Dibotermina alfa – profil bezpieczeństwa

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO InductOs 1,5 mg/ml proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 4 mg (opakowanie 4 mg) lub 12 mg (opakowanie 12 mg) diboterminy alfa. Po rozpuszczeniu InductOs zawiera 1,5 mg/ml diboterminy alfa. Dibotermina alfa (rekombinowane ludzkie białko morfogenetyczne kości-2; rhBMP-2) jest ludzkim białkiem pochodzącym z rekombinowanej linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji. Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. Podłoże jest białe.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania InductOs jest przeznaczony do jednopoziomowego usztywnienia międzytrzonowego kręgosłupa lędźwiowego jako alternatywa dla autogenicznego przeszczepu kości u dorosłych pacjentów ze zwyrodnieniową chorobą krążka międzykręgowego, którzy byli leczeni zachowawczo z tego powodu przez co najmniej 6 miesięcy. InductOs jest zalecany w leczeniu ostrych złamań kości piszczelowej u dorosłych, jako uzupełnienie postępowania standardowego polegającego na otwartym nastawieniu złamania i ustaleniu odłamów za pomocą nierozwiercanego gwoździa śródszpikowego. Patrz także punkt 5.1.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania InductOs powinien być stosowany przez odpowiednio wykwalifikowanego chirurga. Dawkowanie InductOs należy przygotować dokładnie tak, jak przedstawiono w instrukcji przygotowania (patrz punkt 6.6). Odpowiednia dawka jest określona przez objętość mokrej matrycy wymaganej w planowanym wskazaniu. Jeżeli zabieg chirurgiczny wymaga użycia tylko części produktu, należy przyciąć mokrą matrycę do odpowiedniej wielkości. Niewykorzystaną część produktu należy usunąć. Tabela dawkowania produktu InductOs opakowanie 4 mg

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Mokra matrycaInductOs (opakowanie 4 mg)	Wymiary mokrej matrycy	Objętośćmokrej matrycy	Stężenie mokrej matrycy	Dawkadiboterminy alfa
1 matryca	2,5 cm x 5 cm	1,3 cm3	1,5 mg/cm3	2 mg
2 matryce	2 x (2,5 cm x5 cm)	2,7 cm3	1,5 mg/cm3	4 mg

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Tabela dawkowania produktu InductOs opakowanie 12 mg

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Część mokrej matrycy InductOs (opakowanie 12 mg)	Wymiary mokrej matrycy	Objętość mokrej matrycy	Stężenie mokrej matrycy	Dawka diboterminy alfa
1/6 matrycy	2,5 cm x 5 cm	1,3 cm3	1,5 mg/cm3	2 mg
1/3 matrycy	2,5 cm x 10 cm	2,7 cm3	1,5 mg/cm3	4 mg
2/3 matrycy	5 cm x 10 cm	5,3 cm3	1,5 mg/cm3	8 mg
cała matryca	7,5 cm x 10 cm	8 cm3	1,5 mg/cm3	12 mg

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Operacja międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego Wymagana objętość produktu InductOs jest określona wielkością przestrzeni międzykręgowej oraz wielkością, kształtem oraz wewnętrzną objętością zastosowanego usztywniającego lędźwiowego koszyka (koszyków) międzytrzonowego. Należy zachować ostrożność, aby nie ściskać produktu leczniczego ani nie używać objętości większej niż potrzebna do wytworzenia nowej tkanki kostnej (patrz punkt 4.4). Zazwyczaj stosuje się 4 mg (2,7 cm 3 mokrej matrycy) produktu InductOS do przestrzeni międzykręgowej. Maksymalna dawka jest ograniczona do 8 mg (5,3 cm 3 mokrej matrycy) produktu InductOs w przestrzeni międzykręgowej. Produkt InductOs należy umieścić w usztywniającym lędźwiowym koszyku (koszykach) międzytrzonowym lub w przedniej części przestrzeni międzykręgowej.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Operacja ostrego złamania kości piszczelowej Objętość implantowanego produktu InductOs zależy od anatomii złamania i możliwości zamknięcia rany bez nadmiernego wypełnienia lub ściskania produktu. Na ogół każde miejsce złamania leczy się za pomocą jednego zestawu 12 mg. Maksymalna dawka produktu InductOs jest ograniczona do 24 mg (2 całe matryce z opakowania 12 mg). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego InductOs u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy podaje się poprzez implantację. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Niezastosowanie się do sposobu podawania produktu InductOs może zagrażać bezpieczeństwu stosowania i skuteczności. Podczas pracy z produktem InductOs należy używać szczypiec. W trakcie pracy z produktem InductOs oraz podczas jego implantacji należy minimalizować utratę płynu z matrycy. Nie wyciskać.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Operacja międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego W tym wskazaniu produktu InductOs nie wolno stosować samodzielnie; musi być stosowany w połączeniu z dopuszczonym (z oznakowaniem CE) usztywniającym lędźwiowym koszykiem (koszykami) międzytrzonowym. Potwierdzono zgodność z tytanem, polieteroeteroketonem (PEEK) oraz allogenicznym przeszczepem kostnym. Należy zachować szczególną uwagę oraz ostrożność, aby nie dopuścić do przepełnienia usztywniającego lędźwiowego koszyka międzytrzonowego i (lub) przedniej części przestrzeni międzykręgowej (patrz punkt 4.4). Przed implantacją Opakowanie 4 mg: Matryca jest podzielona na dwie części, każda o wymiarach 2,5 cm x 5 cm. Opakowanie 12 mg: Matryca nie jest podzielona i ma wymiary 7,5 cm x 10 cm. Należy pociąć mokrą matrycę produktu InductOs na 6 jednakowych części (około 2,5 x 5 cm), co ułatwi wybranie dawki. Wybrane części można następnie pociąć na mniejsze części, w zależności od potrzeb.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Należy ostrożnie i luźno wypełnić usztywniający lędźwiowy koszyk międzytrzonowy (biorąc pod uwagę jego kształt), objętością produktu InductOs odpowiadającą wewnętrznej objętości koszyka. Implantacja Zgodnie ze standardową praktyką, materiał krążka i części chrząstkowe kręgowych płytek ruchowych należy usunąć, zachowując części korowe płytek ruchowych. Należy zatrzymać krwawienie (patrz punkt 4.5). W celu uzyskania instrukcji dotyczących implantacji usztywniającego lędźwiowego koszyka międzytrzonowego, należy zapoznać się z instrukcją użycia dostarczoną przez producenta. Produktu InductOS nie wolno implantować za usztywniającym lędźwiowym koszykiem międzytrzonowym, gdzie możliwy jest bezpośredni kontakt z kanałem kręgowym i (lub) korzeniem (korzeniami) nerwowym. Jeśli możliwy jest wyciek do kanału kręgowego i korzenia nerwowego, należy odtworzyć fizyczną barierę pomiędzy matrycą a tkanką nerwową, wykorzystując na przykład miejscową tkankę kostną lub przeszczep allogeniczny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

Po implantacji Po implantacji produktu InductOs oraz usztywniającego lędźwiowego koszyka międzytrzonowego, nie należy płukać wnętrza przestrzeni międzykręgowej. Pole operacyjne poza przestrzenią międzykręgową może być płukane w zależności od potrzeb. Należy wypłukać płyn, który wyciekł z mokrej matrycy. Jeśli konieczny jest drenaż chirurgiczny, należy umieścić dren w pewnej odległości od miejsca implantacji lub, co jest preferowane, w warstwie powyżej miejsca implantacji. Operacja ostrego złamania kości piszczelowej Przed implantacją Należy uzyskać ostateczne nastawienie złamania, unieruchomienie a także zatrzymać krwawienie przed implantacją produktu InductOs. W razie potrzeby należy złożyć lub pociąć produkt InductOs przed implantacją. Implantacja InductOs implantuje się po zakończeniu standardowego opracowania złamania i rany operacyjnej (tj. w czasie przed zszyciem tkanek miękkich).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dawkowanie

W miarę możliwości dostępna powierzchnia złamania (linia złamania i ubytki) powinna zostać pokryta w całości produktem InductOs. Należy umieścić InductOs w taki sposób, aby pokrywał miejsce złamania i zachowywał dobry kontakt z bliższymi i dalszymi odłamami kostnymi. InductOs można umieścić w ubytku kostnym (luźno ułożony), można go składać, zwijać lub owijać tak, jak tego wymaga geometria złamania. InductOs nie zapewnia stabilizacji mechanicznej i nie powinno się go stosować do wypełniania ubytków przy działaniu sił kompresyjnych. Po implantacji Po implantacji produktu InductOs nie należy przemywać rany operacyjnej. Jeśli konieczny jest drenaż chirurgiczny, należy umieścić dren w pewnej odległości od miejsca implantacji, a jeszcze korzystniej w warstwie powyżej miejsca implantacji. W celu osiągnięcia maksymalnej skuteczności, ważne jest uzyskanie całkowitego pokrycia wszczepu warstwą tkanek miękkich po implantacji produktu InductOs.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania InductOs jest przeciwwskazany u pacjentów:  z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1.  z niedojrzałym układem kostnym  z czynnym procesem nowotworowym lub u pacjentów w czasie leczenia przeciwnowotworowego  z czynnym zakażeniem w miejscu operacyjnym  z utrzymującym się zespołem ciasnoty przedziału powięziowego lub skutkami nerwowo- naczyniowymi tego zespołu  ze złamaniami patologicznymi, takimi jak występujące (ale nie wyłącznie) w chorobie Pageta lub u pacjentów z przerzutami do kości

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwe zastosowanie instrukcji dotyczącej przygotowania produktu przedstawionej w punkcie 6.6 oraz sposobu podawania przedstawionego w punkcie 4.2 może mieć wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność produktu InductOS. Operacja odcinka szyjnego kręgosłupa Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności zastosowania produktu InductOs w zabiegach operacyjnych odcinka szyjnego kręgosłupa, dlatego nie należy stosować produktu InductOs w takiej sytuacji. Zlokalizowany obrzęk związany z zastosowaniem produktu InductOs obserwowano u pacjentów, którzy przeszli operację odcinka szyjnego kręgosłupa. Wystąpienie obrzęku było opóźnione i zwykle występowało w pierwszym tygodniu po operacji. W niektórych przypadkach obrzęk był wystarczająco ciężki, by spowodować upośledzenie czynności dróg oddechowych.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nowotwór złośliwy Produktu InductOs nie należy stosować u pacjentów z obecnością w przeszłości lub podejrzeniem nowotworu złośliwego w miejscu podania (patrz punkt 4.3). Kostnienie heterotopowe Zastosowanie produktu InductOs może wywołać kostnienie heterotopowe w miejscu implantacji i (lub) w obrębie otaczających tkanek oraz związane z tym powikłania. Nasilona resorpcja kości InductOs może powodować pierwotną resorpcję otaczającej kości beleczkowatej, co zostało potwierdzone przez radiolucencję. Dlatego też w przypadku braku danych klinicznych, nie należy stosować produktu bezpośrednio na kość beleczkowatą, gdy przemijająca resorpcja kości może powodować ryzyko wystąpienia łamliwości kości (patrz punkt 4.8). Gromadzenie się płynów W związku z zastosowaniem produktu InductOs obserwowano gromadzenie się płynów (torbiel rzekoma, zlokalizowany obrzęk, wysięk w miejscu implantacji), niekiedy otorbionych, a w niektórych przypadkach przejawiające się uciskiem na pnie nerwowe oraz bólem.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku utrzymywania się objawów może być konieczna interwencja kliniczna (aspiracja/ chirurgiczne usunięcie) (patrz punkt 4.8). Odpowiedź immunologiczna Zarówno dibotermina alfa jak kolagen wołowy typu I wywołują u pacjentów odpowiedź immunologiczną. Przeciwciała przeciw diboterminie alfa : W badaniach dotyczących usztywnienia kręgosłupa stwierdzono, że 1,3% pacjentów otrzymujących InductOs wytworzyło przeciwciała przeciwko diboterminie alfa w stosunku do 0,8 % pacjentów otrzymujących autogeniczny przeszczep kości. W badaniach dotyczących złamań kości długich, 6,3% pacjentów otrzymujących diboterminę alfa oraz matrycę kolagenu wołowego typu I wykazywało powstanie przeciwciał przeciwko diboterminie alfa, w porównaniu z 1,3% pacjentów w grupie kontrolnej. U wszystkich pacjentów, badanych na obecność przeciwciał neutralizujących białko morfogenetyczne kości-2, stwierdzono wynik negatywny.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała przeciw kolagenowi wołowemu typu I : W badaniach dotyczących usztywnienia kręgosłupa stwierdzono, że 13,5% pacjentów otrzymujących InductOs wytworzyło przeciwciała przeciw kolagenowi wołowemu typu I w stosunku do 14,3% pacjentów otrzymujących autogeniczny przeszczep kości. W badaniach dotyczących złamań kości długich, u 13,0% pacjentów otrzymujących diboterminę alfa oraz matrycę kolagenu wołowego typu I stwierdzono powstanie przeciwciał przeciw kolagenowi wołowemu typu I, w porównaniu z 5,3% pacjentów kontrolnych. U żadnego z pacjentów, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko kolagenowi wołowemu typu I, nie stwierdzono krzyżowo reagujących przeciwciał przeciwko ludzkiemu kolagenowi typu I. Chociaż w badaniach klinicznych nie obserwowano związku z wynikami leczenia lub występowaniem objawów niepożądanych, nie można wykluczyć możliwości rozwoju przeciwciał neutralizujących lub reakcji typu nadwrażliwości.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej na produkt należy rozważyć w przypadkach, w których podejrzewa się wystąpienie działań niepożądanych o charakterze immunologicznym. Stosunek ryzyka do korzyści należy rozważyć zwłaszcza u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali iniekcje kolagenu (punkt 4.3). Z powodu braku doświadczenia, nie zaleca się wielokrotnego stosowania produktu InductOs. Szczególne populacje Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu InductOs stosowanego u pacjentów z rozpoznaną chorobą autoimmunologiczną. Do takich chorób autoimmunologicznych należą: reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy, twardzina skóry, zespół Sjögrena i zapalenie skórno-mięśniowe/wielomięśniowe. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu InductOs nie zostało wykazane u pacjentów z metabolicznymi chorobami kości. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, nerek lub serca.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dla tych szczególnych populacji zaleca się, aby lekarz starannie wyważył korzyści względem ryzyka u danego pacjenta przed zastosowaniem produktu InductOs. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku wszelkich reakcji niepożądanych i powodzenia leczenia. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) roztworu na maksymalną dawkę (dwa opakowania 12 mg), tzn. zasadniczo „nie zawiera sodu”. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności do stosowania w przypadku międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu InductOs w następujących okolicznościach:  stosowanie łącznie z usztywniającymi koszykami międzytrzonowymi wykonanymi z materiału innego niż tytan, PEEK lub tkanka kostna  implantowanie w miejscu innym niż kręgosłup lędźwiowy  stosowanie w technikach chirurgicznych innych niż międzytrzonowe usztywnienie lędźwiowe Aby uniknąć nasilonego działania farmakologicznego produktu InductOs, należy zachować szczególną uwagę oraz ostrożność, aby nie dopuścić do przepełnienia usztywniającego lędźwiowego koszyka międzytrzonowego i (lub) przedniej części przestrzeni międzykręgowej.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kostnienie heterotopowe Tworzenie się tkanki kostnej poza przestrzenią międzykręgową nie jest pożądane, ponieważ może mieć szkodliwy wpływ na miejscowe struktury nerwowo-naczyniowe. Podczas badań klinicznych, w których leczono zwyrodnieniową chorobę krążka międzykręgowego metodą tylnego usztywnienia międzytrzonowego z wykorzystaniem diboterminy alfa, u niektórych pacjentów obserwowano kościotworzenie w części tylnej, widoczne na obrazie TK. W niektórych przypadkach może to prowadzić do ucisku na nerw, potencjalnie wymagającego interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.8). Jako środek ostrożności należy odtworzyć fizyczną barierę pomiędzy matrycą a tkanką nerwową (patrz punkt 4.2). Przemieszczenie koszyka Po zastosowaniu produktu InductOs w operacji stabilizacji kręgosłupa może wystąpić przesunięcie koszyka, które może wymagać chirurgicznej korekty (patrz punkt 4.8).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności do stosowania w przypadku ostrych złamań kości piszczelowej InductOs zaleca się u pacjentów spełniających następujące warunki:  prawidłowe nastawienie złamania i unieruchomienie kości zapewniające stabilizację mechaniczną  prawidłowy stan nerwowo-naczyniowy kończyny (brak zespołu ciasnoty przedziału powięziowego, niskie ryzyko amputacji)  prawidłowa hemostaza (tj. zapewniająca stosunkowo suche warunki w miejscu implantacji)  brak dużego ubytku odcinka kości długiej, w obrębie którego może wystąpić znaczny ucisk tkanek miękkich Implant można stosować jedynie na miejsce złamania pod dobrą kontrolą wzrokową i z największą starannością (patrz punkt 4.2). Dane na temat skuteczności leku pochodzą wyłącznie z kontrolowanych badań klinicznych, w których leczono otwarte złamania kości piszczelowej z zastosowaniem zespolenia za pomocą gwoździa śródszpikowego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym, w którym rozwiercono jamę szpikową do warstwy korowej, zaobserwowano zwiększoną częstość zakażeń w grupie, w której stosowano produkt InductOs, w porównaniu do częstości obserwowanej w grupie kontrolnej stosującej terapię standardową (patrz punkt 4.8). Nie jest zalecane wspólne stosowanie produktu InductOs z rozwiercanym gwoździem w przypadku leczenia otwartych złamań kości piszczelowej. InductOs nie zapewnia stabilizacji mechanicznej i nie powinien być używany do wypełniania ubytków przy działających siłach kompresyjnych. Postępowanie w złamaniach kości długich i podczas zaopatrywania tkanek miękkich powinno polegać na standardowych zasadach praktyki chirurgicznej, łącznie z opanowaniem zakażenia. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ dibotermina alfa jest białkiem, którego nie wykryto w krążeniu ogólnym, nie należy się spodziewać jej interakcji farmakologicznych z innymi lekami. W badaniach klinicznych dotyczących ostrych złamań kości piszczelowej więcej pacjentów z grupy InductOs, przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) przez 14 kolejnych dni, wykazywało objawy niepożądane o nasileniu niewielkim lub umiarkowanym, związane z gojeniem rany (np. wydzielina z rany), w porównaniu z pacjentami z grupy InductOs niestosującymi NLPZ. Chociaż nie wpływało to na ostateczny wynik leczenia, nie można wykluczyć interakcji między NLPZ a produktem InductOs. Dane z badań klinicznych dotyczących ostrych złamań kości piszczelowej, wskazują, że zastosowaniu produktu InductOs u pacjentów przyjmujących glukokortykosteroidy nie towarzyszyły żadne stwierdzane działania niepożądane.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Interakcje

W badaniach nieklinicznych jednoczesne stosowanie glukokortykosteroidów osłabiało procesy naprawcze kości (mierzone jako % zmian w stosunku do grupy kontrolnej), ale nie stwierdzono wpływu na działanie produktu InductOs. W badaniu in vitro wykazano, że dibotermina alfa wiąże się ze środkami hemostatycznymi lub uszczelniającymi opartymi na fibrynie. Nie zaleca się stosowania tych produktów w niewielkiej odległości od produktu InductOs, ponieważ może to prowadzić do tworzenia tkanki kostnej w miejscu zastosowania środków hemostatycznych lub uszczelniających opartych na fibrynie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania diboterminy alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane ryzyko związane z potencjalnym rozwojem przeciwciał neutralizujących na diboterminę alfa, produktu InductOs nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania diboterminy alfa/metabolitów do mleka ludzkiego. Biorąc pod uwagę rodzaj produktu, nie oczekuje się wystąpienia ekspozycji ogólnoustrojowej u dziecka karmionego piersią, jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy nie podejmować terapii z użyciem produktu InductOs, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach nieklinicznych nie wykryto wpływu na płodność. Brak jest dostępnych danych klinicznych; potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn InductOs nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane produktu InductOs w międzytrzonowym usztywnieniu lędźwiowym to zdarzenia związane z radikulopatią i zlokalizowane zakażenie w przypadku chirurgii ostrego złamania kości piszczelowej. Najcięższą reakcją był zlokalizowany obrzęk po operacji odcinka szyjnego kręgosłupa. Na częstość występowania działań niepożądanych wywołanych przez produkt InductOs nie wpływały płeć, wiek ani rasa. Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej W badaniach klinicznych InductOs otrzymało ponad 1700 pacjentów. W badaniach obejmujących złamania kości długich InductOs otrzymało ponad 500 pacjentów. W badaniach dotyczących międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego InductOs otrzymywało ponad 600 pacjentów. Pozostali pacjenci uczestniczyli w badaniach z zastosowaniem produktu InductOs we wskazaniach, które obecnie nie są zatwierdzone w UE.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Dane te zostały uzupełnione o informacje dotyczące stosowania produktu InductOs w ogólnej populacji. Częstość działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem InductOs przedstawiono w tabeli poniżej. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10) lub często (≥1/100 do <1/10). Nie zaobserwowano działań z częstością: niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) lub bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości działań niepożądanych zaobserwowanych po wprowadzeniu produktu InductOs do obrotu nie są znane, ponieważ zgłaszane działania dotyczyły populacji o niepewnej liczebności.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość
Bardzo często	Często	Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Przemieszczenie koszyka1*Gromadzenie płynu2*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Kostnienie heterotropowe1,3*	Zanikanie rozpływne kości*Nasilona resorpcjakości*
Zaburzenia układunerwowego		Zdarzenia związane zradikulopatią1,4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zlokalizowanezakażenie5*

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

1. Zaobserwowane w trakcie stosowania w operacji międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego. 2. Gromadzenie się płynów obejmuje zlokalizowany obrzęk, torbiel rzekomą oraz wysięk w miejscu implantacji. 3. Kostnienie heterotropowe obejmuje egzostozę, kostnienie pozaszkieletowe, pooperacyjne wapnienie heterotropowe, nasilone kościotworzenie oraz wapnienie w miejscu implantacji. 4. Zdarzenia związane z radikulopatią obejmują zapalenie korzeni nerwowych, radikulopatię lędźwiową, ból korzeni nerwowych, zapalenie korzeni nerwowych w odcinku lędźwiowo-krzyżowym, radikulopatię oraz rwę kulszową. 5. Zaobserwowane w trakcie stosowania w ostrych złamaniach kości piszczelowej. * Dodatkowe informacje podano poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Tworzenie nowej tkanki kostnej i remodeling kości Jako część farmakologicznego mechanizmu działania produktu diboterminy alfa następuje remodeling kości (patrz punkt 5.1). W procesie tym następuje zarówno resorpcja kości, jak i kościotworzenie.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

