z rozrodem. Nie wiadomo jednak, czy podobne działanie występuje u ludzi. Dlatego w przypadku kobiet w ciąży, eltrombopag powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla dziecka¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Nie zaleca się stosowania eltrombopagu w żadnym trymestrze ciąży¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
Nie wiadomo, czy eltrombopag jest bezpieczny dla płodu, ponieważ brak jest danych z badań klinicznych u kobiet ciężarnych¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój potomstwa¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania eltrombopagu¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Ważne informacje dla kobiet w ciąży i planujących ciążę:

Eltrombopag nie powinien być stosowany w ciąży, jeśli nie jest to absolutnie konieczne.
Decyzja o przyjmowaniu eltrombopagu w ciąży powinna być zawsze podjęta przez lekarza po dokładnej analizie potencjalnych korzyści i ryzyka.
Stosowanie skutecznej antykoncepcji jest zalecane przez cały okres leczenia eltrombopagiem.
Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania eltrombopagu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza.

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu podczas karmienia piersią

Nie wiadomo, czy eltrombopag lub jego produkty przemiany materii przenikają do mleka ludzkiego, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań na kobietach karmiących piersią¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Zaleca się, by kobieta razem z lekarzem rozważyła, czy ważniejsze jest kontynuowanie karmienia piersią, czy przyjmowanie eltrombopagu. W niektórych przypadkach może być konieczne przerwanie karmienia piersią podczas leczenia tym lekiem¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Nie zaleca się przyjmowania eltrombopagu podczas karmienia piersią¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
W przypadku konieczności stosowania eltrombopagu, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.
Decyzję należy podjąć indywidualnie, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka z karmienia piersią i korzyści z leczenia dla matki¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Najważniejsze informacje dotyczące karmienia piersią przy eltrombopagu:

Nie wiadomo, czy eltrombopag przenika do mleka kobiecego, ale wykazano to u zwierząt.
Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
Konieczna jest indywidualna decyzja, czy kontynuować karmienie piersią, czy leczenie eltrombopagiem.
Każda taka sytuacja powinna być omówiona z lekarzem.

Wpływ eltrombopagu na płodność

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano negatywnego wpływu eltrombopagu na płodność samców i samic przy dawkach porównywalnych do tych stosowanych u ludzi. Jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka dla płodności u ludzi, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych w tej grupie¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰.

Podsumowanie: Eltrombopag a bezpieczeństwo w okresie ciąży i karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Nie	Nie zaleca się stosowania; brak danych o bezpieczeństwie, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój potomstwa
Karmienie piersią	Nie	Brak danych dotyczących przenikania do mleka; decyzję o kontynuacji karmienia piersią lub leczenia należy podjąć indywidualnie
Płodność	Brak przeciwwskazań	Nie stwierdzono negatywnego wpływu u zwierząt; brak danych dla ludzi

¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰

Pytania i odpowiedzi

Czy eltrombopag można stosować w ciąży?

Eltrombopag nie jest zalecany do stosowania w ciąży ze względu na brak danych o bezpieczeństwie i potencjalny szkodliwy wpływ na płód¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Czy eltrombopag przenika do mleka matki?

Nie wiadomo, czy eltrombopag przenika do mleka ludzkiego, ale wykazano to u zwierząt. Dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Czy eltrombopag wpływa na płodność?

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu eltrombopagu na płodność, ale brak jest odpowiednich badań u ludzi¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰.

Co zrobić, jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia eltrombopagiem?

Należy jak najszybciej poinformować lekarza, który podejmie decyzję o dalszym postępowaniu¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem eltrombopagu w ciąży?

Eltrombopag może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój płodu, co wykazano w badaniach na zwierzętach. U ludzi nie przeprowadzono badań klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo, dlatego nie zaleca się jego stosowania u kobiet w ciąży, chyba że lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Eltrombopag a karmienie piersią – co warto wiedzieć?

Nie wiadomo, czy eltrombopag przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały jednak jego obecność w mleku. W związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Lekarz i pacjentka powinni wspólnie zdecydować, czy kontynuować karmienie piersią, czy leczenie eltrombopagiem¹²³⁴⁵⁶⁷⁸⁹¹⁰.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Eltrombopag to substancja czynna stosowana w leczeniu małopłytkowości immunologicznej oraz w określonych przypadkach u dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jego dawkowanie wymaga ścisłego monitorowania i indywidualnego dostosowania do potrzeb pacjenta. Poznaj szczegółowe zasady stosowania eltrombopagu u dorosłych, dzieci, osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami pracy nerek i wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Eltrombopag to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób związanych z zaburzeniami krwi, takich jak małopłytkowość immunologiczna, niedokrwistość aplastyczna czy małopłytkowość towarzysząca zakażeniu wirusem WZW C. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, które różnią się w zależności od wieku pacjenta, schorzenia, dawki oraz drogi podania. Większość działań ubocznych ma charakter łagodny, jednak niektóre mogą być poważne i wymagają szczególnej uwagi.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Eltrombopag to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu chorób związanych z niską liczbą płytek krwi, takich jak małopłytkowość immunologiczna czy ciężka niedokrwistość aplastyczna. Dzięki swojemu unikalnemu mechanizmowi działania wpływa na procesy w szpiku kostnym, pobudzając produkcję płytek krwi. Poznaj, jak eltrombopag działa w organizmie, jak jest wchłaniany, rozprowadzany i wydalany, a także jakie są najważniejsze wyniki badań przedklinicznych i klinicznych potwierdzające jego skuteczność i bezpieczeństwo.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Eltrombopag, luspatercept i lusutrombopag to nowoczesne leki stosowane u pacjentów z zaburzeniami dotyczącymi liczby krwinek, szczególnie płytek krwi lub czerwonych krwinek. Każda z tych substancji działa w inny sposób i ma nieco inne zastosowanie, dlatego wybór leku zależy od rodzaju choroby i potrzeb pacjenta. W tym opisie znajdziesz jasne porównanie tych leków – dowiesz się, kiedy są stosowane, jak działają i czym się od siebie różnią, a także na co zwrócić uwagę podczas ich stosowania w różnych grupach pacjentów, takich jak dzieci, osoby starsze, kobiety w ciąży czy osoby z problemami wątroby i nerek.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Eltrombopag to substancja czynna stosowana w leczeniu określonych chorób krwi, która pomaga zwiększać liczbę płytek krwi u osób dorosłych i dzieci. Chociaż może być skuteczna, jej stosowanie wymaga przestrzegania wielu zasad bezpieczeństwa, zwłaszcza u pacjentów z chorobami wątroby czy nerek, kobiet w ciąży oraz osób starszych. Warto wiedzieć, jakie środki ostrożności są zalecane przy jej przyjmowaniu, jakie mogą wystąpić działania niepożądane i w jakich sytuacjach należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Eltrombopag to lek stosowany w leczeniu małopłytkowości immunologicznej, ciężkiej niedokrwistości aplastycznej oraz w niektórych przypadkach małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Chociaż pomaga wielu pacjentom, jego stosowanie nie zawsze jest możliwe lub bezpieczne. Poznaj sytuacje, w których eltrombopag jest przeciwwskazany, kiedy należy zachować szczególną ostrożność i jakie są potencjalne zagrożenia związane z terapią tym lekiem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie eltrombopagu u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizm reaguje na leki inaczej niż organizm dorosłego. Eltrombopag jest wykorzystywany w leczeniu wybranych przypadków przewlekłej małopłytkowości immunologicznej u dzieci od 1. roku życia, które nie reagują na inne metody leczenia. W opisie znajdziesz informacje o wskazaniach, dawkowaniu oraz najważniejszych zasadach bezpieczeństwa dotyczących stosowania tej substancji u najmłodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Eltrombopag to substancja czynna stosowana w leczeniu różnych schorzeń krwi, takich jak małopłytkowość. Większość pacjentów zastanawia się, czy przyjmowanie eltrombopagu może wpływać na codzienne czynności, takie jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn. Dowiedz się, jak eltrombopag może oddziaływać na Twoją koncentrację i bezpieczeństwo w ruchu drogowym oraz na co warto zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Eltrombopag to nowoczesna substancja czynna, która wspiera organizm w produkcji płytek krwi, gdy ich poziom jest zbyt niski. Dzięki temu znajduje zastosowanie w leczeniu konkretnych chorób, takich jak pierwotna małopłytkowość immunologiczna, małopłytkowość towarzysząca przewlekłemu wirusowemu zapaleniu wątroby typu C oraz ciężka niedokrwistość aplastyczna. Stosowanie eltrombopagu możliwe jest zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, jednak wskazania mogą się różnić w zależności od wieku pacjenta i rodzaju choroby. Poznaj, w jakich sytuacjach eltrombopag może być skutecznym wsparciem terapeutycznym.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Eltrombopag jest lekiem stosowanym w leczeniu małopłytkowości, którego przedawkowanie może prowadzić do poważnych powikłań. Wśród możliwych objawów przedawkowania znajdują się zaburzenia pracy wątroby, znaczny wzrost liczby płytek krwi oraz ryzyko zakrzepów. Poznaj objawy, postępowanie oraz zagrożenia związane z przedawkowaniem eltrombopagu, aby świadomie zadbać o swoje bezpieczeństwo podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępow ania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzoczęsto Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bardzoczęsto Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowa nia Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenciN=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N AUC(0- a, g.h/ml) Cmaxa , g/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-)(g.h/ml) Cmax (g/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępow ania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzoczęsto Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bardzoczęsto Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowa nia Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenciN=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N AUC(0- a, g.h/ml) Cmaxa , g/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-)(g.h/ml) Cmax (g/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępow ania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzoczęsto Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bardzoczęsto Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowa nia Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenciN=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N AUC(0- a, g.h/ml) Cmaxa , g/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-)(g.h/ml) Cmax (g/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępow ania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzoczęsto Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bardzoczęsto Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowa nia Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenciN=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N AUC(0- a, g.h/ml) Cmaxa , g/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-)(g.h/ml) Cmax (g/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 25 mg proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Proszek czerwonawobrązowy do żółtego.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP , primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnychdostosowań dawek♦.
>150 000/μl. Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie i ocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do <9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania (patrz punkt 6.6) Podanie doustne. Zawiesinę należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacją czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n=1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome, MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND).Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz ból pleców. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zębai wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484).Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinekbiałych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytówobojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układu nerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowypochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki ispojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej,zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu wjamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek,nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi,zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych drógoddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa, opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbyt często Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowa nia Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT > 3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) > 1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenciN=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N AUC(0- a, g.h/ml) Cmaxa , g/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc . Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-)(g.h/ml) Cmax (g/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Sukraloza Guma ksantan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Produkt leczniczy powinien być podany natychmiast po przygotowaniu, jednak można go przechowywać maksymalnie przez 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetki z folii laminowanej zamknięte poprzez zgrzewanie. Laminat zawiera poliester (PET) / poliamid orientowany (OPA) / folię aluminiową 9 µm (Al) / warstwę zgrzewalną z polietylenu o małej gęstości (LDPE). Materiał kontaktujący się z produktem to warstwa zgrzewalna wykonana z polietylenu.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Saszetki są pakowane z zestawem zawierającym butelkę z HDPE 40 ml służącą do przygotowania zawiesiny oraz 30 strzykawek jednorazowego użytku do podawania doustnego 20 ml (polipropylen/guma silikonowa) z podziałką co 1 ml. Ponadto, w zestawie znajduje się nakrętka (octan etylenowinylu / LDPE) z portem przystosowanym do połączenia ze strzykawką. Wielkość opakowania 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja stosowania Należy unikać bezpośredniego kontaktu z lekiem. Miejsce kontaktu z lekiem należy natychmiast przemyć wodą z mydłem. Przygotowanie i podawanie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej:  Zawiesinę doustną należy podać natychmiast po przygotowaniu. Należy wyrzucić zawiesinę, jeśli nie zostanie ona podana w ciągu 30 minut od przygotowania.  Do przygotowania zawiesiny należy używać wyłącznie wody.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dane farmaceutyczne
 Do butelki dołączonej do opakowania z lekiem i przeznaczonej do przygotowania zawiesiny wlać 20 ml wody i wsypać do niej zawartość przepisanej liczby saszetek (w zależności od zalecanej dawki), a następnie delikatnie wymieszać składniki.  Podać całą zawartość butelki pacjentowi za pomocą jednej z dołączonych strzykawek doustnych.  UWAGA: Ponieważ pewna ilość leku pozostanie w butelce, należy wykonać podane niżej czynności.  Do butelki wlać 10 ml wody i delikatnie zamieszać.  Podać całą zawartość butelki pacjentowi za pomocą tej samej strzykawki doustnej. Czyszczenie materiału używanego do przygotowania mieszaniny:  Wyrzucić zużytą strzykawkę doustną.  Przepłukać butelkę i nakrętkę pod bieżącą wodą. (Butelka może ulec przebarwieniu pod wpływem leku. Jest to zjawisko normalne.)  Pozostawić wszystkie elementy do wyschnięcia na powietrzu.  Umyć ręce wodą z mydłem. Nie używać ponownie strzykawki doustnej.
CHPL leku Revolade, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania każdej dawki produktu leczniczego Revolade w postaci zawiesiny doustnej, należy użyć nowej doustnej strzykawki jednorazowego użytku. Więcej informacji o przygotowaniu i podawaniu zawiesiny, patrz Instrukcja stosowania w ulotce dołączonej do opakowania. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „25” po jednej stronie.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „50” po jednej stronie. Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 11 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „75” po jednej stronie.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP), którzy wykazują oporność na inne sposoby leczenia (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują oporność na inne sposoby leczenia (np.kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Eltrombopag jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej pod innymi nazwami handlowymi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie, należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥ 50 000/μl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę. Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥ 50 000/μl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
< 50 000/µl po upływie conajmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
≥ 50 000/µl do ≤ 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytekkrwi zapobiegającej lub zmniejszającej krwawienie.
> 150 000/µl do ≤ 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
> 250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤ 100 000/μl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi > 75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000 – 75 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2. Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
< 50 000/µl po upływie conajmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥ 50 000/µl do ≤ 100 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
> 100 000/µl do ≤ 150 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnychdostosowań dawek♦.
> 150 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤ 100 000/μl, ponownierozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszonąo 25 mg*.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie leczenia Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4). Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤ 6 w skali Child-Pugh).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Eltrombopag Krka nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (< 18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤ 35 g/l lub wynik ≥ 10 w skali MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo-zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (≥ 3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥ 3 x wartość wyjściowa lub > 5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i: – będzie się nadal zwiększać, lub – będzie utrzymywać się ≥ 4 tygodni, lub – będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub – będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C: Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. Sustained Virologic Response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe/ zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowało do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek > 200 000/μl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥ 5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Myelodysplastic Syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów TPO-R u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukaemia, AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Eltrombopag Krka poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny. W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-∞ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 µM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-τ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1 524 mg wodorotlenku glinu i 1 425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Lopinawir/rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (< 50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Eltrombopag Krka nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Eltrombopag Krka u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Eltrombopag Krka, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥ 3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie eltrombopagiem n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie eltrombopagiem n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo- zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenieliczby płytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układuimmunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układunerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenianaczyniowego

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówkii spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych,zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamienosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha*, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe,uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej†, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby,polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanieskóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układurozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie,uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężeniaalbuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż ze mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła,grypa, opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bólew nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka,rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbyt często Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmiernapigmentacja skóry, nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnościąnerek†, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzękiobwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek. Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe/ zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek > 200 000/μl. Oprócz liczby płytek ≥ 200 000/μl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP. obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem/rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5 000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/μl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/μl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi. Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤ 25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥ 3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/µl w obu grupach pacjentów. W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/μl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała < 30 000/μl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/µl bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p < 0,001).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio 52% i 16%. Tabela 3. Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była≥ 50 000-400 000/μl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥ 75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/μl) n (%)Wartość pa 51 (38) 4 (7)
< 0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%) Wartość pa 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%) Wartość pa 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczeniaratunkowego, n (%)Wartość pa 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęciabadania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej < 30 000/µl do wartości ≥ 50 000/µl w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi > 200 000/µl uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 4. Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi ≥ 50 000/µl po maksymalnie 42dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową< 30 000/µl), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
< 0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤ 15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (> 50 000/μl), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤ 15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem w badaniu RAISE otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do końca leczenia. Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/µl. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach. TRA115450 (PETIT2) : Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. U pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła < 30 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p < 0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 5). Tabela 5. Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT) : Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła < 30 000/μl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi < 75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (< 50 000/μl albo od ≥ 50 000/μl do < 75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (< 800 000 IU/ml albo ≥ 800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie < 20 000/μl, < 50 000/μl oraz ≥ 50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥ 90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥ 100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥ 90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥ 100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 6). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (< 50 000 albo > 50 000), poziomu wiremii (< 800 000 IU/ml albo ≥ 800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)). Tabela 6.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynający leczenieprzeciwwirusowec 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółemd 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤ 35 g/l 11 8
> 35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥ 10 18 10
< 10 23 17

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1 200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1 400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła ≥ 90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥ 100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p < 0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p = ≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0- τ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 7). Tabela 7. Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu,raz na dobę N AUC(0- a, µg×h/mlτ) Cmaxa, µg/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a AUC (0-τ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc . Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w Tabeli 8 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 8. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (razna dobę) N AUC(0-τ)(µg×h/ml) Cmax(µg/ml)
25 mg 330 118(109, 128) 6,40(5,97, 6,86)
50 mg 119 166(143, 192) 9,08(7,96, 10,35)
75 mg 45 301(250, 363) 16,71(14,26, 19,58)
100 mg 96 354(304, 411) 19,19(16,81, 21,91)