W pewnych okolicznościach nasilenie tych procesów może prowadzić do powikłań, takich jak ucisk na nerw (z powodu kostnienia heterotopowego) lub przemieszczenia koszyka (któremu towarzyszy resorpcja kości lub zanikanie rozpływne kości). Podczas dwuletniej obserwacji w badaniach klinicznych międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego z wykorzystaniem tylnego dostępu, na radiogramach zauważano częstsze występowanie kostnienia heterotropowego u pacjentów leczonych produktem InductOs w porównaniu z pacjentami, u których przeprowadzono przeszczep autogeniczny (patrz punkt 4.4). Zmiany te mogą przebiegać z objawami lub bezobjawowo. Gromadzenie się płynów Z uwagi na aktywność angiogenną produktu InductOs może wystąpić gromadzenie się płynów (torbiele rzekome, zlokalizowany obrzęk, wysięk w miejscu implantacji), niekiedy otorbione, czasami prowadzące do ucisku na nerw i (lub) bólu. Zlokalizowany obrzęk występował często, gdy produkt InductOs stosowano do usztywnienia kręgosłupa szyjnego.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Obrzęk występuje z opóźnieniem, a w niektórych przypadkach jest na tyle ciężki, że prowadzi do zaburzeń oddychania (patrz 4.4). Zlokalizowane zakażenie Zlokalizowane zakażenie obejmujące złamaną kończynę występowało bardzo często (  1/10) u pacjentów w badaniu klinicznym, w którym rozwiercono jamę szpikową do warstwy korowej. Obserwowano podwyższony wskaźnik zakażeń w grupie leczonej produktem InductOs w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą standardową opiekę (odpowiednio 19% i 9%; patrz punkt 4.4). W przypadku stosowania nierozwiercanego gwoździa śródszpikowego oszacowana częstość zakażeń w obu grupach biorących udział w badaniu była podobna (odpowiednio 21% i 23%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania (to znaczy, gdy pacjent otrzymał diboterminę alfa w ilości lub stężeniu większym niż zalecane), należy zastosować leczenie wspomagające. Zastosowanie produktu InductOs u pacjentów, którzy przechodzili operację odcinka szyjnego kręgosłupa, w ilości mniejszej lub podobnej do stosowanej w międzytrzonowym usztywnieniu lędźwiowym, było związane ze zgłoszeniami zlokalizowanego obrzęku, o nasileniu wystarczającym do spowodowania zaburzeń oddychania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeznaczone do leczenia chorób kości; morfogenetyczne białka kości; kod ATC: M05BC01 Dibotermina alfa jest białkiem osteoindukującym, które powoduje pobudzenie wytwarzania nowej tkanki kostnej w miejscu implantacji. Dibotermina alfa wiąże się z receptorami na powierzchni komórek mezenchymalnych wywołując ich różnicowanie w kierunku komórek tworzących chrząstkę i kość. Komórki zróżnicowane tworzą kość beleczkowatą w miarę degradacji matrycy leku z widocznym w tym samym czasie wnikaniem naczyń krwionośnych. Proces tworzenia kości postępuje od brzegu matrycy w kierunku jego części środkowej aż do całkowitego zastąpienia implantu InductOs przez kość beleczkowatą. Umieszczenie implantu InductOs w obrębie kości beleczkowatej wywoływało przejściową resorpcję kości otaczającej implant, zastępowanej następnie przez nową, bardziej gęstą kość.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Remodelowanie otaczającej kości beleczkowatej dokonuje się w sposób zależny od działania na nią sił biomechanicznych. Zdolność produktu InductOs do wspomagania procesu remodelowania kości może być zależna od biologicznej i biomechanicznej integracji nowej kości indukowanej działaniem produktu InductOs z kością otaczającą. Ocena radiologiczna, biomechaniczna i histologiczna nowo wytworzonej kości wskazuje, że jej działanie biologiczne i biomechaniczne jest takie, jak naturalnej, własnej kości. Dodatkowo badania niekliniczne wykazały, że kość indukowana przez InductOs, w przypadku złamania może ulec samonaprawieniu w sposób niedający się odróżnić od kości naturalnej. Badania niekliniczne sugerowały, że tworzenie nowej kości pobudzone przez InductOs jest procesem samoograniczającym się, prowadzącym do utworzenia określonej objętości kości.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ten proces samoograniczania jest prawdopodobnie spowodowany utratą diboterminy alfa z miejsca implantu, jak również obecnością inhibitorów BMP w otaczających tkankach. Ponadto kilka badań nieklinicznych wykazuje, że występuje mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego na poziomie molekularnym, który ogranicza indukowanie wytwarzania kości przez BMP. Wyniki badań histologicznych z badań na zwierzętach dotyczących międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego z wykorzystaniem dostępu przedniego lub tylnego wykazały, że dibotermina alfa jest biozgodna z koszykiem z tytanu, PEEK lub przeszczepem allogenicznym i pozwala na uzyskanie niezmiennie wysokiego współczynnika usztywnienia, niezależnie od metody chirurgicznej czy materiału koszyka, przy jednoczesnym mniejszym udziale tkanki włóknistej, w porównaniu z przeszczepem autogenicznym.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne badania farmakologiczne wykazały, że sama matryca nie posiada właściwości pobudzających tworzenie kości i nie jest ono znajdowane w biopsjach pobranych już po 16 tygodniach po implantacji. Informacje farmakodynamiczne specyficzne dla badań prowadzonych w grupie pacjentów poddawanych procedurze międzytrzonowego usztywnienia lędźwiowego Skuteczność i bezpieczeństwo produktu InductOs wykazano w randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym, wykazującym równoważność badaniu klinicznym obejmującym 279 pacjentów w wieku 19-78 lat, u których zastosowano procedurę przedniego usztywnienia kręgosłupa lędźwiowego. Pacjenci byli leczeni zachowawczo przez przynajmniej 6 miesięcy przed leczeniem produktem InductOs w procedurze przedniego usztywnienia kręgosłupa lędźwiowego. Pacjenci byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tytanowy usztywniający koszyk międzytrzonowy wypełniony produktem InductOs lub autogenicznym przeszczepem kości z grzebienia biodrowego.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 24 miesiącu po operacji, wykazano, że InductOs jest statystycznie równoważny autogenicznemu przeszczepowi kości. Wskaźnik powodzenia oceniany jako radiologicznie zdefiniowany zrost wynosił 94,4% dla produktu InductOs w stosunku do 88,9% dla autogenicznego przeszczepu kości (95% dwustronny przedział ufności CI: -1,53, 12,46). Dla bólu i niepełnosprawności (Skala Oswetry) wskaźnik powodzenia w grupie produktu InductOs wynosił 72,9% w stosunku do 72,5% w grupie autogenicznego przeszczepu kości (95% dwustronnego CI z różnicą: -11,2, 12,0). Metaanaliza post-hoc danych z 6 kontrolowanych badań klinicznych, w których u pacjentów stosowano produkt InductOs lub przeprowadzono autogeniczny przeszczep kości, wykorzystując oznaczone znakiem CE usztywniające koszyki międzytrzonowe lub allogeniczny spacer kostny oraz różne metody chirurgiczne, wykazała, że po 24 miesiącach od operacji, zastosowanie produktu InductOs było związane z wyższym współczynnikiem usztywnienia zakończonego powodzeniem (95%, 241 z 255 pacjentów) w porównaniu z autogenicznym przeszczepem kości (85%, 117 z 209 pacjentów), z ilorazem szans 3,26 (95% CI: 1,172, 9,075; P=0,024).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowana różnica bezwzględna współczynnika usztywnienia zakończonego powodzeniem pomiędzy produktem InductOs a autogenicznym przeszczepem kości wynosiła 11,7% (95%CI: 0,8%, 22,5%; P=0,035). W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa z 8 badań klinicznych, w okresie 24 miesięcy po operacji, częstość występowania stawu rzekomego była około 2-krotnie niższa w grupie pacjentów leczonych produktem InductOs (4,8%, 22 z 456 pacjentów) w porównaniu z autogenicznym przeszczepem kości (12,7%, 31 z 244 pacjentów). Informacje farmakodynamiczne specyficzne dla badań dotyczących ostrego złamania kości piszczelowej Skuteczność produktu InductOs wykazano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym z pojedynczą ślepą próbą, obejmującym 450 pacjentów (zakres wieku od 18 do 87 lat; 81% mężczyzn) z otwartym złamaniem trzonu kości piszczelowej, wymagającym leczenia chirurgicznego.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono (w stosunku 1:1:1) metodą standardową (grupa kontrolna) polegającą na zespoleniu kości gwoździem wewnątrzszpikowym (IM) i rutynowym zaopatrzeniu tkanek miękkich, metodą standardową plus InductOs w stężeniu 0,75 mg/ml lub metodą standardową plus InductOs w stężeniu 1,5 mg/ml. Obserwację pacjentów prowadzono przez okres 12 miesięcy od zagojenia tkanek miękkich. W głównym badaniu klinicznym dotyczącym ostrego złamania kości piszczelowej InductOs zwiększał prawdopodobieństwo gojenia złamania; pacjenci leczeni produktem InductOs 1,5 mg/ml wykazywali zmniejszone o 44% ryzyko niepowodzenia leczenia (powtórnej interwencji dla zapewnienia wygojenia złamania) w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej leczenie standardowe (RR = 0,56; 95% CI = 0,40 do 0,78). Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależny zespół radiologów, nie poinformowanych o metodzie leczenia.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba wtórnych i dalszych interwencji była znamiennie obniżona u pacjentów z grupy InductOs, zwłaszcza w odniesieniu do bardziej inwazyjnych zabiegów, jak przeszczep kości i wymiana gwoździa (P=0,0326). Odsetek pacjentów wykazujących zrost kości po leczeniu z zastosowaniem produktu InductOs 1,5 mg/ml był znamiennie wyższy w czasie wszystkich wizyt kontrolnych od 10 tygodni do 12 miesięcy po operacji, co wskazuje na przyspieszenie procesu gojenia złamania. InductOs 1,5 mg/ml był znamiennie skuteczny (w porównaniu ze standardowym leczeniem) zarówno u pacjentów palących, jak i niepalących. Ciężkość złamań: Leczenie za pomocą produktu InductOs 1,5 mg/ml było znamiennie skuteczne we wszystkich rodzajach złamań, łącznie z ciężkimi złamaniami typu Gustillo IIIB (ryzyko powtórnej interwencji zmniejszone o 52% w porównaniu z pacjentami leczonymi standardowo).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z wygojoną raną tkanek miękkich był znamiennie wyższy w czasie kontroli po 6 tygodniach od leczenia w grupie InductOs 1,5 mg/ml w porównaniu z grupą leczenia standardowego (83% w porównaniu z 65%, P=0,0010). Odsetek pacjentów wykazujących powikłania ze strony metalowego zespolenia (zgięcie lub złamanie zespalających śrub) był znamiennie niższy w grupie InductOs 1,5 mg/ml w porównaniu z grupą leczenia standardowego (11% w porównaniu z 22%, P=0,0174).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne InductOs jest aktywny w miejscu implantacji. W czasie dwóch badań rozpoznawczych pobierano próbki krwi u niewielkiej liczby pacjentów ze złamaniem kości długich przed i po leczeniu operacyjnym. Nie wykryto obecności diboterminy alfa w surowicy. W badaniach prowadzonych na zwierzętach (szczury) z zastosowaniem produktu InductOs zawierającego znakowaną diboterminę alfa średni czas utrzymywania się w miejscu implantacji wynosił 4-8 dni. Szczytowe poziomy krążącej diboterminy alfa (0,1% dawki implantowanej) obserwowano w okresie 6 godzin po dokonanej implantacji. Po podaniu dożylnym końcowy okres półtrwania diboterminy alfa wynosił 16 minut u szczurów i 6,7 minuty u małp cynomolgus . Wywnioskowano stąd, że dibotermina alfa jest powoli uwalniana z matrycy i szybko usuwana, gdy przejdzie do krążenia ogólnego.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności ostrej i po powtarzanej ekspozycji oraz genotoksyczności, nie wykazują specjalnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, gdzie dibotermina alfa była podawana dożylnie w celu osiągnięcia maksymalnego działania układowego, zaobserwowano zwiększenie masy płodu i zwiększone kostnienie w obrębie płodu, nie można było wykluczyć związku tego zjawiska z leczeniem. Nie wiadomo, czy opisane efekty mają znaczenie kliniczne. Przeciwciała skierowane przeciwko diboterminie badano u ciężarnych królików poddanych hiperimmunizacji z użyciem diboterminy alfa w celu indukcji przeciwciał skierowanych przeciwko diboterminie alfa. U niektórych płodów z obniżoną masą ciała stwierdzano osłabienie kostnienia w kościach czołowych i ciemieniowych (u 4 spośród 151 płodów), co generalnie uważa się za zjawisko odwracalne, przy czym nie udało się wykluczyć efektów związanych z obecnością przeciwciał.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Żadnych innych zmian w zakresie morfologii zewnętrznej, trzewnej czy szkieletowej płodów nie stwierdzono. Dibotermina alfa wykazywała różnorodny wpływ na linie komórkowe ludzkich nowotworów in vitro . Dane uzyskane z badań in vitro na liniach ludzkich komórek nowotworowych nie wskazują na wpływ na pobudzanie wzrostu nowotworowego i tworzenie przerzutów. Ponieważ produkt InductOs jest przeznaczony do jednorazowego zastosowania, nie przeprowadzono badań rakotwórczości in vivo (patrz także punkt 4.3). InductOs był badany w modelu implantacji na kręgosłup psa. InductOs był implantowany bezpośrednio na oponę twardą po wycięciu łuku kręgu. Chociaż obserwowano zwężenie otworu międzykręgowego, to nie obserwowano kostnienia opony twardej, zwężenia otworu rdzenia kręgowego i ubytków neurologicznych po zastosowaniu produktu InductOs.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek sacharoza glicyna kwas glutaminowy sodu chlorek polisorbat 80 sodu wodorotlenek Rozpuszczalnik woda do wstrzykiwań Podłoże kolagen wołowy typu I 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres trwałości 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie 4 mg produktu InductOs zawiera:  proszek w fiolce (10 ml; szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa)  rozpuszczalnik w fiolce (10 ml; szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa)  dwa podłoża (2,5 cm x 5 cm) w opakowaniu blistrowym (polichlorek winylu (PCW)  dwie strzykawki (5 ml; polipropylen)  dwie igły (stal nierdzewna).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie 12 mg produktu InductOs zawiera:  proszek w fiolce (20 ml; szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa)  rozpuszczalnik w fiolce (10 ml; szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa)  jedno podłoże (7,5 cm x 10 cm) w opakowaniu blistrowym (polichlorek winylu (PCW)  dwie strzykawki (10 ml; polipropylen)  dwie igły (stal nierdzewna). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania InductOs przygotowuje się bezpośrednio przed użyciem. Diboterminy alfa używać jedynie po rekonstytucji z rozpuszczalnikiem i podłożem, znajdującymi się w opakowaniu InductOs. Po przygotowaniu InductOs zawiera diboterminę alfa w stężeniu 1,5 mg/ml. Produktu InductOs nie należy stosować w stężeniu wyższym niż 1,5 mg/ml (patrz punkt 4.9).

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie produktu Aby zapobiec przeładowaniu podłoża, ważne jest, aby przygotować diboterminę alfa i zmoczyć całą gąbkę w sposób opisany powyżej. Opakowanie 4 mg: W polu niejałowym 1. Z zastosowaniem techniki aseptycznej ułożyć w polu jałowym jedną strzykawkę, jedną igłę i wewnętrzne opakowanie zawierające podłoże. 2. Zdezynfekować korki fiolek z diboterminą alfa i rozpuszczalnikiem. 3. Używając pozostałej strzykawki i igły z opakowania, rozpuścić diboterminę alfa zawartą w fiolce za pomocą 3,2 ml rozpuszczalnika. Powoli wstrzykiwać rozpuszczalnik do fiolki zawierającej liofilizowaną diboterminę alfa. Delikatnie obracać fiolkę, aby ułatwić rozpuszczenie. Nie wstrząsać. Po użyciu strzykawkę i igłę wyrzucić. 3,2 ml rozpuszczalnika

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

4. Zdezynfekować korek fiolki z rozpuszczoną diboterminą alfa. W polu jałowym 5. Zdjąć osłonę wewnętrznego opakowania, pozostawiając podłoża w swoich pojemnikach. 6. Używając techniki aseptycznego pobierania oraz strzykawki i igły z pkt 1, pobrać 2,8 ml przygotowanego roztworu diboterminy alfa z fiolki znajdującej się w polu niejałowym, trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem w celu ułatwienia pobrania. 7. Pozostawiając podłoże w pojemniku, rozprowadzić RÓWNOMIERNIE po 1,4 ml roztworu diboterminy alfa na powierzchni każdego z dwóch podłoży (2,5 cm x 5 cm) w sposób podany na poniższym rysunku.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

8. Odczekać MINIMUM 15 minut przed użyciem przygotowanego produktu InductOs. Produkt należy zużyć w ciągu 2 godzin od przygotowania. Opakowanie 12 mg: W polu niejałowym 1. Z zastosowaniem techniki aseptycznej ułożyć w polu jałowym jedną strzykawkę, jedną igłę i wewnętrzne opakowanie zawierające podłoże. 2. Zdezynfekować korki fiolek z diboterminą alfa i rozpuszczalnikiem. 3. Używając pozostałej strzykawki i igły z opakowania, rozpuścić diboterminę alfa zawartą w fiolce za pomocą 8.4 ml rozpuszczalnika. Powoli wstrzykiwać rozpuszczalnik do fiolki zawierającej liofilizowaną diboterminę alfa. Delikatnie obracać fiolkę, aby ułatwić rozpuszczenie. Nie wstrząsać. Po użyciu strzykawkę i igłę wyrzucić.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

4. Zdezynfekować korek fiolki z rozpuszczoną diboterminą alfa. W polu jałowym 5. Zdjąć osłonę wewnętrznego opakowania, pozostawiając podłoże w swoim pojemniku. 6. Używając techniki aseptycznego pobierania oraz strzykawki i igły z pkt 1, pobrać 8 ml przygotowanego roztworu diboterminy alfa z fiolki znajdującej się w polu niejałowym, trzymając fiolkę w pozycji do góry dnem w celu ułatwienia pobrania. 7. Pozostawiając podłoże w pojemniku, rozprowadzić RÓWNOMIERNIE roztwór diboterminy alfa na powierzchni podłoża w sposób podany na poniższym rysunku.

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku InductOs, proszek, rozpuszczalnik i matryca do sporządzania matrycy do implantacji, 1,5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

8. Odczekać MINIMUM 15 minut przed użyciem przygotowanego produktu InductOs. Produkt należy zużyć w ciągu 2 godzin od przygotowania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FORSTEO 20 mikrogramów/80 mikrolitrów roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka 80 mikrolitrów zawiera 20 mikrogramów teryparatydu*. Jeden wstrzykiwacz 2,4 ml zawiera 600 mikrogramów teryparatydu (co odpowiada 250 mikrogramom na mililitr). *Teryparatyd, rhPTH(1-34), wytwarzany metodą rekombinacji DNA przez E.coli , ma strukturę identyczną z sekwencją 34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Bezbarwny, przezroczysty roztwór.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania FORSTEO jest wskazany dla dorosłych. Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym i u mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów oraz złamań pozakręgowych, nie dotyczy to jednak szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy spowodowanej długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym u kobiet i mężczyzn, o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką produktu leczniczego FORSTEO jest 20 mikrogramów, podawane raz na dobę. Całkowity maksymalny czas leczenia produktem FORSTEO wynosi 24 miesiące (patrz punkt 4.4). Przez całe życie u pacjenta nie należy powtarzać 24 miesięcznego okresu leczenia produktem FORSTEO. Jeżeli zawartość wapnia i witaminy D w diecie nie jest wystarczająca, należy ją uzupełniać stosując preparaty zawierające wapń i witaminę D. Po zakończeniu terapii produktem FORSTEO, pacjenci mogą stosować inne metody leczenia osteoporozy. Populacje szczególne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie stosować produktu FORSTEO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.3). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt FORSTEO. Dzieci, młodzież i młodzi dorośli, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu FORSTEO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produktu FORSTEO nie należy stosować u dzieci i młodzieży (wiek poniżej 18 lat) oraz u młodych dorosłych, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu zależnie od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2). Sposób podania Produkt FORSTEO należy podawać raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch. Pacjenci muszą być poinformowani o właściwym sposobie wykonywania wstrzyknięcia (patrz punkt 6.6). Informacje dla pacjentów dotyczące prawidłowego sposobu użycia wstrzykiwacza dostępne są także w Instrukcji użycia.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Wcześniej ujawniona hiperkalcemia  Ciężka niewydolność nerek  Metaboliczne choroby kości (w tym nadczynność przytarczyc i choroba Pageta kości), z wyjątkiem pierwotnej osteoporozy i osteoporozy spowodowanej stosowaniem glikokortykosteroidów  Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, o niewyjaśnionej przyczynie  Stan po radioterapii zewnętrznej lub wewnętrznej kośćca  Pacjenci z nowotworami złośliwymi układu kostno-szkieletowego lub przerzutami do kości nie powinni być leczeni teryparatydem

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Stężenie wapnia w surowicy i w moczu U osób z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi po wstrzyknięciu teryparatydu obserwowano niewielkie i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy krwi występowało po 4-6 godzinach od podania produktu i powracało do wartości wyjściowych po 16-24 godzinach od podania teryparatydu. Z tego powodu próbkę krwi do badania stężenia wapnia w surowicy krwi, należy pobrać od pacjenta co najmniej 16 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki produktu FORSTEO. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie wapnia podczas stosowania produktu.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

FORSTEO może powodować niewielkie zwiększenie wydalania wapnia z moczem, jednak w badaniach klinicznych częstość występowania nadmiernego wydalania wapnia z moczem u pacjentów przyjmujących teryparatyd nie różniła się od obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Kamica moczowa Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania FORSTEO u osób z czynną kamicą moczową. FORSTEO należy stosować ostrożnie u osób z czynną lub niedawno przebytą kamicą moczową, ze względu na ryzyko zaostrzenia przebiegu tej choroby. Niedociśnienie ortostatyczne W krótko trwających badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego FORSTEO obserwowano pojedyncze przypadki przemijającego niedociśnienia ortostatycznego. Zazwyczaj niedociśnienie ortostatyczne występowało w ciągu 4 godzin po podaniu produktu i ustępowało samoistnie po kilku minutach lub godzinach. Przemijające niedociśnienia ortostatyczne występowało podczas podawania kilku pierwszych dawek produktu.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

Nie uniemożliwiało to kontynuowania leczenia. Ułożenie pacjenta w pozycji półleżącej łagodziło objawy. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. Stosowanie u młodych dorosłych Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u młodych dorosłych, w tym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym są ograniczone (patrz punkt 5.1). W tej populacji leczenie należy zastosować tylko jeśli spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie stosowania produktu FORSTEO. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie FORSTEO. Czas trwania leczenia Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach wskazują na zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka podczas długotrwałego stosowania teryparatydu (patrz punkt 5.3). Nie należy przekraczać zalecanego maksymalnego okresu leczenia, tj.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Specjalne środki ostrozności

24 miesięcy, do czasu uzyskania nowych danych klinicznych. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu obejmującym 15 zdrowych osób, którym codziennie podawano digoksynę, aż do osiągnięcia stanu równowagi stężeń, zastosowanie pojedynczej dawki produktu leczniczego FORSTEO nie zmieniało wpływu digoksyny na serce. Z opisów sporadycznych przypadków wynika jednak, że hiperkalcemia może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ze względu na to, że produkt FORSTEO powoduje przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi, należy stosować go ostrożnie u osób przyjmujących glikozydy naparstnicy. Badano farmakodynamiczne interakcje produktu FORSTEO i hydrochlorotiazydu. Nie odnotowano żadnych klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne stosowanie produktu FORSTEO i raloksyfenu lub hormonalnej terapii zastępczej nie zmieniało wpływu FORSTEO na stężenie wapnia w surowicy krwi lub w moczu ani na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Metody zapobiegania ciąży u kobiet W czasie stosowania produktu FORSTEO, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu FORSTEO. Ciąża Stosowanie produktu FORSTEO jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Stosowanie produktu FORSTEO jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Nie wiadomo czy teryparatyd przenika do mleka kobiecego. Płodność W badaniach na królikach wykazano toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie badano wpływu teryparatydu na rozwój ludzkiego płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn FORSTEO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów obserwowano przemijające niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy. Takie osoby nie powinny prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działan, bóle i zawroty głowy. iami niepożądanymi występującymi podczas stosowania produktu FORSTEO są nudności, bóle kończyn Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań z zastosowaniem teryparatydu u 82,8 % pacjentów otrzymujących produkt leczniczy FORSTEO i u 84,5 % pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teryparatydu w badaniach klinicznych dotyczących leczenia osteoporozy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W celu oszacowania częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznegoRzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto: hipercholesterolemiaNiezbyt często: hiperkalcemia większa niż 2,76 mmol/l, nadmierne stężenie kwasu moczowego wsurowicy krwiRzadko: hiperkalcemia większa niż 3,25 mmol/l

Zaburzenia psychiczneCzęsto: depresja

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: zawroty głowy, ból głowy, rwa kulszowa, omdlenie

Zaburzenia ucha i błędnikaCzęsto: zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika)

Zaburzenia sercaCzęsto: kołatanie sercaNiezbyt często: tachykardia

Zaburzenia naczynioweCzęsto: niedociśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: dusznośćNiezbyt często: rozedma płuc

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: nudności, wymioty, przepuklina rozworu przełykowego, choroba refluksowa przełykuNiezbyt często: guzy krwawnicze

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: zwiększona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBardzo często: ból kończynCzęsto: kurcze mięśniNiezbyt często: ból mięśni, ból stawów, kurcze lub ból* mięśni pleców

Zaburzenia nerek i dróg moczowychNiezbyt często: nietrzymanie moczu, nadmierne wydzielanie moczu, nagłe parcie na pęcherz, kamica nerkowaRzadko: niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, osłabienie, łagodne i przemijające objawy w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, rumień, miejscowe zasinienie, świąd i niewielkie krwawienie w miejscu wstrzyknięciaNiezbyt często: rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.Rzadko: możliwe reakcje alergiczne w krótkim czasie po wstrzyknięciu: ostre zaburzenia oddychania (duszność), obrzęk w okolicy ust i twarzy, pokrzywka uogólniona, ból w klatce piersiowej, obrzęki (głównie obwodowe)

Badania diagnostyczneNiezbyt często: zwiększenie masy ciała, szmery sercowe, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

* Silne kurcze lub ból mięśni pleców zgłaszano po upływie kilku minut po wstrzyknięciu. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane były zgłaszane z częstością ≥ 1 % większą w porównaniu z placebo: zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika), nudności, bóle kończyn, zawroty głowy, depresja, duszność. FORSTEO powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Podczas badań klinicznych u 2,8 % pacjentów stosujących produkt leczniczy FORSTEO i 0,7 % osób przyjmujących placebo stężenie kwasu moczowego przekraczało górną granicę zakresu wartości przyjętych za prawidłowe. Hiperurykemia nie powodowała jednak zwiększenia częstości występowania dny, bólów stawów ani kamicy układu moczowego. W dużym badaniu klinicznym, u 2,8 % kobiet otrzymujących produkt leczniczy FORSTEO wykryto przeciwciała reagujące krzyżowo z teryparatydem.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Działania niepożądane

Przeciwciała zazwyczaj wykrywano po 12 miesiącach leczenia, a ich miano zmniejszało się po odstawieniu produktu. Nie stwierdzono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych, zmian stężenia wapnia w surowicy krwi lub wpływu produktu na gęstość mineralną tkanki kostnej (BMD). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Produkt FORSTEO podawano w dawkach pojedynczych do 100 mikrogramów, oraz w dawkach wielokrotnych do 60 mikrogramów na dobę przez 6 tygodni. Objawy, których można się spodziewać po przedawkowaniu: ujawniająca się po pewnym czasie hiperkalcemia, ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego. Mogą także wystąpić nudności, wymioty, zawroty i bóle głowy. Przypadki przedawkowania produktu na podstawie spontanicznych doniesień zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki błędnego dawkowania produktu, polegające na jednorazowym podaniu całej zawartości wstrzykiwacza zawierającego teryparatyd (do 800  g). Zgłaszano wystąpienie przemijających działań niepożądanych: nudności, osłabienie lub ospałość i niedociśnienie tętnicze. W niektórych przypadkach przedawkowania produktu nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedawkowanie

Nie zgłoszono ani jednego przypadku zgonu pacjenta w wyniku przedawkowania produktu leczniczego. Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka na produkt FORSTEO. Postępowanie w przypadku podejrzenia przedawkowania powinno obejmować krótkotrwałe odstawienie produktu, kontrolę stężenia wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. nawodnienie.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi, kod ATC: H05 AA02 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) zbudowany z 84 aminokwasów jest głównym czynnikiem regulującym metabolizm wapnia i fosforanów w tkance kostnej i w nerkach. ProduktFORSTEO (rhPTH(1-34)) jest aktywnym fragmentem (1-34) endogennego ludzkiego parathormonu. Działanie fizjologiczne PTH obejmuje pobudzanie procesu tworzenia kości wpływając bezpośrednio na komórki kościotwórcze (osteoblasty), pośrednio powodując zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach oraz zwiększanie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych i wydalania fosforanów przez nerki. Rezultat działania farmakodynamicznego FORSTEO wspomaga proces tworzenia się kości. Jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Wpływ produktu FORSTEO na układ kostny zależy od przebiegu reakcji organizmu na produkt leczniczy.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie FORSTEO raz na dobę zwiększa odkładanie się nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej dzięki większemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów. Skuteczność kliniczna Czynniki ryzyka W celu identyfikacji kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku osteoporotycznych złamań, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia, należy rozważyć niezależne czynniki ryzyka takie jak mała gęstość mineralna kości (BMD), wiek, wcześniejsze złamania, złamania szyjki kości udowej u członków rodziny, zwiększona przebudowa kości i niski indeks masy ciała (BMI). Należy przyjąć, że wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą spowodowaną stosowaniem glikokortykosteroidów, u których wystąpiło złamanie kości lub u których stwierdzono zespół czynników ryzyka predysponujących do zaliczenia do grupy wysokiego ryzyka złamań kości (np. mała gęstość mineralna kości [np.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

wskaźnik T score ≤−2], długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach [np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy], choroba podstawowa o dużej intensywności, mała aktywność hormonów płciowych). Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym W głównym badaniu wzięło udział 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). W punkcie wyjściowym badania 90 % pacjentek przebyło wcześniej jedno lub więcej złamań kręgów, a gęstość mineralna kości mierzona w kręgach wynosiła średnio BMD = 0,82 g/cm 2 (co odpowiadało wartości wskaźnika T-score= -2,6 SD). Wszystkim pacjentkom podawano 1000 mg wapnia na dobę i przynajmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wyniki stosowania produktu FORSTEO przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazały statystycznie istotne zmniejszeniu częstości złamań (Tabela 1). Aby zapobiec nowym złamaniom (jednemu lub większej ilości nowych złamań) kręgów, 11 kobiet musiano leczyć średnio przez 19 miesięcy. Tabela 1

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złamań u kobiet w okresie pomenopauzalnym:
	Placebo (N = 544) (%)	FORSTEO (N = 541) (%)	Ryzyko względne(95% CI)w porównaniu z placebo
Nowe złamania kręgów	14,3	5,0 b	0,35
(1)a			(0,22; 0,55)
Wielokrotne złamania	4,9	1,1 b	0,23
kręgów (2)a			(0,09; 0,60)
Złamania pozakręgowe spowodowane zwiększonąłamliwością c	5,5	2,6d	0,47(0,25; 0,87)
Poważne złamania pozakręgowe spowodowane zwiększoną łamliwością (szyjki kości udowej, kości promieniowej, kości ramienia, żeber imiednicy)	3,9	1,5d	0,38(0,17; 0,86)

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia: N= liczba pacjentów losowo przypisanych do danej grupy leczenia; CI = przedział ufności a Częstość występowania złamań kręgów była oceniana w grupie 448 pacjentów stosujących placebo i w grupie 444 pacjentów stosujących Forsteo, u których wykonano zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa w punkcie wyjściowym i w czasie badania. b p  0,001 w porównaniu z placebo c Nie stwierdzono istotnego zmniejszenia występowania złamań szyjki kości udowej. d p  0,025 w porównaniu z placebo Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9 % i 4 % w porównaniu z placebo (p<0,0001). Postępowanie po leczeniu: Po zakończeniu terapii produktem FORSTEO, 1262 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego. Podstawowym celem tego badania było zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu FORSTEO.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania obserwacyjnego pozwolono stosować inne metody leczenia osteoporozy i wykonywano dodatkową ocenę złamań kręgów. Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu stosowania produktu FORSTEO odnotowano zmniejszenie o 41 % (p=0,004) liczby pacjentek co najmniej z jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z placebo. W otwartym badaniu 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich trzech latach wystąpiło złamanie spowodowane zwiększoną łamliwością kości (u 83 % stosowano wcześniej leczenie osteoporozy), były leczone produktem FORSTEO w okresie do 24 miesięcy. Po 24 miesiącach średnie zwiększenie w odniesieniu do wartości wyjściowych gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 10,5 %, 2,6 % i 3,9 %. W okresie pomiędzy 18. a 24.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącem leczenia średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 1,4 %, 1,2 % i 1,6 %. W trwającym 24 miesiące, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu fazy 4 z losowym doborem uczestników, wzięło udział 1360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Do grupy przyjmującej Forsteo zostało losowo przydzielonych 680 pacjentek i 680 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień. Wyjściowo średni wiek kobiet wynosił 72,1 lat, a mediana złamań kręgów wynosiła 2. Wcześniejsze leczenie bisfosfonianami otrzymało 57,9% pacjentek, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortykoidy. Ukończyło 24-miesięczną obserwację 1013 (74,5%) pacjentek.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (mediana) skumulowana dawka glukokortykoidu wynosiła 474,3 (66,2) mg w grupie stosującej teryparatyd i 898,0 (100,0) mg w grupie stosującej ryzedronian. Średnie (mediana) spożycie witaminy D w grupie przyjmującej teryparatyd wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę), a w grupie przyjmującej ryzedronian 1191 IU/dobę (900 IU/dobę). W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano radiografię kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych Forsteo i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), P <0,0001. Skumulowana częstość występowania łącznych złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) wynosiła 4,8% w grupie pacjentek leczonych Forsteo i 9,8% w grupie pacjentek leczonych ryzedronianem, współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), P=0,0009.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza u mężczyzn W badaniu klinicznym brało udział 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą wwyniku niedoczynności gonad (stwierdzona w przypadku małego porannego stężenia wolnego testosteronu lub zwiększonego stężenia FSH lub LH) lub osteoporozą idiopatyczną. W punkcie wyjściowym średnia gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-scores wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. W punkcie wyjściowym 35 % pacjentów miało złamania kręgów a 59 % złamania pozakręgowe. Wszystkim uczestnikom podawano 1000 mg wapnia na dobę oraz co najmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wskaźnik BMD (gęstości mineralnej tkanki kostnej) kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrósł w ciągu trzech miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5 % i 1 % w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leczenia na częstość występowania złamań.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów Skuteczność produktu FORSTEO wykazano w pierwszej 18 miesięcznej fazie 36-miesięcznego randomizowanego kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem produktu porównawczego (alendronian w dawce 10 mg na dobę) z udziałem mężczyzn i kobiet (N=428) długotrwale stosujących glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez przynajmniej 3 miesiące). W punkcie wyjściowym badania u 28 % pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszystkim pacjentom podawano 1000 mg wapnia na dobę i 800 IU witaminy D na dobę. W badaniu uczestniczyły kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277), kobiety w okresie przed menopauzą (N=67) i mężczyźni (N=83). W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 61 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,7, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 7,5 mg prednizonu na dobę, i u 34 % pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie przed menopauzą wynosił 37 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,5, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, u 9 % pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich; średni wiek mężczyzn wynosił 57 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,2, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, i u 24 % pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69 % pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie produktu FORSTEO spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2 %) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4 %) (p<0,001).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie FORSTEO spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6 %) w porównaniu z alendronianem (2,2 %) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7 %) w porównaniu z alendronianem (2,1 %) (p<0,05). W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjce kości udowej dodatkowo zwiększyła się o odpowiednio o 1,7 %, 0,9 % i 0,4 %. Po 36 miesiącach analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa 169 pacjentów leczonych alendronianem i 173 pacjentów stosujących FORSTEO wykazała, że u 13 pacjentów z grupy leczonej alendronianem (7,7 %) wystąpiło nowe złamanie kręgu, w porównaniu z 3 pacjentami z grupy leczonej FORSTEO (1,7 %) (p=0,01). Ponadto u 15 z 214 pacjentów leczonych alendronianem (7,0 %) wystąpiły złamania pozakręgowe w porównaniu z 16 pacjentami z grupy 214 osobowej (7,5 %) leczonej FORSTEO (p=0,84).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

U kobiet w okresie przed menopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących FORSTEO w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2 % w porównaniu −1,9 %; p<0,001, dla kości biodra (3,8 % w porównaniu 0,9 %; p=0,005). Nie wykazano istotnego wpływu na częstość złamań kości.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 1,7 l/kg mc. Okres półtrwania produktu po podaniu podskórnym wynosi około 1 h i odpowiada czasowi absorpcji produktu leczniczego z miejsca wstrzyknięcia. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu lub wydalania produktu FORSTEO. Uważa się, że metabolizm obwodowy parathormonu zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. Eliminacja Wydalanie produktu FORSTEO zachodzi na drodze klirensu wątrobowego i pozawątrobowego (ok. 62 l/h u kobiet i 94 l/h u mężczyzn). Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce produktu FORSTEO w zależności od wieku (zakres wieku 31-85 lat). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku pacjenta.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowym zestawie testów nie stwierdzono genotoksycznych właściwości teryparatydu. Produkt leczniczy nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach, myszach i królikach. Nie obserwowano znaczącego wpływu u ciężarnych samic szczurów lub myszy, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 30 do 1000 μg/kg mc. U ciężarnych samic królików, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 3 do 100 μg/kg mc. obserwowano resorpcję płodu i zmniejszenie liczebności miotu. Obserwowany u królików toksyczny wpływ na zarodek może wynikać z ich znacznie większej wrażliwości na wpływ parathormonu (PTH) na stężenie zjonizowanego wapnia we krwi w porównaniu z gryzoniami. U szczurów, którym prawie przez całe życie codziennie podawano FORSTEO we wstrzyknięciach, obserwowano proporcjonalny do stosowanych dawek nadmierny przyrost kości i zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka, prawdopodobnie w wyniku zmian aktywności genów.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Teryparatyd nie powodował wzrostu częstości występowania innych nowotworów u szczurów. Znaczenie kliniczne tych danych jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na różnice w fizjologii kości u ludzi i szczurów. U operacyjnie pozbawionych jajników małp, którym podawano produkt przez okres 18 miesięcy, nie stwierdzono przypadków guzów kości podczas leczenia ani przez kolejne 3 lata po jego zakończeniu. Ponadto w badaniach klinicznych ani w przeprowadzonym po ich zakończeniu badaniu obserwacyjnym nie odnotowano ani jednego przypadku kostniakomięsaka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że znaczne ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę zmniejsza kontakt PTH z głównym układem rozkładającym ten hormon (komórki Kupffera ), a co za tym idzie klirens PTH(1-84).

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Octan sodu (bezwodny) Mannitol, Metakrezol Kwas solny (do ustalenia pH) Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stosowanego produktu w okresie 28 dni w temperaturze 2-8ºC. Po otwarciu produkt leczniczy można przechowywać nie dłużej niż 28 dni w temperaturze 2ºC do 8ºC. Za inne warunki i czas przechowywania stosowanego produktu odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Bezpośrednio po każdym użyciu wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce. Nie zamrażać. Nie przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 2,4 ml we wkładzie (szkło silikonowane typu I) zamkniętym korkiem (z gumy halobutylowej), zatyczką (poliizopren/ laminat z gumy bromobutylowej/ aluminium) umieszczony w jednorazowym wstrzykiwaczu. FORSTEO jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 3 wstrzykiwacze. Jeden wstrzykiwacz zawiera 28 dawek po 20 mikrogramów każda (w 80 mikrolitrach). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą się znajdować w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania FORSTEO jest to jednorazowy wstrzykiwacz. Przeznaczony jest do stosowania przez jednego pacjenta. Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa jałowa igła. Do każdego opakowania dołączono Instrukcję użycia zawierającą dokładny opis sposobu użycia wstrzykiwacza. Do wstrzykiwaczy nie dołączono igieł. Wstrzykiwacz można stosować z igłami przeznaczonymi do wstrzykiwaczy z insuliną. Po każdym wstrzyknięciu, wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce.

CHPL leku Forsteo, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/80 mcl

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować produktu FORSTEO, jeżeli roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera cząstki stałe. Należy także zapoznać się z informacjami o sposobie użycia wstrzykiwacza, zamieszczonymi w instrukcji użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Terrosa 20 mikrogramów/80 mikrolitrów, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka 80 mikrolitrów zawiera 20 mikrogramów teryparatydu*. Jeden wkład z 2,4 ml roztworu zawiera 600 mikrogramów teryparatydu (co odpowiada 250 mikrogramom na mililitr). *Teryparatyd, rhPTH(1-34), wytwarzany metodą rekombinacji DNA przez E.coli , ma strukturę identyczną z sekwencją 34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcji). Bezbarwny, przezroczysty roztwór do wstrzykiwań o pH 3,8 – 4,5.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Terrosa jest wskazany dla pacjentów dorosłych. Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym i u mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów oraz złamań pozakręgowych, nie dotyczy to jednak szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym u kobiet i mężczyzn, o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Terrosa to 20 mikrogramów, podawane jeden raz na dobę. Jeżeli zawartość wapnia i witaminy D w diecie nie jest wystarczająca, należy ją uzupełniać stosując produkty zawierające wapń i witaminę D. Całkowity maksymalny czas leczenia teryparatydem wynosi 24 miesiące (patrz punkt 4.4). Przez całe życie u pacjenta nie należy powtarzać 24 miesięcznego okresu leczenia teryparatydem. Po zakończeniu leczenia teryparatydem, pacjenci mogą stosować inne metody leczenia osteoporozy. Populacje szczególne Zaburzenia czynności nerek Nie wolno stosować teryparatydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując teryparatyd u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania teryparatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.3). Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania teryparatydu. Dzieci i młodzież oraz młodzi dorośli, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności teryparatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Teryparatydu nie należy stosować u dzieci i młodzieży (wiek poniżej 18 lat) oraz u młodych dorosłych, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu zależnie od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Terrosa należy podawać raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch. Pacjenci powinni zostać przeszkoleni w zakresie właściwego sposobu wykonywania wstrzyknięcia.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Dawkowanie

W celu zapoznania się z instrukcjami dotyczącymi produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użytkowania na końcu ulotki. Instrukcje użytkowania wstrzykiwacza Terrosa dołączone do wstrzykiwacza także mogą być stosowane do poinstruowania pacjentów jak prawidłowo stosować wstrzykiwacz.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). – Wcześniej ujawniona hiperkalcemia. – Ciężkie zaburzenia czynności nerek. – Metaboliczne choroby kości (w tym nadczynność przytarczyc i choroba Pageta kości), z wyjątkiem pierwotnej osteoporozy i osteoporozy spowodowanej stosowaniem glikokortykosteroidów. – Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, o niewyjaśnionej przyczynie. – Stan po radioterapii zewnętrznej lub wewnętrznej kośćca. – Pacjenci z nowotworami złośliwymi układu kostno-szkieletowego lub przerzutami do kości nie powinni być leczeni teryparatydem.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Stężenie wapnia w surowicy i w moczu U osób z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi po wstrzyknięciu teryparatydu obserwowano niewielkie i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy krwi występowało po 4-6 godzinach od podania i powracało do wartości wyjściowych po 16-24 godzinach od podania teryparatydu. Z tego powodu próbkę krwi do badania stężenia wapnia w surowicy krwi, należy pobrać od pacjenta co najmniej 16 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki teryparatydu. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie wapnia podczas leczenia.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

Teryparatyd może powodować niewielkie zwiększenie wydalania wapnia z moczem, jednak w badaniach klinicznych częstość występowania nadmiernego wydalania wapnia z moczem u pacjentów przyjmujących teryparatyd nie różniła się od obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Kamica moczowa Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania teryparatydu u pacjentów z czynną kamicą moczową. Teryparatyd należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną lub niedawno przebytą kamicą moczową, ze względu na możliwość zaostrzenia przebiegu tej choroby. Niedociśnienie ortostatyczne W krótko trwających badaniach klinicznych z zastosowaniem teryparatydu obserwowano pojedyncze przypadki przemijającego niedociśnienia ortostatycznego. Zazwyczaj niedociśnienie ortostatyczne występowało w ciągu 4 godzin po podaniu i ustępowało samoistnie po kilku minutach lub godzinach. Przemijające niedociśnienie ortostatyczne występowało podczas podawania kilku pierwszych dawek produktu.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

Nie uniemożliwiało to kontynuowania leczenia. Ułożenie pacjenta w pozycji półleżącej łagodziło objawy. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie u młodych dorosłych Doświadczenie związane ze stosowaniem u młodych dorosłych, w tym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, jest ograniczone (patrz punkt 5.1). W tej populacji leczenie należy zastosować tylko jeśli spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie stosowania teryparatydu. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie teryparatydu. Czas trwania leczenia Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach wskazują na zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka podczas długotrwałego stosowania teryparatydu (patrz punkt 5.3). Nie należy przekraczać zalecanego maksymalnego okresu leczenia, tj.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Specjalne środki ostrozności

24 miesięcy, do czasu uzyskania nowych danych klinicznych. Substancja pomocnicza Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu obejmującym 15 zdrowych osób, którym codziennie podawano digoksynę, aż do osiągnięcia stanu równowagi stężeń, zastosowanie pojedynczej dawki teryparatydu nie zmieniało wpływu digoksyny na serce. Z opisów sporadycznych przypadków wynika jednak, że hiperkalcemia może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ze względu na to, że teryparatyd powoduje przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi, należy stosować go ostrożnie u osób przyjmujących glikozydy naparstnicy. Badano farmakodynamiczne interakcje teryparatydu i hydrochlorotiazydu. Nie odnotowano żadnych klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne stosowanie raloksyfenu lub hormonalnej terapii zastępczej z teryparatydem nie zmieniało wpływu teryparatydu na stężenie wapnia w surowicy krwi lub w moczu ani na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Metody zapobiegania ciąży u kobiet W czasie stosowania teryparatydu, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, należy zaprzestać stosowania teryparatydu. Ciąża Stosowanie teryparatydu jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Stosowanie produktu leczniczego Terrosa jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy teryparatyd przenika do mleka kobiecego. Płodność W badaniach na królikach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie badano wpływu teryparatydu na rozwój ludzkiego płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Teryparatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów obserwowano przemijające niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy. Takie osoby nie powinny prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania teryparatydu są nudności, bóle kończyn, bóle i zawroty głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań z zastosowaniem teryparatydu u 82,8% pacjentów otrzymujących teryparatyd i u 84,5% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. W Tabeli 1 podano działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teryparatydu w badaniach klinicznych dotyczących leczenia osteoporozy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W celu oszacowania częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) oraz rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzeniaukładuimmunologiczneg o				Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipercholesterole mia	Hiperkalcemia większa niż 2,76 mmol/lhiperurykemia	Hiperkalcemia większa niż 3,25 mmol/l
Zaburzeniapsychiczne		Depresja
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowy, rwa kulszowa,omdlenie
Zaburzenia ucha ibłędnika		Zawroty głowypochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca		Kołatanie serca	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia		Duszność	Rozedma płuc
Zaburzeniażołądka i jelit		Nudności, wymioty, przepuklina rozworu przełykowego, choroba refleksowaprzełyku	Guzki krwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Zwiększona potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Ból kończyn	Skurcze mięśni	Ból mięśni, bólstawów, skurczelub ból* mięśni pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Nietrzymanie moczy, nadmierne wydzielaniemoczu, nagłe	Niewydolność/zab urzenia czynności nerek

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
			parcie na pęcherz,kamica nerkowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, osłabienie, łagodne i przemijające objawy w miejscu podania, w tym ból, obrzęk, rumień, miejscowe zasinienie, świąd i niewielkie krwawienie w miejscuwstrzyknięcia	Rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.	Możliwe reakcje alergiczne w krótkim czasie po wstrzyknięciu: ostra duszność, obrzęk w okolicy ust i twarzy, pokrzywka uogólniona, ból w klatce piersiowej, obrzęki (głównie obwodowe)
Badania diagnostyczne			Zwiększenie masy ciała, szmery sercowe, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

* Silne skurcze lub ból mięśni pleców zgłaszano po upływie kilku minut po wstrzyknięciu. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane były zgłaszane z częstością ≥ 1% większą w porównaniu z placebo: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, nudności, bóle kończyn, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, depresja, duszność. Teryparatyd powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Podczas badań klinicznych u 2,8 % pacjentów stosujących teryparatyd i 0,7 % osób przyjmujących placebo stężenie kwasu moczowego przekraczało górną granicę zakresu wartości przyjętych za prawidłowe. Hiperurykemia nie powodowała jednak zwiększenia częstości występowania dny, bólów stawów ani kamicy układu moczowego. W dużym badaniu klinicznym, u 2,8 % kobiet otrzymujących teryparatyd wykryto przeciwciała reagujące krzyżowo z teryparatydem.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Działania niepożądane

Przeciwciała zazwyczaj wykrywano po 12 miesiącach leczenia, a ich miano zmniejszało się po odstawieniu produktu. Nie stwierdzono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych, zmian stężenia wapnia w surowicy krwi lub wpływu produktu na gęstość mineralną tkanki kostnej (BMD). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Teryparatyd podawano w dawkach pojedynczych do 100 mikrogramów, oraz w dawkach wielokrotnych do 60 mikrogramów na dobę przez 6 tygodni. Objawy, których można się spodziewać po przedawkowaniu obejmują ujawniającą się po pewnym czasie hiperkalcemię oraz ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego. Mogą także wystąpić nudności, wymioty, zawroty i bóle głowy. Przypadki przedawkowania na podstawie spontanicznych doniesień zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki błędnego dawkowania produktu, polegające na jednorazowym podaniu całej zawartości wstrzykiwacza zawierającego teryparatyd (do 800 mikrogramów). Zgłaszano wystąpienie przemijających działań niepożądanych: nudności, osłabienie i (lub) ospałość i niedociśnienie tętnicze. W niektórych przypadkach przedawkowania produktu nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedawkowanie

Nie zgłoszono ani jednego przypadku zgonu pacjenta w wyniku przedawkowania produktu leczniczego. Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka na teryparatyd. Postępowanie w przypadku podejrzenia przedawkowania powinno obejmować krótkotrwałe odstawienie produktu, kontrolę stężenia wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. nawodnienie.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi, kod ATC: H05AA02 Terrosa jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) zbudowany z 84 aminokwasów jest głównym czynnikiem regulującym metabolizm wapnia i fosforanów w tkance kostnej i w nerkach. Teryparatyd (rhPTH(1-34)) jest aktywnym fragmentem (1-34) endogennego ludzkiego parathormonu. Działanie fizjologiczne PTH obejmuje pobudzanie procesu tworzenia kości wpływając bezpośrednio na komórki kościotwórcze (osteoblasty), pośrednio powodując zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach oraz zwiększanie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych i wydalania fosforanów przez nerki.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Rezultat działania farmakodynamicznego Teryparatyd wspomaga proces tworzenia się kości i jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Wpływ teryparatydu na układ kostny zależy od przebiegu reakcji organizmu na produkt leczniczy. Podawanie teryparatydu raz na dobę zwiększa odkładanie się nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej dzięki większemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów. Skuteczność kliniczna Czynniki ryzyka W celu identyfikacji kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku osteoporotycznych złamań, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia, należy rozważyć niezależne czynniki ryzyka takie jak mała gęstość mineralna kości (BMD), wiek, wcześniejsze złamania, złamania szyjki kości udowej u członków rodziny, zwiększona przebudowa kości i niski indeks masy ciała (BMI).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Należy przyjąć, że wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą spowodowaną stosowaniem glikokortykosteroidów, u których wystąpiło złamanie kości lub u których stwierdzono zespół czynników ryzyka predysponujących do zaliczenia do grupy wysokiego ryzyka złamań kości (np. mała gęstość mineralna kości [np. wskaźnik T score ≤−2], długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach [np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy], choroba podstawowa o dużej intensywności, mała aktywność hormonów płciowych). Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym W głównym badaniu wzięło udział 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). W punkcie wyjściowym badania 90 % pacjentek przebyło wcześniej jedno lub więcej złamań kręgów, a gęstość mineralna kości mierzona w kręgach wynosiła średnio BMD = 0,82 g/cm 2 (co odpowiadało wartości wskaźnika T-score= -2,6 SD). Wszystkim pacjentkom podawano 1000 mg wapnia na dobę i przynajmniej 400 j.m.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

witaminy D na dobę. Wyniki stosowania teryparatydu przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazały statystycznie istotne zmniejszeniu częstości złamań (Tabela 2). Aby zapobiec nowym złamaniom (jednemu lub większej ilości nowych złamań) kręgów, 11 kobiet musiano leczyć średnio przez 19 miesięcy. Tabela 2. Częstość występowania złamań u kobiet w wieku pomenopauzalnym

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N = 544) (%)	Teryparatyd (N = 541) (%)	Ryzyko względna(95% CI) wporównaniu do placebo
Nowe złamania kręgów (≥1) a	14,3	5,0 b	0,35(0,22, 0,55)
Wielokrotne złamaniakręgów (≥2) a	4,9	1,1 b	0,23(0,09, 0,60)
Złamania pozakręgowe spowodowane zwiększonąłamliwością c	5,5%	2,6% d	0,47(0,25, 0,87)
Ciężkie złamania pozakręgowe spowodowane zwiększoną łamliwością (szyjki kości udowej, kości promieniowej, kości ramienia, żeber imiednicy)	3,9%	1,5% d	0,38(0,17, 0,86)

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia: N= liczba pacjentów losowo przypisanych do danej grupy leczenia; CI = przedział ufności. a Częstość występowania złamań kręgów była oceniana w grupie 448 pacjentów stosujących placebo i w grupie 444 pacjentów stosujących teryparatyd, u których wykonano zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa w punkcie wyjściowym i w czasie badania. b p≤0,001 w porównaniu z placebo. c Nie stwierdzono istotnego zmniejszenia występowania złamań szyjki kości udowej. d p≤0,025 w porównaniu z placebo. Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9 % i 4 % w porównaniu z placebo (p<0,0001). Postępowanie po leczeniu: Po zakończeniu leczenia teryparatydem, 1 262 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego. Podstawowym celem tego badania było zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania teryparatydu.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania obserwacyjnego pozwolono stosować inne metody leczenia osteoporozy i wykonywano dodatkową ocenę złamań kręgów. Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu stosowania teryparatydu odnotowano zmniejszenie o 41% (p=0,004) liczby pacjentek co najmniej z jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z placebo. W otwartym badaniu 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich trzech latach wystąpiło złamanie spowodowane zwiększoną łamliwością kości (u 83 % stosowano wcześniej leczenie osteoporozy), były leczone teryparatydem w okresie do 24 miesięcy. Po 24 miesiącach średnie zwiększenie w odniesieniu do wartości wyjściowych gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 10,5 %, 2,6 % i 3,9 %. W okresie pomiędzy 18. a 24.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącem leczenia średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 1,4 %, 1,2 % i 1,6 %. W trwającym 24 miesiące, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu fazy IV z losowym doborem uczestników, wzięło udział 1 360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Do grupy przyjmującej teryparatyd zostało losowo przydzielonych 680 pacjentek i 680 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień. Wyjściowo średni wiek kobiet wynosił 72,1 lat, a mediana złamań kręgów wynosiła 2. Wcześniejsze leczenie bisfosfonianami otrzymało 57,9% pacjentek, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortyksteroidy. 24-miesięczną obserwację ukończyło 1013 (74,5%) pacjentek.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (mediana) skumulowana dawka glukokortykosteroidu wynosiła 474,3 (66,2) mg w grupie stosującej teryparatyd i 898,0 (100,0) mg w grupie stosującej ryzedronian. Średnie (mediana) spożycie witaminy D w grupie przyjmującej teryparatyd wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę), a w grupie przyjmującej ryzedronian 1191 IU/dobę (900 IU/dobę). W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano badanie rentgenowskie kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych teryparatydemi i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95%CI) = 0,44 (0,29-0,68), p<0,0001. Łączna, skumulowana częstość występowania złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) wynosiła 4,8% w grupie pacjentek leczonych teryparatydemi 9,8% w grupie pacjentek leczonych ryzedronianem, współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0,0009.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza u mężczyzn W badaniu klinicznym brało udział 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą w wyniku niedoczynności gonad (stwierdzona w przypadku małego porannego stężenia wolnego testosteronu lub zwiększonego stężenia FSH lub LH) lub osteoporozą idiopatyczną. W punkcie wyjściowym średnia BMD kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-scores wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. W punkcie wyjściowym 35% pacjentów miało złamania kręgów a 59 % złamania pozakręgowe. Wszystkim uczestnikom podawano 1 000 mg wapnia na dobę oraz co najmniej 400 j.m. witaminy D na dobę. Wskaźnik BMD (gęstości mineralnej tkanki kostnej) kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrósł w ciągu trzech miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5 % i 1 % w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leczenia na częstość występowania złamań.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów Skuteczność teryparatydu wykazano w pierwszej 18-miesięcznej fazie 36-miesięcznego randomizowanego kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem produktu porównawczego (alendronian w dawce 10 mg/dobę) z udziałem mężczyzn i kobiet (N=428) długotrwale stosujących glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez przynajmniej 3 miesiące). W punkcie wyjściowym badania u 28 % pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszystkim pacjentom podawano 1 000 mg wapnia na dobę i 800 j.m. witaminy D na dobę. W badaniu uczestniczyły kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277), kobiety w okresie przed menopauzą (N=67) i mężczyźni (N=83). W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 61 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,7, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 7,5 mg prednizonu na dobę, i u 34% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie przed menopauzą wynosił 37 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,5, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, u 9% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich; średni wiek mężczyzn wynosił 57 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,2, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, i u 24% pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2 %) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4 %) (p<0,001).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6 %) w porównaniu z alendronianem (2,2 %) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7 %) w porównaniu z alendronianem (2,1 %) (p<0,05). W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjce kości udowej dodatkowo zwiększyła się o odpowiednio o 1,7 %, 0,9 % i 0,4 %. Po 36 miesiącach analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa 169 pacjentów leczonych alendronianem i 173 pacjentów stosujących teryparatyd wykazała, że u 13 pacjentów z grupy leczonej alendronianem (7,7 %) wystąpiło nowe złamanie kręgu, w porównaniu z 3 pacjentami z grupy leczonej teryparatydem (1,7 %) (p=0,01). Ponadto u 15 z 214 pacjentów leczonych alendronianem (7,0 %) wystąpiły złamania pozakręgowe w porównaniu z 16 pacjentami z grupy 214 osobowej (7,5 %) leczonej teryparatydem (p=0,84).

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakodynamiczne

U kobiet w okresie przed menopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących teryparatyd w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2 % w porównaniu −1,9 %; p<0,001, dla kości biodra (3,8 % w porównaniu 0,9 %; p=0,005). Nie wykazano jednak istotnego wpływu na częstość złamań kości.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 1,7 l/kg mc. Okres półtrwania teryparatydu po podaniu podskórnym wynosi około 1 h i odpowiada czasowi absorpcji produktu leczniczego z miejsca wstrzyknięcia. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu lub wydalania teryparatydu. Uważa się, że metabolizm obwodowy parathormonu zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. Eliminacja Wydalanie teryparatydu zachodzi na drodze klirensu wątrobowego i pozawątrobowego (ok. 62 l/h u kobiet i 94 l/h u mężczyzn). Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce teryparatydu w zależności od wieku (zakres wieku 31-85 lat). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku pacjenta.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowym zestawie testów nie stwierdzono genotoksycznych właściwości teryparatydu. Nie wykazywał także działania teratogennego w badaniach na szczurach, myszach i królikach. Nie obserwowano znaczącego wpływu u ciężarnych samic szczurów lub myszy, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 30 do 1 000 μg/kg mc. U ciężarnych samic królików, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 3 do 100 μg/kg mc. obserwowano resorpcję płodu i zmniejszenie liczebności miotu. Obserwowany u królików toksyczny wpływ na zarodek może wynikać z ich znacznie większej wrażliwości na wpływ parathormonu (PTH) na stężenie zjonizowanego wapnia we krwi w porównaniu z gryzoniami. U szczurów, którym prawie przez całe życie codziennie podawano teryparatyd we wstrzyknięciach, obserwowano proporcjonalny do stosowanych dawek nadmierny przyrost kości i zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka, prawdopodobnie w wyniku zmian aktywności genów.