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-τ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-∞) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (> 99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-∞ radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC50 = 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 μM [1,2 μg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-∞ dla eltrombopagu była o 32–36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC0 0-∞ eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80–93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax(µg/ml) AUC(0-τ)(µg×h/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17, 7,50) 103 (91,1, 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42, 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4, 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-τ i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥ 6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji ≥ 4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (> 10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także > 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤ 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2-krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lubdzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10-krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (< 3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalnopłodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno- płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (≥ 4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygokarmin (E 132) Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Indygokarmin (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium) w tekturowym pudełku zawierającym 14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane oraz opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „25” po jednej stronie.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „50” po jednej stronie. Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 11 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „75” po jednej stronie.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP), którzy wykazują oporność na inne sposoby leczenia (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują oporność na inne sposoby leczenia (np.kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Eltrombopag jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej pod innymi nazwami handlowymi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie, należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥ 50 000/μl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę. Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥ 50 000/μl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
< 50 000/µl po upływie conajmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
≥ 50 000/µl do ≤ 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytekkrwi zapobiegającej lub zmniejszającej krwawienie.
> 150 000/µl do ≤ 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
> 250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤ 100 000/μl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi > 75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000 – 75 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2. Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
< 50 000/µl po upływie conajmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥ 50 000/µl do ≤ 100 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
> 100 000/µl do ≤ 150 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnychdostosowań dawek♦.
> 150 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤ 100 000/μl, ponownierozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszonąo 25 mg*.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie leczenia Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4). Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤ 6 w skali Child-Pugh).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Eltrombopag Krka nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (< 18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤ 35 g/l lub wynik ≥ 10 w skali MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo-zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (≥ 3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥ 3 x wartość wyjściowa lub > 5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i: – będzie się nadal zwiększać, lub – będzie utrzymywać się ≥ 4 tygodni, lub – będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub – będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C: Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. Sustained Virologic Response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe/ zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowało do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek > 200 000/μl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥ 5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Myelodysplastic Syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów TPO-R u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukaemia, AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Eltrombopag Krka poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny. W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-∞ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 µM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-τ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1 524 mg wodorotlenku glinu i 1 425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Lopinawir/rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (< 50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Eltrombopag Krka nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Eltrombopag Krka u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Eltrombopag Krka, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥ 3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie eltrombopagiem n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie eltrombopagiem n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo- zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenieliczby płytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układuimmunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układunerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenianaczyniowego

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówkii spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych,zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamienosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha*, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe,uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej†, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby,polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanieskóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układurozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie,uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężeniaalbuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż ze mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła,grypa, opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bólew nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka,rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbyt często Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmiernapigmentacja skóry, nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnościąnerek†, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzękiobwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek. Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe/ zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek > 200 000/μl. Oprócz liczby płytek ≥ 200 000/μl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP. obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem/rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5 000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/μl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/μl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi. Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤ 25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥ 3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/µl w obu grupach pacjentów. W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/μl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała < 30 000/μl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/µl bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p < 0,001).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio 52% i 16%. Tabela 3. Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była≥ 50 000-400 000/μl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥ 75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/μl) n (%)Wartość pa 51 (38) 4 (7)
< 0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%) Wartość pa 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%) Wartość pa 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczeniaratunkowego, n (%)Wartość pa 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęciabadania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej < 30 000/µl do wartości ≥ 50 000/µl w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi > 200 000/µl uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 4. Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi ≥ 50 000/µl po maksymalnie 42dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową< 30 000/µl), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
< 0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤ 15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (> 50 000/μl), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤ 15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem w badaniu RAISE otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do końca leczenia. Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/µl. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach. TRA115450 (PETIT2) : Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. U pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła < 30 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p < 0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 5). Tabela 5. Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT) : Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła < 30 000/μl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi < 75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (< 50 000/μl albo od ≥ 50 000/μl do < 75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (< 800 000 IU/ml albo ≥ 800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie < 20 000/μl, < 50 000/μl oraz ≥ 50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥ 90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥ 100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥ 90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥ 100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 6). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (< 50 000 albo > 50 000), poziomu wiremii (< 800 000 IU/ml albo ≥ 800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)). Tabela 6.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynający leczenieprzeciwwirusowec 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółemd 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤ 35 g/l 11 8
> 35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥ 10 18 10
< 10 23 17

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1 200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1 400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła ≥ 90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥ 100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p < 0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p = ≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0- τ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 7). Tabela 7. Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu,raz na dobę N AUC(0- a, µg×h/mlτ) Cmaxa, µg/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a AUC (0-τ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc . Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w Tabeli 8 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 8. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (razna dobę) N AUC(0-τ)(µg×h/ml) Cmax(µg/ml)
25 mg 330 118(109, 128) 6,40(5,97, 6,86)
50 mg 119 166(143, 192) 9,08(7,96, 10,35)
75 mg 45 301(250, 363) 16,71(14,26, 19,58)
100 mg 96 354(304, 411) 19,19(16,81, 21,91)

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-τ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-∞) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (> 99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-∞ radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC50 = 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 μM [1,2 μg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-∞ dla eltrombopagu była o 32–36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC0 0-∞ eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80–93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax(µg/ml) AUC(0-τ)(µg×h/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17, 7,50) 103 (91,1, 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42, 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4, 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-τ i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥ 6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji ≥ 4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (> 10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także > 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤ 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2-krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lubdzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10-krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (< 3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalnopłodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno- płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (≥ 4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygokarmin (E 132) Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Indygokarmin (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium) w tekturowym pudełku zawierającym 14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane oraz opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „25” po jednej stronie.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „50” po jednej stronie. Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 11 mm) z wytłoczonym oznaczeniem „75” po jednej stronie.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP), którzy wykazują oporność na inne sposoby leczenia (np. kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują oporność na inne sposoby leczenia (np.kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Krka jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Eltrombopag jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej pod innymi nazwami handlowymi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie, należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥ 50 000/μl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę. Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥ 50 000/μl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
< 50 000/µl po upływie conajmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
≥ 50 000/µl do ≤ 150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytekkrwi zapobiegającej lub zmniejszającej krwawienie.
> 150 000/µl do ≤ 250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
> 250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤ 100 000/μl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Przerwanie leczenia Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi > 75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000 – 75 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2. Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
< 50 000/µl po upływie conajmniej 2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥ 50 000/µl do ≤ 100 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
> 100 000/µl do ≤ 150 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnychdostosowań dawek♦.
> 150 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤ 100 000/μl, ponownierozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszonąo 25 mg*.

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie leczenia Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4). Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤ 6 w skali Child-Pugh).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Eltrombopag Krka nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (< 18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤ 35 g/l lub wynik ≥ 10 w skali MELD (ang. Model for End Stage Liver Disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo-zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (≥ 3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥ 3 x wartość wyjściowa lub > 5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i: – będzie się nadal zwiększać, lub – będzie utrzymywać się ≥ 4 tygodni, lub – będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub – będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C: Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. Sustained Virologic Response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤ 35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe/ zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowało do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek > 200 000/μl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥ 5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Myelodysplastic Syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów TPO-R u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. Acute Myeloid Leukaemia, AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Eltrombopag Krka poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny. W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-∞ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 µM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-τ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1 524 mg wodorotlenku glinu i 1 425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Lopinawir/rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (< 50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Eltrombopag Krka nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym/ Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Eltrombopag Krka u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Eltrombopag Krka, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥ 3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie eltrombopagiem n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie eltrombopagiem n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo- zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenieliczby płytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układuimmunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układunerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenianaczyniowego

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówkii spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych,zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamienosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha*, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe,uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej†, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby,polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanieskóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo- szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układurozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie,uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężeniaalbuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż ze mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła,grypa, opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Kaszel
Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bólew nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka,rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbyt często Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmiernapigmentacja skóry, nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnościąnerek†, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzękiobwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek. Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe/ zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek > 200 000/μl. Oprócz liczby płytek ≥ 200 000/μl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub z wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥ 60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤ 35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥ 10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP. obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem/rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5 000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/μl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/μl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi. Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤ 25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥ 3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/µl w obu grupach pacjentów. W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/μl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała < 30 000/μl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/µl bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p < 0,001).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio 52% i 16%. Tabela 3. Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była≥ 50 000-400 000/μl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥ 75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/μl) n (%)Wartość pa 51 (38) 4 (7)
< 0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%) Wartość pa 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%) Wartość pa 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczeniaratunkowego, n (%)Wartość pa 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęciabadania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej < 30 000/µl do wartości ≥ 50 000/µl w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi > 200 000/µl uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 4. Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopag N=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi ≥ 50 000/µl po maksymalnie 42dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową< 30 000/µl), n (%)Wartość pa 43 (59) 6 (16)
< 0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤ 15 000/μl, > 15 000/μl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤ 15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (> 50 000/μl), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤ 15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem w badaniu RAISE otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do końca leczenia. Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/µl. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach. TRA115450 (PETIT2) : Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. U pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła < 30 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p < 0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 5). Tabela 5. Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT) : Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła < 30 000/μl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi < 75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (< 50 000/μl albo od ≥ 50 000/μl do < 75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (< 800 000 IU/ml albo ≥ 800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie < 20 000/μl, < 50 000/μl oraz ≥ 50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥ 90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥ 100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥ 90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥ 100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 6). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (< 50 000 albo > 50 000), poziomu wiremii (< 800 000 IU/ml albo ≥ 800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)). Tabela 6.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynający leczenieprzeciwwirusowec 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółemd 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤ 35 g/l 11 8
> 35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥ 10 18 10
< 10 23 17

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1 200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1 400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła ≥ 90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥ 100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p < 0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p = ≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0- τ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 7). Tabela 7. Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu,raz na dobę N AUC(0- a, µg×h/mlτ) Cmaxa, µg/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a AUC (0-τ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc . Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w Tabeli 8 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 8. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (razna dobę) N AUC(0-τ)(µg×h/ml) Cmax(µg/ml)
25 mg 330 118(109, 128) 6,40(5,97, 6,86)
50 mg 119 166(143, 192) 9,08(7,96, 10,35)
75 mg 45 301(250, 363) 16,71(14,26, 19,58)
100 mg 96 354(304, 411) 19,19(16,81, 21,91)

CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-τ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-∞) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (> 99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-∞ radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC50 = 2,7 μM [1,2 μg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 μM [1,2 μg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-∞ dla eltrombopagu była o 32–36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC0 0-∞ eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80–93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥ 5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0- τ ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0- τ ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax(µg/ml) AUC(0-τ)(µg×h/ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17, 7,50) 103 (91,1, 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42, 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4, 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-τ i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥ 6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji ≥ 4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (> 10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także > 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤ 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2-krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lubdzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10-krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (< 3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalnopłodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno- płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (≥ 4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg na dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg na dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Eltrombopag Krka, 25 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Eltrombopag Krka, 50 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygokarmin (E 132) Eltrombopag Krka, 75 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Indygokarmin (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Eltrombopag Krka, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium) w tekturowym pudełku zawierającym 14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane oraz opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eltrombopag Polpharma, 12,5 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Polpharma, 25 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Polpharma, 50 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Polpharma, 75 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ). Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ). Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ). Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 29 mg izomaltu. Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58 mg izomaltu. Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 117 mg izomaltu. Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 175 mg izomaltu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Pomarańczowe do brązowych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „I” po jednej stronie i o średnicy około 5,5 mm. Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Ciemnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „II” po jednej stronie i o średnicy około 8 mm.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „III” po jednej stronie i średnicy około 10 mm. Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Czerwone do brązowych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „IV” po jednej stronie i średnicy około 12 mm.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Eltrombopag jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej pod innymi nazwami handlowymi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki75 mg/dobę*.
≥50 000/µl do ≤150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej krwawieniu lub zmniejszającejkrwawienie.
>150 000/µl do ≤250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstośćkontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg.

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000 – 75 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2. Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstośćkontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownierozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg*.

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4). Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (≥3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i ciężką niedokrwistością aplastyczną (ang. severe aplastic anaemia, SAA) należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poddawani dokładnej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek. Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Eltrombopag Polpharma w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Eltrombopag Polpharma poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Substancje pomocnicze Izomalt Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego leku. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-∞ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 µM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-τ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się dokładniejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ and C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu Eltrombopag Polpharma w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się stosowania produktu Eltrombopag Polpharma u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Eltrombopag Polpharma, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem „♦” w tabeli poniżej.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie eltrombopagiem n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie eltrombopagiem n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Częstośćwystępowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinekbiałych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężeniahemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasumoczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzeniapsychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układunerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowypochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia uchai błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QTw zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenianaczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespółbezdechu sennego
Zaburzenia żołądkai jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekoweuszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Często Wysypka, nadmierne wypadanie włosów, nadmierna potliwość,uogólniony świąd, wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek,nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększeniepH moczu
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych,zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa, opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwii układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzeniapsychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan dezorientacji, pobudzenie
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatiawątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu,krwawienie do siatkówki
Zaburzenia uchai błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Zaburzenia Bardzo często Kaszel

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

oddechowe, klatkipiersioweji śródpiersia Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej,żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, nadmierne wypadaniewłosów
Niezbyt często Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek idróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesneoddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia albumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia,zwiększony apetyt
Zaburzeniapsychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca, obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia),żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentówz ITP i WZW C
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Bardzo często Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne ogólnoustrojowe leki hemostatyczne, kod ATC: B02BX05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/µl w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/µl bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EltrombopagN=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była≥ 50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/µl) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnejmałopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/µl do wartości ≥50 000/µl w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi >200 000/µl uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EltrombopagN=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi ≥ 50 000/µl po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową <30 000/µl), n (%) Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/µl), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/µl. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/µl i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/µl (brak wyników poniżej 70 000/µl) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/µl), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/µl) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/µl (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci N=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Krok 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Krok 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwiprzez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brakwyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Krok 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Krok 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniem liczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiemstosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Krok 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µli brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera- Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebo n/N (%)[95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz Tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynający leczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczenia przeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-τ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N aAUC(0-τ) µg.h/ml Cmaxa, µg/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-τ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-τ)(µg.h/ml) Cmax(µg/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-τ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC 0-∞ w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-∞ radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-∞ dla eltrombopagu była o 32 – 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-∞ eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg*godz./ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-τ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji ≥4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10-krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (≥4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Powidon Izomalt (E 953) Krzemian wapnia Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) tylko w dawkach: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletki powlekane, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletek powlekanych, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych. Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletki powlekane, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych. Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletki powlekane, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eltrombopag Polpharma, 12,5 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Polpharma, 25 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Polpharma, 50 mg, tabletki powlekane Eltrombopag Polpharma, 75 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ). Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ). Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ). Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu ( Eltrombopagum ).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 29 mg izomaltu. Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58 mg izomaltu. Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 117 mg izomaltu. Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 175 mg izomaltu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Pomarańczowe do brązowych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „I” po jednej stronie i o średnicy około 5,5 mm. Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Ciemnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „II” po jednej stronie i o średnicy około 8 mm.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „III” po jednej stronie i średnicy około 10 mm. Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Czerwone do brązowych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczeniem „IV” po jednej stronie i średnicy około 12 mm.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Eltrombopag jest dostępny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej pod innymi nazwami handlowymi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1. Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki75 mg/dobę*.
≥50 000/µl do ≤150 000/µl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej krwawieniu lub zmniejszającejkrwawienie.
>150 000/µl do ≤250 000/µl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstośćkontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg.

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl – 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000 – 75 000/μl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2. Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

Liczba płytek krwi Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej2 tygodni leczenia Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstośćkontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownierozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg*.

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4). Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów. Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Eltrombopag Polpharma nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (≥3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i ciężką niedokrwistością aplastyczną (ang. severe aplastic anaemia, SAA) należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo). Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni być poddawani dokładnej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek. Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego. Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML). U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Eltrombopag Polpharma w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Eltrombopag Polpharma poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne. Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących eltrombopag zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Substancje pomocnicze Izomalt Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego leku. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-∞ rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100 µM ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-τ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się dokładniejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-∞ eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ and C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu Eltrombopag Polpharma w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się stosowania produktu Eltrombopag Polpharma u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Eltrombopag Polpharma, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało eltrombopag, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej eltrombopag (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni. Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem „♦” w tabeli poniżej.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie eltrombopagiem n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie eltrombopagiem n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Częstośćwystępowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinekbiałych
Niezbyt często Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężeniahemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasumoczowego we krwi
Niezbyt często Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzeniapsychiczne Często Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układunerwowego Często Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowypochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Niezbyt często Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia uchai błędnika Często Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QTw zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenianaczyniowe Często Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Kaszel♦
Często Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespółbezdechu sennego
Zaburzenia żołądkai jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekoweuszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Często Wysypka, nadmierne wypadanie włosów, nadmierna potliwość,uogólniony świąd, wybroczyny
Niezbyt często Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból pleców
Często Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek,nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększeniepH moczu
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach Niezbyt często Oparzenie słoneczne

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych,zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa, opryszczka wargowa
Niezbyt często Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwii układu chłonnego Bardzo często Niedokrwistość
Często Limfopenia
Niezbyt często Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia
Często Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzeniapsychiczne Często Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często Stan dezorientacji, pobudzenie
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatiawątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka Często Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie oczu,krwawienie do siatkówki
Zaburzenia uchai błędnika Często Zawroty głowy
Zaburzenia serca Często Kołatanie serca
Zaburzenia Bardzo często Kaszel

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

oddechowe, klatkipiersioweji śródpiersia Często Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit Bardzo często Nudności, biegunka
Często Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej,żylaki przełyku
Niezbyt często Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Świąd
Często Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, nadmierne wypadaniewłosów
Niezbyt często Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Bóle mięśni
Często Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek idróg moczowych Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesneoddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze
Często Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia albumin we krwi
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Często Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia,zwiększony apetyt
Zaburzeniapsychiczne Często Lęk, depresja
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy, zawroty głowy
Często Omdlenie
Zaburzenia oka Często Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit Bardzo często Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca, obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Bardzo często Zwiększenie aktywności transaminaz
Często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia),żółtaczka
Nieznana Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentówz ITP i WZW C
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Często Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Bardzo często Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne ogólnoustrojowe leki hemostatyczne, kod ATC: B02BX05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/µl w obu grupach pacjentów.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/µl bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EltrombopagN=135 Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była≥ 50 000-400 000/µl, średnia (SD) 11,3 (9,46) 2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/µl) n (%)Wartość p a 51 (38) 4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 106 (79) 56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a 44 (33) 32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a 24 (18) 25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnejmałopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n) 63 31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa 37 (59) 10 (32)
0,016

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/µl do wartości ≥50 000/µl w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi >200 000/µl uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

EltrombopagN=74 Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n 73 37
Pacjenci z liczbą płytek krwi ≥ 50 000/µl po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową <30 000/µl), n (%) Wartość pa 43 (59) 6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n 51 30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa 20 (39) 18 (60)
0,029

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/µl), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/µl. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl i 76 000/µl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/µl i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/µl (brak wyników poniżej 70 000/µl) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/µl), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/µl) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/µl (Etap 2, Tabela 6).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci N=105 Testowanie hipotez
n (%) 95% CI Wartośćp Odrzucenie H0
Krok 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz 89 (84,8) (76,4; 91,0)
Krok 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwiprzez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brakwyników <70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2)
Krok 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 44 (41,9) (32,3; 51,9)
Krok 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniem liczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiemstosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 32 (30,5) (21,9; 40,2) <0,0001* Tak
Krok 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µli brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej 20 (19,0) (12,0; 27,9)

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera- Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p. * Wskazuje istotność statystyczną (test jednostronny) przy poziomie 0,05. Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Eltrombopagn/N (%) [95% CI] Placebo n/N (%)[95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat) 9/23 (39%) 1/10 (10%)
[20%, 61%] [0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat) 11/26 (42%) 0/13 (0%)
[23%, 63%] [N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)
[13%, 65%] [N/A]

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz Tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane ENABLE 1a ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynający leczenie przeciwwirusowe c 1 439/1 520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)
Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczenia przeciwwirusowego n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253
% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d 21 13 23 14 19 13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25
Genotyp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7
Poziom albuminf
≤35 g/l 11 8
>35 g/l 25 16
Wynik w skali MELDf
≥10 18 10
<10 23 17

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-τ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka eltrombopagu, raz na dobę N aAUC(0-τ) µg.h/ml Cmaxa, µg/ml
30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18, 4,49)
50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73, 9,53)
75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0, 14,5)
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a – AUC (0-τ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę) N AUC(0-τ)(µg.h/ml) Cmax(µg/ml)
25 mg 330 118 6,40
(109, 128) (5,97, 6,86)
50 mg 119 166 9,08
(143, 192) (7,96, 10,35)
75 mg 45 301 16,71
(250, 363) (14,26, 19,58)
100 mg 96 354 19,19
(304, 411) (16,81, 21,91)

CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-τ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC 0-∞ w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-∞ radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-∞ dla eltrombopagu była o 32 – 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-∞ eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-τ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-τ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Cmax (µg/ml) AUC(0-)(µg*godz./ml)
12 do 17 lat (n=62) 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68) 10,3(9,42; 11,2) 153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38) 11,6(10,4; 12,9) 162(139, 187)
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-τ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przypadku ekspozycji ≥4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10-krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (≥4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Powidon Izomalt (E 953) Krzemian wapnia Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) tylko w dawkach: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Eltrombopag Polpharma 12,5 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletki powlekane, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Eltrombopag Polpharma 25 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletek powlekanych, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych. Eltrombopag Polpharma 50 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletki powlekane, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych. Eltrombopag Polpharma 75 mg tabletki powlekane Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10, 14, 28, 30 lub 84 tabletki powlekane, blistry jednodawkowe perforowane pakowane w tekturowe pudełka zawierające 10×1, 14×1, 28×1, 30×1 lub 84×1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Eltrombopag Polpharma, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Reblozyl 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Reblozyl 75 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Reblozyl 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 25 mg luspaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg luspaterceptu. Reblozyl 75 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 75 mg luspaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg luspaterceptu. Luspatercept jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary , CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań). Biały lub białawy liofilizowany proszek.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Reblozyl jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów, z niedokrwistością zależną od transfuzji z powodu zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndromes , MDS) o ryzyku bardzo niskim, niskim i średnim z obecnością pierścieniowatych syderoblastów, u których wystąpiła niedostateczna odpowiedź na leczenie erytropoetyną, lub którzy nie kwalifikują się do takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt lecznicy Reblozyl jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z niedokrwistością zależną od transfuzji związaną z beta-talasemią (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Reblozyl powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu chorób hematologicznych. Dawkowanie Przed każdorazowym podaniem produktu leczniczego Reblozyl należy ocenić poziom hemoglobiny (Hb) pacjentów. Jeśli przed podaniem dawki zostanie przeprowadzona transfuzja czerwonych krwinek, na potrzeby dawkowania należy wziąć pod uwagę poziom Hb sprzed transfuzji. Zespoły mielodysplastyczne Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Reblozyl to 1,0 mg/kg raz na 3 tygodnie. W przypadku pacjentów, którzy nie są niezależni od transfuzji czerwonych krwinek po podaniu co najmniej 2 kolejnych dawek w dawce początkowej wynoszącej 1,0 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,33 mg/kg. Jeśli pacjenci nie są niezależni od transfuzji czerwonych krwinek po podaniu co najmniej 2 kolejnych dawek wynoszących 1,33 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,75 mg/kg.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki nie powinno następować częściej niż co 6 tygodni (2 podania) i nie powinno przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 1,75 mg/kg co 3 tygodnie. Nie należy zwiększać dawki bezpośrednio po opóźnieniu przyjęcia dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie Hb przed podaniem dawki będzie wynosić >9 g/dl i którzy jeszcze nie osiągnęli niezależności od transfuzji, może być wymagane zwiększenie dawki wedle uznania lekarza. Nie można wykluczyć ryzyka, że w przypadku jednoczesnego stosowania transfuzji, stężenie Hb wzrośnie do poziomu wyższego niż stężenie docelowe. Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (tj. niezależności od transfuzji), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki. β -talasemia Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Reblozyl to 1,0 mg/kg raz na 3 tygodnie.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, u których nie nastąpi odpowiedź, definiowana jako zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwinek o co najmniej jedną trzecią po podaniu ≥ 2 kolejnych dawek (6 tygodni) w dawce początkowej wynoszącej 1,0 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,25 mg/kg. Dawki nie należy zwiększać do wartości powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 1,25 mg/kg co 3 tygodnie. Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (zależność od transfuzji czerwonych krwinek ponownie się zwiększy po początkowej odpowiedzi), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki. MDS i β -talasemia Zmniejszenie dawki i opóźnione podanie dawki W przypadku zwiększenia poziomu Hb o wartość > 2 g/dl w ciągu 3 tygodni leczenia luspaterceptem przy braku transfuzji, dawka produktu leczniczego Reblozyl powinna zostać zmniejszona o jeden poziom dawki.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli poziom Hb wynosi ≥ 11,5 g/dl przy braku transfuzji przez co najmniej 3 tygodnie, podanie dawki powinno zostać opóźnione do momentu, aż poziom Hb osiągnie wartość ≤ 11,0 g/dl. W przypadku towarzyszącego szybkiego wzrostu poziomu Hb (> 2 g/dl w ciągu 3 tygodni przy braku transfuzji) należy rozważyć zmniejszenie dawki do jednego poziomu w dół (minimum 0,8 mg/kg) po podaniu dawki z opóźnieniem. Nie należy zmniejszać dawki poniżej poziomu 0,8 mg/kg. Poniżej podano dane dotyczące zmniejszania dawki podczas leczenia luspaterceptem. Tabela 1: Dane dotyczące zmniejszania dawki w przypadku MDS
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Aktualna dawka Zmniejszenie dawki
1,75 mg/kg 1,33 mg/kg
1,33 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 0,8 mg/kg
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Dane dotyczące zmniejszania dawki w przypadku β -talasemii
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Aktualna dawka Zmniejszenie dawki
1,25 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 0,8 mg/kg
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli u pacjenta wystąpią utrzymujące się działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego związane z leczeniem (patrz punkt 4.8), leczenie powinno zostać opóźnione do momentu poprawy w zakresie toksyczności lub powrotu do stanu wyjściowego. Po opóźnieniu podania dawki pacjenci powinni ponownie rozpocząć leczenie od poprzedniej dawki lub zmniejszoną dawką zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszania dawki. Pominięcie dawek W przypadku pominięcia lub opóźnienia w stosunku do zaplanowanego podania leku pacjentowi należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Reblozyl, a dawkowanie powinno być kontynuowane zgodnie z zaleceniami, z odstępem co najmniej 3 tygodni pomiędzy dawkami. Pacjenci, u których nastąpiła utrata odpowiedzi Jeżeli u pacjentów nastąpi utrata odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Reblozyl, należy ocenić czynniki przyczynowe (np. epizod krwawienia).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli typowe przyczyny utraty odpowiedzi hematologicznej zostaną wykluczone, należy rozważyć zwiększenie dawki w sposób opisany powyżej dla konkretnego wskazania leczniczego. Przerwanie stosowania produktu leczniczego Stosowanie produktu leczniczego Reblozyl należy przerwać, jeżeli u pacjenta nie nastąpi zmniejszenie zależności od transfuzji po 9 tygodniach leczenia (3 dawkach) przy maksymalnym poziomie dawki, jeżeli nie stwierdzono innych przyczyn wyjaśniających niepowodzenie odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne choroby współistniejące) lub w przypadku wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku produktu leczniczego Reblozyl (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów, u których poziom bilirubiny całkowitej (BIL) wynosi > górnej granicy normy (GGN) i (lub) aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) wynosi < 3 x GGN (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z ALT lub AST ≥ 3 x GGN lub uszkodzeniem wątroby stopnia ≥ 3 wg CTCAE z powodu braku danych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) od < 90 do ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ]. Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) z powodu braku danych klinicznych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek w punkcie wyjściowym powinni być uważnie monitorowani pod kątem czynności nerek w ramach leczenia standardowego.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Reblozyl u dzieci i młodzieży we wskazaniu zespoły mielodysplastyczne oraz u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy we wskazaniu β -talasemia nie jest właściwe. Dane niekliniczne znajdują się w punkcie 5.3. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Reblozyl u dzieci w wieku od 6 miesięcy do mniej niż 18 lat we wskazaniu β -talasemia. Dane niekliniczne znajdują się w punkcie 5.3. Sposób podawania Podanie podskórne. Po rekonstytucji roztwór produktu leczniczego Reblozyl należy wstrzyknąć podskórnie w górną część ramienia, udo lub brzuch. Należy obliczyć dokładną całkowitą objętość sporządzonego roztworu wymaganego dla pacjenta i pobrać ją powoli z jednodawkowej fiolki/fiolek do strzykawki. Zalecana maksymalna objętość produktu leczniczego w miejscu wstrzyknięcia wynosi 1,2 ml.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli wymagane jest podanie więcej niż 1,2 ml, całkowita objętość powinna zostać podzielona na oddzielne wstrzyknięcia o podobnej objętości i podawana w różne miejsca. Jeśli wymagane są wielokrotne wstrzyknięcia, do każdego wstrzyknięcia podskórnego należy użyć nowej strzykawki i igły. Z fiolki należy podać nie więcej niż jedną dawkę. Jeśli roztwór produktu leczniczego Reblozyl został schłodzony po rekonstytucji, należy go wyjąć z lodówki 15–30 minut przed wstrzyknięciem, aby umożliwić osiągnięcie temperatury pokojowej. Zwiększy to komfort wstrzyknięcia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciąża (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W przypadku pacjentów z β -talasemią zgłaszano zdarzenia zakrzepowo-zatorowe u 3,6% (8/223) pacjentów leczonych luspaterceptem w kontrolowanym badaniu klinicznym. Zgłoszone zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmowały zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żył wrotnych, zatorowość płucną i udar niedokrwienny (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, wykonano splenektomię i występował u nich co najmniej jeden inny czynnik ryzyka wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (np. trombocytoza lub towarzyszące stosowanie hormonalnej terapii zastępczej w wywiadzie). Wystąpienie zdarzenia zakrzepowo-zatorowego nie było skorelowane z podwyższonymi poziomami Hb.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Potencjalne korzyści związane z leczeniem luspaterceptem należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnego ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z β -talasemią, u których wykonano splenektomię i u których występują inne czynniki ryzyka wystąpienia zdarzenia zakrzepowo- zatorowego. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową według aktualnych wytycznych klinicznych w przypadku pacjentów z β -talasemią, w przypadku których występuje wyższe ryzyko. Podwyższone ciśnienie krwi W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących MDS i β -talasemii u pacjentów leczonych luspaterceptem wykazano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi o 5 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ciśnienie krwi należy monitorować przed każdym podaniem luspaterceptu. W przypadku utrzymującego się nadciśnienia lub zaostrzenia występującego wcześniej nadciśnienia pacjenci powinni otrzymywać leczenie nadciśnienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji. Jednoczesne stosowanie środków chelatujących żelazo nie miało wpływu na farmakokinetykę luspaterceptu.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Reblozyl i przez okres co najmniej 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Reblozyl należy wykonać test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym. Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Reblozyl u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Reblozyl u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Reblozyl jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Reblozyl. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy luspatercept lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Luspatercept wykryto w mleku karmiących samic szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane luspaterceptu u noworodków lub niemowląt należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Reblozyl i przez okres 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki, lub czy przerwać leczenie produktem leczniczym Reblozyl, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Wpływ luspaterceptu na płodność u ludzi jest nieznany. Na podstawie obserwacji u zwierząt luspatercept może powodować upośledzenie płodności kobiet (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Reblozyl wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania podczas wykonywania tych czynności może być ograniczona z powodu ryzyka zmęczenia, zawrotów głowy pochodzenia błędnikowego, zawrotów głowy lub omdlenia (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy poinstruować pacjentów, aby zachowali ostrożność do momentu, aż poznają ewentualny wpływ na ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa Zespoły mielodysplastyczne Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Reblozyl (u co najmniej 15% pacjentów) były zmęczenie, biegunka, osłabienie, nudności, zawroty głowy, ból pleców i ból głowy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi stopnia 3 lub wyższego (u co najmniej 2% pacjentów) były między innymi omdlenie/stan przedomdleniowy, zmęczenie, nadciśnienie tętnicze i osłabienie. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (u co najmniej 2% pacjentów) były zakażenie układu moczowego, ból pleców i omdlenie. Osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy występowały częściej w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego nastąpiło u 2,0% pacjentów leczonych luspaterceptem. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia w grupie leczonej luspaterceptem były zmęczenie i ból głowy.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
β -talasemia Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Reblozyl (u co najmniej 15% pacjentów) były ból głowy, ból kości i ból stawów. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym stopnia 3 lub wyższego była hiperurykemia. Najcięższe zgłaszane działania niepożądane obejmowały zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: zakrzepicę żył głębokich, udar niedokrwienny, zakrzepicę żył wrotnych i zatorowość płucną (patrz punkt 4.4). Ból kości, osłabienie, zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy występowały częściej w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia. Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego nastąpiło u 2,6% pacjentów leczonych luspaterceptem. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia w grupie leczonej luspaterceptem były ból stawów, ból pleców, ból kości i ból głowy.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa Tabela 3 zawiera dane dotyczące najwyższej częstotliwości występowania każdego działania niepożądanego, które zaobserwowano i zgłaszano w dwóch przedrejestracyjnych badaniach dotyczących MDS i β -talasemii. Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów i preferowanych terminów. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Reblozyl w przypadku MDS i β -talasemii

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin Częstość (wszystkie stopnie)w przypadku MDS Częstość (wszystkie stopnie)w przypadku β- talasemii
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie oskrzeli Bardzo często Często
zakażenie drógmoczowych Bardzo często Często
zakażenie górnychdróg oddechowych Często Bardzo często
grypa Często Często
Zaburzenia układu nadwrażliwość* Często Często

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin Częstość (wszystkie stopnie)w przypadku MDS Częstość (wszystkie stopnie)w przypadku β- talasemii
immunologicznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperurykemia Często Często
Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy Bardzo często Bardzo często
ból głowy Bardzo często Bardzo często
omdlenie/stan przedomdleniowy Często Często
Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia błędnikowego lub pozycyjne zawrotygłowy pochodzenia błędnikowego Często Często
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze~ Często Często
zdarzenia zakrzepowo-zatorowe§ Często Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Bardzo często Często
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka Bardzo często Bardzo często
nudności Bardzo często Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból pleców Bardzo często Bardzo często
bóle stawów Często Bardzo często
ból kości Często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie Bardzo często Bardzo często
osłabienie Bardzo często Często
reakcje w miejscu wstrzyknięcia# Często Często