CHPL leku Terrosa, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/ 80 mcl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Teryparatyd nie powodował wzrostu częstości występowania innych nowotworów u szczurów. Znaczenie kliniczne tych danych jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na różnice w fizjologii kości u ludzi i szczurów. U operacyjnie pozbawionych jajników małp, którym podawano produkt przez okres 18 miesięcy, nie stwierdzono przypadków guzów kości podczas leczenia ani przez kolejne 3 lata po jego zakończeniu. Ponadto w badaniach klinicznych ani w przeprowadzonym po ich zakończeniu badaniu obserwacyjnym nie odnotowano ani jednego przypadku kostniakomięsaka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że znaczne ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę zmniejsza kontakt PTH z głównym układem rozkładającym ten hormon (komórki Kupffera), a co za tym idzie klirens PTH(1-84).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Livogiva 20 mikrogramów/80 mikrolitrów roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka 80 mikrolitrów zawiera 20 mikrogramów teryparatydu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 2,7 mL zawiera 675 mikrogramów teryparatydu (co odpowiada 250 mikrogramom na mililitr). *Teryparatyd, rhPTH(1-34), wytwarzany metodą rekombinacji DNA przez P. fluorescens , ma strukturę identyczną z sekwencją 34 N-końcowych aminokwasów endogennego ludzkiego parathormonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Bezbarwny, przezroczysty roztwór.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Livogiva jest wskazany dla dorosłych. Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym i u mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów oraz złamań pozakręgowych, nie dotyczy to jednak szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy spowodowanej długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym u kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecaną dawką produktu leczniczego Livogiva jest 20 mikrogramów, podawane raz na dobę. Całkowity maksymalny czas leczenia produktem Livogiva wynosi 24 miesiące (patrz punkt 4.4). 24-miesięcznego okresu leczenia produktem Livogiva nie należy powtarzać przez całe życie pacjenta. Jeżeli zawartość wapnia i witaminy D w diecie nie jest wystarczająca, należy ją uzupełniać stosując preparaty zawierające wapń i witaminę D. Po zakończeniu terapii produktem Livogiva, pacjenci mogą stosować inne metody leczenia osteoporozy. Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu zależnie od wieku pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie stosować teryparatydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując teryparatyd u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dawkowanie

Nie jest wymagane zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.3). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując teryparatyd. Dzieci, młodzież i młodzi dorośli, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności teryparatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Teryparatydu nie należy stosować u dzieci i młodzieży (wiek poniżej 18 lat) oraz u młodych dorosłych, przed zakończeniem rozwoju nasad kości długich. Sposób podania Produkt Livogiva należy podawać raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym w udo lub brzuch. Pacjenci muszą zostać przeszkoleni odnośnie właściwego sposobu wykonywania wstrzyknięcia (patrz punkt 6.6). Należy także zapoznać się z informacjami dotyczącymi prawidłowego sposobu użycia wstrzykiwacza, zamieszczonymi w instrukcji użycia.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Wcześniej ujawniona hiperkalcemia  Ciężka niewydolność nerek  Metaboliczne choroby kości (w tym nadczynność przytarczyc i choroba Pageta kości), z wyjątkiem pierwotnej osteoporozy i osteoporozy spowodowanej stosowaniem glikokortykosteroidów  Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, o niewyjaśnionej przyczynie  Stan po radioterapii zewnętrznej lub wewnętrznej kośćca  Pacjenci z nowotworami złośliwymi układu kostno-szkieletowego lub przerzutami do kości nie powinni być leczeni teryparatydem.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Stężenie wapnia w surowicy i w moczu U osób z prawidłowym stężeniem wapnia we krwi po wstrzyknięciu teryparatydu obserwowano niewielkie i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy krwi występowało po 4-6 godzinach od podania produktu i powracało do wartości wyjściowych po 16-24 godzinach od podania teryparatydu. Z tego powodu próbkę krwi do badania stężenia wapnia w surowicy krwi, należy pobrać od pacjenta co najmniej 16 godzin po wstrzyknięciu ostatniej dawki produktu Livogiva. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie wapnia podczas stosowania produktu.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

Teryparatyd może powodować niewielkie zwiększenie wydalania wapnia z moczem, jednak w badaniach klinicznych częstość występowania nadmiernego wydalania wapnia z moczem u pacjentów przyjmujących teryparatyd nie różniła się od obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Kamica moczowa Nie przeprowadzano badań dotyczących stosowania teryparatydu u osób z czynną kamicą moczową. Livogiva należy stosować ostrożnie u osób z czynną lub niedawno przebytą kamicą moczową, ze względu na ryzyko zaostrzenia przebiegu tej choroby. Niedociśnienie ortostatyczne W krótko trwających badaniach klinicznych z zastosowaniem teryparatydu obserwowano pojedyncze przypadki przemijającego niedociśnienia ortostatycznego. Zazwyczaj niedociśnienie ortostatyczne występowało w ciągu 4 godzin po podaniu produktu i ustępowało samoistnie po kilku minutach lub godzinach. Przemijające niedociśnienia ortostatyczne występowało podczas podawania kilku pierwszych dawek produktu.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

Nie uniemożliwiało to kontynuowania leczenia. Ułożenie pacjenta w pozycji półleżącej łagodziło objawy. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Stosowanie u młodych dorosłych Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u młodych dorosłych, w tym u kobiet w okresie przedmenopauzalnym są ograniczone (patrz punkt 5.1). W tej populacji leczenie należy zastosować tylko jeśli spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie stosowania produktu Livogiva. W przypadku zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie produktu Livogiva. Czas trwania leczenia Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach wskazują na zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka podczas długotrwałego stosowania teryparatydu (patrz punkt 5.3). Nie należy przekraczać zalecanego maksymalnego okresu leczenia, tj.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Specjalne środki ostrozności

24 miesięcy, do czasu uzyskania nowych danych klinicznych. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu obejmującym 15 zdrowych osób, którym codziennie podawano digoksynę, aż do osiągnięcia stanu równowagi stężeń, zastosowanie pojedynczej dawki teryparatydu nie zmieniało wpływu digoksyny na serce. Z opisów sporadycznych przypadków wynika jednak, że hiperkalcemia może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ze względu na to, że teryparatyd powoduje przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi, należy stosować go ostrożnie u osób przyjmujących glikozydy naparstnicy. Badano farmakodynamiczne interakcje teryparatydu i hydrochlorotiazydu. Nie odnotowano żadnych klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne stosowanie teryparatydu i raloksyfenu lub hormonalnej terapii zastępczej nie zmieniało wpływu teryparatydu na stężenie wapnia w surowicy krwi lub w moczu ani na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Metody zapobiegania ciąży u kobiet W czasie stosowania produktu Livogiva, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu Livogiva. Ciąża Stosowanie produktu Livogiva jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Stosowanie produktu Livogiva jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy teryparatyd przenika do mleka kobiecego. Płodność W badaniach na królikach wykazano toksyczny wpływ produktu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie badano wpływu teryparatydu na rozwój ludzkiego płodu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Livogiva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów obserwowano przemijające niedociśnienie ortostatyczne oraz zawroty głowy. Takie osoby nie powinny prowadzić pojazdów mechanicznych i obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania teryparatydu są nudności, bóle kończyn, bóle i zawroty głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Podczas badań z zastosowaniem teryparatydu u 82,8% pacjentów otrzymujących teryparatyd i u 84,5% pacjentów przyjmujących placebo wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. W tabeli poniżej podano działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teryparatydu w badaniach klinicznych dotyczących leczenia osteoporozy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W celu oszacowania częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipercholesterolemia
Niezbyt często	Hiperkalcemia większa niż2,76 mmol/L, hiperurykemia
Rzadko	Hiperkalcemia większa niż3,25 mmol/L
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy, ból głowy, rwa kulszowa, omdlenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika)
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca
Niezbyt często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność
Niezbyt często	Rozedma płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, wymioty, przepuklina rozworu przełykowego, chorobarefluksowa przełyku
Niezbyt często	Guzki krwawnicze
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Zwiększona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból kończyn
Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból mięśni, ból stawów, kurczelub ból* mięśni pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Nietrzymanie moczu, nadmiernewydzielanie moczu, nagłe parcie na pęcherz, kamica nerkowa
Rzadko	Niewydolność nerek lub zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Często	Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, osłabienie, łagodnei przemijające objawy w miejscupodania, w tym ból, obrzęk, rumień, miejscowe zasinienie,

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

		świąd i niewielkie krwawieniew miejscu wstrzyknięcia.
Niezbyt często	Rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Rzadko	Możliwe reakcje alergicznew krótkim czasie po wstrzyknięciu: ostre zaburzenia oddychania (duszność), obrzęk w okolicy ust i twarzy, pokrzywka uogólniona, ból w klatce piersiowej, obrzęki (głównieobwodowe)
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	Zwiększenie masy ciała, szmery sercowe, zwiększenie aktywnościfosfatazy zasadowej

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

* Silne kurcze lub ból mięśni pleców zgłaszano po upływie kilku minut po wstrzyknięciu. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane były zgłaszane z częstością ≥ 1% większą w porównaniu z placebo: zawroty głowy (spowodowane zaburzeniami błędnika), nudności, bóle kończyn, zawroty głowy, depresja, duszność. Teryparatyd powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi. Podczas badań klinicznych u 2,8% pacjentów stosujących teryparatyd i 0,7% osób przyjmujących placebo stężenie kwasu moczowego przekraczało górną granicę zakresu wartości przyjętych za prawidłowe. Hiperurykemia nie powodowała jednak zwiększenia częstości występowania dny, bólów stawów ani kamicy układu moczowego. Obserwowano przeciwciała przeciwko lekowi zgodne z przeciwciałami obserwowanymi w przypadku stosowania innych produktów leczniczych zawierających teryparatyd.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Działania niepożądane

Nie stwierdzono reakcji nadwrażliwości, reakcji alergicznych, zmian stężenia wapnia w surowicy krwi lub wpływu produktu na gęstość mineralną tkanki kostnej (BMD). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Teryparatyd podawano w dawkach pojedynczych do 100 mikrogramów, oraz w dawkach wielokrotnych do 60 mikrogramów na dobę przez 6 tygodni. Objawy, których można się spodziewać po przedawkowaniu: ujawniająca się po pewnym czasie hiperkalcemia, ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego. Mogą także wystąpić nudności, wymioty, zawroty i bóle głowy. Przypadki przedawkowania produktu na podstawie spontanicznych doniesień zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki błędnego dawkowania produktu leczniczego, polegające na jednorazowym podaniu całej zawartości wstrzykiwacza zawierającego teryparatyd (do 800 µg). Zgłaszano wystąpienie przemijających działań niepożądanych: nudności, osłabienie lub ospałość i niedociśnienie tętnicze. W niektórych przypadkach przedawkowania produktu nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedawkowanie

Nie zgłoszono ani jednego przypadku zgonu pacjenta w wyniku przedawkowania produktu leczniczego. Postępowanie w przypadku przedawkowania Nie istnieje swoista odtrutka na teryparatyd. Postępowanie w przypadku podejrzenia przedawkowania powinno obejmować krótkotrwałe odstawienie produktu, kontrolę stężenia wapnia w surowicy krwi oraz odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. nawodnienie.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi, kod ATC: H05AA02. Produkt leczniczy Livogiva jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania: Endogenny parathormon (PTH) zbudowany z 84 aminokwasów jest głównym czynnikiem regulującym metabolizm wapnia i fosforanów w tkance kostnej i w nerkach. Teryparatyd (rhPTH(1– 34)) jest aktywnym fragmentem (1-34) endogennego ludzkiego parathormonu. Działanie fizjologiczne PTH obejmuje pobudzanie procesu tworzenia kości poprzez bezpośredni wpływ na komórki kościotwórcze (osteoblasty), pośrednio powodując zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach oraz zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych i wydalania fosforanów przez nerki. Rezultat działania farmakodynamicznego Teryparatyd wspomaga proces tworzenia się kości.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Jest stosowany w leczeniu osteoporozy. Wpływ teryparatydu na układ kostny zależy od przebiegu reakcji organizmu na produkt leczniczy. Podawanie teryparatydu raz na dobę zwiększa odkładanie się nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej, dzięki większemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czynniki ryzyka W celu identyfikacji kobiet i mężczyzn o podwyższonym ryzyku osteoporotycznych złamań, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia, należy rozważyć niezależne czynniki ryzyka takie jak mała gęstość mineralna kości (BMD), wiek, wcześniejsze złamania, złamania szyjki kości udowej u członków rodziny, zwiększona przebudowa kości i niski wskaźnik masy ciała (BMI). Należy przyjąć, że wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą spowodowaną stosowaniem glikokortykosteroidów, u których wystąpiło złamanie kości lub u których stwierdzono zespół czynników ryzyka predysponujących do zaliczenia do grupy wysokiego ryzyka złamań kości [np.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

mała gęstość mineralna kości (np. wskaźnik T score ≤−2), długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach (np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy), choroba podstawowa o dużej intensywności, mała aktywność hormonów płciowych]. Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym W głównym badaniu wzięło udział 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). W punkcie wyjściowym badania 90% pacjentek przebyło wcześniej jedno lub więcej złamań kręgów, a gęstość mineralna kości mierzona w kręgach wynosiła średnio BMD = 0,82 g/cm 2 (co odpowiadało wartości wskaźnika T score= -2,6 SD). Wszystkim pacjentkom podawano 1000 mg wapnia na dobę i przynajmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wyniki stosowania teryparatydu przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazały statystycznie istotne zmniejszeniu częstości złamań (Tabela 1). Aby zapobiec nowym złamaniom (jednemu lub większej ilości nowych złamań) kręgów, 11 kobiet musiano leczyć średnio przez 19 miesięcy. Tabela 2.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania złamań u kobiet w okresie pomenopauzalnym

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N = 544) (%)	Teryparatyd(N = 541) (%)	Ryzyko względne (95% CI)w porównaniu z placebo
Nowe złamania kręgów	14,3	5,0b	0,35
a(≥1)			(0,22; 0,55)
Wielokrotne złamania	4,9	1,1b	0,23
akręgów (≥2)			(0,09; 0,60)
Złamania pozakręgowe spowodowane zwiększonąłamliwościąc	5,5%	d2,6%	0,47(0,25; 0,87)
Poważne złamania pozakręgowespowodowane zwiększoną	3,9%	d1,5%	0,38(0,17; 0,86)
łamliwością (szyjki kości udowej,
kości promieniowej, kości ramienia,
żeber i
miednicy)

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia: N= liczba pacjentów losowo przypisanych do danej grupy leczenia; CI = przedział ufności a Częstość występowania złamań kręgów była oceniana w grupie 448 pacjentów stosujących placebo i w grupie 444 pacjentów stosujących teryparatyd, u których wykonano zdjęcia rentgenowskie kręgosłupa w punkcie wyjściowym i w czasie badania. b p≤0,001 w porównaniu z placebo c Nie stwierdzono istotnego zmniejszenia występowania złamań szyjki kości udowej. d p≤0,025 w porównaniu z placebo Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9% i 4% w porównaniu z placebo (p<0,0001). Postępowanie po leczeniu: Po zakończeniu terapii teryparatydem, 1262 kobiet w okresie pomenopauzalnym, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego. Podstawowym celem tego badania było zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania teryparatydu.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas badania obserwacyjnego pozwolono stosować inne metody leczenia osteoporozy i wykonywano dodatkową ocenę złamań kręgów. Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu stosowania teryparatydu odnotowano zmniejszenie o 41% (p=0,004) liczby pacjentek co najmniej z jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z placebo. W otwartym badaniu 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich trzech latach wystąpiło złamanie spowodowane zwiększoną łamliwością kości (u 83% stosowano wcześniej leczenie osteoporozy), były leczone teryparatydem w okresie do 24 miesięcy. Po 24 miesiącach średnie zwiększenie w odniesieniu do wartości wyjściowych gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 10,5%, 2,6% i 3,9%. W okresie pomiędzy 18. a 24.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącem leczenia średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjki kości udowej wynosiło odpowiednio 1,4%, 1,2% i 1,6%. W trwającym 24 miesiące, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym lekiem porównawczym badaniu fazy 4 z losowym doborem uczestników, wzięło udział 1360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Do grupy przyjmującej teryparatyd zostało losowo przydzielonych 680 pacjentek i 680 pacjentek zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień. Wyjściowo średni wiek kobiet wynosił 72,1 lat, a mediana złamań kręgów wynosiła 2. Wcześniejsze leczenie bisfosfonianami otrzymało 57,9% pacjentek, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortykoidy. Ukończyło 24-miesięczną obserwację 1013 (74,5%) pacjentek.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (mediana) skumulowana dawka glukokortykoidu wynosiła 474,3 (66,2) mg w grupie stosującej teryparatyd i 898,0 (100,0) mg w grupie stosującej ryzedronian. Średnie (mediana) spożycie witaminy D w grupie przyjmującej teryparatyd wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę), a w grupie przyjmującej ryzedronian 1191 IU/dobę (900 IU/dobę). W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano radiografię kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych teryparatydem i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), P <0,0001. Skumulowana częstość występowania łącznych złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) wynosiła 4,8% w grupie pacjentek leczonych teryparatydem i 9,8% w grupie pacjentek leczonych ryzedronianem, współczynnik ryzyka (95% CI) = 0,48 (0,32–0,74), P=0,0009.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza u mężczyzn W badaniu klinicznym brało udział 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą w wyniku niedoczynności gonad (stwierdzona w przypadku małego porannego stężenia wolnego testosteronu lub zwiększonego stężenia FSH lub LH) lub osteoporozą idiopatyczną. W punkcie wyjściowym średnia gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-score wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. W punkcie wyjściowym 35% pacjentów miało złamania kręgów a 59% złamania pozakręgowe. Wszystkim uczestnikom podawano 1000 mg wapnia na dobę oraz co najmniej 400 IU witaminy D na dobę. Wskaźnik BMD (gęstości mineralnej tkanki kostnej) kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrósł w ciągu trzech miesięcy. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5% i 1% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu leczenia na częstość występowania złamań.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów Skuteczność teryparatydu wykazano w pierwszej 18 miesięcznej fazie 36-miesięcznego randomizowanego kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem produktu porównawczego (alendronian w dawce 10 mg na dobę) z udziałem mężczyzn i kobiet (N=428) długotrwale stosujących glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez przynajmniej 3 miesiące). W punkcie wyjściowym badania u 28% pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszystkim pacjentom podawano 1000 mg wapnia na dobę i 800 IU witaminy D na dobę. W badaniu uczestniczyły kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277), kobiety w okresie przed menopauzą (N=67) i mężczyźni (N=83). W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie pomenopauzalnym wynosił 61 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,7, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 7,5 mg prednizonu na dobę, i u 34% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym średni wiek kobiet w okresie przed menopauzą wynosił 37 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,5, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, u 9% pacjentek stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich; średni wiek mężczyzn wynosił 57 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa oznaczana za pomocą wskaźnika T score wynosiła −2,2, mediana przyjmowanej dawki odpowiadała 10 mg prednizonu na dobę, i u 24% pacjentów stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2%) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4%) (p<0,001).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6%) w porównaniu z alendronianem (2,2%) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7%) w porównaniu z alendronianem (2,1%) (p<0,05). W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjce kości udowej dodatkowo zwiększyła się o odpowiednio o 1,7%, 0,9% i 0,4%. Po 36 miesiącach analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa 169 pacjentów leczonych alendronianem i 173 pacjentów stosujących teryparatyd wykazała, że u 13 pacjentów z grupy leczonej alendronianem (7,7%) wystąpiło nowe złamanie kręgu, w porównaniu z 3 pacjentami z grupy leczonej teryparatydem (1,7%) (p=0,01). Ponadto u 15 z 214 pacjentów leczonych alendronianem (7,0%) wystąpiły złamania pozakręgowe w porównaniu z 16 pacjentami z grupy 214 osobowej (7,5%) leczonej teryparatydem (p=0,84).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakodynamiczne

U kobiet w okresie przed menopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących teryparatyd w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2% w porównaniu −1,9%; p<0,001, dla kości biodra (3,8% w porównaniu 0,9%; p=0,005). Nie wykazano istotnego wpływu na częstość złamań kości.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 1,7 L/kg mc. Okres półtrwania teryparatydu po podaniu podskórnym wynosi około 1 h i odpowiada czasowi absorpcji produktu leczniczego z miejsca wstrzyknięcia. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu lub wydalania teryparatydu. Uważa się, że metabolizm obwodowy parathormonu zachodzi głównie w wątrobie i nerkach. Eliminacja Wydalanie teryparatydu zachodzi na drodze klirensu wątrobowego i pozawątrobowego (ok. 62 L/h u kobiet i 94 L/h u mężczyzn). Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce teryparatydu w zależności od wieku (zakres wieku 31-85 lat). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku pacjenta.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowym zestawie testów nie stwierdzono genotoksycznych właściwości teryparatydu. Produkt leczniczy nie wykazywał działania teratogennego w badaniach na szczurach, myszach i królikach. Nie obserwowano znaczącego wpływu u ciężarnych samic szczurów lub myszy, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 30 do 1000 μg/kg mc. U ciężarnych samic królików, którym podawano teryparatyd w dawkach dobowych od 3 do 100 μg/kg mc. obserwowano resorpcję płodu i zmniejszenie liczebności miotu. Obserwowany u królików toksyczny wpływ na zarodek może wynikać z ich znacznie większej wrażliwości na wpływ parathormonu (PTH) na stężenie zjonizowanego wapnia we krwi, w porównaniu z gryzoniami. U szczurów, którym prawie przez całe życie codziennie podawano teryparatyd we wstrzyknięciach, obserwowano proporcjonalny do stosowanych dawek nadmierny przyrost kości i zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaka, prawdopodobnie poprzez mechanizm epigenetyczny.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Teryparatyd nie powodował wzrostu częstości występowania innych nowotworów u szczurów. Znaczenie kliniczne tych danych jest prawdopodobnie niewielkie ze względu na różnice w fizjologii kości u ludzi i szczurów. Nie stwierdzono guzów kości u operacyjnie pozbawionych jajników małp w okresie podawania przez 18 miesięcy ani w 3-letnim okresie obserwacji po jego zakończeniu. Ponadto w badaniach klinicznych ani w przeprowadzonym po ich zakończeniu badaniu obserwacyjnym nie odnotowano ani jednego przypadku kostniakomięsaka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że znaczne ograniczenie przepływu krwi przez wątrobę zmniejsza kontakt PTH z głównym układem rozkładającym ten hormon (komórki Kupffera), a co za tym idzie klirens PTH(1-84).

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Mannitol, Metakrezol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stosowanego produktu w okresie 28 dni w temperaturze 2-8ºC. Po otwarciu produkt leczniczy można przechowywać nie dłużej niż 28 dni w temperaturze 2ºC do 8ºC. Za inne warunki i czas przechowywania stosowanego produktu odpowiedzialność ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC-8ºC). Bezpośrednio po każdym użyciu wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce. Nie zamrażać. Nie przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Po użyciu wstrzykiwacz zawsze przechowywać z nałożoną białą zatyczką, w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 2,7 mL we wkładzie (szkło silikonowane typu I) z jednej strony zamkniętym tłokiem z gumy bromobutylowej, a z drugiej strony złożonym dwuwarstwowym kapslem (laminat poliizopren/ guma bromobutylowa z aluminiową warstwą zewnętrzną). Wkłady są integralną i niewymienialną częścią wstrzykiwacza. Wstrzykiwacz składa się z przezroczystej obudowy mieszczącej wkład, białej zatyczki ochronnej do zakrycia obudowy mieszczącej wkład oraz trzonu wstrzykiwacza z czarnym przycisk podania dawki. Produkt Livogiva jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 lub 3 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Jeden wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 28 dawek po 20 mikrogramów każda (w 80 mikrolitrach). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą się znajdować w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wstrzykiwacz przeznaczony jest do stosowania tylko przez jednego pacjenta.

CHPL leku Livogiva, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mcg/80 mcl (1 dawka)

Dane farmaceutyczne

Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa jałowa igła. Do produktu leczniczego nie dołączono igieł. Wstrzykiwacz można stosować z igłami przeznaczonymi do wstrzykiwaczy z insuliną. Po każdym wstrzyknięciu, wstrzykiwacz należy ponownie umieścić w lodówce. Nie należy stosować produktu Livogiva, jeżeli roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera cząstki stałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Yorvipath zawiera PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez łącznik. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów PTH(1-34).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów PTH(1-34). Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów PTH(1-34). * Moc wskazuje ilość PTH(1-34) bez uwzględniania łącznika mPEG. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty i bezbarwny o pH 3,7–4,3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yorvipath to terapia zastępcza parathormonem (PTH) wskazana do leczenia dorosłych z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Dawkowanie Zalecene dawki produktu leczniczego Yorvipath odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34). Dawka powinna być dostosowana indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii. Jest to dawka, która utrzymuje stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D lub wapniem w zakresie prawidłowym wykraczającym poza zalecaną suplementację żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Dawki czynnych postaci witaminy D i suplementów wapnia będą wymagać dostosowania przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Yorvipath na podstawie wartości wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący maksymalną dawkę produktu leczniczego Yorvipath wynoszącą 60 µg na dobę, którzy doświadczają ciągłej hipokalcemii, mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Yorvipath Stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia w surowicy powinno być stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej zakresu prawidłowego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną na co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia. Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Yorvipath Zalecana dawka początkowa wynosi 18 µg raz na dobę ze stopniowym dostosowaniem dawki o 3 µg co 7 dni (patrz rysunek 1). Zakres dawki wynosi od 6 do 60 µg na dobę. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yorvipath dawki czynnych postaci witaminy D lub suplementów wapnia powinny zostać dostosowane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

 W razie przyjmowania czynnej witaminy D: o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) należy odstawić tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać. o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D należy zmniejszyć o ≥ 50% tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać.  W razie nieprzyjmowania czynnej witaminy D: o Suplementy wapnia należy zmniejszyć o co najmniej 1500 mg tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. W razie przyjmowania dawek wapnia ≤ 1500 mg na dobę suplementy wapnia należy odstawić całkowicie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

 Jeżeli suplementy wapnia są wskazane w celu spełnienia wymogów dietetycznych, można rozważyć dalsze przyjmowanie suplementów wapnia w dawkach ≤ 600 mg na dobę zamiast ich całkowitego odstawienia. Dostosowanie i podtrzymywanie dawki produkt leczniczego Yorvipath Stężenie wapnia w surowicy musi być monitorowane w trakcie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zwiększać o 3 µg, jeżeli upłynęło co najmniej 7 dni od wcześniejszej zmiany dawki (patrz rysunek 1). Nie wolno zwiększać dawki częściej niż co 7 dni. Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni w odpowiedzi na hiperkalcemię (patrz rysunek 1). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć 7 dni po pierwszej dawce, oraz należy przestrzegać prawidłowego dawkowania produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementu wapnia zgodnie z zasadami przedstawionymi na rysunku 1.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Po każdej kolejnej zmianie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy w ciągu od 7 do 14 dni; pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów klinicznych hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia należy dostosować zgodnie z rysunkiem 1. Dostosowywanie dawek produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia należy dokonywać tego samego dnia. Dawka podtrzymująca powinna być dawką, która zapewnia stężenie wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D lub dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). Stężenie wapnia i 25(OH) witaminy D w surowicy należy oznaczać zgodnie ze standardem opieki po osiągnięciu dawki podtrzymującej.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D) może być konieczna w celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy. Rysunek 1: Dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia Małe stężenie wapnia w surowicy (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]): Tak ≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath? Kontynuować te same dawki suplementu wapnia i czynnej witaminy D na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i zwiększyć tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zwiększyć dawki suplementów wapnia i (lub) czynnej witaminy D do wcześniejszych dawek na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Stężenie wapnia w surowicy w normie (od ≥ 2,07 do < 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do < 10,6 mg/dl]): Nie Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D?