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
* Nadwrażliwość obejmuje obrzęk powiek, nadwrażliwość na lek, obrzęk twarzy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, wysypkę polekową. ~ Reakcja nadciśnieniowa obejmuje samoistne nadciśnienie, nadciśnienie i przełom nadciśnieniowy. # Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia i wysypkę w miejscu wstrzyknięcia. § Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmują zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żył wrotnych, udar niedokrwienny i zatorowość płucną. Opis wybranych działań niepożądanych Ból kości Ból kości zgłoszono u 19,7% pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem (placebo 8,3%) oraz u 2,6% pacjentów z MDS leczonych luspaterceptem (placebo 3,9%). U pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem ból kości występował najczęściej w okresie pierwszych 3 miesięcy (16,6%) w porównaniu z miesiącami 4–6 (3,7%).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
Większość zdarzeń (41/44 zdarzeń) miała stopień nasilenia 1–2, przy czym 3 zdarzenia miały stopień nasilenia 3. Jedno z 44 zdarzeń było poważne, a 1 zdarzenie doprowadziło do przerwania leczenia. Bóle stawów Bóle stawów zgłoszono u 19,3% pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem (placebo 11,9%) oraz u 5,2% pacjentów z MDS leczonych luspaterceptem (placebo 11,8%). W grupie pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem bóle stawów doprowadziły do przerwania leczenia u 2 pacjentów (0,9%). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych luspaterceptem wystąpił średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi o 5 mmHg w stosunku do punktu wyjściowego, którego nie zaobserwowano u pacjentów przyjmujących placebo. Nadciśnienie zgłoszono u 8,5% pacjentów z MDS leczonych luspaterceptem (placebo 9,2%) oraz u 8,1% pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem (placebo 2,8%). Patrz punkt 4.4.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów z MDS zdarzenia o stopniu nasilenia 3 zgłoszono u 5 pacjentów (3,3%) leczonych luspaterceptem i u 3 pacjentów (3,9%) przyjmujących placebo. Nie przerwano leczenia w przypadku żadnego z pacjentów z powodu nadciśnienia. W grupie pacjentów z β-talasemią zdarzenia o stopniu nasilenia 3 zgłoszono u 4 pacjentów (1,8%) leczonych luspaterceptem (0,0% placebo). Nie przerwano leczenia w przypadku żadnego z pacjentów z powodu nadciśnienia. Patrz punkt 4.4. Nadwrażliwość Reakcje typu nadwrażliwości (w tym obrzęk powiek, nadwrażliwość na lek, opuchlizna twarzy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, wysypka polekowa) zgłoszono w przypadku 4,6% pacjentów z MDS (2,6% placebo) oraz 4,5% pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem (1,8% placebo). W badaniach klinicznych wszystkie zdarzenia miały stopień nasilenia 1/2.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów z β-talasemią leczonych luspaterceptem nadwrażliwość doprowadziła do przerwania leczenia u 1 pacjenta (0,4%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia i wysypka w miejscu wstrzyknięcia) zgłoszono w przypadku 3,9% pacjentów z MDS (placebo 0,0%) i u 2,2% pacjentów z β-talasemią otrzymujących luspatercept (placebo 1,8%). W badaniach klinicznych wszystkie zdarzenia miały stopień nasilenia 1, a żadne nie doprowadziło do przerwania leczenia. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył wrotnych, udar niedokrwienny i zatorowość płucna) wystąpiły u 3,6% pacjentów z β-talasemią otrzymujących luspatercept (placebo 0,9%). Wszystkie zdarzenia zgłoszono u pacjentów, którzy zostali poddani splenektomii, i u których występował co najmniej jeden inny czynnik ryzyka.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
Nie zaobserwowano różnic w zakresie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych pomiędzy grupami otrzymującymi luspatercept i placebo w przypadku pacjentów z MDS. Patrz punkt 4.4. Immunogenność W badaniach klinicznych dotyczących MDS analiza 260 pacjentów z MDS, którzy byli leczeni luspaterceptem i kwalifikowali się do oceny obecności przeciwciał przeciw luspaterceptowi, wykazała, że 23 (8,8%) pacjentów z MDS uzyskało dodatni wynik badania pod kątem obecności przeciwciał przeciw luspaterceptowi wytworzonych w toku leczenia, w tym u 9 (3,5%) pacjentów z MDS stwierdzono przeciwciała neutralizujące przeciw luspaterceptowi. W badaniach klinicznych dotyczących β -talasemii analiza 284 pacjentów z β -talasemią, którzy byli leczeni luspaterceptem i kwalifikowali się do oceny obecności przeciwciał przeciw luspaterceptowi, wykazała, że 4 (1,4%) pacjentów z β -talasemią uzyskało dodatni wynik badania pod kątem obecności przeciwciał przeciw luspaterceptowi wytworzonych w toku leczenia, w tym u 2 (0,7%) pacjentów z β -talasemią stwierdzono przeciwciała neutralizujące przeciw luspaterceptowi.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Działania niepożądane
Stężenie luspaterceptu w surowicy wykazywało tendencję malejącą w obecności przeciwciał neutralizujących. Nie odnotowano ciężkich systemowych reakcji nadwrażliwości u pacjentów, u których występowały przeciwciała przeciw luspaterceptowi. Nie występował związek pomiędzy reakcjami typu nadwrażliwości lub reakcjami w miejscu wstrzyknięcia a obecnością przeciwciał przeciw luspaterceptowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie luspaterceptu może spowodować wzrost wartości stężenia Hb powyżej pożądanej wartości. W przypadku przedawkowania leczenie luspaterceptem powinno zostać opóźnione do momentu, aż stężenie Hb osiągnie wartość ≤ 11 g/dl.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw niedokrwistości, inne leki przeciw niedokrwistości, kod ATC: B03XA06. Mechanizm działania Luspatercept, czynnik promujący dojrzewanie komórek erytroidalnych, jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, które wiąże się z wybranymi ligandami białek z nadrodziny transformującego czynnika wzrostu-β (TGF-β). Luspatercept tłumi sygnalizację Smad2/3 przez wiązanie się ze specyficznymi ligandami endogennymi (np. GDF-11, aktywina B), co powoduje dojrzewanie komórek erytroidalnych poprzez różnicowanie prekursorów erytroidalnych późnego stadium (normoblastów) w szpiku kostnym. Sygnalizacja Smad2/3 jest nieprawidłowo wysoka w modelach schorzeń charakteryzujących się nieefektywną erytropoezą, takich jak MDS i β-talasemia, oraz w szpiku kostnym pacjentów z MDS.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zespoły mielodysplastyczne Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania luspaterceptu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo MEDALIST (ACE-536-MDS-001) z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością wymagającą transfuzji krwinek czerwonych (≥ 2 jednostki/8 tygodni) z powodu zespołów mielodysplastycznych o ryzyku bardzo niskim, niskim lub średnim według oceny na podstawie Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego — wersja zaktualizowana (ang. International Prognostic Scoring System-Revised , IPSS-R), z obecnością pierścieniowatych syderoblastów (≥ 15%). Pacjenci musieli otrzymywać wcześniejsze leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę (ang.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
erythropoiesis-stimulating agent , ESA) z niedostateczną odpowiedzią, nie spełniać kryteriów kwalifikacyjnych do leczenia z zastosowaniem ESA (pacjenci, w przypadku których stwierdzono znikome prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem ESA w postaci poziomu erytropoetyny w surowicy (EPO) wynoszącego > 200 U/l) lub wykazywać nietolerancję na leczenie ESA. Pacjenci z MDS z delecją 5q (del5q) zostali wykluczeni z badania. Pacjentów z obu grup leczono przez 24 tygodnie, a następnie kontynuowano leczenie, jeżeli wykazano w ich przypadku korzyści kliniczne i brak progresji choroby. Badanie zostało odślepione na potrzeby analiz w momencie, gdy wszyscy pacjenci ukończyli 48-tygodniowy okres leczenia albo przerwali leczenie. Łącznie 229 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej podskórnie luspatercept w dawce 1,0 mg/kg (n=153) albo placebo (n=76) co 3 tygodnie.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie odpowiednio 128 (83,7%) i 68 (89,5%) pacjentów otrzymujących luspatercept i placebo ukończyło 24-tygodniowy cykl leczenia. Łącznie odpowiednio 78 (51%) i 12 (15,8%) pacjentów otrzymujących luspatercept i placebo ukończyło 48- tygodniowy cykl leczenia. Dozwolono dostosowanie dawki do wartości 1,75 mg/kg. Dawkę można było opóźnić albo zmniejszyć w zależności od stężenia Hb. Wszyscy pacjenci kwalifikowali się do otrzymywania najlepszej opieki wspomagającej (ang. best supportive care , BSC), obejmującej transfuzje krwinek czerwonych, czynniki chelatujące żelazo, stosowanie terapii antybiotykowej, przeciwwirusowej i przeciwgrzybiczej oraz wspomaganie żywieniowe, w zależności od potrzeb. Kluczową wyjściową charakterystykę choroby u pacjentów z MDS w badaniu ACE-536-MDS-001 przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4. Charakterystyka wyjściowa pacjentów z MDS z < 5% blastów szpiku w badaniu ACE-536-MDS-001

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Luspatercept (N=153) Placebo (N=76)
Dane demograficzne
Wieka (w latach)Mediana (min., maks.) 71 (40, 95) 72 (26, 91)
Kategorie wiekowe, n (%)< 64 lata65–74 lata≥ 75 29 (19,0)72 (47,1)52 (34,0) 16 (21,1)29 (38,2)31 (40,8)
Płeć, n (%)Mężczyzna Kobieta 94 (61,4)59 (38,6) 50 (65,8)26 (34,2)
Rasa, n (%) Czarna BiałaNie zebrano lub nie zgłoszono Inne 1 (0,7)107 (69,9)44 (28,8)1 (0,7) 0 (0,0)51 (67,1)24 (31,6)1 (1,3)
Charakterystyka choroby
Kategorie EPO w surowicy (U/l)b, n (%)< 200200 do 500> 500Brak 88 (57,5)43 (28,1)21 (13,7)1 (0,7) 50 (65,8)15 (19,7)11 (14,5)0
Ferrytyna w surowicy (µg/l) Mediana (min., maks.) 1089,2(64, 5968) 1122,1(165, 5849)
Kategoria ryzyka wg klasyfikacji IPSS-R, n (%)Bardzo niskie Niskie ŚrednieInne 18 (11,8)109 (71,2)25 (16,3)1 (0,7) 6 (7,9)57 (75,0)13 (17,1)0
Wyjściowa zależność od transfuzji czerwonych krwinek/8 tygodnic, n (%)≥ 6 jednostek≥ 6 i <8 jednostek≥ 8 i <12 jednostek≥ 12 jednostek< 6 jednostek≥ 4 do < 6 jednostek< 4 jednostki 66 (43,1)35 (22,9)24 (15,7)7 (4,6)87 (56,9)41 (26,8)46 (30,1) 33 (43,4)15 (20,2)17 (22,4)1 (1,3)43 (56,6)23 (30,3)20 (26,3)

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Luspatercept (N=153) Placebo (N=76)
Hemoglobinad (g/dl)Mediana (min., maks.) 7,6 (6, 10) 7,6 (5, 9)
SF3B1, n (%)Zmutowany NiezmutowanyBrak 149 (92,2)12 (7,8)0 65 (85,5)10 (13,2)1 (1,3)
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EPO = erytropoetyna; IPSS-R = Międzynarodowy Wskaźnik Prognostyczny — wersja zaktualizowana a Czas od pierwszego rozpoznania MDS zdefiniowano jako liczbę lat od daty pierwszego rozpoznania do daty wyrażenia świadomej zgody. b Wartość wyjściową EPO zdefiniowano jako najwyższą wartość EPO w ciągu 35 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. c Dane gromadzone przez 16 tygodni poprzedzających randomizację. d Stężenie hemoglobiny w punkcie początkowym zdefiniowano jako wartość ostatniego pomiaru wykonanego w dniu podania pierwszej dawki produktu badanego (PE) albo przed nim.Po zastosowaniu zasady 14/3 dni stężenie hemoglobiny w punkcie początkowym zdefiniowano jako najniższą wartość stężenia Hb uzyskaną w ciągu 35 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki PE albo w dniu jej podania. Poniżej podsumowano wyniki dotyczące skuteczności. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z MDS w badaniu ACE-536-MDS-001

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Luspatercept (N=153) Placebo (N=76)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Liczba uczestników, u których wystąpiła odpowiedź (% liczba odpowiedzi) 58 (37,9) 10 (13,2)
24,56 (14,48, 34,64)
Iloraz szans (95% CI)a 5,065 (2,278, 11,259)
Wartość pa < 0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Liczba uczestników, u których wystąpiła odpowiedź (% liczba odpowiedzi) 43 (28,1) 6 (7,9)
20,00 (10,92, 29,08)
Iloraz szans (95% CI)a 5,071 (2,002, 12,844)
Wartość pa 0,0002
Liczba uczestników, u których wystąpiła odpowiedź (% liczba odpowiedzi)b 51 (33,3) 9 (11,8)
21,37 (11,23, 31,51)
Iloraz szans (95% CI)a 4,045 (1,827, 8,956)
Wartość pa 0,0003
Częstość występowania zdarzeń związanych z transfuzjącŚrednia liczba zdarzeń związanych z transfuzją (95% CI) 6,26 (5,56,7,05) 9,20 (7,98,10,60)
Względne ryzyko w porównaniu z placebo 0,68 (0,58, 0,80)
6,27 (5,47,7,19) 8,72 (7,40,10,28)
Względne ryzyko w porównaniu z placebo 0,72 (0,60, 0,86)

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• RBC-TI ≥ 8 tygodni (tydzień 1–24) • Wspólna różnica ryzyka w stosunku do liczby odpowiedzi (95% CI) • RBC-TI ≥ 12 tygodni ( tydzień 1–24) • Wspólna różnica ryzyka w stosunku do liczby odpowiedzi (95% CI) • RBC-TI ≥ 12 tygodni ( tydzień 1–48) • Wspólna różnica ryzyka w stosunku do liczby odpowiedzi (95% CI) • Tygodnie 1–24 • Tygodnie 25–48 • Średnia liczba zdarzeń związanych z transfuzją (95% CI)

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Luspatercept (N=153) Placebo (N=76)
Jednostki transfuzji RBCcZależność od transfuzji w punkcie początkowym< 6 jednostek/8 tygodniŚrednia LS (SE) Średnia LS (95% CI) 7,2 (0,58)6,0, 8,3 12,8 (0,82)11,1, 14,4
Różnica średniej LS (SE) (luspatercept versus placebo) 95% CI dla różnicy średniej LS -5,6 (1,01)-7,6, -3,6
Zależność od transfuzji w punkcie początkowym≥ 6 jednostek/8 tygodniŚrednia LS (SE) Średnia LS (95% CI) 18,9(0,93)17,1, 20,8 23,7 (1,32)21,1, 26,4
Różnica średniej LS (SE) (luspatercept versus placebo) 95% CI dla różnicy średniej LS -4,8 (1,62)-8,0, -1,6
Zależność od transfuzji w punkcie początkowym< 6 jednostek/8 tygodni Średnia LS (SE)Średnia LS (95% CI) 7,5 (0,57)6,3, 8,6 11,8 (0,82)10,1, 13,4
Różnica średniej LS (SE) (luspatercept versus placebo) 95% CI dla różnicy średniej LS -4,3 (1,00)-6,3, -2,3
Zależność od transfuzji w punkcie początkowym≥ 6 jednostek/8 tygodni Średnia LS (SE)Średnia LS (95% CI) 19,6(1,13)17,4, 21,9 22,9(1,60)19,7, 26,0
Różnica średniej LS (SE) (luspatercept versus placebo) 95% CI dla różnicy średniej LS -3,3(1,96)-7,1, 0,6

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• Tygodnie 1–24 • Tygodnie 25–48 RBC-TI: niezależność od transfuzji czerwonych krwinek; CI: przedział ufności a Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według średniej zależności od transfuzji w punkcie początkowym ( ≥ 6 jednostek w porównaniu do < 6 jednostek/8 tygodni) i wartość IPSS-R w punkcie początkowym (bardzo niskie lub niskie w porównaniu do średniego) b Po wizycie związanej z oceną choroby w Tygodniu 25 pacjenci nieodnoszący już korzyści przerwali leczenie; dane dotyczące niektórych pacjentów przyjmujących placebo posłużyły do przeprowadzenia w późniejszym terminie oceny w porównaniu z luspaterceptem (odpowiednio n = 12 i n = 78). c Analiza post-hoc na podstawie zależności od transfuzji w punkcie początkowym. Efekt leczenia na korzyść luspaterceptu w stosunku do placebo zaobserwowano w większości badanych podgrup, przy czym wzięto pod uwagę niezależność od transfuzji ≥12 tygodni (podczas tygodnia 1 do tygodnia 24), w tym u pacjentów z wysokim wyjściowym poziomem endogennej EPO (200 – 500 U/l) (23,3% w porównaniu do 0%, na podstawie analizy eksploracyjnej).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dostępne są jedynie ograniczone dane dla grupy z zależnością od transfuzji ≥ 8 jednostek/8 tygodni. Nie określono bezpiecze ń stwa stosowania i skuteczności w grupie z zależnością od transfuzji > 12 jednostek/8 tygodni. Wyniki analizy eksploracyjnej Tabla 6. Wyniki dotyczące skuteczności z analizy eksploracyjnej u pacjentów z MDS w badaniu ACE-536-MDS-001