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath, suplementu wapnia i czynnej witaminy D Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Tak Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Odstawić suplementy wapnia i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath?		Tak

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Nie Nie Nie Duże stężenie wapnia w surowicy (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]): Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D? Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath oraz suplementów wapnia Nie Nie Tak Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Odstawić suplementy wapnia i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]): Leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli kolejne stężenie wapnia w surowicy jest < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], należy wznowić dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z odpowiednim punktem rysunku 1, stosując najnowszą uzyskaną wartość stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Jeżeli stężenie wapnia w surowicy pozostaje ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Yorvipath na dodatkowe 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Więcej informacji na temat hiperkalcemii, patrz punkt 4.4. Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę o mniej niż 12 godzin, należy ją podać jak najszybciej. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę podać zgodnie z planem. Przerwanie lub odstawienie produktu leczniczego Yorvipath Należy unikać przerywania codziennego podawania w celu zminimalizowania wahań stężenia PTH w surowicy. Przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerywaniu lub odstawieniu leczenia na 3 lub więcej kolejnych dni należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeżeli jest to wskazane, należy wznowić leczenie suplementami wapnia i czynną witaminą D.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Wznowić leczenie przepisaną dawką jak najszybciej po przerwaniu. Podczas wznawiania leczenia po przerwie oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i dostosować dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z rysunkiem 1. Szczególne grupy pacjentów Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min. W przypadku stosowania produktu leczniczego Yorvipath u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min zalecane jest częstsze oznaczanie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz ciężkimi zaburzemiami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yorvipath u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Yorvipath musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego). Dawki > 30 µg na dobę (kolejne wstrzyknięcia) Wszystkie dawki > 30 µg na dobę należy podawać jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć (tabela 1).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie innego wstrzykiwacza produktu leczniczego Yorvipath do drugiego wstrzyknięcia danego dnia, nawet jeżeli dwa wstrzykiwacze mają przycisk tego samego koloru (taka sama moc). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Yorvipath > 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

Dawka	Schemat dawkowania	Połączenie wstrzykiwaczy
33 µg/dobę	15 µg/dobę + 18 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)*
36 µg/dobę	18 µg/dobę + 18 µg/dobę
39 µg/dobę	18 µg/dobę + 21 µg/dobę
42 µg/dobę	21 µg/dobę + 21 µg/dobę
45 µg/dobę	21 µg/dobę + 24 µg/dobę	Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)+Jeden fabrycznie napełniony produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)**
48 µg/dobę	24 µg/dobę + 24 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)
51 µg/dobę	24 µg/dobę + 27 µg/dobę
54 µg/dobę	27 µg/dobę + 27 µg/dobę
57 µg/dobę	27 µg/dobę + 30 µg/dobę
60 µg/dobę	30 µg/dobę + 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dawkowanie

* Produkt leczniczy Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml dostarcza dawki 15, 18 lub 21 µg PTH(1-34) (z pomarańczowym przyciskiem) ** Produkt leczniczy Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml dostarcza dawki 24, 27 lub 30 µg PTH(1-34) (z bordowym przyciskiem)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – Pacjenci z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń hiperkalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2) i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperkalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hiperkalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe po nagłym odstawieniu leczenia, ale może wystąpić w dowolnym momencie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hipokalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath i dostosować stałe lub doraźne dawki czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia (patrz punkt 4.2). Stosowanie jednocześnie z glikozydami nasercowymi Hiperkalcemia z dowolnego powodu może predysponować do toksyczności naparstnicy. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Yorvipath jednocześnie z glikozydami nasercowymi (takimi jak digoksyna lub digitoksyna) należy monitorować stężenia wapnia oraz glikozydu nasercowego w surowicy, a pacjentów obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności naparstnicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka choroba nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku tych pacjentów produkt leczniczy Yorvipath powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min mogą być bardziej podatni na hiperkalcemię oraz przemijające obniżenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli leczenie jest rozpoczynane u takich pacjentów, zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy. Stosowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzkiem kostniakomięsaka Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany i powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów: – z nowotworami szkieletu oraz przerzutami w kościach; – którzy otrzymują lub otrzymywali radioterapię układu kostnego; – z niewyjaśnionym wzrostem poziomu aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości; – z chorobami metabolicznymi kości, którzy są narażeni na podwyższone bazowe ryzyko kostniakomięsaka (np.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Specjalne środki ostrozności

choroba kości Pageta). Stosowanie u pacjentów z osteoporozą Badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem osteoporozy powinno być zgodne z lokalnymi praktykami klinicznymi w przypadku każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem złamań z powodu kruchości kości (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Glikozydy nasercowe (takie jak digoksyna lub digitoksyna) mają wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yorvipath oraz glikozydy nasercowe należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności naparstnicy. Inne produkty lecznicze mogące wywierać wpływ na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną produktu leczniczego Yorvipath to między innymi bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazyd oraz diuretyki pętlowe, kortykosteroidy układowe oraz lit. U pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy obserwować zmiany stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Yorvipath u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiet w ciąży lub rozwijającego się płodu. Decyzja o rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia produktem leczniczym Yorvipath w trakcie ciąży powinna uwzględniać stosunek możliwych zagrożeń do korzyści dla kobiet w ciąży. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet w ciąży z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ palopegteryparatyd nie jest wchłaniany po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miał niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podejmując decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia produktem leczniczym Yorvipath, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet karmiących piersią z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują, aby podawanie palopegteryparatydu upośledzało płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yorvipath nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. Tacy pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem palopegteryparatydu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (21,6%), ból głowy (18,7%) i parestezja (13,7%). Najpoważniejszą reakcją niepożądaną zgłaszaną w badaniach klinicznych była hiperkalcemia (1,40%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Tabela 2 przedstawia reakcje niepożądane u pacjentów leczonych palopegteryparatydem zidentyfikowane we wszystkich badaniach fazy II oraz fazy III przeprowadzonych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Reakcje niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania zdefiniowanej za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania reakcje niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Tabela 2: Częstość występowania reakcji niepożądanych palopegteryparatydu

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	często	hiperkalcemiaa, hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowyd, parestezjaa
często	zawroty głowya, c, d, omdlenied,stan przedomdleniowyd
Zaburzenia serca	często	palpitacjed, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznejd
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie ortostatyczned
niezbyt często	nadciśnieniee
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościa
często	biegunkaa, zaparcia, wymioty,dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból stawów, mialgia, drżenie mięśnif, ból mięśniowo-szkieletowyf
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	nokturiae
częstość nieznana	wielomocze
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięciaa,b, zmęczenie
często	astenia, pragnienie
niezbyt często	dyskomfort w klatce piersiowejf, ból w klatce piersiowejf
Badania diagnostyczne	częstość nieznana	gęstość kości zmniejszona

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

a W przypadku tych reakcji niepożądanych pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (okres dostosowywania dawki). b Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. c Zawroty głowy obejmują zawroty głowy i posturalne zawroty głowy. d Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (zidentyfikowane w badaniach klinicznych) występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i stanowiły podzbiór wszystkich zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

W badaniu TCP-304 w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpiły łącznie 3 zdarzenia (u 2 pacjentów) uznane za związane z palopegteryparatydem: posturalne zawroty głowy (n=1) oraz ból głowy i palpitacje (n=1). e Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. f Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Częstość występowania hiperkalcemii była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath w porównaniu z placebo. W trakcie okresu zaślepionego objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i wszystkie zgłoszone przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Yorvipath.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko palopegteryparatydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wiążące był niski w dowolnym momencie leczenia — 0,7% miało niskie miano przeciwciał nieneutralizujących przeciwko PTH, a 5% miało niskie miano związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko PEG. U 2,2% pacjentów leczonych palopegteryparatydem z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciwko PEG zaobserwowano przejściowy wpływ na PK (zwiększony klirens całkowitego PTH, mPEG i zmniejszenie stężenia PTH) oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Jednakże skuteczność terapeutyczna była utrzymana dzięki odpowiedniemu dostosowaniu dawki palopegteryparatydu zgodnie z algorytmem dostosowywania dawki w badaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi (mediana czasu wystąpienia wynosiła 2,5 dnia; częstość występowania 21,6%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień miejscowy (wszystkie o średnicy < 5 cm, a większość od 0 do < 2 cm) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopień 1 lub 2) z medianą czasu trwania 72 godziny. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały bez leczenia, żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do przerwania leczenia. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych Podczas stosowania leku Yorvipath zgłaszano objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują bez leczenia; żaden nie był poważny ani nie doprowadził do przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się dawkowanie przed snem, w pozycji leżącej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być obserwowany przez fachowy personel medyczny. Przedawkowanie może powodować hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować odwodnienie, palpitacje serca, zmiany EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, osłabienie mięśni oraz splątanie. Pacjent z ciężką hiperkalcemią może wymagać obserwacji i opieki medycznej (patrz punkt 4.4). Jeden przypadek około 3-krotnego przypadkowego przedawkowania przepisanej dawki trwającego ponad 7 kolejnych dni spowodował stężenie wapnia w surowicy wynoszące aż 16,1 mg/dl, pacjent miał objawy i wymagał interwencji medycznej. Po wstrzymaniu podawania palopegteryparatydu, wapnia oraz czynnej witaminy D pacjent wyzdrowiał i ponownie rozpoczął przyjmowanie prawidłowej dawki.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostaza wapnia, parathormony i analogi, kod ATC: H05AA05 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) jest wydzielany przez przytarczyce jako polipeptyd o długości 84 aminokwasów. PTH wywiera działanie za pośrednictwem receptorów parathormonu na powierzchni komórek, na przykład ulegającego ekspresji w tkance kości, nerek i nerwów. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i wydalanie fosforanów w nerkach oraz ułatwia syntezę czynnej witaminy D. Palopegteryparatyd jest prolekiem zawierającym PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. PTH(1-34) i jego główny metabolit, PTH(1-33) mają podobne powinowactwo oraz aktywują PTH1R jak endogenny PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w kontrolowany sposób odszczepiany od palopegteryparatydu zapewniając ciągłą ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny PTH.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem pacjentów z ustaloną niedoczynnością przytarczyc W kluczowym badaniu klinicznym fazy III PaTHway (TCP-304) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Yorvipath jako terapii zastępującej PTH u osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc. 26-tygodniowy, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo okres badania klinicznego obejmował pacjentów randomizowanych (3:1) do grupy przyjmującej produkt leczniczy Yorvipath w dawce początkowej 18 mikrogramów/dobę lub placebo podawane jednocześnie z terapią konwencjonalną (suplement wapnia i czynna witamina D). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii niedoczynności przytarczyc (tj. po zabiegu chirurgicznym wobec wszystkich innych przyczyn).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badane leczenie (palopegteryparatyd lub placebo) i terapia konwencjonalna były następnie dostosowywane według algorytmu dawkowania opartego na stężeniach wapnia w surowicy skorygowanych o stężenie albumin. Średnia wieku pacjentów podczas rekrutacji wynosiła 49 lat (od 19 do 78 lat; 12% miało ≥ 65 lat) i większość pacjentów była kobietami (78%) oraz rasy białej (93%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) miało niedoczynność przytarczyc nabytą po operacji szyi. Spośród pacjentów z innymi etiologiami niedoczynności przytarczyc 7 (8,5%) pacjentów miało chorobę idiopatyczną, 2 miało autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (APS-1), 1 miał hipokalcemię autosomalną dominującą typu 1 (ADH1, mutacja CaSR), 1 miał zespół DiGeorge i 1 miał niedoczynności przytarczyc, głuchotę czuciowo-nerwową oraz zespół dysplazji nerek (HDR) (mutacja GATA3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani trwającemu około 4 tygodnie okresowi przesiewowemu, podczas którego suplementy wapnia oraz czynnej witaminy D dostosowano, aby osiągnąć stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wynoszące od 1,95 do 2,64 mmol/l (od 7,8 do 10,6 mg/dl), stężenie magnezu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) i poniżej górnego zakresu referencyjnego normy oraz stężenie 25(OH) witaminy D od 50 do 200 nmol/l (od 20 do 80 ng/ml). W przypadku terapii konwencjonalnej pacjenci byli leczeni średnim wyjściowymi dawkami wapnia (pierwiastkowego) wynoszącymi 1839 mg/dobę. Średnie wyjściowe dawki czynnej witaminy D wynosiły 0,75 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych kalcytriolem (n=70) oraz 2,3 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych alfakalcydolem (n=12). Średnie wyjściowe stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin oraz średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu były podobne w obu grupach leczenia: średnie stężenie wapnia w surowicy wynosiło 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) oraz 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), a średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu wynosiło 392 mg/dobę i 329 mg/dobę odpowiednio w przypadku produktu leczniczego Yorvipath oraz placebo.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy był definiowany jako odsetek pacjentów w tygodniu 26, którzy osiągnęli: stężenia wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym (od 2,07 do 2,64 mmol/l [od 8,3 do 10,6 mg/dl]), niezależnie od terapii konwencjonalnej definiowanej jako niewymagająca czynnej witaminy D oraz ≤ 600 mg/dobę suplementacji wapnia i bez zwiększenia przepisanego badanego leczenia w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 26. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podzbiór punktacji domeny skali doświadczeń pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (ang. Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) oraz punktacji podskali skróconego formularza 36-elementowego (ang. 36-Item Short Form Survey, SF-36). Liczbę pacjentów spełniających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu z grupą placebo i każdym składnikiem pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 26 przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: TCP-304: współczynnik odpowiedzi oparty na pierwszorzędowym punkcie końcowym w tygodniu 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (N=61) (n, %)	Placebo (N=21) (n, %)	Różnica współczynnikaodpowiedzi (95% CI)
Odpowiedź w tygodniu 26	48 (78,7%)	1 (4,8%)	74,0%(60,4%; 87,6%)p < 0,0001
Odpowiedź dla każdego składnika
Stężenie wapnia w surowicy skorygowaneo stężenie albumin w zakresie prawidłowyma	49 (80,3%)	10 (47,6%)	32,7%(9,2%; 56,3%)
Niezależność od czynnej witaminy Db	60 (98,4%)	5 (23,8%)	74,6%(56,1%; 93,1%)
Niezależność od terapeutycznych dawek wapniac	57 (93,4%)	1 (4,8%)	88,7%(77,7%; 99,7%)
Brak zwiększenia dawki w grupie produktu leczniczego Yorvipathd	57 (93,4%)	12 (57,1%)	36,4%(14,2%; 58,5%)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosił od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl). b Wszystkie codzienne stałe dawki czynnej witaminy D równe zero ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. c Średnie codzienne stałe dawki pierwiastkowego wapnia ≤ 600 mg ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. d Brak zwiększenia dawki produktu leczniczego Yorvipath w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. Skróty: CI: przedział ufności; PRN: pro re nata. Drugorzędowe punkty końcowe Przyjmowanie terapii konwencjonalnej: dawki wapnia i czynnej witaminy D. W badaniu fazy III PaTHway, w tygodniu 26, 93% (57/61) pacjentów w grupie produktu leczniczego Yorvipath było w stanie odstawić terapię konwencjonalną (tj. odstawić czynną witaminę D oraz terapeutyczne dawki wapnia).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w grupie produktu leczniczego Yorvipath odstawili czynną witaminę D do tygodnia 8 i utrzymywali zmniejszenie terapeutycznych dawek wapnia. Występowało znaczące zmniejszenie przyjmowania terapii konwencjonalnej w grupie produktu leczniczego Yorvipath od wartości wyjściowej do tygodnia 26 w porównaniu z placebo: czynnej witaminy D (nominalna wartość p < 0,0001), dawki wapnia (nominalna wartość p = 0,0003) oraz codziennego obciążenia tabletkami (nominalna wartość p < 0,0001) (tabela 4). Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe: przyjmowanie terapii konwencjonalnej w tygodniu 26 — okres zaślepiony (populacja ITT)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (n/N=60/61)a	Placebo (n/N=19/21)a	Nominalnawartość p
Wartość początkowa	Tydzień 26	Wartość początkowa	Tydzień 26
Suplementacyjna dawkaczynnej witaminy D (µg), średnia (SD)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	< 0,0001
Suplementacyjna dawka wapnia (mg), średnia (SD)	1737 (907)	274 (177)	2089 (1448)	1847 (1326)	0,0003
Codzienne obciążenie tabletkami (liczba tabletekterapii konwencjonalnej), średnia (SD)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	< 0,0001

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p z badań różnic zmiany od wartości wyjściowej do tygodnia 26 między produktem leczniczym Yorvipath oraz placebo. a N to liczba pacjentów w populacji ITT; n to liczba pacjentów z danymi zarówno wyjściowymi, jak i w tygodniu 26. Parametry biochemiczne surowicy Średnia wartość wapnia w surowicy początkowo wzrosła i utrzymywała się w zakresie prawidłowym u pacjentów leczonych palopegteryparatydem (rysunek 2). U pacjentów przyjmujących placebo stężenia wapnia w surowicy nieco zmniejszyły się, spadając poniżej zakresu prawidłowego w tygodniu 2 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l) i w tygodniu 26 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l). Różnica średniej najmniejszych kwadratów leczenia między produktem leczniczym Yorvipath i placebo wynosiła 0,17 mmol/l (95% CI: 0,100; 0,247; nominalna wartość p < 0,0001) w tygodniu 26. Rysunek 2: Wapń w surowicy (średnia ±SE) według wizyty — okres zaślepiony (populacja ITT) 3 2,5 2 1,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) Czas (tygodnie)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Palopegteryparatyd

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Średnie stężenia fosforanu w surowicy u pacjentów leczonych palopegteryparatydem były w zakresie prawidłowym wyjściowo i utrzymywały się w zakresie prawidłowym do tygodnia 26 (średnia zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 26 wynosiła -0,13 mmol/l). Średni iloczyn wapnia i fosforanów w surowicy zmniejszył się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i pozostawał stabilny w zakresie prawidłowym do tygodnia 26. 24-godzinne wydalanie wapnia w moczu Terapia produktem leczniczym Yorvipath normalizowała 24-godzinną średnią wydalania wapnia w moczu i wykazywała większe zmniejszenie 24-godzinnego stężenia wapnia w moczu niż placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yorvipath w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan) we wskazaniu leczenia niedoczynności przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po codziennym podawaniu podskórnym palopegteryparatyd uwalnia PTH za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon podlegając kinetyce pierwszorzędowej, dając ciągłą ekspozycję przez 24 godziny w szacowanym zakresie prawidłowym (rysunek 3). Rysunek 3: Średni uwalniany PTH* po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonalnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (+/-SE) uwalniany PTH (pg/ml) Czas (godz.) Szacowany zakres prawidłowy dla PTH(1-34) wynosi około 4 do 26 pg/ml. Jest on obliczony na podstawie PTH(1-34) stanowiącego 40% masy cząsteczkowej PTH(1-84)** i zakresu prawidłowego (10 do 65 pg/ml) dla PTH(1-84). * Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12-33) µg/dobę, n=7. uwolniony PTH: suma PTH(1-34) i PTH(1-33). ** PTH(1-84) = endogenny parathormon. U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc podawanie palopegteryparatydu odpowiadało 18 µg PTH(1-34)/dobę, przewidywane maksymalne stężenie w osoczu (C max ) (CV%) palopegteryparatydu wynosiło 5,18 ng/ml (36%), a przewidywana wartość C max (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 6,9 pg/ml (22%) z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń (T max ) wynoszącą 4 godziny. Przewidywana ekspozycja w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami (pole pod krzywą, ang. area under the curve, AUC) (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 150 pg*h/ml (22%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielu podskórnych dawek palopegteryparatydu w zakresie od 12 do 24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia palopegteryparatydu i uwalnianego PTH rosły w sposób proporcjonalny do dawki, osiągając stan stacjonarny w ciągu odpowiednio około 10 i 7 dni. Stosunek wartości maksymalnej do minimalnej był niski, wynosił około 1,1 oraz 1,5 przez 24 godziny stanu stacjonarnego odpowiednio dla palopegteryparatydu i uwalnianego PTH. Palopegteryparatyd ulegał akumulacji po wielu dawkach do 18-krotności wartości AUC. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji (CV%) palopegteryparatydu szacuje się na 4,8 l (50%) oraz do 8,7 l (18%) dla uwalnianego PTH. Metabolizm PTH uwalniany z palopegteryparatydu składa się z PTH(1-34) i metabolitu PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach. Eliminacja U zdrowych osób dorosłych klirens (CV%) palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym szacuje się na 0,58 l/dobę (52%) z przewidywanym okresem półtrwania wynoszącym 70 godzin.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania PTH uwalnianego z palopegteryparatydu wynosi około 60 godzin. W wątrobie większość PTH jest rozszczepiana przez katepsyny. W nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z PTH1R, ale większość jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W cząstkowym badaniu farmakodynamiki/farmakokinetyki u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, codzienne podskórne podawanie palopegteryparatydu (średnia dawka (zakres): 22,3 (12– 33) µg PTH (1-34)dobę) zwiększała stężenie wapnia w surowicy do zakresu prawidłowego (patrz rysunek 4). Zwiększenie stężeń wapnia w surowicy następowało w sposób zależny od dawki wspierając możliwość dostosowania dawki palopegteryparatydu odpowiednio do zmierzonych wartości wapnia w surowicy u danego pacjenta. mmol/l Rysunek 4: Średnie stężenia wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 12 11 10 9 8 7 3 2,75 2,5 2,25 2 1,75 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) Czas (godz.) Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosi od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl), co oznaczono szarym cieniowaniem. Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12–33) µg PTH(1- 34)/dobę, n=7. Szczególne grupy pacjentów Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa płeć ani masa ciała. Dane dotyczące rasy i pochodzenia etnicznego nie wykazują żadnych trendów wskazujących na różnice, ale dostępne dane są zbyt ograniczone do postawienia rozstrzygających wniosków. Osoby w starszym wieku Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa wiek (od 19 do 76 lat). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Yorvipath podawano pacjentom z niedoczynnością przytarczyc z eGFR ≥ 30 ml/min w długotrwałych badaniach klinicznych bez konieczności dostosowywania dawki poza algorytmem dostosowywania dawki w ramach badania.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu, w którym produkt leczniczy Yorvipath podawano jako pojedynczą dawkę uczestnikom bez niedoczynności przytarczyc, ekspozycja na palopegteryparatyd i uzyskiwane stężenia wapnia w surowicy były podobne jak u uczestników z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i tolerancji miejscowej przeprowadzonych na palopegteryparatydzie. U zwierząt wszystkich zastosowanych gatunków podanie wielokrotne największych dawek powodowało niepożądaną uporczywą hiperkalcemię, która w niektórych badaniach prowadziła do przedwczesnego zgonu/eutanazji, objawów klinicznych, utrata masy ciała i (lub) mineralizacji tkanki miękkiej obserwowanej głównie w nerkach. Wyniki te są uważane za skutki nieustannie przesadnej farmakologii PTH i nie mają one znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie dawkę dostosowuje się w celu zapewnienia normalizacji stężenia wapnia w surowicy Zgodnie z oczekiwanymi skutkami farmakologicznymi, powtarzane codzienne podawanie palopegteryparatydu zwiększało obrót kostny u szczurów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy małych dawkach (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, MRHD) na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny indukował netto całkowite kataboliczne skutki kostne. Przy dużych dawkach (5-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny powodował netto anaboliczny skutek kostny. Dysplazja nasad kości była obserwowana przy najwyższej dawce (9-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów. Skutki te nie mają znaczenia w warunkach klinicznych, w których dawki leku Yorvipath dostosowuje się indywidualnie. Nie było skutków sercowo-naczyniowych u małp do najwyższej badanej dawki (włącznie) w badaniach dawki pojedynczej (3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ) lub dawki powtarzanej (0,98-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nasilone występowanie kostniakomięsaków obserwowano w badaniach rakotwórczości z krótko żyjącymi analogami PTH u szczurów, ale bez dowodów zwiększonego ryzyka kostniakomięsaka u pacjentów leczonych krótko żyjącymi analogami PTH.Dlatego też nie przeprowadzono żadnego badania nad rakotwórczością palopegteryparatydu. W badaniach reprodukcji na zwierzętach podawanie palopegteryparatydu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy nie dawało dowodów na letalność zarodka, toksyczność dla płodu lub dysmorfogenezę w przypadku podania najwyższych badanych dawek (włącznie) (odpowiednio 8- i 7-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC). Skutki przesadnej farmakologii PTH obserwowano przy najwyższych badanych dawkach u ciężarnych szczurów oraz królików (podwyższone stężenia wapnia w surowicy, zmniejszona masa ciała, zmniejszone spożycie pokarmu i (lub) oznaki kliniczne). Ekspozycje przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no observed adverse effect level, NOAEL) w przypadku toksyczności dla matki wynosił 2- i 3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC u odpowiednio ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badania rozwoju pre- i postnatalnego związanego z palopegteryparatydem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Mannitol Metakrezol Sodu wodorotlenek Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Pozostawić zatyczkę wstrzykiwacza na fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Yorvipath należy wyrzucić po 14 dniach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z założoną zatyczką wstrzykiwacza w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu 1) z tłokiem (halobutyl) i laminowanym arkuszem gumowym (halobutyl/izopren) umieszczony w wielodawkowym jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Opakowania dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy oraz 30 igieł jednorazowych na 28 dni leczenia (zapakowane razem w wewnętrznych pudełkach). Każde wewnętrzne pudełko zawiera jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz oraz 15 igieł na 14 dni leczenia. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest niebieski.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest pomarańczowy. Yorvipath 420 mikrogramy/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest bordowy. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie dawki Nowy wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath należy wyjąć z lodówki na 20 minut przed pierwszym otwarciem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych. Nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego, jeżeli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz nie powinien być współdzielony przez pacjentów, nawet jeżeli igła jest zmieniana. Jeżeli fabrycznie napełniony wstrzykiwacz był zamrażany lub narażony na ciepło, należy go wyrzucić. Za każdym razem, gdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przygotowywany do podawania, należy założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Może to zapobiec zablokowaniu igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu lub niedokładnemu dawkowaniu. Igła iniekcyjna powinna być zdejmowana po każdym wstrzyknięciu, a wstrzykiwacz należy przechowywać bez przymocowanej igły. Igłę należy wyrzucać po każdym wstrzyknięciu.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 168 mcg/0,56 ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcje przygotowywania i podawania produktu leczniczego Yorvipath podano w ulotce dołączonej do opakowania oraz instrukcji użycia. Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Yorvipath zawiera PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez łącznik. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów PTH(1-34).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów PTH(1-34). Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów PTH(1-34). * Moc wskazuje ilość PTH(1-34) bez uwzględniania łącznika mPEG. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty i bezbarwny o pH 3,7–4,3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yorvipath to terapia zastępcza parathormonem (PTH) wskazana do leczenia dorosłych z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Dawkowanie Zalecene dawki produktu leczniczego Yorvipath odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34). Dawka powinna być dostosowana indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii. Jest to dawka, która utrzymuje stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D lub wapniem w zakresie prawidłowym wykraczającym poza zalecaną suplementację żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Dawki czynnych postaci witaminy D i suplementów wapnia będą wymagać dostosowania przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Yorvipath na podstawie wartości wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący maksymalną dawkę produktu leczniczego Yorvipath wynoszącą 60 µg na dobę, którzy doświadczają ciągłej hipokalcemii, mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Yorvipath Stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia w surowicy powinno być stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej zakresu prawidłowego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną na co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia. Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Yorvipath Zalecana dawka początkowa wynosi 18 µg raz na dobę ze stopniowym dostosowaniem dawki o 3 µg co 7 dni (patrz rysunek 1). Zakres dawki wynosi od 6 do 60 µg na dobę. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yorvipath dawki czynnych postaci witaminy D lub suplementów wapnia powinny zostać dostosowane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

 W razie przyjmowania czynnej witaminy D: o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) należy odstawić tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać. o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D należy zmniejszyć o ≥ 50% tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać.  W razie nieprzyjmowania czynnej witaminy D: o Suplementy wapnia należy zmniejszyć o co najmniej 1500 mg tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. W razie przyjmowania dawek wapnia ≤ 1500 mg na dobę suplementy wapnia należy odstawić całkowicie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

 Jeżeli suplementy wapnia są wskazane w celu spełnienia wymogów dietetycznych, można rozważyć dalsze przyjmowanie suplementów wapnia w dawkach ≤ 600 mg na dobę zamiast ich całkowitego odstawienia. Dostosowanie i podtrzymywanie dawki produkt leczniczego Yorvipath Stężenie wapnia w surowicy musi być monitorowane w trakcie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zwiększać o 3 µg, jeżeli upłynęło co najmniej 7 dni od wcześniejszej zmiany dawki (patrz rysunek 1). Nie wolno zwiększać dawki częściej niż co 7 dni. Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni w odpowiedzi na hiperkalcemię (patrz rysunek 1). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć 7 dni po pierwszej dawce, oraz należy przestrzegać prawidłowego dawkowania produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementu wapnia zgodnie z zasadami przedstawionymi na rysunku 1.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Po każdej kolejnej zmianie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy w ciągu od 7 do 14 dni; pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów klinicznych hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia należy dostosować zgodnie z rysunkiem 1. Dostosowywanie dawek produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia należy dokonywać tego samego dnia. Dawka podtrzymująca powinna być dawką, która zapewnia stężenie wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D lub dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). Stężenie wapnia i 25(OH) witaminy D w surowicy należy oznaczać zgodnie ze standardem opieki po osiągnięciu dawki podtrzymującej.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D) może być konieczna w celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy. Rysunek 1: Dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia Małe stężenie wapnia w surowicy (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]): Tak ≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath? Kontynuować te same dawki suplementu wapnia i czynnej witaminy D na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i zwiększyć tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zwiększyć dawki suplementów wapnia i (lub) czynnej witaminy D do wcześniejszych dawek na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Stężenie wapnia w surowicy w normie (od ≥ 2,07 do < 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do < 10,6 mg/dl]): Nie Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D?