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Luspatercept (N=153) Placebo (N=76)
mHI-EaLiczba uczestników, u których wystąpiła odpowiedź (% liczba odpowiedzi) 81 (52,9) 9 (11,8)
(95% CI) (44,72, 61,05) (5,56, 21,29)
Zmniejszenie transfuzji krwinek czerwonych o 4 jednostki / 8 tygodni, n (%) 52/107 (48,6) 8/56 (14,3)
Średni wzrost hemoglobiny o ≥1,5 g/dl przez 8 tygodni, n (%) 29/46 (63,0) 1/20 (5,0)
Liczba uczestników, u których wystąpiła odpowiedź (% liczba odpowiedzi) 90 (58,8) 13 (17,1)
(95% CI) (50,59, 66,71) (9,43, 27,47)
Zmniejszenie transfuzji krwinek czerwonych o 4 jednostki / 8 tygodni, n (%) 58/107 (54,2) 12/56 (21,4)
Średni wzrost hemoglobiny o ≥1,5 g/dl przez 8 tygodni, n(%) 32/46 (69,6) 1/20 (5,0)
Średnia zmiana średniego stężenia ferrytyny w surowicy względem punktu wyjściowego z imputacją opartą o punkt wyjściowy (populacja ITT)
Średnia zmiana średniego stężenia ferrytyny w surowicywzględem punktu wyjściowego w Tygodniach 9 do 24 (μg/l)b Średnia LS (SE) 9,9 (47,09) 190,0 (60,30)
95% CI dla różnicy średniej LS -82,9, 102,7 71,2, 308,8
Porównanie wpływu leczenia (odpowiednio, luspatercept i placebo)c
Różnica średniej LS (SE) -180,1 (65,81)
95% CI dla różnicy średniej LS -309,8, -50,4

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
• Tygodnie 1-24 • Tygodnie 1-48 a mHI-E = zmodyfikowana poprawa hematologiczna — komórki erytroidalne. Odsetek pacjentów spełniających kryteria HI-E według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group, IWG) z 2006 r. utrzymywał się przez okres 56 kolejnych dni we wskazanym okresie leczenia. W przypadku pacjentów z wyjściową zależnością od transfuzji krwinek czerwonych wynoszącą ≥ 4 jednostki/8 tygodni wartość mHI-E zdefiniowano jako zmniejszenie liczby transfuzji krwinek czerwonych o co najmniej 4 jednostki/8 tygodni. W przypadku pacjentów z wyjściowym uzależnieniem od transfuzji krwinek czerwonych wynoszącym < 4 jednostki/8 tygodni mHI-E zdefiniowano jako średni wzrost stężenia Hb wynoszący ≥ 1,5 g/dl przez 8 tygodni w przypadku braku transfuzji czerwonych krwinek.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
b Jeżeli dla uczestnika nie ma danych dotyczących stężenia ferrytyny w surowicy z wyznaczonego okresu czasu po ocenie w punkcie wyjściowym, stężenie ferrytyny w surowicy będzie imputowane na podstawie wartości wyjściowej. c W celu porównania wpływu leczenia w obu grupach wykorzystano analizę kowariancji (z użyciem nominalnej wartości p), zmiana stężenia ferrytyny w surowicy była zmienną zależną, grupa leczenia (2 poziomy) była czynnikiem, a wartości stężenia ferrytyny w surowicy były kowariantami, ze stratyfikacją według średniego zapotrzebowania na transfuzje krwinek czerwonych (≥ 6 jednostki w porównaniu do < 6 jednostek czerwonych krwinek/8 tygodni) oraz IPSS-R w punkcie wyjściowym (bardzo niskie lub niskie w porównaniu do średniego). Mediana czasu trwania najdłuższego okresu niezależności od transfuzji czerwonych krwinek (ang. RBC Transfusion Independent, RBC-TI) u uczestników w grupie otrzymującej luspatercept, u których wystąpiła odpowiedź, wynosiła 30,6 tygodni.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
62,1 % (36/58) uczestników z grupy otrzymującej luspatercept, u których wystąpiła odpowiedź i którzy uzyskali RBC-TI ≥ 8 tygodni od tygodnia 1-24, wystąpiły 2 lub więcej epizody RBC-TI w momencie przeprowadzania analizy. β -talasemia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania luspaterceptu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością związaną z β -talasemią, którzy wymagają transfuzji czerwonych krwinek (6-20 jednostek czerwonych krwinek przez 24 tygodnie), w przypadku których nie występował okres wolny od transfuzji wynoszący > 35 dni w tym przedziale czasowym. Pacjenci z grup przyjmujących luspatercept i placebo byli leczeni przez co najmniej 48 tygodni i maksymalnie 96 tygodni. Po odślepieniu pacjenci z grupy przyjmującej placebo mogli przejść do grupy otrzymującej luspatercept.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 336 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej podskórnie luspatercept w dawce 1,0 mg/kg (n=224) albo placebo (n=112) co 3 tygodnie. Dozwolono dostosowanie dawki do wartości 1,25 mg/kg. Dawkę można było opóźnić albo zmniejszyć w zależności od stężenia Hb. Wszyscy pacjenci kwalifikowali się do otrzymywania najlepszej opieki wspomagającej, obejmującej transfuzje krwinek czerwonych, czynniki chelatujące żelazo, stosowanie terapii antybiotykowej, przeciwwirusowej i przeciwgrzybiczej oraz wspomaganie żywieniowe, w zależności od potrzeb. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z hemoglobiną S/β-talasemią lub alfa (α)-talasemią, lub z poważnym uszkodzeniem narządu (choroba wątroby, choroba serca, choroba płuc, niewydolność nerek). Wykluczono również pacjentów z niedawno przebytą zakrzepicą żył głębokich lub udarem, lub pacjentów, którzy niedawno otrzymywali leczenie z zastosowaniem ESA, immunosupresyjne lub leczenie hydroksymocznikiem.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kluczową wyjściową charakterystykę choroby u pacjentów z β– talasemią w badaniu ACE-536-B-THAL-001 przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7. Wyjściowa charakterystyka pacjentów z β -talasemią w badaniu ACE-536-B-THAL- 001

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Luspatercept (N=224) Placebo (N=112)
Dane demograficzne
Wiek (w latach)Mediana (min., maks.) 30,0 (18, 66) 30,0 (18, 59)
Kategorie wiekowe, n (%)≤ 32> 32 do ≤ 50> 50 129 (57,6)78 (34,8)17 (7,6) 63 (56,3)44 (39,3)5 (4,5)
Płeć, n (%) Mężczyzna Kobieta 92 (41,1)132 (58,9) 49 (43,8)63 (56,3)
Rasa, n (%) Azjatycka Czarna BiałaNie zebrano lub nie zgłoszono Inne 81 (36,2)1 (0,4)122 (54,5)5 (2,2)15 (6,7) 36 (32,1)060 (53,6)5 (4,5)11 (9,8)

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Luspatercept (N=224) Placebo (N=112)
Charakterystyka choroby
Wartość progowa stężenia Hb przed transfuzjąa, 12- tygodniowy okres wprowadzający (g/dl)Mediana (min., maks.) 9,30 (4,6, 11,4) 9,16 (6,2, 11,5)
Wyjściowa zależność od transfuzji 12 tygodniMediana (min., maks.)(jednostki/12 tygodni) (tydzień 12 do dnia 1) 6,12 (3,0, 14,0) 6,27 (3,0, 12,0)
Grupa mutacji genów w przypadku β-talasemii, n (%)β0/β0Inne niż β0/β0 Brakb 68 (30,4)155 (69,2)1 (0,4) 35 (31,3)77 (68,8)0

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartość progowa w 12-tygodniowym okresie przed transfuzją została zdefiniowana jako średnia arytmetyczna wszystkich udokumentowanych stężeń Hb uzyskanych przed transfuzją w okresie 12 tygodni poprzedzających Dzień 1 Cyklu 1. b Kategoria „Brak” obejmuje pacjentów z populacji, w której nie wystąpił wynik w kierunku wymienionego parametru. Badanie zostało odślepione w celu analiz, gdy wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 48-tygodniowe leczenie lub przerwali leczenie. Poniżej podsumowano wyniki dotyczące skuteczności. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia u pacjentów z β -talasemią w badaniu ACE-536-B-THAL-001

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Luspatercept(N=224) Placebo(N=112)
Zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwinek o ≥ 33% w stosunku do wartości wyjściowej ze zmniejszeniem o co najmniej 2 jednostki w ciągu 12 kolejnych tygodni w porównaniu z okresemodstępu co najmniej 12 tygodni przed leczeniem
Pierwszorzędowy punkt końcowy — tygodnie 13–24 48 (21,4) 5 (4,5)
Różnica w proporcjach (95% CI)a 17,0 (10,4; 23,6)
Wartość pb < 0,0001
Tygodnie 37–48 44 (19,6) 4 (3,6)
Różnica w proporcjach (95% CI)a 16,1 (9,8, 22,3)
Wartość pb < 0,0001
Zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwinek o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej ze zmniejszeniem o co najmniej 2 jednostki w ciągu 12 kolejnych tygodni w porównaniu z okresemodstępu co najmniej 12 tygodni przed leczeniem
Tygodnie 13–24 17 (7,6) 2 (1,8)
Różnica w proporcjach (95% CI)a 5,8 (1,6, 10,1)
Wartość pb 0,0303
Tygodnie 37–48 23 (10,3) 1 (0,9)
Różnica w proporcjach (95% CI)a 9,4 (5,0, 13,7)
Wartość pb 0,0017

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI: przedział ufności. a Różnica w odsetkach (luspatercept + BSC — placebo + BSC) i 95% przedziały ufności szacowane na podstawie bezwarunkowego testu dokładnego. b Wartość p uzyskana na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według regionów geograficznych. Wyniki analizy eksploracyjnej Table 9. Wyniki dotyczące skuteczności z analizy eksploracyjnej u pacjentów z β -talasemią w badaniu ACE-536-B-THAL-001

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Luspatercept(N=224) Placebo(N=112)
Zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwinek o ≥ 33% w stosunku do wartości wyjściowej ze zmniejszeniem o co najmniej 2 jednostki w ciągu12 kolejnych tygodni w porównaniu z okresem odstępu co najmniej 12 tygodni przed leczeniem
Dowolne kolejne 12 tygodni* 158 (70,5) 33 (29,5)
Różnica w odsetkach (95% CI)a 41,1 (30,7, 51,4)
Dowolne kolejne 24 tygodnie* 92 (41,1) 3 (2,7)
Róznica w odsetkach (95% CI)a 38,4 (31,3, 45,5)
Zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwineko ≥50% w stosunku do wartości wyjściowej ze zmniejszeniemo co najmniej 2 jednostki w ciągu 12 kolejnych tygodni w porównaniu z okresem odstępu co najmniej 12 tygodniprzed leczeniem
Dowolne kolejne 12 tygodni* 90 (40,2) 7 (6,3)
Róznica w odsetkach (95% CI)a 33,9 (26,1, 41,8)
Dowolne kolejne 24 tygodnie* 37 (16,5) 1 (0,9)
Różnica w odsetkach (95% CI)a 15,6 (10,5, 20,8)
Różnica w zależności od transfuzji od punktu wyjściowegoobliczona metodą najmniejszych kwadratów (RBC jednostki/48 tygodnie)
Tydzień 1 do tygodnia 48Średnia LS -4,67 +1,16
Różnica średniej LS (luspatercept-placebo) (95% CI)b -5,83(-7,01, -4,6)
Tydzień 49 do tygodnia 96Średnia LS -5,66 +2,19
Różnica średniej LS (luspatercept-placebo) (95% CI)b -7,84(-14,44, -1,25)

CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI: przedział ufności. a Różnica w odsetkach (luspatercept + BSC — placebo + BSC) i 95% przedziały ufności szacowane na podstawie bezwarunkowego testu dokładnego. b Szacunki oparte są na modelu ANCOVA ze zmiennymi towarzyszącymi w postaci regionu geograficznego i zależności od transfuzji w punkcie początkowym Zaobserwowano spadek średnich stężeń ferrytyny w surowicy względem punktu wyjściowego w grupie otrzymującej luspatercept w porównaniu z podwyższeniem w grupie przyjmującej placebo w tygodniu 48 (-223,51 μg/l w porównaniu do +114,28 μg/l), co pozwoliło otrzymać różnicę w wynikach leczenia obliczoną metodą najmniejszych kwadratów wynoszącą -347,8 µg/l (95% CI: -516,95, -178,65). 80,4% (127/158) uczestników z grupy przyjmującej luspatercept, u których wystąpiła odpowiedź i uzyskano co najmniej 33-procentowe zmniejszenie zależności od transfuzji w odstępie dowolnych kolejnych 12 tygodni, wystąpiły 2 lub więcej epizody odpowiedzi w momencie przeprowadzania analizy.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Zespoły mielodysplastyczne Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Reblozyl we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołów mielodysplastycznych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). β -talasemia Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Reblozyl w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy w leczeniu β -talasemii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników i pacjentów luspatercept jest powoli wchłaniany po podaniu podskórnym, przy czym C max w surowicy często obserwuje się około 7 dni po podaniu dawki w przypadku wszystkich poziomów dawek. Analiza farmakokinetyki (ang. pharmacokinetic , PK) populacyjnej sugeruje, że wchłanianie luspaterceptu do krążenia jest liniowe w zakresie badanych dawek, a miejsce podania zastrzyku podskórnego (górna część ramienia, udo lub brzuch) nie ma istotnego wpływu na wchłanianie. Zmienność międzyosobnicza AUC wynosiła około 38% u pacjentów z MDS i 36% u pacjentów z β -talasemią. Dystrybucja W zalecanych dawkach średnia pozorna objętość dystrybucji wynosiła 9,68 l w przypadku pacjentów z MDS i 7,08 l w przypadku pacjentów z β -talasemią. Mała objętość dystrybucji oznacza, że luspatercept jest uwięziony głównie w płynach pozakomórkowych, co jest zgodne z jego dużą masą cząsteczkową.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Przewiduje się, że luspatercept będzie katabolizowany do aminokwasów w ogólnym procesie rozkładu białek. Eliminacja Nie przewiduje się, że luspatercept będzie wydalany z moczem ze względu na dużą masę cząsteczkową, przewyższającą wartość progową wykluczającą przesączanie kłębuszkowe. W zalecanych dawkach średni pozorny klirens całkowity wynosił 0,516 l/dobę w przypadku z MDS i 0,437 l/dobę w przypadku pacjentów z β-talasemią. Średni okres półtrwania w surowicy wynosił około 13 dni w przypadku pacjentów z MDS i 11 dni w przypadku pacjentów z β -talasemią. Liniowość lub nieliniowość Wzrost wartości C max i AUC luspaterceptu w surowicy jest mniej więcej proporcjonalny do zwiększenia dawki z 0,125 do 1,75 mg/kg. Klirens luspaterceptu był niezależny od dawki lub czasu. W przypadku podawania co trzy tygodnie, stężenie luspaterceptu w surowicy osiąga stan stabilny po 3 dawkach, przy czym współczynnik akumulacji wynosi około 1,5.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Odpowiedź hemoglobiny U pacjentów, którzy otrzymali < 4 jednostki transfuzji czerwonych krwinek w ciągu 8 tygodni przed badaniem, poziom Hb zwiększył się w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia, a wzrost ten był skorelowany z czasem do uzyskania wartości C max luspaterceptu. Największy średni wzrost poziomu Hb zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki, a po kolejnych dawkach zaobserwowano dodatkowe mniejsze wzrosty. Poziom Hb powrócił do wartości wyjściowej około 6 do 8 tygodni od podania ostatniej dawki (od 0,6 do 1,75 mg/kg). Zwiększenie ekspozycji luspaterceptu na surowicę (AUC) było związane z wyższym wzrostem stężenia Hb u pacjentów z MDS lub β -talasemią. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza PK luspaterceptu obejmowała pacjentów w wieku od 18 do 95 lat, z medianą wieku 72 lata w przypadku pacjentów z MDS i 32 lata w przypadku pacjentów z β -talasemią.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w AUC lub klirensie w różnych grupach wiekowych (< 65, 65-74 i ≥ 75 lat w przypadku pacjentów z MDS; 18–23, 24–31, 32–41 i 42–66 lat w przypadku pacjentów z β -talasemią). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Populacyjna analiza PK luspaterceptu obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (BIL, ALT i AST ≤ GGN; N = 207), łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 1–1,5 x GGN i ALT lub AST > GGN; N = 160), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 1,5– 3 x GGN, dowolne ALT albo AST; N = 138) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 3 x GGN, dowolne ALT albo AST; N = 40) według kryteriów zaburzeń czynności zdefiniowanych przez Narodowy Instytut Raka. Nie zaobserwowano wpływu kategorii czynności wątroby, podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych (ALT lub AST, do 3 x GGN) i podwyższonego poziomu całkowitej BIL (4–246 µ mol/l) na klirens luspaterceptu.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w średniej wartości C max i AUC w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach czynności wątroby. Brak jest wystarczających danych dotyczących PK w przypadku pacjentów z poziomem enzymów wątrobowych (ALT lub AST) wynoszącym ≥ 3 x GGN. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Populacyjna analiza PK luspaterceptu obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ; N = 315), łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; N = 171) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; N = 59). Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w średniej wartości C max i AUC w stanie stacjonarnym w poszczególnych grupach czynności nerek. Brak jest danych dotyczących PK w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) lub schyłkowej niewydolności nerek.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne czynniki wewnętrzne Następujące cechy populacji nie mają klinicznie istotnego wpływu na AUC lub klirens luspaterceptu: płeć i rasa (Azjatycka w porównaniu do białej). Następujące wyjściowe charakterystyki choroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens luspaterceptu: poziom erytropoetyny w surowicy, zależność od transfuzji czerwonych krwinek, niedokrwistość syderoblastyczna w przebiegu MDS, genotyp β-talasemii (β0/β0 w porównaniu do genotypu innego niż β0/β0) i splenektomia. Objętość dystrybucji i klirens luspaterceptu zwiększały się wraz ze wzrostem masy ciała, co uzasadnia stosowanie schematu dawkowania na podstawie masy ciała.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek Po podaniu wielokrotnych dawek luspaterceptu u szczurów toksyczność obejmowała: membrano- proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych; niedrożność, martwicę i (lub) mineralizację nadnerczy; wakuolizację i martwicę komórek wątrobowych; mineralizację warstwy gruczołowej żołądka; oraz zmniejszenie masy serca i płuc bez powiązanych wyników badań histologicznych. W kilku badaniach na szczurach i królikach (w tym w badaniach toksyczności u młodych osobników oraz toksyczności reprodukcyjnej) odnotowano kliniczne obserwacje obrzęku kończyn tylnych/stóp. U jednego z młodych osobników szczura korelowało to histopatologicznie z tworzeniem się nowej tkanki kostnej, zwłóknieniem i stanem zapalnym. Membrano-proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych zaobserwowano również u małp. Dodatkowe działania toksyczne u małp obejmowały: zwyrodnienie naczyń żył i nacieki zapalne w splocie naczyniówkowym.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W 6-miesięcznym badaniu toksyczności, najdłużej trwającym badaniu na małpach, dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg (0,3-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych w dawce 1,75 mg/kg co 3 tygodnie). Nie ustalono wartości NOAEL u szczurów, a najniższa dawka, przy której obserwowano działania niepożądane (ang. lowest-observed-adverse-effect-level , LOAEL) w 3-miesięcznym badaniu na szczurach wynosiła 1 mg/kg (0,9-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych na 1,75 mg/kg co 3 tygodnie). Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego ani mutagennego z zastosowaniem luspaterceptu. Hematologiczne nowotwory złośliwe zaobserwowano u 3 na 44 szczury badane w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (10 mg/kg) w badaniu dotyczącym definitywnej toksyczności u młodych osobników.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występowanie tych nowotworów u młodych osobników jest nietypowe i nie można wykluczyć związku z leczeniem luspaterceptem. W dawce 10 mg/kg, przy której obserwowano występowanie nowotworów, ekspozycja stanowiła wielokrotność około 4-krotności szacunkowej ekspozycji na dawkę kliniczną wynoszącą 1,75 mg/kg co trzy tygodnie. U żadnego gatunku w innych nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych z zastosowaniem luspaterceptu, w tym w 6-miesięcznym badaniu na małpach, nie zaobserwowano żadnych innych zmian proliferacyjnych ani przednowotworowych przypisywanych stosowaniu luspaterceptu. Płodność W badaniu dotyczącym płodności u szczurów podawanie luspaterceptu samicom w dawkach wyższych od aktualnie zalecanej najwyższej dawki dla ludzi zmniejszyło średnią liczbę ciałek żółtych, implantacji zarodków i żywych zarodków. Nie zaobserwowano takich działań, gdy ekspozycja u zwierząt wynosiła 1,5-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na płodność u samic szczurów był odwracalny po 14-tygodniowym okresie rekonwalescencji. Podawanie luspaterceptu samcom szczura w dawkach wyższych od aktualnie zalecanej najwyższej dawki dla ludzi nie miało negatywnego wpływu na męskie narządy rozrodcze ani na ich zdolność do kopulacji i tworzenia żywych zarodków. Najwyższa dawka badana u samców szczura spowodowała ekspozycję wynoszącą około 7-krotność ekspozycji w warunkach klinicznych. Rozwój zarodkowy i płodowy (ang. embryo-foetal development , EFD) Badania dotyczące toksyczności dla rozwoju zarodkowego i płodowego przeprowadzono na ciężarnych szczurach i królikach (badania mające na celu ustalenie zależności od dawki i badania definitywne). W definitywnych badaniach dwukrotnie podawano dawki wynoszące do 30 mg/kg lub 40 mg/kg co tydzień w okresie organogenezy.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Luspatercept wykazywał selektywną toksyczność rozwojową (brak wpływu na matkę; wpływ na płód) u szczurów oraz działanie toksyczne na matkę i rozwój płodu (wpływ na matkę i płód) u królików. Zaobserwowano wpływ na zarodek i płód u obu gatunków, który obejmował zmniejszenie liczby żywych płodów i masy ciała płodów, wzrost liczby przypadków resorpcji, utraty poimplantacyjnej i zmian szkieletowych płodów, a w przypadku płodów królików wady rozwojowe żeber i kręgów. U obu gatunków zaobserwowano działanie luspaterceptu w badaniach dotyczących EFD przy najniższej badanej dawce wynoszącej 5 mg/kg, co odpowiada szacunkowej ekspozycji w przypadku szczurów i królików wyższej odpowiednio o około 2,7 i 5,5 raza od szacowanej ekspozycji w warunkach klinicznych. Rozwój przed- i pourodzeniowy W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego przy poziomach dawki wynoszących 3, 10 lub 30 mg/kg podawanej co 2 tygodnie od 6. dnia ciąży do 20. dnia po urodzeniu (ang.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
post-natal day , PND), objawy niepożądane we wszystkich dawkach obejmowały niższą masę ciała osesków w pokoleniu F 1 obu płci po porodzie, w okresie karmienia mlekiem matki, i po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki (28. PND), niższą masę ciała na początku okresu przedkopulacyjnego (tydzień 1 i 2) u samic w pokoleniu F 1 (działanie niepożądane tylko w dawce 30 mg/kg) oraz niższą masę ciała u samców w pokoleniu F 1 w okresie przedkopulacyjnym, zalotów i pokopulacyjnym; oraz wpływ na nerki u osesków w pokoleniu F 1 stwierdzony w badaniach mikroskopowych. Ponadto działania niemające charakteru niepożądanego obejmowały opóźnione dojrzewanie płciowe u samców w dawce 10 i 30 mg/kg. Opóźnienie wzrostu i niekorzystne działanie na nerki w pokoleniu F 1 uniemożliwia ustalenie wartości NOAEL toksyczności ogólnej i rozwojowej dla pokolenia F 1 .
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie występował jednak wpływ na wskaźniki behawioralne, płodność ani parametry rozrodcze przy jakimkolwiek poziomie dawki u którejkolwiek płci, dlatego uznano, że wartość NOAEL na potrzeby oceny behawioralnej, płodności i rozrodczości u osobników pokolenia F 1 wynosi 30 mg/kg/dawkę. Luspatercept jest transportowany przez łożysko ciężarnych samic szczura i królika i przenika do mleka karmiących samic szczura. Toksyczność u młodych osobników W badaniu na młodych szczurach podawano luspatercept od 7. dnia po porodzie (PND) do 91. PND w dawkach 0, 1, 3 lub 10 mg/kg. Wiele działań stwierdzonych w badaniach nad toksycznością dawek wielokrotnych u dorosłych szczurów zaobserwowano również u młodych szczurów. Działania te obejmowały kłębuszkowe zapalenie nerek, krwotok lub niedrożność, martwicę i mineralizację nadnerczy, mineralizację błony śluzowej żołądka, niższą masę serca i obrzęk kończyn tylnych/stóp.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania związane z luspaterceptem specyficzne dla młodych szczurów obejmowały atrofię kanalików nerkowych/hipoplazję miąższu nerkowego, późniejszy średni wiek dojrzałości płciowej u samców, wpływ na zdolność rozrodczą (niższe wskaźniki kopulacji) oraz obniżenie gęstości mineralnej tkanki kostnej u samic i samców szczura, niestanowiące działania niepożądanego. Wpływ na zdolność rozrodczą obserwowano po upływie ponad 3-miesięcznego okresu rekonwalescencji, co wskazuje na trwałe działanie. Choć nie badano odwracalności atrofii kanalików/hipoplazji, efekty te również uznano za nieodwracalne. Niekorzystne działanie na nerki i układ rozrodczy zaobserwowano przy istotnych klinicznie poziomach narażenia i po najniższej badanej dawce. Nie określono zatem NOAEL. Ponadto hematologiczne nowotwory złośliwe zaobserwowano u 3 na 44 szczury badane w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (10 mg/kg). Wszystkie te obserwacje uznaje się za potencjalne zagrożenia u pacjentów pediatrycznych.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny (E 330) Sodu cytrynian (E 331) Polisorbat 80 Sacharoza Kwas solny (do regulacji odczynu pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji odczynu pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po rekonstytucji W przypadku przechowywania w oryginalnym pojemniku wykazano, że trwałość chemiczna i fizyczna produktu leczniczego po rekonstytucji wynosi do 8 godzin w temperaturze pokojowej (≤ 25°C) lub do 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Nie należy przechowywać produktu przez dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Reblozyl 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Szklana fiolka typu I o pojemności 3 ml z hydrofobową powłoką wewnętrzną, zamknięta bromobutylowym gumowym korkiem i aluminiowym kapslem z żółtym polipropylenowym wieczkiem typu flip-off. Reblozyl 75 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Szklana fiolka typu I o pojemności 3 ml z hydrofobową powłoką wewnętrzną, zamknięta bromobutylowym gumowym korkiem i aluminiowym kapslem z pomarańczowym polipropylenowym wieczkiem typu flip-off. Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Reblozyl należy ostrożnie zrekonstytuować przed podaniem.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Należy unikać energicznego potrząsania. Rekonstytucja produktu Produkt leczniczy Reblozyl jest dostarczany w postaci liofilizowanego proszku do rekonstytucji przed użyciem. Podczas rekonstytucji produktu leczniczego Reblozyl należy używać wyłącznie wody do wstrzykiwań. Należy zrekonstytuować odpowiednią liczbę fiolek produktu leczniczego Reblozyl w celu uzyskania wymaganej dawki. Aby zapewnić dokładne dawkowanie, do rekonstytucji należy użyć strzykawki z odpowiednią podziałką. Podczas rekonstytucji należy wykonać następujące czynności: 1. Zdjąć kolorowe wieczko z fiolki i przetrzeć jej górną część wacikiem nasączonym alkoholem. 2. Reblozyl 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Dodać 0,68 ml wody do wstrzykiwań do fiolki za pomocą strzykawki z odpowiednią podziałką i igłą, kierując jej strumień na liofilizowany proszek. Odstawić na jedną minutę. Z każdej fiolki zawierającej jedną dawkę 25 mg otrzymuje się co najmniej 0,5 ml luspaterceptu w dawce 50 mg/ml.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Reblozyl 75 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Dodać 1,6 ml wody do wstrzykiwań do fiolki za pomocą strzykawki z odpowiednią podziałką i igłą, kierując jej strumień na liofilizowany proszek. Odstawić na jedną minutę. Z każdej fiolki zawierającej jedną dawkę 75 mg otrzymuje się co najmniej 1,5 ml luspaterceptu w dawce 50 mg/ml. 3. Wyrzucić igłę i strzykawkę użytą do rekonstytucji. Nie wolno używać ich do wstrzyknięć podskórnych. 4. Delikatnie obracać fiolką, wykonując ruchy okrężne przez 30 sekund. Przerwać obracanie i pozostawić fiolkę w pozycji pionowej na 30 sekund. 5. Sprawdzić fiolkę pod kątem nierozpuszczonego proszku w roztworze. W przypadku zaobserwowania nierozpuszczonego proszku powtórzyć czynność opisaną w punkcie 4 do całkowitego rozpuszczenia proszku. 6. Odwrócić fiolkę i delikatnie obracać ją w odwróconej pozycji przez 30 sekund. Ustawić fiolkę z powrotem w pozycji pionowej i pozostawić na 30 sekund. 7.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Powtórzyć czynność opisaną w punkcie 6 kolejnych siedem razy, aby zapewnić całkowitą rekonstytucję materiału na ścianach fiolki. 8. Poddać zrekonstytuowany roztwór ocenie wzrokowej przed podaniem. Po prawidłowym wymieszaniu produkt leczniczy Reblozyl w postaci zrekonstytuowanego roztworu jest bezbarwnym do lekko żółtego, przejrzystym do lekko opalizującego roztworem, który jest wolny od widocznych obcych cząstek stałych. Nie stosować w przypadku zaobserwowania nierozpuszczonego produktu lub obcych cząstek stałych. 9. Jeśli zrekonstytuowany roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, patrz punkt 6.3 w celu zapoznania się z warunkami przechowywania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Reblozyl 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Reblozyl 75 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Reblozyl 25 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 25 mg luspaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg luspaterceptu. Reblozyl 75 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 75 mg luspaterceptu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 50 mg luspaterceptu. Luspatercept jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary , CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania płynu do wstrzykiwań). Biały lub białawy liofilizowany proszek.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Reblozyl jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów, z niedokrwistością zależną od transfuzji z powodu zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndromes , MDS) o ryzyku bardzo niskim, niskim i średnim z obecnością pierścieniowatych syderoblastów, u których wystąpiła niedostateczna odpowiedź na leczenie erytropoetyną, lub którzy nie kwalifikują się do takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt lecznicy Reblozyl jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z niedokrwistością zależną od transfuzji związaną z beta-talasemią (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Reblozyl powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w leczeniu chorób hematologicznych. Dawkowanie Przed każdorazowym podaniem produktu leczniczego Reblozyl należy ocenić poziom hemoglobiny (Hb) pacjentów. Jeśli przed podaniem dawki zostanie przeprowadzona transfuzja czerwonych krwinek, na potrzeby dawkowania należy wziąć pod uwagę poziom Hb sprzed transfuzji. Zespoły mielodysplastyczne Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Reblozyl to 1,0 mg/kg raz na 3 tygodnie. W przypadku pacjentów, którzy nie są niezależni od transfuzji czerwonych krwinek po podaniu co najmniej 2 kolejnych dawek w dawce początkowej wynoszącej 1,0 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,33 mg/kg. Jeśli pacjenci nie są niezależni od transfuzji czerwonych krwinek po podaniu co najmniej 2 kolejnych dawek wynoszących 1,33 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,75 mg/kg.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Zwiększanie dawki nie powinno następować częściej niż co 6 tygodni (2 podania) i nie powinno przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 1,75 mg/kg co 3 tygodnie. Nie należy zwiększać dawki bezpośrednio po opóźnieniu przyjęcia dawki. W przypadku pacjentów, u których stężenie Hb przed podaniem dawki będzie wynosić >9 g/dl i którzy jeszcze nie osiągnęli niezależności od transfuzji, może być wymagane zwiększenie dawki wedle uznania lekarza. Nie można wykluczyć ryzyka, że w przypadku jednoczesnego stosowania transfuzji, stężenie Hb wzrośnie do poziomu wyższego niż stężenie docelowe. Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (tj. niezależności od transfuzji), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki. β -talasemia Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Reblozyl to 1,0 mg/kg raz na 3 tygodnie.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, u których nie nastąpi odpowiedź, definiowana jako zmniejszenie zależności od transfuzji czerwonych krwinek o co najmniej jedną trzecią po podaniu ≥ 2 kolejnych dawek (6 tygodni) w dawce początkowej wynoszącej 1,0 mg/kg, dawka powinna zostać zwiększona do 1,25 mg/kg. Dawki nie należy zwiększać do wartości powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 1,25 mg/kg co 3 tygodnie. Jeśli u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi (zależność od transfuzji czerwonych krwinek ponownie się zwiększy po początkowej odpowiedzi), dawka powinna zostać zwiększona o jeden poziom dawki. MDS i β -talasemia Zmniejszenie dawki i opóźnione podanie dawki W przypadku zwiększenia poziomu Hb o wartość > 2 g/dl w ciągu 3 tygodni leczenia luspaterceptem przy braku transfuzji, dawka produktu leczniczego Reblozyl powinna zostać zmniejszona o jeden poziom dawki.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Jeśli poziom Hb wynosi ≥ 11,5 g/dl przy braku transfuzji przez co najmniej 3 tygodnie, podanie dawki powinno zostać opóźnione do momentu, aż poziom Hb osiągnie wartość ≤ 11,0 g/dl. W przypadku towarzyszącego szybkiego wzrostu poziomu Hb (> 2 g/dl w ciągu 3 tygodni przy braku transfuzji) należy rozważyć zmniejszenie dawki do jednego poziomu w dół (minimum 0,8 mg/kg) po podaniu dawki z opóźnieniem. Nie należy zmniejszać dawki poniżej poziomu 0,8 mg/kg. Poniżej podano dane dotyczące zmniejszania dawki podczas leczenia luspaterceptem. Tabela 1: Dane dotyczące zmniejszania dawki w przypadku MDS
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Aktualna dawka Zmniejszenie dawki
1,75 mg/kg 1,33 mg/kg
1,33 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 0,8 mg/kg
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Dane dotyczące zmniejszania dawki w przypadku β -talasemii
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Aktualna dawka Zmniejszenie dawki
1,25 mg/kg 1 mg/kg
1 mg/kg 0,8 mg/kg
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Jeżeli u pacjenta wystąpią utrzymujące się działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego związane z leczeniem (patrz punkt 4.8), leczenie powinno zostać opóźnione do momentu poprawy w zakresie toksyczności lub powrotu do stanu wyjściowego. Po opóźnieniu podania dawki pacjenci powinni ponownie rozpocząć leczenie od poprzedniej dawki lub zmniejszoną dawką zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zmniejszania dawki. Pominięcie dawek W przypadku pominięcia lub opóźnienia w stosunku do zaplanowanego podania leku pacjentowi należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Reblozyl, a dawkowanie powinno być kontynuowane zgodnie z zaleceniami, z odstępem co najmniej 3 tygodni pomiędzy dawkami. Pacjenci, u których nastąpiła utrata odpowiedzi Jeżeli u pacjentów nastąpi utrata odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Reblozyl, należy ocenić czynniki przyczynowe (np. epizod krwawienia).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Jeżeli typowe przyczyny utraty odpowiedzi hematologicznej zostaną wykluczone, należy rozważyć zwiększenie dawki w sposób opisany powyżej dla konkretnego wskazania leczniczego. Przerwanie stosowania produktu leczniczego Stosowanie produktu leczniczego Reblozyl należy przerwać, jeżeli u pacjenta nie nastąpi zmniejszenie zależności od transfuzji po 9 tygodniach leczenia (3 dawkach) przy maksymalnym poziomie dawki, jeżeli nie stwierdzono innych przyczyn wyjaśniających niepowodzenie odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne choroby współistniejące) lub w przypadku wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku produktu leczniczego Reblozyl (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów, u których poziom bilirubiny całkowitej (BIL) wynosi > górnej granicy normy (GGN) i (lub) aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) wynosi < 3 x GGN (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z ALT lub AST ≥ 3 x GGN lub uszkodzeniem wątroby stopnia ≥ 3 wg CTCAE z powodu braku danych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawki początkowej nie jest wymagane w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) od < 90 do ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ]. Nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) z powodu braku danych klinicznych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek w punkcie wyjściowym powinni być uważnie monitorowani pod kątem czynności nerek w ramach leczenia standardowego.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Reblozyl u dzieci i młodzieży we wskazaniu zespoły mielodysplastyczne oraz u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy we wskazaniu β -talasemia nie jest właściwe. Dane niekliniczne znajdują się w punkcie 5.3. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Reblozyl u dzieci w wieku od 6 miesięcy do mniej niż 18 lat we wskazaniu β -talasemia. Dane niekliniczne znajdują się w punkcie 5.3. Sposób podawania Podanie podskórne. Po rekonstytucji roztwór produktu leczniczego Reblozyl należy wstrzyknąć podskórnie w górną część ramienia, udo lub brzuch. Należy obliczyć dokładną całkowitą objętość sporządzonego roztworu wymaganego dla pacjenta i pobrać ją powoli z jednodawkowej fiolki/fiolek do strzykawki. Zalecana maksymalna objętość produktu leczniczego w miejscu wstrzyknięcia wynosi 1,2 ml.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Dawkowanie
Jeśli wymagane jest podanie więcej niż 1,2 ml, całkowita objętość powinna zostać podzielona na oddzielne wstrzyknięcia o podobnej objętości i podawana w różne miejsca. Jeśli wymagane są wielokrotne wstrzyknięcia, do każdego wstrzyknięcia podskórnego należy użyć nowej strzykawki i igły. Z fiolki należy podać nie więcej niż jedną dawkę. Jeśli roztwór produktu leczniczego Reblozyl został schłodzony po rekonstytucji, należy go wyjąć z lodówki 15–30 minut przed wstrzyknięciem, aby umożliwić osiągnięcie temperatury pokojowej. Zwiększy to komfort wstrzyknięcia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Reblozyl, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciąża (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mulpleo 3 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg lusutrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoczerwone, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,0 mm z wytłoczonym znakiem handlowym Shionogi powyżej kodu identyfikacyjnego „551” z jednej strony i mocą tabletki „3” wytłoczoną z drugiej strony.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mulpleo jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 3 mg lusutrombopagu raz na dobę przez 7 dni. Zabieg należy przeprowadzić w 9. dniu od rozpoczęcia leczenia lusutrombopagiem lub później. Przed zabiegiem należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć produkt leczniczy tak szybko, jak to możliwe. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Czas trwania leczenia Produktu leczniczego Mulpleo nie należy przyjmować dłużej niż przez 7 dni. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Upośledzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Upośledzenie czynności wątroby Z uwagi na ograniczone dane nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Mulpleo u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u tych pacjentów. Leczenie lusutrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym (klasa A w skali Childa- Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha) upośledzeniem wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lusutrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Mulpleo jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletkę powlekaną należy przyjmować raz na dobę, popijając ją płynem.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Należy ją połykać w całości i nie wolno jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjmować z posiłkiem lub bez.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby narażeni są na ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej i zakrzepicy żyły krezkowej. Ryzyko to może wzrosnąć w przypadku inwazyjnego zabiegu. Wiedza o występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych i zakrzepowych w przypadku stosowania agonistów receptora trombopoetyny (TPO) opiera się na mechanizmie działania związanym ze wzrostem liczby płytek krwi. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do incydentów zakrzepowo- zatorowych, także po inwazyjnych zabiegach i po zakończeniu leczenia, niezależnie od liczby płytek krwi. U pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi, obecnością takich powikłań w wywiadzie, brakiem przepływu krwi w kierunku wątroby w głównym pniu żyły wrotnej lub u pacjentów z wrodzoną koagulopatią ryzyko incydentów zakrzepowych lub zakrzepowo- zatorowych może być wyższe.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów tych podczas leczenia lusutrombopagiem należy prowadzić monitorowanie parametrów klinicznych. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) są ograniczone (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów lusutrombopag można stosować wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ze względu na niestabilny stan zdrowia tych pacjentów należy ich wspierać zgodnie z praktyką kliniczną przez monitorowanie w kierunku wczesnych oznak nasilenia lub pojawienia się nowych objawów encefalopatii wątrobowej, wodobrzusza oraz ryzyka zakrzepów lub krwawień, monitorowanie czynności wątroby, badania krzepliwości i, w razie potrzeby, obrazowanie układu naczyniowego żyły wrotnej.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych osób, liczbę płytek należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak przerwanie leczenia lusutrombopagiem. Stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom Lusutrombopag powinien być stosowany, kiedy ryzyko krwawienia zostanie uznane za wysokie na podstawie wyników klinicznych badań laboratoryjnych, takich jak liczba płytek krwi oraz parametry dotyczące układu krzepnięcia i fibrynolizy, klinicznych objawów podmiotowych oraz rodzaju inwazyjnego zabiegu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu w przypadku jego podawania przed laparotomią, torakotomią, operacją na otwartym sercu, kraniotomią lub wycięciem narządów.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponowne leczenie Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów wcześniej leczonych lusutrombopagiem są ograniczone. Stosowanie u pacjentów po splenektomii Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu u pacjentów po splenektomii. U pacjentów po splenektomii leczonych lusutrombopagiem należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi. Równoczesne podawanie z produktami zawierającymi interferon Stwierdzono, że produkty zawierające interferon obniżają liczbę płytek krwi, dlatego należy to uwzględnić w przypadku podawania lusutrombopagu równocześnie z produktami zawierającymi interferon. Pacjenci z masą ciała < 45 kg Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów o masie ciała < 45 kg są ograniczone. Liczbę płytek krwi należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak przerwanie leczenia lusutrombopagiem.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory P-gp i BCRP Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych jednoczesne podawanie cyklosporyny, podwójnego inhibitora P-gp i BCRP, powodowało zwiększenie wartości C max i AUC inf lusutrombopagu o ok. 20% w porównaniu z sytuacją podawania samego lusutrombopagu. Chociaż nie można wykluczyć wpływu potencjalnych interakcji z inhibitorami P-gp lub BCRP, nie jest zalecane dostosowywanie zalecanej dawki klinicznej 3 mg u dorosłych.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Produkt leczniczy Mulpleo należy stosować razem z antykoncepcją (patrz podpunkt „Ciąża” i punkt 5.3). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lusutrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Lusutrombopag nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lusutrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że lusutrombopag przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu leczniczego Mulpleo nie należy podawać kobietom karmiącym piersią, gdyż stwierdzono jego przenikanie do mleka u zwierząt.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów w dawkach przekraczających odpowiednio do 176 i 252 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC u samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lusutrombopag nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (4,7%, 8/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 3,5%, 6/170 pacjentów w grupie placebo), nudności (2,3%, 4/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 4,1%, 7/170 pacjentów w grupie placebo), zakrzepica żyły wrotnej (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 1,2%, 2/170 pacjentów w grupie placebo) i wysypka (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 0%, 0/170 pacjentów w grupie placebo). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane lusutrombopagu w dawce 3 mg podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnemu zabiegowi (M0626, M0631 i M0634; N = 171) wymieniono w tabeli 1, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane — często
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zakrzepica żyły wrotnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
a Kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opis wybranych działań niepożądanych Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe Zgłaszano przypadki zakrzepicy żyły wrotnej w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawki 3 mg lusutrombopagu podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni (1,2%, 2/171 pacjentów); częstość występowania była porównywalna do obserwowanej w grupie placebo (1,2%, 2/170 pacjentów); zgłoszono jeden przypadek zakrzepicy komorowej serca (0,6%, 1/171) tylko w grupie otrzymującej lusutrombopag. W badaniu fazy IIb u jednego pacjenta zgłoszono zakrzepicę żyły wrotnej jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
treatment-emergent adverse event , TEAE) w grupach otrzymujących lusutrombopag w dawkach 2 mg i 4 mg. U jednego pacjenta w grupie otrzymującej lusutrombopag w dawce 4 mg zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE; u dwóch pacjentów w grupie placebo zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może indukować nadmierny wzrost liczy płytek krwi, prowadząc następnie do stanu medycznego mogącego skutkować incydentami zakrzepowymi i zakrzepowo-zatorowymi. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania lusutrombopagu. Należy często mierzyć liczbę płytek krwi i dokładnie obserwować stan pacjentów. Jako że odsetek wiązania się lusutrombopagu z białkami w surowicy jest wysoki, nie uważa się, by hemodializa była skuteczna.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX07 Mechanizm działania Lusutrombopag to agonista receptora TPO czynny po podaniu doustnym. Lusutrombopag działa na krwiotwórcze komórki macierzyste oraz na domenę przezbłonową ludzkich receptorów TPO ulegających ekspresji w megakariocytach, stymulując proliferację i różnicowanie megakariocytów za pośrednictwem podobnego szlaku przekazywania sygnałów skutkującego nasilaniem wytwarzania do szlaku wykorzystywanego przez endogenną TPO, czego skutkiem jest trombocytopoeza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby oceniające stosowanie lusutrombopagu w porównaniu z placebo u uczestników z małopłytkowością (liczba płytek krwi < 50 000/µl) i przewlekłą chorobą wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha) poddawanych planowym inwazyjnym zabiegom (w tym laparotomii, torakotomii, kraniotomii, operacji na otwartym sercu, resekcji narządu lub częściowej resekcji narządu) w Japonii (M0631 (L-PLUS 1)) oraz w wielu krajach (M0634 (L-PLUS 2)).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestników przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących lusutrombopag w dawce 3 mg lub placebo. Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według liczby płytek krwi w czasie badań przesiewowych/na początku badania oraz w czasie pierwotnego zabiegu inwazyjnego. Badane leczenie stosowano doustnie przez okres do 7 dni. W dniach 5–7 liczbę płytek krwi mierzono przed podaniem leku badanego. Podawanie leku badanego przerywano, gdy liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 000/µl, jeśli dodatkowo zaobserwowano jej wzrost o ≥ 20 000/µl w stosunku do początku badania. Inwazyjny zabieg przeprowadzano między dniem 9. a 14. W badaniu M0631 96 uczestnikom podawano lusutrombopag lub placebo raz na dobę: 48 uczestnikom w grupie otrzymującej lusutrombopag i 48 uczestnikom w grupie placebo. Ośmiu uczestników leczonych lusutrombopagiem oraz 2 otrzymujących placebo poddano mniej niż 7 dniom leczenia, gdyż spełnili oni kryterium odpowiedzi przed dniem 7.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród 48 uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 40 otrzymywało lusutrombopag przez 7 dni, 4 przez 6 dni, 1 przez 5 dni, a 3 przez 4 dni. Wśród 48 uczestników w grupie placebo 46 było leczonych przez 7 dni, a 2 przez 4 dni. W badaniu M0634 215 uczestników przydzielono w drodze randomizacji: 108 do grupy otrzymującej lusutrombopag w dawce 3 mg i 107 do grupy placebo. Jeden uczestnik w grupie otrzymującej lusutrombopag wycofał się z udziału w badaniu przed otrzymaniem leku badanego. W grupie otrzymującej lusutrombopag 73/107 uczestników (68,2%) otrzymywało lek badany przez 7 dni. Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 15, 8 i 11 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni. W grupie placebo 94/107 uczestników (87,9%) otrzymywało lek badany przez 7 dni. Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej placebo 5, 4 i 4 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0631 był odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym. Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0634 był odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźneog w związku z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym. Aby możilwe było ogólne porównanie wyników badań M0631i M0634, przedstawionych w tabelach 2–5, dane z badania M0631 ponownie przeanalizowano w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcoweog badania M0634. Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźneog w związku z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym był statystycznie istotnie wyższy w grupie otrzymującej lusutrombopag niż w grupie placebo w przypadku analiz pojedynczych badań i analizy zbiorczej (Tabela 2).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi ani leczenia doraźnego