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath, suplementu wapnia i czynnej witaminy D Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Tak Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Odstawić suplementy wapnia i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath?		Tak

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Nie Nie Nie Duże stężenie wapnia w surowicy (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]): Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D? Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath oraz suplementów wapnia Nie Nie Tak Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Odstawić suplementy wapnia i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]): Leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli kolejne stężenie wapnia w surowicy jest < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], należy wznowić dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z odpowiednim punktem rysunku 1, stosując najnowszą uzyskaną wartość stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Jeżeli stężenie wapnia w surowicy pozostaje ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Yorvipath na dodatkowe 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Więcej informacji na temat hiperkalcemii, patrz punkt 4.4. Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę o mniej niż 12 godzin, należy ją podać jak najszybciej. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę podać zgodnie z planem. Przerwanie lub odstawienie produktu leczniczego Yorvipath Należy unikać przerywania codziennego podawania w celu zminimalizowania wahań stężenia PTH w surowicy. Przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerywaniu lub odstawieniu leczenia na 3 lub więcej kolejnych dni należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeżeli jest to wskazane, należy wznowić leczenie suplementami wapnia i czynną witaminą D.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Wznowić leczenie przepisaną dawką jak najszybciej po przerwaniu. Podczas wznawiania leczenia po przerwie oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i dostosować dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z rysunkiem 1. Szczególne grupy pacjentów Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min. W przypadku stosowania produktu leczniczego Yorvipath u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min zalecane jest częstsze oznaczanie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz ciężkimi zaburzemiami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yorvipath u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Yorvipath musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego). Dawki > 30 µg na dobę (kolejne wstrzyknięcia) Wszystkie dawki > 30 µg na dobę należy podawać jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć (tabela 1).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie innego wstrzykiwacza produktu leczniczego Yorvipath do drugiego wstrzyknięcia danego dnia, nawet jeżeli dwa wstrzykiwacze mają przycisk tego samego koloru (taka sama moc). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Yorvipath > 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

Dawka	Schemat dawkowania	Połączenie wstrzykiwaczy
33 µg/dobę	15 µg/dobę + 18 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)*
36 µg/dobę	18 µg/dobę + 18 µg/dobę
39 µg/dobę	18 µg/dobę + 21 µg/dobę
42 µg/dobę	21 µg/dobę + 21 µg/dobę
45 µg/dobę	21 µg/dobę + 24 µg/dobę	Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)+Jeden fabrycznie napełniony produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)**
48 µg/dobę	24 µg/dobę + 24 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)
51 µg/dobę	24 µg/dobę + 27 µg/dobę
54 µg/dobę	27 µg/dobę + 27 µg/dobę
57 µg/dobę	27 µg/dobę + 30 µg/dobę
60 µg/dobę	30 µg/dobę + 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dawkowanie

* Produkt leczniczy Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml dostarcza dawki 15, 18 lub 21 µg PTH(1-34) (z pomarańczowym przyciskiem) ** Produkt leczniczy Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml dostarcza dawki 24, 27 lub 30 µg PTH(1-34) (z bordowym przyciskiem)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – Pacjenci z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń hiperkalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2) i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperkalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hiperkalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe po nagłym odstawieniu leczenia, ale może wystąpić w dowolnym momencie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hipokalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath i dostosować stałe lub doraźne dawki czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia (patrz punkt 4.2). Stosowanie jednocześnie z glikozydami nasercowymi Hiperkalcemia z dowolnego powodu może predysponować do toksyczności naparstnicy. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Yorvipath jednocześnie z glikozydami nasercowymi (takimi jak digoksyna lub digitoksyna) należy monitorować stężenia wapnia oraz glikozydu nasercowego w surowicy, a pacjentów obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności naparstnicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka choroba nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku tych pacjentów produkt leczniczy Yorvipath powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min mogą być bardziej podatni na hiperkalcemię oraz przemijające obniżenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli leczenie jest rozpoczynane u takich pacjentów, zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy. Stosowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzkiem kostniakomięsaka Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany i powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów: – z nowotworami szkieletu oraz przerzutami w kościach; – którzy otrzymują lub otrzymywali radioterapię układu kostnego; – z niewyjaśnionym wzrostem poziomu aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości; – z chorobami metabolicznymi kości, którzy są narażeni na podwyższone bazowe ryzyko kostniakomięsaka (np.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Specjalne środki ostrozności

choroba kości Pageta). Stosowanie u pacjentów z osteoporozą Badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem osteoporozy powinno być zgodne z lokalnymi praktykami klinicznymi w przypadku każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem złamań z powodu kruchości kości (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Glikozydy nasercowe (takie jak digoksyna lub digitoksyna) mają wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yorvipath oraz glikozydy nasercowe należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności naparstnicy. Inne produkty lecznicze mogące wywierać wpływ na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną produktu leczniczego Yorvipath to między innymi bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazyd oraz diuretyki pętlowe, kortykosteroidy układowe oraz lit. U pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy obserwować zmiany stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Yorvipath u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiet w ciąży lub rozwijającego się płodu. Decyzja o rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia produktem leczniczym Yorvipath w trakcie ciąży powinna uwzględniać stosunek możliwych zagrożeń do korzyści dla kobiet w ciąży. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet w ciąży z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ palopegteryparatyd nie jest wchłaniany po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miał niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podejmując decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia produktem leczniczym Yorvipath, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet karmiących piersią z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują, aby podawanie palopegteryparatydu upośledzało płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yorvipath nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. Tacy pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem palopegteryparatydu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (21,6%), ból głowy (18,7%) i parestezja (13,7%). Najpoważniejszą reakcją niepożądaną zgłaszaną w badaniach klinicznych była hiperkalcemia (1,40%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Tabela 2 przedstawia reakcje niepożądane u pacjentów leczonych palopegteryparatydem zidentyfikowane we wszystkich badaniach fazy II oraz fazy III przeprowadzonych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Reakcje niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania zdefiniowanej za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania reakcje niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Tabela 2: Częstość występowania reakcji niepożądanych palopegteryparatydu

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	często	hiperkalcemiaa, hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowyd, parestezjaa
często	zawroty głowya, c, d, omdlenied,stan przedomdleniowyd
Zaburzenia serca	często	palpitacjed, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznejd
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie ortostatyczned
niezbyt często	nadciśnieniee
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościa
często	biegunkaa, zaparcia, wymioty,dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból stawów, mialgia, drżenie mięśnif, ból mięśniowo-szkieletowyf
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	nokturiae
częstość nieznana	wielomocze
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięciaa,b, zmęczenie
często	astenia, pragnienie
niezbyt często	dyskomfort w klatce piersiowejf, ból w klatce piersiowejf
Badania diagnostyczne	częstość nieznana	gęstość kości zmniejszona

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

a W przypadku tych reakcji niepożądanych pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (okres dostosowywania dawki). b Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. c Zawroty głowy obejmują zawroty głowy i posturalne zawroty głowy. d Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (zidentyfikowane w badaniach klinicznych) występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i stanowiły podzbiór wszystkich zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

W badaniu TCP-304 w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpiły łącznie 3 zdarzenia (u 2 pacjentów) uznane za związane z palopegteryparatydem: posturalne zawroty głowy (n=1) oraz ból głowy i palpitacje (n=1). e Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. f Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Częstość występowania hiperkalcemii była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath w porównaniu z placebo. W trakcie okresu zaślepionego objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i wszystkie zgłoszone przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Yorvipath.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko palopegteryparatydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wiążące był niski w dowolnym momencie leczenia — 0,7% miało niskie miano przeciwciał nieneutralizujących przeciwko PTH, a 5% miało niskie miano związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko PEG. U 2,2% pacjentów leczonych palopegteryparatydem z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciwko PEG zaobserwowano przejściowy wpływ na PK (zwiększony klirens całkowitego PTH, mPEG i zmniejszenie stężenia PTH) oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Jednakże skuteczność terapeutyczna była utrzymana dzięki odpowiedniemu dostosowaniu dawki palopegteryparatydu zgodnie z algorytmem dostosowywania dawki w badaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi (mediana czasu wystąpienia wynosiła 2,5 dnia; częstość występowania 21,6%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień miejscowy (wszystkie o średnicy < 5 cm, a większość od 0 do < 2 cm) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopień 1 lub 2) z medianą czasu trwania 72 godziny. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały bez leczenia, żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do przerwania leczenia. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych Podczas stosowania leku Yorvipath zgłaszano objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują bez leczenia; żaden nie był poważny ani nie doprowadził do przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się dawkowanie przed snem, w pozycji leżącej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być obserwowany przez fachowy personel medyczny. Przedawkowanie może powodować hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować odwodnienie, palpitacje serca, zmiany EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, osłabienie mięśni oraz splątanie. Pacjent z ciężką hiperkalcemią może wymagać obserwacji i opieki medycznej (patrz punkt 4.4). Jeden przypadek około 3-krotnego przypadkowego przedawkowania przepisanej dawki trwającego ponad 7 kolejnych dni spowodował stężenie wapnia w surowicy wynoszące aż 16,1 mg/dl, pacjent miał objawy i wymagał interwencji medycznej. Po wstrzymaniu podawania palopegteryparatydu, wapnia oraz czynnej witaminy D pacjent wyzdrowiał i ponownie rozpoczął przyjmowanie prawidłowej dawki.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostaza wapnia, parathormony i analogi, kod ATC: H05AA05 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) jest wydzielany przez przytarczyce jako polipeptyd o długości 84 aminokwasów. PTH wywiera działanie za pośrednictwem receptorów parathormonu na powierzchni komórek, na przykład ulegającego ekspresji w tkance kości, nerek i nerwów. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i wydalanie fosforanów w nerkach oraz ułatwia syntezę czynnej witaminy D. Palopegteryparatyd jest prolekiem zawierającym PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. PTH(1-34) i jego główny metabolit, PTH(1-33) mają podobne powinowactwo oraz aktywują PTH1R jak endogenny PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w kontrolowany sposób odszczepiany od palopegteryparatydu zapewniając ciągłą ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny PTH.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem pacjentów z ustaloną niedoczynnością przytarczyc W kluczowym badaniu klinicznym fazy III PaTHway (TCP-304) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Yorvipath jako terapii zastępującej PTH u osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc. 26-tygodniowy, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo okres badania klinicznego obejmował pacjentów randomizowanych (3:1) do grupy przyjmującej produkt leczniczy Yorvipath w dawce początkowej 18 mikrogramów/dobę lub placebo podawane jednocześnie z terapią konwencjonalną (suplement wapnia i czynna witamina D). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii niedoczynności przytarczyc (tj. po zabiegu chirurgicznym wobec wszystkich innych przyczyn).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badane leczenie (palopegteryparatyd lub placebo) i terapia konwencjonalna były następnie dostosowywane według algorytmu dawkowania opartego na stężeniach wapnia w surowicy skorygowanych o stężenie albumin. Średnia wieku pacjentów podczas rekrutacji wynosiła 49 lat (od 19 do 78 lat; 12% miało ≥ 65 lat) i większość pacjentów była kobietami (78%) oraz rasy białej (93%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) miało niedoczynność przytarczyc nabytą po operacji szyi. Spośród pacjentów z innymi etiologiami niedoczynności przytarczyc 7 (8,5%) pacjentów miało chorobę idiopatyczną, 2 miało autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (APS-1), 1 miał hipokalcemię autosomalną dominującą typu 1 (ADH1, mutacja CaSR), 1 miał zespół DiGeorge i 1 miał niedoczynności przytarczyc, głuchotę czuciowo-nerwową oraz zespół dysplazji nerek (HDR) (mutacja GATA3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani trwającemu około 4 tygodnie okresowi przesiewowemu, podczas którego suplementy wapnia oraz czynnej witaminy D dostosowano, aby osiągnąć stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wynoszące od 1,95 do 2,64 mmol/l (od 7,8 do 10,6 mg/dl), stężenie magnezu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) i poniżej górnego zakresu referencyjnego normy oraz stężenie 25(OH) witaminy D od 50 do 200 nmol/l (od 20 do 80 ng/ml). W przypadku terapii konwencjonalnej pacjenci byli leczeni średnim wyjściowymi dawkami wapnia (pierwiastkowego) wynoszącymi 1839 mg/dobę. Średnie wyjściowe dawki czynnej witaminy D wynosiły 0,75 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych kalcytriolem (n=70) oraz 2,3 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych alfakalcydolem (n=12). Średnie wyjściowe stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin oraz średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu były podobne w obu grupach leczenia: średnie stężenie wapnia w surowicy wynosiło 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) oraz 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), a średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu wynosiło 392 mg/dobę i 329 mg/dobę odpowiednio w przypadku produktu leczniczego Yorvipath oraz placebo.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy był definiowany jako odsetek pacjentów w tygodniu 26, którzy osiągnęli: stężenia wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym (od 2,07 do 2,64 mmol/l [od 8,3 do 10,6 mg/dl]), niezależnie od terapii konwencjonalnej definiowanej jako niewymagająca czynnej witaminy D oraz ≤ 600 mg/dobę suplementacji wapnia i bez zwiększenia przepisanego badanego leczenia w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 26. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podzbiór punktacji domeny skali doświadczeń pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (ang. Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) oraz punktacji podskali skróconego formularza 36-elementowego (ang. 36-Item Short Form Survey, SF-36). Liczbę pacjentów spełniających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu z grupą placebo i każdym składnikiem pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 26 przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: TCP-304: współczynnik odpowiedzi oparty na pierwszorzędowym punkcie końcowym w tygodniu 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (N=61) (n, %)	Placebo (N=21) (n, %)	Różnica współczynnikaodpowiedzi (95% CI)
Odpowiedź w tygodniu 26	48 (78,7%)	1 (4,8%)	74,0%(60,4%; 87,6%)p < 0,0001
Odpowiedź dla każdego składnika
Stężenie wapnia w surowicy skorygowaneo stężenie albumin w zakresie prawidłowyma	49 (80,3%)	10 (47,6%)	32,7%(9,2%; 56,3%)
Niezależność od czynnej witaminy Db	60 (98,4%)	5 (23,8%)	74,6%(56,1%; 93,1%)
Niezależność od terapeutycznych dawek wapniac	57 (93,4%)	1 (4,8%)	88,7%(77,7%; 99,7%)
Brak zwiększenia dawki w grupie produktu leczniczego Yorvipathd	57 (93,4%)	12 (57,1%)	36,4%(14,2%; 58,5%)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosił od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl). b Wszystkie codzienne stałe dawki czynnej witaminy D równe zero ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. c Średnie codzienne stałe dawki pierwiastkowego wapnia ≤ 600 mg ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. d Brak zwiększenia dawki produktu leczniczego Yorvipath w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. Skróty: CI: przedział ufności; PRN: pro re nata. Drugorzędowe punkty końcowe Przyjmowanie terapii konwencjonalnej: dawki wapnia i czynnej witaminy D. W badaniu fazy III PaTHway, w tygodniu 26, 93% (57/61) pacjentów w grupie produktu leczniczego Yorvipath było w stanie odstawić terapię konwencjonalną (tj. odstawić czynną witaminę D oraz terapeutyczne dawki wapnia).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w grupie produktu leczniczego Yorvipath odstawili czynną witaminę D do tygodnia 8 i utrzymywali zmniejszenie terapeutycznych dawek wapnia. Występowało znaczące zmniejszenie przyjmowania terapii konwencjonalnej w grupie produktu leczniczego Yorvipath od wartości wyjściowej do tygodnia 26 w porównaniu z placebo: czynnej witaminy D (nominalna wartość p < 0,0001), dawki wapnia (nominalna wartość p = 0,0003) oraz codziennego obciążenia tabletkami (nominalna wartość p < 0,0001) (tabela 4). Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe: przyjmowanie terapii konwencjonalnej w tygodniu 26 — okres zaślepiony (populacja ITT)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (n/N=60/61)a	Placebo (n/N=19/21)a	Nominalnawartość p
Wartość początkowa	Tydzień 26	Wartość początkowa	Tydzień 26
Suplementacyjna dawkaczynnej witaminy D (µg), średnia (SD)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	< 0,0001
Suplementacyjna dawka wapnia (mg), średnia (SD)	1737 (907)	274 (177)	2089 (1448)	1847 (1326)	0,0003
Codzienne obciążenie tabletkami (liczba tabletekterapii konwencjonalnej), średnia (SD)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	< 0,0001

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p z badań różnic zmiany od wartości wyjściowej do tygodnia 26 między produktem leczniczym Yorvipath oraz placebo. a N to liczba pacjentów w populacji ITT; n to liczba pacjentów z danymi zarówno wyjściowymi, jak i w tygodniu 26. Parametry biochemiczne surowicy Średnia wartość wapnia w surowicy początkowo wzrosła i utrzymywała się w zakresie prawidłowym u pacjentów leczonych palopegteryparatydem (rysunek 2). U pacjentów przyjmujących placebo stężenia wapnia w surowicy nieco zmniejszyły się, spadając poniżej zakresu prawidłowego w tygodniu 2 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l) i w tygodniu 26 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l). Różnica średniej najmniejszych kwadratów leczenia między produktem leczniczym Yorvipath i placebo wynosiła 0,17 mmol/l (95% CI: 0,100; 0,247; nominalna wartość p < 0,0001) w tygodniu 26. Rysunek 2: Wapń w surowicy (średnia ±SE) według wizyty — okres zaślepiony (populacja ITT) 3 2,5 2 1,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) Czas (tygodnie)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Palopegteryparatyd

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Średnie stężenia fosforanu w surowicy u pacjentów leczonych palopegteryparatydem były w zakresie prawidłowym wyjściowo i utrzymywały się w zakresie prawidłowym do tygodnia 26 (średnia zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 26 wynosiła -0,13 mmol/l). Średni iloczyn wapnia i fosforanów w surowicy zmniejszył się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i pozostawał stabilny w zakresie prawidłowym do tygodnia 26. 24-godzinne wydalanie wapnia w moczu Terapia produktem leczniczym Yorvipath normalizowała 24-godzinną średnią wydalania wapnia w moczu i wykazywała większe zmniejszenie 24-godzinnego stężenia wapnia w moczu niż placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yorvipath w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan) we wskazaniu leczenia niedoczynności przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po codziennym podawaniu podskórnym palopegteryparatyd uwalnia PTH za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon podlegając kinetyce pierwszorzędowej, dając ciągłą ekspozycję przez 24 godziny w szacowanym zakresie prawidłowym (rysunek 3). Rysunek 3: Średni uwalniany PTH* po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonalnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (+/-SE) uwalniany PTH (pg/ml) Czas (godz.) Szacowany zakres prawidłowy dla PTH(1-34) wynosi około 4 do 26 pg/ml. Jest on obliczony na podstawie PTH(1-34) stanowiącego 40% masy cząsteczkowej PTH(1-84)** i zakresu prawidłowego (10 do 65 pg/ml) dla PTH(1-84). * Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12-33) µg/dobę, n=7. uwolniony PTH: suma PTH(1-34) i PTH(1-33). ** PTH(1-84) = endogenny parathormon. U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc podawanie palopegteryparatydu odpowiadało 18 µg PTH(1-34)/dobę, przewidywane maksymalne stężenie w osoczu (C max ) (CV%) palopegteryparatydu wynosiło 5,18 ng/ml (36%), a przewidywana wartość C max (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 6,9 pg/ml (22%) z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń (T max ) wynoszącą 4 godziny. Przewidywana ekspozycja w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami (pole pod krzywą, ang. area under the curve, AUC) (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 150 pg*h/ml (22%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielu podskórnych dawek palopegteryparatydu w zakresie od 12 do 24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia palopegteryparatydu i uwalnianego PTH rosły w sposób proporcjonalny do dawki, osiągając stan stacjonarny w ciągu odpowiednio około 10 i 7 dni. Stosunek wartości maksymalnej do minimalnej był niski, wynosił około 1,1 oraz 1,5 przez 24 godziny stanu stacjonarnego odpowiednio dla palopegteryparatydu i uwalnianego PTH. Palopegteryparatyd ulegał akumulacji po wielu dawkach do 18-krotności wartości AUC. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji (CV%) palopegteryparatydu szacuje się na 4,8 l (50%) oraz do 8,7 l (18%) dla uwalnianego PTH. Metabolizm PTH uwalniany z palopegteryparatydu składa się z PTH(1-34) i metabolitu PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach. Eliminacja U zdrowych osób dorosłych klirens (CV%) palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym szacuje się na 0,58 l/dobę (52%) z przewidywanym okresem półtrwania wynoszącym 70 godzin.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania PTH uwalnianego z palopegteryparatydu wynosi około 60 godzin. W wątrobie większość PTH jest rozszczepiana przez katepsyny. W nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z PTH1R, ale większość jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W cząstkowym badaniu farmakodynamiki/farmakokinetyki u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, codzienne podskórne podawanie palopegteryparatydu (średnia dawka (zakres): 22,3 (12– 33) µg PTH (1-34)dobę) zwiększała stężenie wapnia w surowicy do zakresu prawidłowego (patrz rysunek 4). Zwiększenie stężeń wapnia w surowicy następowało w sposób zależny od dawki wspierając możliwość dostosowania dawki palopegteryparatydu odpowiednio do zmierzonych wartości wapnia w surowicy u danego pacjenta. mmol/l Rysunek 4: Średnie stężenia wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 12 11 10 9 8 7 3 2,75 2,5 2,25 2 1,75 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) Czas (godz.) Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosi od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl), co oznaczono szarym cieniowaniem. Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12–33) µg PTH(1- 34)/dobę, n=7. Szczególne grupy pacjentów Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa płeć ani masa ciała. Dane dotyczące rasy i pochodzenia etnicznego nie wykazują żadnych trendów wskazujących na różnice, ale dostępne dane są zbyt ograniczone do postawienia rozstrzygających wniosków. Osoby w starszym wieku Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa wiek (od 19 do 76 lat). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Yorvipath podawano pacjentom z niedoczynnością przytarczyc z eGFR ≥ 30 ml/min w długotrwałych badaniach klinicznych bez konieczności dostosowywania dawki poza algorytmem dostosowywania dawki w ramach badania.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu, w którym produkt leczniczy Yorvipath podawano jako pojedynczą dawkę uczestnikom bez niedoczynności przytarczyc, ekspozycja na palopegteryparatyd i uzyskiwane stężenia wapnia w surowicy były podobne jak u uczestników z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i tolerancji miejscowej przeprowadzonych na palopegteryparatydzie. U zwierząt wszystkich zastosowanych gatunków podanie wielokrotne największych dawek powodowało niepożądaną uporczywą hiperkalcemię, która w niektórych badaniach prowadziła do przedwczesnego zgonu/eutanazji, objawów klinicznych, utrata masy ciała i (lub) mineralizacji tkanki miękkiej obserwowanej głównie w nerkach. Wyniki te są uważane za skutki nieustannie przesadnej farmakologii PTH i nie mają one znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie dawkę dostosowuje się w celu zapewnienia normalizacji stężenia wapnia w surowicy Zgodnie z oczekiwanymi skutkami farmakologicznymi, powtarzane codzienne podawanie palopegteryparatydu zwiększało obrót kostny u szczurów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy małych dawkach (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, MRHD) na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny indukował netto całkowite kataboliczne skutki kostne. Przy dużych dawkach (5-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny powodował netto anaboliczny skutek kostny. Dysplazja nasad kości była obserwowana przy najwyższej dawce (9-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów. Skutki te nie mają znaczenia w warunkach klinicznych, w których dawki leku Yorvipath dostosowuje się indywidualnie. Nie było skutków sercowo-naczyniowych u małp do najwyższej badanej dawki (włącznie) w badaniach dawki pojedynczej (3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ) lub dawki powtarzanej (0,98-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nasilone występowanie kostniakomięsaków obserwowano w badaniach rakotwórczości z krótko żyjącymi analogami PTH u szczurów, ale bez dowodów zwiększonego ryzyka kostniakomięsaka u pacjentów leczonych krótko żyjącymi analogami PTH.Dlatego też nie przeprowadzono żadnego badania nad rakotwórczością palopegteryparatydu. W badaniach reprodukcji na zwierzętach podawanie palopegteryparatydu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy nie dawało dowodów na letalność zarodka, toksyczność dla płodu lub dysmorfogenezę w przypadku podania najwyższych badanych dawek (włącznie) (odpowiednio 8- i 7-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC). Skutki przesadnej farmakologii PTH obserwowano przy najwyższych badanych dawkach u ciężarnych szczurów oraz królików (podwyższone stężenia wapnia w surowicy, zmniejszona masa ciała, zmniejszone spożycie pokarmu i (lub) oznaki kliniczne). Ekspozycje przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no observed adverse effect level, NOAEL) w przypadku toksyczności dla matki wynosił 2- i 3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC u odpowiednio ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badania rozwoju pre- i postnatalnego związanego z palopegteryparatydem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Mannitol Metakrezol Sodu wodorotlenek Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Pozostawić zatyczkę wstrzykiwacza na fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Yorvipath należy wyrzucić po 14 dniach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z założoną zatyczką wstrzykiwacza w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu 1) z tłokiem (halobutyl) i laminowanym arkuszem gumowym (halobutyl/izopren) umieszczony w wielodawkowym jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Opakowania dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy oraz 30 igieł jednorazowych na 28 dni leczenia (zapakowane razem w wewnętrznych pudełkach). Każde wewnętrzne pudełko zawiera jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz oraz 15 igieł na 14 dni leczenia. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest niebieski.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest pomarańczowy. Yorvipath 420 mikrogramy/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest bordowy. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie dawki Nowy wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath należy wyjąć z lodówki na 20 minut przed pierwszym otwarciem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych. Nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego, jeżeli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz nie powinien być współdzielony przez pacjentów, nawet jeżeli igła jest zmieniana. Jeżeli fabrycznie napełniony wstrzykiwacz był zamrażany lub narażony na ciepło, należy go wyrzucić. Za każdym razem, gdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przygotowywany do podawania, należy założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Może to zapobiec zablokowaniu igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu lub niedokładnemu dawkowaniu. Igła iniekcyjna powinna być zdejmowana po każdym wstrzyknięciu, a wstrzykiwacz należy przechowywać bez przymocowanej igły. Igłę należy wyrzucać po każdym wstrzyknięciu.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 294 mcg/0,98 ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcje przygotowywania i podawania produktu leczniczego Yorvipath podano w ulotce dołączonej do opakowania oraz instrukcji użycia. Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Yorvipath zawiera PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez łącznik. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów PTH(1-34).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów PTH(1-34). Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika*. Stężenie oparte na zawartości PTH(1-34) wynosi 0,3 mg/ml. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz półautomatyczny dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów PTH(1-34). * Moc wskazuje ilość PTH(1-34) bez uwzględniania łącznika mPEG. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty i bezbarwny o pH 3,7–4,3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yorvipath to terapia zastępcza parathormonem (PTH) wskazana do leczenia dorosłych z przewlekłą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Dawkowanie Zalecene dawki produktu leczniczego Yorvipath odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34). Dawka powinna być dostosowana indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii. Jest to dawka, która utrzymuje stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D lub wapniem w zakresie prawidłowym wykraczającym poza zalecaną suplementację żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Dawki czynnych postaci witaminy D i suplementów wapnia będą wymagać dostosowania przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Yorvipath na podstawie wartości wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący maksymalną dawkę produktu leczniczego Yorvipath wynoszącą 60 µg na dobę, którzy doświadczają ciągłej hipokalcemii, mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Yorvipath Stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia w surowicy powinno być stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej zakresu prawidłowego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną na co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką leczenia. Rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Yorvipath Zalecana dawka początkowa wynosi 18 µg raz na dobę ze stopniowym dostosowaniem dawki o 3 µg co 7 dni (patrz rysunek 1). Zakres dawki wynosi od 6 do 60 µg na dobę. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yorvipath dawki czynnych postaci witaminy D lub suplementów wapnia powinny zostać dostosowane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

 W razie przyjmowania czynnej witaminy D: o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) należy odstawić tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać. o Jeżeli stężenie wapnia w surowicy wynosi < 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl/l], czynną witaminę D należy zmniejszyć o ≥ 50% tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. Dawki suplementów wapnia należy utrzymywać.  W razie nieprzyjmowania czynnej witaminy D: o Suplementy wapnia należy zmniejszyć o co najmniej 1500 mg tego samego dnia, gdy podana jest pierwsza dawka produktu leczniczego Yorvipath. W razie przyjmowania dawek wapnia ≤ 1500 mg na dobę suplementy wapnia należy odstawić całkowicie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

 Jeżeli suplementy wapnia są wskazane w celu spełnienia wymogów dietetycznych, można rozważyć dalsze przyjmowanie suplementów wapnia w dawkach ≤ 600 mg na dobę zamiast ich całkowitego odstawienia. Dostosowanie i podtrzymywanie dawki produkt leczniczego Yorvipath Stężenie wapnia w surowicy musi być monitorowane w trakcie dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zwiększać o 3 µg, jeżeli upłynęło co najmniej 7 dni od wcześniejszej zmiany dawki (patrz rysunek 1). Nie wolno zwiększać dawki częściej niż co 7 dni. Dawkę produktu leczniczego Yorvipath można stopniowo zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni w odpowiedzi na hiperkalcemię (patrz rysunek 1). Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć 7 dni po pierwszej dawce, oraz należy przestrzegać prawidłowego dawkowania produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementu wapnia zgodnie z zasadami przedstawionymi na rysunku 1.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Po każdej kolejnej zmianie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy w ciągu od 7 do 14 dni; pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów klinicznych hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia należy dostosować zgodnie z rysunkiem 1. Dostosowywanie dawek produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia należy dokonywać tego samego dnia. Dawka podtrzymująca powinna być dawką, która zapewnia stężenie wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D lub dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). Stężenie wapnia i 25(OH) witaminy D w surowicy należy oznaczać zgodnie ze standardem opieki po osiągnięciu dawki podtrzymującej.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D) może być konieczna w celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy. Rysunek 1: Dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia Małe stężenie wapnia w surowicy (< 2,07 mmol/l [< 8,3 mg/dl]): Tak ≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath? Kontynuować te same dawki suplementu wapnia i czynnej witaminy D na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i zwiększyć tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zwiększyć dawki suplementów wapnia i (lub) czynnej witaminy D do wcześniejszych dawek na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Stężenie wapnia w surowicy w normie (od ≥ 2,07 do < 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do < 10,6 mg/dl]): Nie Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D?