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie M0631 Badanie M0634 Ogółem
LUSU 3 mgN = 49 Placebo N = 48 LUSU 3 mgN = 108 Placebo N = 107 LUSU 3 mgN = 157 Placebo N = 155
Odsetek uczestników [a] (liczba uczestników) 75,5%(37) 12,5%(6) 64,8%(70) 29,0%(31) 68,2%(107) 23,9%(37)
Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI) 61,8(46,4–77,2) 36,6(24,6–48,5) 44,4(34,9–54,0)
p-wartość < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
LUSU = lusutrombopag. [a] Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźnego (w tym przetoczenia płytek krwi) w związku z krwawieniem od randomizacji do końca 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym. Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi. [b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą Walda. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniach M0631 i M0634 były: Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od dnia 1.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do dnia 35.) Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie badania był istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 3). Tabela 3 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od dnia 1. do dnia 35.)

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie M0631 Badanie M0634 Ogółem
LUSU 3 mgN = 49 PlaceboN = 48 LUSU 3 mgN = 108 PlaceboN = 107 LUSU 3 mgN = 157 PlaceboN = 155
Odsetek uczestników [a](liczba uczestników) 77,6%(38) 12,5%(6) 63,0%(68) 29,0%(31) 67,5%(106) 23,9%(37)
Porównanie z placebo[b]: Różnica odsetka(95% CI) 63,8(48,7–78,9) 34,7(22,6–46,8) 43,8(34,2–53,4)
p-wartość < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
[a] Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (tzn. od dnia 1. do dnia 35.). Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi. [b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą Walda. Odsetek osób wykazujących odpowiedź Odsetek uczestników, którzy spełnili kryterium odpowiedzi w czasie badania (zdefiniowane jako wzrost liczby płytek krwi do ≥ 50,000/μl przy wzroście o ≥ 20 000/μl od początku badania) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 4).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Odsetek osób wykazujących odpowiedź

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie M0631 Badanie M0634 Ogółem
LUSU 3 mgN = 49 Placebo N = 48 LUSU 3 mgN = 108 Placebo N = 107 LUSU 3 mgN = 157 Placebo N = 155
Odsetek uczestników [a] (liczba uczestników) 75,5%(37) 6,3%(3) 64,8%(70) 13,1%(14) 68,2%(107) 11,0%(17)
Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI) 68,4(54,4–82,3) 51,7(41,1–62,4) 56,9(48,4–65,4)
p-wartość < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
[a] Osobę wykazującą odpowiedź definiowano jako uczestnika, u którego osiągnięto liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl przy wzroście od początku badania o ≥ 20 000/μl. Uczestnika uznawano za osobę niewykazującą odpowiedzi, jeśli spełnił on kryterium odpowiedzi dopiero po przetoczeniu płytek krwi. [b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą Walda. Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/µl w badaniach M0631 i M0634 oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) był istotnie wyższy w porównaniu z placebo (tabela 5). Tabela 5 Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie M0631 Badanie M0634 Ogółem
LUSU 3 mgN = 49 Placebo N = 48 LUSU 3 mgN = 108 Placebo N = 107 LUSU 3 mgN = 157 Placebo N = 155
Ogółem
– n 48 48 107 107 155 155
– Mediana (dni) 21,1 3,4 15,1 1,0 17,3 1,8
– (Q1, Q3) (13,7–25,5) (0,0–11,3) (6,6–23,9) (0,0–9,2) (9,7–24,4) (0,0–9,5)
– p-wartość [a] 0,0197 0,0002 < 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentyl; Q3 = 75. percentyl. [a] p-wartość obliczano za pomocą testu van Elterena z zastosowaniem przetoczenia lub braku przetoczenia płytek krwi jako warstwy. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. Zależność liczby płytek krwi od czasu Średnia (zakres) maksymalna liczba płytek krwi u uczestników niepoddanych przetoczeniu krwi w grupie otrzymującej lusutrombopag w badaniach M0631 i M0634 wynosiła odpowiednio 90 200 (59 000–145 000)/µl oraz 86 900 (25 000–219 000)/µl, natomiast mediana (zakres) czasu do osiągnięcia maksymalnej liczby płytek krwi wynosiła odpowiednio 14,0 (6–28) dni i 12,0 (5–35) dni, przy czym spodziewany jest późniejszy spadek liczby płytek krwi. Zależność liczby płytek krwi od czasu u leczonych lusutrombopagiem uczestników niepoddanych przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujących placebo uczestników poddanych przetoczeniu płytek krwi w badaniach M0631 i M0634 przedstawiono na rycinie 1.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Profile zależności liczby płytek krwi od czasu w badaniach III fazy u uczestników z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (leczeni lusutrombopagiem uczestnicy niepoddani przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujący placebo uczestnicy poddani przetoczeniu płytek krwi) 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Początek badania Dzień Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba płytek krwi (*10 4 /μl) Badanie III fazy M0631 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Początek badania Dzień Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba płytek krwi (*10 4 /μl) Badanie III fazy M0634 Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby W badaniu M0634 3 pacjentów z chorobą wątroby klasy C w skali Childa-Pugha zostało błędnie włączonych do badania (wszyscy byli w grupie otrzymującej lusutrombopag). Wszyscy troje otrzymali 7 dni leczenia lusutrombopagiem. Uzyskane w ten sposób ograniczone dane sugerowały, że w tej subpopulacji nie występuje nieprawidłowy model wzrostu liczby płytek krwi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Mulpleo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie lusutrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 6– 8 godzinach od podania. Współczynnik akumulacji C max i AUC wynosi w przybliżeniu 2 przy dawkach wielokrotnych podawanych raz na dobę i wydaje się, że stan stacjonarny stężenia lusutrombopagu w osoczu jest osiągany po 5. dniu. Farmakokinetyka lusutrombopagu była podobna u zdrowych uczestników oraz w populacji osób z przewlekłą chorobą wątroby. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne lusutrombopagu po podawaniu dawki 3 mg raz na dobę pacjentom z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (badanie M0634)
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUC0-τ (ng·h/ml) CL/F (l/h)
157 (34,7) 5,95 (2,03–7,85) 2737 (36,1) 1,10 (36,1)
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
n = 9. Średnia geometryczna (procentowy współczynnik zmienności) inna niż odnosząca się do T max , która stanowi medianę (zakres). Interakcje z jedzeniem Ani jedzenie (w tym dieta bogata w tłuszcze i wysokokaloryczna), ani jednoczesne podawanie z wapniem nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lusutrombopagu. Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza wynosi ≥ 99,9%. Średnia (procentowy współczynnik zmienności) pozorna objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji lusutrombopagu u zdrowych dorosłych uczestników (n = 16) wynosiła 39,5 l (23,5%). U szczurów wyniki wskazywały, że lusutrombopag i jego metabolity przenikają do płodu przez łożysko. Metabolizm Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. W badaniu równowagi masy u ludzi z zastosowaniem [ 14 C]-lusutrombopagu lusutrombopag w niezmienionej postaci (97% radioaktywności w osoczu) stanowił główny związek obecny w krążeniu, natomiast metabolity, takie jak postać deheskylowana, kwas karboksylowy poddany β-oksydacji, koniugat tauryny kwasu karboksylowego poddanego β-oksydacji oraz acyloglukoronid, odpowiadały za mniej niż 2,6% radioaktywności wykrytej w osoczu.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stolcu składniki wykazujące radioaktywność obejmowały niezmienioną postać lusutrombopagu (16% podanej dawki radioaktywnej) oraz metabolity związane z β-oksydacją (35% podanej dawki radioaktywnej), co sugeruje, że lusutrombopag jest najpierw metabolizowany na drodze ω-oksydacji, a następnie na drodze β-oksydacji O-heksylowego łańcucha bocznego. W badaniach in vitro wykazano, że enzymy z grupy CYP4, w tym CYP4A11 i częściowo CYP3A4, brały udział w ω-oksydacji z wytworzeniem 6-hydroksylowanej postaci lusutrombopagu. W praktyce klinicznej nie zgłaszano interakcji z innymi lekami na drodze hamowania lub indukcji dowolnych enzymów z grupy CYP4A. Dlatego mało prawdopodobne jest, by inhibitory enzymów z grupy CYP4A, w tym CYP4A11, wpływały na farmakokinetykę lusutrombopagu. Lusutrombopag wykazuje niski potencjał hamowania enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5) oraz indukowania zarówno enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2C9 i 3A4), jak i enzymów z grupy UGT (UGT1A2, 1A6 i 2B7).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lusutrombopag wykazuje także niski potencjał hamowania P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K i BSEP. Nie uważa się, by lusutrombopag wpływał na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów. Eliminacja Lusutrombopag u ludzi był wydalany głównie ze stolcem (w przybliżeniu 83% ze stolcem i 1% z moczem). Średnia geometryczna t 1/2 (procentowy współczynnik zmienności) wynosiła 38,3 h (18,7%) po podaniu wielokrotnym dawki 3 mg lusutrombopagu. Liniowość lub nieliniowość Wartości zarówno C max , jak i AUC lusutrombopagu wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek w przypadku wielokrotnej dawki doustnej 0,25–4 mg podawanej raz na dobę u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby. Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach Wiek, płeć i rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci ani rasy na farmakokinetykę lusutrombopagu.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie uzyskano danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci. Upośledzenie czynności nerek Lusutrombopag jest rzadko wydalany z moczem (w około 1%). W analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu czynności nerek na farmakokinetykę lusutrombopagu. Upośledzenie czynności wątroby Należy się spodziewać, że łagodne i umiarkowane upośledzenie czynności wątroby (łagodne: klasa A w skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B w skali Childa-Pugha) będzie miało niewielki wpływ na farmakokinetykę lusutrombopagu. Różnice farmakokinetyki pojedynczej dawki 0,75 mg lusutrombopagu były względnie niewielkie zarówno u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby, jak i uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną osób zdrowych.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosunek wartości AUC względem dopasowanej grupy kontrolnej osób zdrowych wynosił 1,05 u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby oraz 1,20 u uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby. Zakresy obserwowanych wartości C max i AUC 0-τ nakładały się wśród pacjentów z klasą A, B i C w skali Childa-Pugha. Wartości C max i AUC 0-τ u wszystkich pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha nie przekraczały maksymalnych wartości obserwowanych w przypadku klasy A i B w skali Childa- Pugha. Ze względu na ograniczone dane nie należy stosować lusutrombopagu u pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha, chyba że spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Lusutrombopag nie stymuluje wytwarzania płytek krwi w gatunkach używanych do celów badań toksykologicznych z powodu wyjątkowej specyficzności ludzkiego receptora TPO. Zatem dane z badań toksykologicznych na tych zwierzętach nie wskazują na występowanie potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych z nasilonym działaniem farmakologicznym u ludzi. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było wystarczające większe niż maksymalna ekspozycja występująca u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. U szczurów lusutrombopag i jego metabolity przenikały do mleka, a stężenie związków w mleku spadało wraz z ich stężeniem w osoczu. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Do głównych wyników dotyczących toksyczności związanej z podawaniem lusutrombopagu należały wydłużenie czasu protrombinowego (ang.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
prothrombin time , PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time , APTT) (u szczurów), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w osoczu (u szczurów i psów), toksyczny wpływ na nadnercza (u szczurów i psów), zmiany na skórze i w przedżołądku (u szczurów) oraz toksyczny wpływ na nerki (u szczurów). Wysoka dawka (10 mg/kg mc./dobę) i długotrwałe stosowanie (8 tygodni) lusutrombopagu wiążą się z potencjalnym ryzykiem włóknienia szpiku kostnego za pośrednictwem ludzkiego receptora TPO, za czym przemawiają wyniki badania u myszy TPOR-Ki/Shi z chimeryczną ludzką domeną przezbłonową receptora TPO wstawionego do mysiego receptora TPO metodą knock-in . Działanie rakotwórcze Lusutrombopag nie wykazał działania rakotwórczego u myszy w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę w przypadku samców i samic (dawka przekraczająca co najmniej 45 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC) ani u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę w przypadku samców i 2 mg/kg mc./dobę w przypadku samic (dawka przekraczająca odpowiednio 49 i 30 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne Lusutrombopag nie wykazywał genotoksycznego działania w badaniu mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych, badaniu aberracji chromosomowych prowadzonym na hodowli komórek płuca chomika chińskiego ani w mikrojądrowym badaniu in vivo z zastosowaniem komórek szpiku kostnego myszy. Płodność Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic i wczesny rozwój zarodków u szczurów w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę (przekraczających odpowiednio 176 i 252 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). Rozwój zarodka i płodu Nie wykazano teratogennego działania lusutrombopagu u szczurów i królików odpowiednio w dawce do 80 mg/kg mc./dobę i 1000 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono wpływu na żywotność płodów ani rozwój zarodka i płodu u królików w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę (przekraczających 161 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające na wzrost wewnątrzmaciczny płodów i morfologię kośćca: zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego płodów (niska masa ciała płodów i spadek liczby skostniałych segmentów mostka) przy dawce 80 mg/kg mc./dobę, wysoka częstość występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy szyjnej przy dawce 40 mg/kg mc./dobę i wyższej oraz wysoka częstość występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo- lędźwiowej przy dawce 4 mg/kg mc./dobę i wyższej. Zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, a także obecność żeber w okolicy szyjnej stwierdzano przy dawkach 40 mg/kg mc./dobę lub wyższych charakteryzujących się toksycznym działaniem na matkę. Tymczasem występowanie krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-lędźwiowej obserwowano w dawkach nietoksycznych dla matki. Zmiany te odnotowano także u młodych z pokolenia F1 w 4.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dniu po urodzeniu przy dawce 12,5 mg/kg mc./dobę lub wyższej w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego. Jednak u dojrzałych zwierząt z pokolenia F1 nie stwierdzono w pełni wykształconych ani krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-lędźwiowej. Na podstawie tych wyników oszacowano, że poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) jest bliski 4 mg/kg mc./dobę w badaniu rozwoju zarodków i płodów u szczurów (dawka przekraczająca 23 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). Rozwój przed- i pourodzeniowy W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach otrzymujących dawki do 40 mg/kg mc./dobę zaobserwowano następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające na rozwój pourodzeniowy przy dawce 40 mg/kg mc./dobę: wydłużenie okresu ciąży u samic szczura, niska żywotność przed odstawieniem od sutka, opóźniony wzrost pourodzeniowy, np.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
opóźnione wystąpienie ujemnej geotaksji lub opóźnione otwarcie powiek, niska masa ciała młodych, niski wskaźnik płodności u samic, tendencja w kierunku niskiej liczby ciałek żółtych lub implantacji zarodków oraz tendencja w kierunku podwyższonego odsetka utraty zarodków przed implantacją, a także nieprawidłowe objawy kliniczne, takie jak wyraźne pierścienie na ogonie po odstawieniu od sutka. Nie stwierdzono wpływu na ciążę, poród ani laktację u matek z pokolenia F0 ani na rozwój pourodzeniowy u młodych z pokolenia F1 w dawkach do 12,5 mg/kg mc./dobę (przekraczających 89 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). Fototoksyczność Nie stwierdzono potencjalnego działania fototoksycznego lusutrombopagu w badaniu fototoksycznego wpływu na skórę prowadzonym na bezwłosych myszach w dawkach do 500 mg/kg mc.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(96,3 µg/ml) (przekraczających 613 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na C max [0,157 µg/ml]) Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że lusutrombopag może być uznany za substancję bardzo trwałą, wykazującą silną zdolność do bioakumulacji i toksyczną dla środowiska.
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu tlenek Laurylosiarczan sodu Hydroksypropyloceluloza Karmeloza wapniowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek Trietylu cytrynian Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z OPA/folii aluminiowej/folii PVC z aluminiową folią pokrywającą, ulegającą perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania, umieszczony w pudełku kartonowym. Każde pudełko zawiera 7 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia	Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl	Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często	Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często	Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel♦
Często	Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często	Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha , krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często	Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często	Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Często	Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często	Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często	Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienieBardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Oparzenie słoneczne

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępow ania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zmniejszenie łaknienia
Często	Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często	Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka	Często	Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często	Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Świąd
Często	Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto	Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśni
Często	Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często	Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowa nia	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Często	Omdlenie
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często	Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności transaminaz
Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana	Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana	Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często	Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często	Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

	Eltrombopag N=135	Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD)	11,3 (9,46)	2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a	51 (38)	4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	106 (79)	56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	44 (33)	32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a	24 (18)	25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n)	63	31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa	37 (59)	10 (32)
0,016

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n	73	37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa	43 (59)	6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n	51	30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa	20 (39)	18 (60)
0,029

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	AUC(0- a, g.h/ml)	Cmaxa , g/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

Wiek	Cmax (µg/ml)	AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62)	6,80(6,17; 7,50)	103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68)	10,3(9,42; 11,2)	153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38)	11,6(10,4; 12,9)	162(139, 187)

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	AUC(0- a, g.h/ml)	Cmaxa , g/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

Wiek	Cmax (µg/ml)	AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62)	6,80(6,17; 7,50)	103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68)	10,3(9,42; 11,2)	153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38)	11,6(10,4; 12,9)	162(139, 187)

	Wszyscy pacjenciN=105	Testowanie hipotez
n (%)	95% CI	Wartośćp	Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	<0,0001*	Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	20 (19,0)	(12,0; 27,9)

	Eltrombopagn/N (%) [95% CI]	Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%, 61%]	[0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%, 63%]	[N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%, 65%]	[N/A]

	Połączone dane	ENABLE 1a	ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c	1 439/1 520 (95%)	680/715 (95%)	759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d	21	13	23	14	19	13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotyp 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Poziom albuminf
≤35 g/l	11	8
>35 g/l	25	16
Wynik w skali MELDf
≥10	18	10
<10	23	17

Dawka eltrombopagu (raz na dobę)	N	AUC(0-)(g.h/ml)	Cmax (g/ml)
25 mg	330	118	6,40
		(109, 128)	(5,97, 6,86)
50 mg	119	166	9,08
		(143, 192)	(7,96, 10,35)
75 mg	45	301	16,71
		(250, 363)	(14,26, 19,58)
100 mg	96	354	19,19
		(304, 411)	(16,81, 21,91)

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
< 50 000/µl po upływie conajmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
≥ 50 000/µl do ≤ 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytekkrwi zapobiegającej lub zmniejszającej krwawienie.
> 150 000/µl do ≤ 250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
> 250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤ 100 000/μl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenieliczby płytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układuimmunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układunerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenianaczyniowego

Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienieBardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie,uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężenia białka całkowitego, zmniejszenie stężeniaalbuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Oparzenie słoneczne

	% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółemd	21	13	23	14	19	13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotyp 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Poziom albuminf
≤ 35 g/l	11	8
> 35 g/l	25	16
Wynik w skali MELDf
≥ 10	18	10
< 10	23	17

Dawka eltrombopagu,raz na dobę	N	AUC(0- a, µg×h/mlτ)	Cmaxa, µg/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

Dawka eltrombopagu (razna dobę)	N	AUC(0-τ)(µg×h/ml)	Cmax(µg/ml)
25 mg	330	118(109, 128)	6,40(5,97, 6,86)
50 mg	119	166(143, 192)	9,08(7,96, 10,35)
75 mg	45	301(250, 363)	16,71(14,26, 19,58)
100 mg	96	354(304, 411)	19,19(16,81, 21,91)

Eltrombopag – stosowanie w ciąży

Spis treści

Dlaczego bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży i podczas karmienia piersią jest tak ważne?

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu podczas karmienia piersią

Wpływ eltrombopagu na płodność

Podsumowanie: Eltrombopag a bezpieczeństwo w okresie ciąży i karmienia piersią

Pytania i odpowiedzi

Czy eltrombopag można stosować w ciąży?

Czy eltrombopag przenika do mleka matki?

Czy eltrombopag wpływa na płodność?

Co zrobić, jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia eltrombopagiem?

Jakie ryzyko wiąże się ze stosowaniem eltrombopagu w ciąży?

Eltrombopag a karmienie piersią – co warto wiedzieć?

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki75 mg/dobę*.
≥50 000/µl do ≤150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej krwawieniu lub zmniejszającejkrwawienie.
>150 000/µl do ≤250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstośćkontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg.

Klasyfikacjaukładów i narządów	Częstośćwystępowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinekbiałych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężeniahemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasumoczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzeniapsychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość
Zaburzenia układunerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowypochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku

	Niezbyt często	Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia uchai błędnika	Często	Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QTw zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenianaczyniowe	Często	Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często	Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Kaszel♦
Często	Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często	Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespółbezdechu sennego
Zaburzenia żołądkai jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha , krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często	Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekoweuszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	Wysypka, nadmierne wypadanie włosów, nadmierna potliwość,uogólniony świąd, wybroczyny
Niezbyt często	Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Często	Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często	Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często	Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek,nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie wskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy

oddechowe, klatkipiersioweji śródpiersia	Często	Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądkai jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej,żylaki przełyku
Niezbyt często	Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Świąd
Często	Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, nadmierne wypadaniewłosów
Niezbyt często	Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Bóle mięśni
Często	Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesneoddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze
Często	Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia albumin we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

	EltrombopagN=135	Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była≥ 50 000-400 000/µl, średnia (SD)	11,3 (9,46)	2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/µl) n (%)Wartość p a	51 (38)	4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	106 (79)	56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	44 (33)	32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a	24 (18)	25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnejmałopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n)	63	31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa	37 (59)	10 (32)
0,016

	EltrombopagN=74	Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n	73	37
Pacjenci z liczbą płytek krwi ≥ 50 000/µl po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową <30 000/µl), n (%) Wartość pa	43 (59)	6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n	51	30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa	20 (39)	18 (60)
0,029

	Wszyscy pacjenci N=105	Testowanie hipotez
n (%)	95% CI	Wartośćp	Odrzucenie H0
Krok 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
Krok 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwiprzez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brakwyników <70 000/µl)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
Krok 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
Krok 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniem liczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiemstosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	<0,0001*	Tak
Krok 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µli brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	20 (19,0)	(12,0; 27,9)

	Eltrombopagn/N (%) [95% CI]	Placebo n/N (%)[95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%, 61%]	[0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%, 63%]	[N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%, 65%]	[N/A]

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	aAUC(0-τ) µg.h/ml	Cmaxa, µg/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

Dawka eltrombopagu (raz na dobę)	N	AUC(0-τ)(µg.h/ml)	Cmax(µg/ml)
25 mg	330	118	6,40
(109, 128)	(5,97, 6,86)
50 mg	119	166	9,08
(143, 192)	(7,96, 10,35)
75 mg	45	301	16,71
(250, 363)	(14,26, 19,58)
100 mg	96	354	19,19
(304, 411)	(16,81, 21,91)