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath, suplementu wapnia i czynnej witaminy D Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Tak Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Odstawić suplementy wapnia i zwiększyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

≥ 7 dni od rozpoczęcia podawania lub zmiany dawki produktu leczniczego Yorvipath?		Tak

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Nie Nie Nie Duże stężenie wapnia w surowicy (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l [od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl]): Tak Dalsze przyjmowanie czynnej witaminy D? Dalsze przyjmowanie suplementów wapnia? Zmniejszyć lub odstawić czynną witaminę D i kontynuować te same dawki produktu leczniczego Yorvipath oraz suplementów wapnia Nie Nie Tak Tak Czy suplement wapnia wynosi ≥ 1 500 mg/ dobę? Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Yorvipath o 3 µg Zmniejszyć suplementy wapnia o ≥ 1500 mg i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Odstawić suplementy wapnia i kontynuować tę samą dawkę produktu leczniczego Yorvipath Nie Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]): Leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Jeżeli kolejne stężenie wapnia w surowicy jest < 3,00 mmol/l [< 12 mg/dl], należy wznowić dostosowywanie dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z odpowiednim punktem rysunku 1, stosując najnowszą uzyskaną wartość stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Jeżeli stężenie wapnia w surowicy pozostaje ≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl], należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Yorvipath na dodatkowe 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Więcej informacji na temat hiperkalcemii, patrz punkt 4.4. Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę o mniej niż 12 godzin, należy ją podać jak najszybciej. Jeśli dawkę pominięto o więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę podać zgodnie z planem. Przerwanie lub odstawienie produktu leczniczego Yorvipath Należy unikać przerywania codziennego podawania w celu zminimalizowania wahań stężenia PTH w surowicy. Przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerywaniu lub odstawieniu leczenia na 3 lub więcej kolejnych dni należy obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeżeli jest to wskazane, należy wznowić leczenie suplementami wapnia i czynną witaminą D.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Wznowić leczenie przepisaną dawką jak najszybciej po przerwaniu. Podczas wznawiania leczenia po przerwie oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i dostosować dawki produktu leczniczego Yorvipath, czynnej witaminy D oraz suplementów wapnia zgodnie z rysunkiem 1. Szczególne grupy pacjentów Osoby w starszym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min. W przypadku stosowania produktu leczniczego Yorvipath u pacjentów z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min zalecane jest częstsze oznaczanie stężenia wapnia w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz ciężkimi zaburzemiami czynności nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yorvipath u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Yorvipath musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego). Dawki > 30 µg na dobę (kolejne wstrzyknięcia) Wszystkie dawki > 30 µg na dobę należy podawać jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć (tabela 1).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie innego wstrzykiwacza produktu leczniczego Yorvipath do drugiego wstrzyknięcia danego dnia, nawet jeżeli dwa wstrzykiwacze mają przycisk tego samego koloru (taka sama moc). Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Yorvipath > 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

Dawka	Schemat dawkowania	Połączenie wstrzykiwaczy
33 µg/dobę	15 µg/dobę + 18 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)*
36 µg/dobę	18 µg/dobę + 18 µg/dobę
39 µg/dobę	18 µg/dobę + 21 µg/dobę
42 µg/dobę	21 µg/dobę + 21 µg/dobę
45 µg/dobę	21 µg/dobę + 24 µg/dobę	Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath 294 µg/0,98 ml (pomarańczowy przycisk)+Jeden fabrycznie napełniony produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)**
48 µg/dobę	24 µg/dobę + 24 µg/dobę	Dwa fabrycznie napełnione wstrzykiwacze produktu leczniczego Yorvipath 420 µg/1,4 ml(bordowy przycisk)
51 µg/dobę	24 µg/dobę + 27 µg/dobę
54 µg/dobę	27 µg/dobę + 27 µg/dobę
57 µg/dobę	27 µg/dobę + 30 µg/dobę
60 µg/dobę	30 µg/dobę + 30 µg/dobę

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dawkowanie

* Produkt leczniczy Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml dostarcza dawki 15, 18 lub 21 µg PTH(1-34) (z pomarańczowym przyciskiem) ** Produkt leczniczy Yorvipath 420 mikrogramów/1,4 ml dostarcza dawki 24, 27 lub 30 µg PTH(1-34) (z bordowym przyciskiem)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; – Pacjenci z rzekomą niedoczynnością przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkich zdarzeń hiperkalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki. W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy (patrz punkt 4.2) i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hiperkalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hiperkalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperkalcemii jest największe po nagłym odstawieniu leczenia, ale może wystąpić w dowolnym momencie.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i obserwować, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe hipokalcemii. Jeżeli wystąpi ciężka hipokalcemia, leczenie powinno być zgodne z wytycznymi klinicznymi i należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Yorvipath i dostosować stałe lub doraźne dawki czynnej witaminy D i (lub) suplementów wapnia (patrz punkt 4.2). Stosowanie jednocześnie z glikozydami nasercowymi Hiperkalcemia z dowolnego powodu może predysponować do toksyczności naparstnicy. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Yorvipath jednocześnie z glikozydami nasercowymi (takimi jak digoksyna lub digitoksyna) należy monitorować stężenia wapnia oraz glikozydu nasercowego w surowicy, a pacjentów obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych toksyczności naparstnicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka choroba nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku tych pacjentów produkt leczniczy Yorvipath powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej < 45 ml/min mogą być bardziej podatni na hiperkalcemię oraz przemijające obniżenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej, szczególnie na początku leczenia. Jeżeli leczenie jest rozpoczynane u takich pacjentów, zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy. Stosowanie u pacjentów ze zwiększonym ryzkiem kostniakomięsaka Produkt leczniczy Yorvipath nie był badany i powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów: – z nowotworami szkieletu oraz przerzutami w kościach; – którzy otrzymują lub otrzymywali radioterapię układu kostnego; – z niewyjaśnionym wzrostem poziomu aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości; – z chorobami metabolicznymi kości, którzy są narażeni na podwyższone bazowe ryzyko kostniakomięsaka (np.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Specjalne środki ostrozności

choroba kości Pageta). Stosowanie u pacjentów z osteoporozą Badania przesiewowe i monitorowanie pod kątem osteoporozy powinno być zgodne z lokalnymi praktykami klinicznymi w przypadku każdego pacjenta ze zwiększonym ryzykiem złamań z powodu kruchości kości (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Glikozydy nasercowe (takie jak digoksyna lub digitoksyna) mają wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yorvipath oraz glikozydy nasercowe należy obserwować, czy nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe toksyczności naparstnicy. Inne produkty lecznicze mogące wywierać wpływ na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną produktu leczniczego Yorvipath to między innymi bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazyd oraz diuretyki pętlowe, kortykosteroidy układowe oraz lit. U pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi należy obserwować zmiany stężenia wapnia w surowicy.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Yorvipath u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jednak nie można wykluczyć zagrożenia dla kobiet w ciąży lub rozwijającego się płodu. Decyzja o rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia produktem leczniczym Yorvipath w trakcie ciąży powinna uwzględniać stosunek możliwych zagrożeń do korzyści dla kobiet w ciąży. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet w ciąży z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ palopegteryparatyd nie jest wchłaniany po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miał niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podejmując decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia produktem leczniczym Yorvipath, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Zaleca się monitorowanie stężeń wapnia w surowicy matki u kobiet karmiących piersią z niedoczynnością przytarczyc leczonych produktem leczniczym Yorvipath. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują, aby podawanie palopegteryparatydu upośledzało płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yorvipath nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. Tacy pacjenci powinni powstrzymywać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem palopegteryparatydu były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (21,6%), ból głowy (18,7%) i parestezja (13,7%). Najpoważniejszą reakcją niepożądaną zgłaszaną w badaniach klinicznych była hiperkalcemia (1,40%). Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych Tabela 2 przedstawia reakcje niepożądane u pacjentów leczonych palopegteryparatydem zidentyfikowane we wszystkich badaniach fazy II oraz fazy III przeprowadzonych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo. Reakcje niepożądane wymienione w poniższej tabeli przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania zdefiniowanej za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania reakcje niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. Tabela 2: Częstość występowania reakcji niepożądanych palopegteryparatydu

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	często	hiperkalcemiaa, hipokalcemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowyd, parestezjaa
często	zawroty głowya, c, d, omdlenied,stan przedomdleniowyd
Zaburzenia serca	często	palpitacjed, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznejd
Zaburzenia naczyniowe	często	niedociśnienie ortostatyczned
niezbyt często	nadciśnieniee
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościa
często	biegunkaa, zaparcia, wymioty,dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często	ból stawów, mialgia, drżenie mięśnif, ból mięśniowo-szkieletowyf
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	nokturiae
częstość nieznana	wielomocze
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięciaa,b, zmęczenie
często	astenia, pragnienie
niezbyt często	dyskomfort w klatce piersiowejf, ból w klatce piersiowejf
Badania diagnostyczne	częstość nieznana	gęstość kości zmniejszona

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

a W przypadku tych reakcji niepożądanych pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia (okres dostosowywania dawki). b Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują reakcję w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zasiniaczenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia oraz opuchliznę w miejscu wstrzyknięcia. c Zawroty głowy obejmują zawroty głowy i posturalne zawroty głowy. d Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych (zidentyfikowane w badaniach klinicznych) występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i stanowiły podzbiór wszystkich zdarzeń zgłaszanych jako reakcje niepożądane.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

W badaniu TCP-304 w ciągu pierwszych 3 miesięcy wystąpiły łącznie 3 zdarzenia (u 2 pacjentów) uznane za związane z palopegteryparatydem: posturalne zawroty głowy (n=1) oraz ból głowy i palpitacje (n=1). e Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hiperkalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. f Objawy przedmiotowe i podmiotowe potencjalnie związane z hipokalcemią, jak zaobserwowano w badaniach klinicznych. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hiperkalcemia Podczas stosowania produktu leczniczego Yorvipath zgłaszano przypadki hiperkalcemii. Częstość występowania hiperkalcemii była wyższa u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath w porównaniu z placebo. W trakcie okresu zaślepionego objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i wszystkie zgłoszone przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Yorvipath.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko palopegteryparatydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała wiążące był niski w dowolnym momencie leczenia — 0,7% miało niskie miano przeciwciał nieneutralizujących przeciwko PTH, a 5% miało niskie miano związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko PEG. U 2,2% pacjentów leczonych palopegteryparatydem z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciwko PEG zaobserwowano przejściowy wpływ na PK (zwiększony klirens całkowitego PTH, mPEG i zmniejszenie stężenia PTH) oraz zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Jednakże skuteczność terapeutyczna była utrzymana dzięki odpowiedniemu dostosowaniu dawki palopegteryparatydu zgodnie z algorytmem dostosowywania dawki w badaniu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi (mediana czasu wystąpienia wynosiła 2,5 dnia; częstość występowania 21,6%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były rumień miejscowy (wszystkie o średnicy < 5 cm, a większość od 0 do < 2 cm) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (stopień 1 lub 2) z medianą czasu trwania 72 godziny. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia ustępowały bez leczenia, żadna nie była ciężka ani nie prowadziła do przerwania leczenia. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych Podczas stosowania leku Yorvipath zgłaszano objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują bez leczenia; żaden nie był poważny ani nie doprowadził do przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zaleca się dawkowanie przed snem, w pozycji leżącej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być obserwowany przez fachowy personel medyczny. Przedawkowanie może powodować hiperkalcemię, której objawy mogą obejmować odwodnienie, palpitacje serca, zmiany EKG, niedociśnienie, nudności, wymioty, zawroty głowy, osłabienie mięśni oraz splątanie. Pacjent z ciężką hiperkalcemią może wymagać obserwacji i opieki medycznej (patrz punkt 4.4). Jeden przypadek około 3-krotnego przypadkowego przedawkowania przepisanej dawki trwającego ponad 7 kolejnych dni spowodował stężenie wapnia w surowicy wynoszące aż 16,1 mg/dl, pacjent miał objawy i wymagał interwencji medycznej. Po wstrzymaniu podawania palopegteryparatydu, wapnia oraz czynnej witaminy D pacjent wyzdrowiał i ponownie rozpoczął przyjmowanie prawidłowej dawki.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostaza wapnia, parathormony i analogi, kod ATC: H05AA05 Mechanizm działania Endogenny parathormon (PTH) jest wydzielany przez przytarczyce jako polipeptyd o długości 84 aminokwasów. PTH wywiera działanie za pośrednictwem receptorów parathormonu na powierzchni komórek, na przykład ulegającego ekspresji w tkance kości, nerek i nerwów. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i wydalanie fosforanów w nerkach oraz ułatwia syntezę czynnej witaminy D. Palopegteryparatyd jest prolekiem zawierającym PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. PTH(1-34) i jego główny metabolit, PTH(1-33) mają podobne powinowactwo oraz aktywują PTH1R jak endogenny PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w kontrolowany sposób odszczepiany od palopegteryparatydu zapewniając ciągłą ekspozycję ogólnoustrojową na aktywny PTH.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie z udziałem pacjentów z ustaloną niedoczynnością przytarczyc W kluczowym badaniu klinicznym fazy III PaTHway (TCP-304) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Yorvipath jako terapii zastępującej PTH u osób dorosłych z niedoczynnością przytarczyc. 26-tygodniowy, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowany placebo okres badania klinicznego obejmował pacjentów randomizowanych (3:1) do grupy przyjmującej produkt leczniczy Yorvipath w dawce początkowej 18 mikrogramów/dobę lub placebo podawane jednocześnie z terapią konwencjonalną (suplement wapnia i czynna witamina D). Randomizacja była stratyfikowana według etiologii niedoczynności przytarczyc (tj. po zabiegu chirurgicznym wobec wszystkich innych przyczyn).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badane leczenie (palopegteryparatyd lub placebo) i terapia konwencjonalna były następnie dostosowywane według algorytmu dawkowania opartego na stężeniach wapnia w surowicy skorygowanych o stężenie albumin. Średnia wieku pacjentów podczas rekrutacji wynosiła 49 lat (od 19 do 78 lat; 12% miało ≥ 65 lat) i większość pacjentów była kobietami (78%) oraz rasy białej (93%). Osiemdziesiąt pięć procent (85%) miało niedoczynność przytarczyc nabytą po operacji szyi. Spośród pacjentów z innymi etiologiami niedoczynności przytarczyc 7 (8,5%) pacjentów miało chorobę idiopatyczną, 2 miało autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (APS-1), 1 miał hipokalcemię autosomalną dominującą typu 1 (ADH1, mutacja CaSR), 1 miał zespół DiGeorge i 1 miał niedoczynności przytarczyc, głuchotę czuciowo-nerwową oraz zespół dysplazji nerek (HDR) (mutacja GATA3).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przed randomizacją wszyscy pacjenci zostali poddani trwającemu około 4 tygodnie okresowi przesiewowemu, podczas którego suplementy wapnia oraz czynnej witaminy D dostosowano, aby osiągnąć stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wynoszące od 1,95 do 2,64 mmol/l (od 7,8 do 10,6 mg/dl), stężenie magnezu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) i poniżej górnego zakresu referencyjnego normy oraz stężenie 25(OH) witaminy D od 50 do 200 nmol/l (od 20 do 80 ng/ml). W przypadku terapii konwencjonalnej pacjenci byli leczeni średnim wyjściowymi dawkami wapnia (pierwiastkowego) wynoszącymi 1839 mg/dobę. Średnie wyjściowe dawki czynnej witaminy D wynosiły 0,75 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych kalcytriolem (n=70) oraz 2,3 mikrograma/dobę u pacjentów leczonych alfakalcydolem (n=12). Średnie wyjściowe stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin oraz średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu były podobne w obu grupach leczenia: średnie stężenie wapnia w surowicy wynosiło 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) oraz 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl), a średnie 24-godzinne stężenie wapnia w moczu wynosiło 392 mg/dobę i 329 mg/dobę odpowiednio w przypadku produktu leczniczego Yorvipath oraz placebo.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy był definiowany jako odsetek pacjentów w tygodniu 26, którzy osiągnęli: stężenia wapnia w surowicy w zakresie prawidłowym (od 2,07 do 2,64 mmol/l [od 8,3 do 10,6 mg/dl]), niezależnie od terapii konwencjonalnej definiowanej jako niewymagająca czynnej witaminy D oraz ≤ 600 mg/dobę suplementacji wapnia i bez zwiększenia przepisanego badanego leczenia w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 26. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały podzbiór punktacji domeny skali doświadczeń pacjentów z niedoczynnością przytarczyc (ang. Hypoparathyroidism Patient Experience Scale, HPES) oraz punktacji podskali skróconego formularza 36-elementowego (ang. 36-Item Short Form Survey, SF-36). Liczbę pacjentów spełniających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w porównaniu z grupą placebo i każdym składnikiem pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 26 przedstawiono w tabeli 3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: TCP-304: współczynnik odpowiedzi oparty na pierwszorzędowym punkcie końcowym w tygodniu 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (N=61) (n, %)	Placebo (N=21) (n, %)	Różnica współczynnikaodpowiedzi (95% CI)
Odpowiedź w tygodniu 26	48 (78,7%)	1 (4,8%)	74,0%(60,4%; 87,6%)p < 0,0001
Odpowiedź dla każdego składnika
Stężenie wapnia w surowicy skorygowaneo stężenie albumin w zakresie prawidłowyma	49 (80,3%)	10 (47,6%)	32,7%(9,2%; 56,3%)
Niezależność od czynnej witaminy Db	60 (98,4%)	5 (23,8%)	74,6%(56,1%; 93,1%)
Niezależność od terapeutycznych dawek wapniac	57 (93,4%)	1 (4,8%)	88,7%(77,7%; 99,7%)
Brak zwiększenia dawki w grupie produktu leczniczego Yorvipathd	57 (93,4%)	12 (57,1%)	36,4%(14,2%; 58,5%)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosił od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl). b Wszystkie codzienne stałe dawki czynnej witaminy D równe zero ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. c Średnie codzienne stałe dawki pierwiastkowego wapnia ≤ 600 mg ORAZ stosowanie dawek PRN przez ≤ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. d Brak zwiększenia dawki produktu leczniczego Yorvipath w ciągu 4 tygodni przed wizytą po 26 tygodniach. Skróty: CI: przedział ufności; PRN: pro re nata. Drugorzędowe punkty końcowe Przyjmowanie terapii konwencjonalnej: dawki wapnia i czynnej witaminy D. W badaniu fazy III PaTHway, w tygodniu 26, 93% (57/61) pacjentów w grupie produktu leczniczego Yorvipath było w stanie odstawić terapię konwencjonalną (tj. odstawić czynną witaminę D oraz terapeutyczne dawki wapnia).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci w grupie produktu leczniczego Yorvipath odstawili czynną witaminę D do tygodnia 8 i utrzymywali zmniejszenie terapeutycznych dawek wapnia. Występowało znaczące zmniejszenie przyjmowania terapii konwencjonalnej w grupie produktu leczniczego Yorvipath od wartości wyjściowej do tygodnia 26 w porównaniu z placebo: czynnej witaminy D (nominalna wartość p < 0,0001), dawki wapnia (nominalna wartość p = 0,0003) oraz codziennego obciążenia tabletkami (nominalna wartość p < 0,0001) (tabela 4). Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe: przyjmowanie terapii konwencjonalnej w tygodniu 26 — okres zaślepiony (populacja ITT)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Yorvipath (n/N=60/61)a	Placebo (n/N=19/21)a	Nominalnawartość p
Wartość początkowa	Tydzień 26	Wartość początkowa	Tydzień 26
Suplementacyjna dawkaczynnej witaminy D (µg), średnia (SD)	1,0 (0,7)	0,0 (0,0)	1,0 (0,6)	0,6 (0,7)	< 0,0001
Suplementacyjna dawka wapnia (mg), średnia (SD)	1737 (907)	274 (177)	2089 (1448)	1847 (1326)	0,0003
Codzienne obciążenie tabletkami (liczba tabletekterapii konwencjonalnej), średnia (SD)	6,6 (2,1)	0,5 (1,7)	6,3 (2,8)	5,4 (3,2)	< 0,0001

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p z badań różnic zmiany od wartości wyjściowej do tygodnia 26 między produktem leczniczym Yorvipath oraz placebo. a N to liczba pacjentów w populacji ITT; n to liczba pacjentów z danymi zarówno wyjściowymi, jak i w tygodniu 26. Parametry biochemiczne surowicy Średnia wartość wapnia w surowicy początkowo wzrosła i utrzymywała się w zakresie prawidłowym u pacjentów leczonych palopegteryparatydem (rysunek 2). U pacjentów przyjmujących placebo stężenia wapnia w surowicy nieco zmniejszyły się, spadając poniżej zakresu prawidłowego w tygodniu 2 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l) i w tygodniu 26 (średnia obserwowana wartość: 2,06 mmol/l). Różnica średniej najmniejszych kwadratów leczenia między produktem leczniczym Yorvipath i placebo wynosiła 0,17 mmol/l (95% CI: 0,100; 0,247; nominalna wartość p < 0,0001) w tygodniu 26. Rysunek 2: Wapń w surowicy (średnia ±SE) według wizyty — okres zaślepiony (populacja ITT) 3 2,5 2 1,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) Czas (tygodnie)

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Palopegteryparatyd

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Średnie stężenia fosforanu w surowicy u pacjentów leczonych palopegteryparatydem były w zakresie prawidłowym wyjściowo i utrzymywały się w zakresie prawidłowym do tygodnia 26 (średnia zmiana od wartości wyjściowej do tygodnia 26 wynosiła -0,13 mmol/l). Średni iloczyn wapnia i fosforanów w surowicy zmniejszył się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yorvipath i pozostawał stabilny w zakresie prawidłowym do tygodnia 26. 24-godzinne wydalanie wapnia w moczu Terapia produktem leczniczym Yorvipath normalizowała 24-godzinną średnią wydalania wapnia w moczu i wykazywała większe zmniejszenie 24-godzinnego stężenia wapnia w moczu niż placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yorvipath w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoczynnością przytarczyc, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej planu badań dzieci i młodzieży (PIP, ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Paediatric Investigation Plan) we wskazaniu leczenia niedoczynności przytarczyc.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po codziennym podawaniu podskórnym palopegteryparatyd uwalnia PTH za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon podlegając kinetyce pierwszorzędowej, dając ciągłą ekspozycję przez 24 godziny w szacowanym zakresie prawidłowym (rysunek 3). Rysunek 3: Średni uwalniany PTH* po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonalnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni (+/-SE) uwalniany PTH (pg/ml) Czas (godz.) Szacowany zakres prawidłowy dla PTH(1-34) wynosi około 4 do 26 pg/ml. Jest on obliczony na podstawie PTH(1-34) stanowiącego 40% masy cząsteczkowej PTH(1-84)** i zakresu prawidłowego (10 do 65 pg/ml) dla PTH(1-84). * Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12-33) µg/dobę, n=7. uwolniony PTH: suma PTH(1-34) i PTH(1-33). ** PTH(1-84) = endogenny parathormon. U pacjentów z niedoczynnością przytarczyc podawanie palopegteryparatydu odpowiadało 18 µg PTH(1-34)/dobę, przewidywane maksymalne stężenie w osoczu (C max ) (CV%) palopegteryparatydu wynosiło 5,18 ng/ml (36%), a przewidywana wartość C max (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 6,9 pg/ml (22%) z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnych stężeń (T max ) wynoszącą 4 godziny. Przewidywana ekspozycja w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami (pole pod krzywą, ang. area under the curve, AUC) (CV%) dla uwalnianego PTH wynosiła 150 pg*h/ml (22%).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielu podskórnych dawek palopegteryparatydu w zakresie od 12 do 24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia palopegteryparatydu i uwalnianego PTH rosły w sposób proporcjonalny do dawki, osiągając stan stacjonarny w ciągu odpowiednio około 10 i 7 dni. Stosunek wartości maksymalnej do minimalnej był niski, wynosił około 1,1 oraz 1,5 przez 24 godziny stanu stacjonarnego odpowiednio dla palopegteryparatydu i uwalnianego PTH. Palopegteryparatyd ulegał akumulacji po wielu dawkach do 18-krotności wartości AUC. Dystrybucja Pozorną objętość dystrybucji (CV%) palopegteryparatydu szacuje się na 4,8 l (50%) oraz do 8,7 l (18%) dla uwalnianego PTH. Metabolizm PTH uwalniany z palopegteryparatydu składa się z PTH(1-34) i metabolitu PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach. Eliminacja U zdrowych osób dorosłych klirens (CV%) palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym szacuje się na 0,58 l/dobę (52%) z przewidywanym okresem półtrwania wynoszącym 70 godzin.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania PTH uwalnianego z palopegteryparatydu wynosi około 60 godzin. W wątrobie większość PTH jest rozszczepiana przez katepsyny. W nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z PTH1R, ale większość jest wydalana poprzez filtrację kłębuszkową. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W cząstkowym badaniu farmakodynamiki/farmakokinetyki u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc, codzienne podskórne podawanie palopegteryparatydu (średnia dawka (zakres): 22,3 (12– 33) µg PTH (1-34)dobę) zwiększała stężenie wapnia w surowicy do zakresu prawidłowego (patrz rysunek 4). Zwiększenie stężeń wapnia w surowicy następowało w sposób zależny od dawki wspierając możliwość dostosowania dawki palopegteryparatydu odpowiednio do zmierzonych wartości wapnia w surowicy u danego pacjenta. mmol/l Rysunek 4: Średnie stężenia wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin po podawaniu podskórnym palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc 12 11 10 9 8 7 3 2,75 2,5 2,25 2 1,75 0 4 8 12 16 20 24

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (+/-SE) stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) Czas (godz.) Zakres prawidłowy stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin wynosi od 2,07 do 2,64 mmol/l (od 8,3 do 10,6 mg/dl), co oznaczono szarym cieniowaniem. Średnia dawka palopegteryparatydu (zakres): 22,3 (12–33) µg PTH(1- 34)/dobę, n=7. Szczególne grupy pacjentów Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa płeć ani masa ciała. Dane dotyczące rasy i pochodzenia etnicznego nie wykazują żadnych trendów wskazujących na różnice, ale dostępne dane są zbyt ograniczone do postawienia rozstrzygających wniosków. Osoby w starszym wieku Na farmakokinetykę uwalnianego PTH nie wpływa wiek (od 19 do 76 lat). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Yorvipath podawano pacjentom z niedoczynnością przytarczyc z eGFR ≥ 30 ml/min w długotrwałych badaniach klinicznych bez konieczności dostosowywania dawki poza algorytmem dostosowywania dawki w ramach badania.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z niedoczynnością przytarczyc oraz zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu, w którym produkt leczniczy Yorvipath podawano jako pojedynczą dawkę uczestnikom bez niedoczynności przytarczyc, ekspozycja na palopegteryparatyd i uzyskiwane stężenia wapnia w surowicy były podobne jak u uczestników z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i tolerancji miejscowej przeprowadzonych na palopegteryparatydzie. U zwierząt wszystkich zastosowanych gatunków podanie wielokrotne największych dawek powodowało niepożądaną uporczywą hiperkalcemię, która w niektórych badaniach prowadziła do przedwczesnego zgonu/eutanazji, objawów klinicznych, utrata masy ciała i (lub) mineralizacji tkanki miękkiej obserwowanej głównie w nerkach. Wyniki te są uważane za skutki nieustannie przesadnej farmakologii PTH i nie mają one znaczenia w warunkach klinicznych, gdzie dawkę dostosowuje się w celu zapewnienia normalizacji stężenia wapnia w surowicy Zgodnie z oczekiwanymi skutkami farmakologicznymi, powtarzane codzienne podawanie palopegteryparatydu zwiększało obrót kostny u szczurów.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy małych dawkach (2-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, MRHD) na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny indukował netto całkowite kataboliczne skutki kostne. Przy dużych dawkach (5-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów, zwiększony obrót kostny powodował netto anaboliczny skutek kostny. Dysplazja nasad kości była obserwowana przy najwyższej dawce (9-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na PTH według AUC) u szczurów. Skutki te nie mają znaczenia w warunkach klinicznych, w których dawki leku Yorvipath dostosowuje się indywidualnie. Nie było skutków sercowo-naczyniowych u małp do najwyższej badanej dawki (włącznie) w badaniach dawki pojedynczej (3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ) lub dawki powtarzanej (0,98-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według C max ).

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nasilone występowanie kostniakomięsaków obserwowano w badaniach rakotwórczości z krótko żyjącymi analogami PTH u szczurów, ale bez dowodów zwiększonego ryzyka kostniakomięsaka u pacjentów leczonych krótko żyjącymi analogami PTH.Dlatego też nie przeprowadzono żadnego badania nad rakotwórczością palopegteryparatydu. W badaniach reprodukcji na zwierzętach podawanie palopegteryparatydu ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy nie dawało dowodów na letalność zarodka, toksyczność dla płodu lub dysmorfogenezę w przypadku podania najwyższych badanych dawek (włącznie) (odpowiednio 8- i 7-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC). Skutki przesadnej farmakologii PTH obserwowano przy najwyższych badanych dawkach u ciężarnych szczurów oraz królików (podwyższone stężenia wapnia w surowicy, zmniejszona masa ciała, zmniejszone spożycie pokarmu i (lub) oznaki kliniczne). Ekspozycje przy poziomie dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian (ang.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no observed adverse effect level, NOAEL) w przypadku toksyczności dla matki wynosił 2- i 3-krotność MRHD na podstawie ekspozycji na uwalniany PTH według AUC u odpowiednio ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badania rozwoju pre- i postnatalnego związanego z palopegteryparatydem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Mannitol Metakrezol Sodu wodorotlenek Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Pozostawić zatyczkę wstrzykiwacza na fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Yorvipath należy wyrzucić po 14 dniach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z założoną zatyczką wstrzykiwacza w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu 1) z tłokiem (halobutyl) i laminowanym arkuszem gumowym (halobutyl/izopren) umieszczony w wielodawkowym jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu. Opakowania dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy oraz 30 igieł jednorazowych na 28 dni leczenia (zapakowane razem w wewnętrznych pudełkach). Każde wewnętrzne pudełko zawiera jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz oraz 15 igieł na 14 dni leczenia. Yorvipath 168 mikrogramów/0,56 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 168 mikrogramom PTH(1-34) w 0,56 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 6, 9 lub 12 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest niebieski.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

Yorvipath 294 mikrogramy/0,98 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 294 mikrogramom PTH(1-34) w 0,98 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 15, 18 lub 21 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest pomarańczowy. Yorvipath 420 mikrogramy/1,4 ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu  Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera palopegteryparatyd równoważny 420 mikrogramom PTH(1-34) w 1,4 ml rozpuszczalnika.  Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz dostarcza dawki 24, 27 lub 30 mikrogramów  Kolor mocy na pudełku zewnętrznym, etykiecie wstrzykiwacza i przycisku jest bordowy. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie dawki Nowy wstrzykiwacz produktu leczniczego Yorvipath należy wyjąć z lodówki na 20 minut przed pierwszym otwarciem.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych. Nie należy wstrzykiwać produktu leczniczego, jeżeli jest mętny lub zawiera cząstki stałe. Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz nie powinien być współdzielony przez pacjentów, nawet jeżeli igła jest zmieniana. Jeżeli fabrycznie napełniony wstrzykiwacz był zamrażany lub narażony na ciepło, należy go wyrzucić. Za każdym razem, gdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz jest przygotowywany do podawania, należy założyć nową igłę. Igieł nie wolno używać ponownie. Może to zapobiec zablokowaniu igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu lub niedokładnemu dawkowaniu. Igła iniekcyjna powinna być zdejmowana po każdym wstrzyknięciu, a wstrzykiwacz należy przechowywać bez przymocowanej igły. Igłę należy wyrzucać po każdym wstrzyknięciu.

CHPL leku Yorvipath, roztwór do wstrzykiwań, 420 mcg/1,4 ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcje przygotowywania i podawania produktu leczniczego Yorvipath podano w ulotce dołączonej do opakowania oraz instrukcji użycia. Utylizacja Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eladynos 80 mikrogramów/dawkę roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka (40 mikrolitrów) zawiera 80 mikrogramów abaloparatydu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg abaloparatydu w 1,5 mlroztworu (co odpowiada 2 miligramom na ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Bezbarwny, przejrzysty roztwór.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 80 mikrogramów raz na dobę. Maksymalny całkowity czas trwania leczenia abaloparatydem powinien wynosić 18 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjentki powinny otrzymywać suplementację wapnia i witaminy D, jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca. Po zakończeniu leczenia abaloparatydem pacjentki mogą kontynuować leczenie osteoporozy innymi lekami, takimi jak bifosfoniany. Pominięcie dawki Jeśli pacjentka zapomni lub nie może podać sobie dawki o zwykłej porze, może ją wstrzyknąć w ciągu 12 godzin od zwykłej pory podawania produktu leczniczego. Nie należy podawać więcej niż jednego wstrzyknięcia tego samego dnia i nie należy próbować uzupełniać pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentek Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie wolno stosować abaloparatydu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentek ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. U tych pacjentek modyfikacja dawki nie jest wymagana, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały znaczący wpływ na ekspozycję na abaloparatyd (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Abaloparatydu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Wyłącznie do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie (wstrzyknięcia) pacjentka lub opiekun powinni wykonać pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanej osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentki i (lub) opiekunów należy przeszkolić w zakresie podskórnego podawania abaloparatydu (patrz punkt 6.6). Do każdego opakowania dołączono szczegółową instrukcję dotyczącą prawidłowego stosowania wstrzykiwacza. Abaloparatyd należy wstrzykiwać w okolicę podbrzusza. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać codziennie. Wstrzyknięcia należy podawać codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). – Kobiety w wieku rozrodczym (patrz punkty 4.6 i 5.3). – Istniejąca wcześniej hiperkalcemia. – Ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). – Niewyjaśnione zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. – Pacjentki ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka, jak np. pacjentki, które poddawano wcześniej radioterapii wiązką zewnętrzną lub brachyterapii kośćca (patrz punkt 5.3). – Pacjentki z nowotworami złośliwymi kośćca lub przerzutami do kości.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie ortostatyczne i zwiększenie częstości akcji serca Podczas leczenia abaloparatydem może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne i przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zazwyczaj w ciągu 4 godzin od wstrzyknięcia. Objawy mogą obejmować zawroty głowy, kołatanie serca, częstoskurcz lub nudności i mogą ustąpić po zmianie pozycji na leżącą. Pierwsze wstrzyknięcie (wstrzyknięcia) abaloparatydu należy wykonać pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanej osoby należącej do fachowego personelu medycznego, która może obserwować stan pacjentki przez pierwszą godzinę od wstrzyknięcia. Abaloparatyd należy zawsze podawać w miejscu, w którym pacjent może w razie konieczności usiąść lub położyć się. Abaloparatyd może mieć działanie rozszerzające na mięśnie gładkie naczyń i dodatnie działanie chronotropowe/inotropowe na mięsień sercowy. Istotna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia abaloparatydem należy ocenić ciśnienie krwi, stan kardiologiczny i EKG. Pacjentki z chorobą serca należy monitorować, gdyż choroba ta może się zaostrzyć. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego lub ciężkich objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego należy przerwać leczenie. Hiperkalcemia Po wstrzyknięciu abaloparatydu pacjentkom z prawidłowym stężeniem wapnia obserwowano przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Maksymalne stężenie wapnia w surowicy występowało po około 4 godzinach i powracało do wartości początkowej po 24 godzinach od podania każdej dawki. Z tego powodu próbki krwi w celu oznaczenia stężenia wapnia w surowicy należy pobierać po około 24 godzinach od wykonania ostatniego wstrzyknięcia. U pacjentek, u których nie występują dodatkowe czynniki ryzyka hiperkalcemii, rutynowe monitorowanie stężenia wapnia nie jest wymagane. Hiperkalciuria i kamica moczowa Abaloparatyd może powodować hiperkalciurię.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy abaloparatyd może nasilać kamicę moczową u pacjentek z czynną kamicą moczową lub kamicą moczową w wywiadzie. W przypadku podejrzewania czynnej kamicy moczowej lub istniejącej wcześniej hiperkalciurii należy rozważyć pomiar wydalania wapnia z moczem. Długość leczenia Maksymalna całkowita długość leczenia abaloparatydem powinna wynosić 18 miesięcy. W badaniach na szczurach wykazano zwiększoną częstość występowania kostniakomięsaków w przypadku długotrwałego podawania abaloparatydu (patrz punkt 5.3). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących interakcji typu lek-lek z abaloparatydem. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne abaloparatydu prawdopodobieństwo wystąpienia potencjalnych interakcji uważa się za niewielkie. Nie ma danych dotyczących skuteczności abaloparatydu u pacjentek leczonych wcześniej lub jednocześnie bisfosfonianami lub glukokortykoidami. Jednoczesne stosowanie wazoaktywnych produktów leczniczych może predysponować do występowania niedociśnienia ortostatycznego, ponieważ działanie abaloparatydu obniżające ciśnienie krwi może ulec nasileniu, patrz punkt 4.4. Sporadyczne opisy przypadków sugerują, że hiperkalcemia może predysponować do wystąpienia działania toksycznego glikozydów naparstnicy. Ponieważ wykazano, że abaloparatyd zwiększa stężenie wapnia w surowicy, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania u pacjentek przyjmujących glikozydy naparstnicy.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ten produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie należy stosować go u kobiet, które są lub mogą być w ciąży, lub karmiących piersią (patrz punkty 4.1 i 4.3). Ciąża Produkt leczniczy Eladynos jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy abaloparatyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Eladynos jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Dane dotyczące wpływu abaloparatydu na płodność u ludzi nie są dostępne. Badania na szczurach z zastosowaniem abaloparatydu nie wykazały wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Abaloparatyd nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu abaloparatydu może wystąpić przemijające niedociśnienie ortostatyczne lub zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentki te nie powinny prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentek leczonych abaloparatydem w badaniu ACTIVE były hiperkalciuria (15,6%), zawroty głowy (11,1%), ból pleców (8,6%), nudności (8,5%), ból głowy (8,5%), ból stawów (8,4%), nadciśnienie tętnicze (6,8%), reakcja w miejscu wstrzyknięcia (6,2%) i kołatanie serca (5,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Spośród pacjentek w badaniu ACTIVE z zastosowaniem abaloparatydu, 90,3% pacjentek otrzymujących abaloparatyd i 88,4% pacjentek otrzymujących placebo zgłaszało co najmniej 1 zdarzenie niepożądane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem abaloparatydu zgłaszane u pacjentek z osteoporozą w badaniu ACTIVE i w okresie po wprowadzeniu do obrotu podsumowano w tabeli poniżej.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane sklasyfikowano według następującej konwencji MedDRA: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt często: nadwrażliwośćCzęstość nieznana: reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto: hiperkalcemia, hiperurikemia

Zaburzenia psychiczneCzęsto: bezsenność

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: zawroty głowyCzęsto: ból głowy

Zaburzenia sercaCzęsto: kołatanie serca, częstoskurcz

Zaburzenia naczynioweCzęsto: nadciśnienie tętniczeNiezbyt często: niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: nudności, ból brzucha, zaparcie, biegunka, wymiotyNiezbyt często: wzdęcie brzucha

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: świąd, wysypka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: ból pleców, ból stawów, ból kończyn, kurcze mięśni (pleców i kończyn dolnych), ból kości

Zaburzenia nerek i dróg moczowychBardzo często: hiperkalciuriaCzęsto: kamica nerkowa

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, astenia, złe samopoczucieNiezbyt często: ból

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu odstępu QT średnie zwiększenie częstości akcji serca skorygowane względem placebo wynosiło 14,5 uderzeń na minutę po 15 minutach od podania. To zwiększenie częstości akcji serca było bardziej widoczne w ciągu pierwszej godziny po podaniu dawki i u niektórych uczestniczek obserwowano je do 6 godzin. W badaniu ACTIVE częstość akcji serca mierzono godzinę po podaniu dawki na każdej wizycie związanej z badaniem, przy czym obserwowano medianę zwiększenia częstości akcji serca względem wartości sprzed podania dawki wynoszącą 14 uderzeń na minutę u pacjentek leczonych abaloparatydem w porównaniu z 7 uderzeniami na minutę u pacjentek leczonych placebo. U pacjentek, u których wystąpiło zwiększenie częstości akcji serca o > 20 uderzeń na minutę po 1 godzinie od podania pierwszej dawki, bardziej prawdopodobne było wystąpienie kołatania serca i (lub) zwiększenie częstości akcji serca o > 20 uderzeń na minutę podczas podawania kolejnego wstrzyknięcia.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane w postaci częstoskurczu i częstoskurczu zatokowego zgłaszano u 1,6% pacjentek otrzymujących abaloparatyd i u 0,4% pacjentek otrzymujących placebo. Niedociśnienie ortostatyczne U kobiet z osteoporozą pomenopauzalną zgłaszano działania niepożądane w postaci niedociśnienia ortostatycznego u 1% pacjentek otrzymujących abaloparatyd i 0,6% pacjentek z grupy placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Abaloparatyd może powodować reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasinienie, rumień, krwotok, nadwrażliwość, ból, wysypka i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Całkowita częstość występowania w grupie otrzymującej abaloparatyd wynosiła 5,3% w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo. Wyniki badań laboratoryjnych Stężenie wapnia w surowicy Abaloparatyd może powodować przemijające zwiększenie stężenia wapnia w surowicy oznaczonego po 4 godzinach od podania dawki.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania hiperkalcemii, zdefiniowanej jako stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin ≥ 2,67 mmol/l (lub ≥ 10,7 mg/dl), w grupie otrzymującej abaloparatyd była większa (3,3%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (0,4%). Kwas moczowy w surowicy Abaloparatyd zwiększał stężenia kwasu moczowego w surowicy. W badaniu ACTIVE u 25% pacjentek w grupie otrzymującej abaloparatyd występowało prawidłowe stężenie kwasu moczowego w punkcie początkowym, które po rozpoczęciu leczenia uległo zwiększeniu powyżej zakresu wartości prawidłowych, w porównaniu z 5% w grupie placebo. Hiperkalciuria i kamica moczowa W badaniu klinicznym z udziałem kobiet z osteoporozą pomenopauzalną całkowita częstość występowania współczynnika wapń: kreatynina w moczu > 0,00113 mmol/µmol (lub > 400 mg/g) był większy w grupie otrzymującej abaloparatyd niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 20% w porównaniu z 15%).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Kamicę moczową zgłaszano u 1,4% pacjentek w grupie otrzymującej abaloparatyd i 1,2% pacjentek w grupie otrzymującej placebo. Immunogenność Spośród pacjentek otrzymujących abaloparatyd przez 18 miesięcy, 42,9% wytworzyło przeciwciała przeciwko abaloparatydowi, a u 28,5% wytworzyło w warunkach in vitro przeciwciała neutralizujące. Powstawanie przeciwciał przeciwko abaloparatydowi wiąże się ze zwiększeniem klirensu abaloparatydu. Te zmiany klirensu mogą być związane z obecnością przeciwciał przeciwko abaloparatydowi utrudniającymi dokładne oznaczenie stężenia abaloparatydu w osoczu. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentkami, które wytworzyły przeciwciała lub wytworzyły w warunkach in vitro przeciwciała neutralizujące, a pacjentkami, które nie wytworzyły przeciwciał. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniach klinicznych abaloparatyd był podawany podskórnie w dawkach pojedynczych do 320 mikrogramów i w dawkach wielokrotnych do 120 mikrogramów/dobę przez 7 dni. Głównym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę były zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała. Objawy przedawkowania, których można się spodziewać, obejmują przemijającą hiperkalciurię, hiperkalcemię, nudności, wymioty, zawroty głowy, kołatanie serca, niedociśnienie ortostatyczne i ból głowy. W programie klinicznym z zastosowaniem wcześniejszej wersji wstrzykiwacza zgłoszono przypadkowe przedawkowanie u pacjentki, która otrzymała 400 mikrogramów w ciągu jednej doby (5-krotność zalecanej dawki klinicznej). U pacjentki wystąpiły astenia, ból głowy, nudności i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. W dniu przedawkowania nie oceniano stężenia wapnia w surowicy, niemniej następnego dnia stężenie wapnia w surowicy pacjentki mieściło się w zakresie wartości prawidłowych.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania Nie ma specyficznej odtrutki na abaloparatyd. Leczenie podejrzewanego przedawkowania może obejmować tymczasowe przerwanie leczenia, monitorowanie stężenia wapnia w surowicy i wdrożenie odpowiednich środków podtrzymujących, takich jak nawadnianie.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na homeostazę wapnia, hormony przytarczyc i ich analogi; kod ATC: H05AA04 Mechanizm działania Abaloparatyd to peptyd składający się z 34 aminokwasów, który jest w 41% podobny do hormonu przytarczyc [PTH(1-34)] i w 76% podobny do peptydu PTH-podobnego [PTHrP(1-34)], i jest aktywatorem szlaku sygnałowego receptora PTH1. Abaloparatyd stymuluje tworzenie nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej poprzez stymulację aktywności osteoblastów. Abaloparatyd powoduje przemijające i ograniczone zwiększenie resorpcji tkanki kostnej i zwiększa gęstość kości. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abaloparatydu podawanego raz na dobę oceniano w wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z randomizacją oraz grupą kontrolną placebo i otwartą grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek porównawczy (teryparatyd) (badanie ACTIVE) przez 18 miesięcy leczenia i 1 miesiąc obserwacji z udziałem 2 070 kobiet w okresie pomenopauzalnym w wieku od 50 do 86 lat (średnia wieku 69; 15% było w wieku < 65 lat; 65% było w wieku od 65 do ˂75 lat, a 20% było w wieku ≥ 75 lat), które włączono i zrandomizowano do otrzymywania 80 mikrogramów abaloparatydu (N = 696), placebo (N = 688) lub 20 mikrogramów teryparatydu (N = 686).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Około 76% pacjentek było rasy kaukaskiej, 19% rasy azjatyckiej, a 4% rasy czarnej. Spośród całej populacji badania, 28% było Latynosami. Kobiety przyjmowały codziennie suplementację wapnia (od 500 do 1 000 mg na dobę) i witaminy D (od 400 do 800 j.m. na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ACTIVE była częstość występowania incydentów nowych złamań kręgosłupa u pacjentek leczonych abaloparatydem w porównaniu z placebo. W punkcie początkowym średni T-score wynosił -2,9 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, -2,2 dla szyjki kości udowej oraz -1.9 dla całego stawu biodrowego. W punkcie początkowym 42% pacjentek nie doznało żadnych wcześniejszych złamań, 23% pacjentek przebyło co najmniej jedno wcześniejsze złamanie kręgów, a 43% pacjentek przebyło co najmniej jedno wcześniejsze złamanie inne niż złamanie kręgów.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na występowanie nowych złamań kręgów W badaniu ACTIVE po 18 miesiącach abaloparatyd i teryparatyd znacząco zmniejszyły ryzyko bezwzględne nowych złamań kręgów w porównaniu z placebo u pacjentek w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą (p < 0,0001; patrz tabela 2). Tabela 2 – Badanie ACTIVE: wpływ* abaloparatydu na ryzyko nowego złamania kręgów po 18 miesiącach

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	PBO (N = 600)	ABL (N = 583)	TER (N = 600)
Liczba pacjentek, u których wystąpiło złamaniekręgosłupa; n (%)	25 (4,2)	3 (0,5)	4 (0,7)
Różnica w ryzyku bezwzględnym w porównaniu z placebo† (%)(95% CI)	nie dotyczy	3,7 (2,0; 5,6)	3,5 (1,8; 5,5)

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Na podstawie zmodyfikowanej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (pacjentki, u których w punkcie początkowym i po rozpoczęciu leczenia wykonano radiogram kręgosłupa). † Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO – ABL) i (PBO – TER). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, TER = teryparatyd, CI = przedział ufności Wpływ na występowanie nowych złamań innych niż złamania kręgów W badaniu ACTIVE po 19. miesiącach częstość występowania złamań innych niż złamania kręgów była podobna w grupie otrzymującej abaloparatyd (2,7%) i teryparatyd (2,0%), i nie różniła się statystycznie w porównaniu z placebo (3,6%) (patrz tabela 3). Tabela 3 – Badanie ACTIVE: czas do wystąpienia złamania innego niż złamanie kręgów po 19 miesiącach

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	PBO (N = 688)	ABL (N = 696)	TER (N = 686)
Częstość zdarzeń oszacowana na podstawie analizy Kaplana-Meiera (%)(95% CI)	3,6(2,3; 5,4)	2,7(1,6; 4,4)	2,0(1,1; 3,4)
Liczba pacjentek, u których wystąpiło zdarzenien (%)	21 (3,1)	15 (2,2)	12 (1,7)
Różnica w ryzyku bezwzględnym w porównaniu z placebo* (%)(95% CI)	nie dotyczy	0,9(-1,1; 2,9)	1,6(-0,3; 3,5)

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO – ABL) i (PBO – TER). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, TER = teryparatyd, CI = przedział ufności Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) W badaniu ACTIVE abaloparatyd znacząco zwiększał BMD we wszystkich mierzonych lokalizacjach anatomicznych w porównaniu z placebo po 6, 12 i 18 miesiącach. Średnia zmiana procentowa BMD w 18. miesiącu wynosiła 9,1% w porównaniu z 0,5% dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 3,3% w porównaniu z 0% dla całego stawu biodrowego i 2,7% w porównaniu z -0,4% dla szyjki kości udowej odpowiednio w grupie otrzymującej abaloparatyd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (wszystkie p < 0,0001). Dla obszaru ultradystalnego kości promieniowej średnia zmiana procentowa BMD w 18. miesiącu wynosiła 1,2% w porównaniu z -1,0% w grupie otrzymującej abaloparatyd w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej abaloparatyd wykazano stałe zwiększenie w pomiarach BMD, niezależnie od wieku, lat od menopauzy, rasy, regionu geograficznego, obecności lub braku obecności wcześniejszych złamań (kręgów lub innych niż kręgów), nasilenia choroby i BMD w punkcie początkowym. Markery obrotu kostnego U kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą wykazano 90% zwiększenie stężenia markera kościotworzenia (s-PINP) po 1 miesiącu względem punktu początkowego i ten efekt utrzymywał się przez cały okres leczenia abaloparatydem. Nie wykazano zwiększenia stężenia markera resorpcji kostnej (s-CTX) po 1 miesiącu, ale wykazano przemijające 22% zwiększenie względem punktu początkowego po 3 miesiącach, po czym po zakończeniu leczenia wracało do wartości z punktu początkowego. Postępowanie po leczeniu Badanie przedłużone Po zakończeniu badania ACTIVE, 963 pacjentki zostały włączone do badania przedłużonego ACTIVExtend prowadzonego metodą otwartej próby, w którym wszystkie pacjentki otrzymywały leczenie 70 mg alendronianu (ALN) tygodniowo oraz suplementację wapnia i witaminy D do 24 miesięcy.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tym badaniem objęto 494 pacjentki, które wcześniej otrzymywały placebo, i 469 pacjentek, które wcześniej otrzymywały abaloparatyd. Pacjentki, które w trakcie badania ACTIVE otrzymywały teryparatyd, nie kwalifikowały się do udziału w badaniu ACTIVExtend. Wyniki dotyczące zmniejszenia ryzyka złamania kręgów po 43 miesiącach od randomizacji przedstawiono w tabeli 4. Wpływ na występowanie nowych złamań kręgów – badanie przedłużone W badaniu ACTIVExtend po 43 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały abaloparatyd/ALN, obserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego nowych złamań kręgów w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały placebo/ALN (p < 0,0001; patrz tabela 4). Nie badano leczenia alendronianem po stosowaniu teryparatydu. Tabela 4 – Badanie ACTIVExtend: wpływ* abaloparatydu/ALN na ryzyko nowego złamania kręgów po 43 miesiącach†

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	PBO/ALN (N = 489)	ABL/ALN (N = 457)
Liczba pacjentek, u których wystąpiło złamaniekręgosłupa; n (%)	26 (5,3)	4 (0,9)
Różnica w ryzyku bezwzględnym w porównaniu z placebo/ALN‡ (%)(95% CI)	nie dotyczy	4,4(2,3; 6,9)

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Na podstawie zmodyfikowanej populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (pacjentki, u których w punkcie początkowym i po rozpoczęciu leczenia wykonano radiogram kręgosłupa). † Początek leczenia alendronianem w 19. miesiącu ‡ Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, ALN = alendronian, CI = przedział ufności Wpływ na występowanie nowych złamań innych niż złamania kręgów – badanie przedłużone W badaniu ACTIVExtend po 43 miesiącach u pacjentek, które otrzymywały abaloparatyd/ALN, obserwowano liczbowe zmniejszenie ryzyka złamań innych niż złamania kręgów w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały placebo/ALN. Częstość występowania złamań innych niż złamania kręgów w grupie otrzymującej abaloparatyd/ALN (4,2%) nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,7%) (patrz tabela 5). Tabela 5 – Badanie ACTIVExtend: czas do wystąpienia złamania innego niż złamanie kręgów po 43 miesiącach*

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	PBO/ALN (N = 494)	ABL/ALN (N = 469)
Częstość zdarzeń oszacowana na podstawie analizy Kaplana-Meiera (%)(95% CI)	6,7(4,8; 9,3)	4,2(2,7; 6,4)
Liczba pacjentek, u których wystąpiło zdarzenien (%)	32 (6,5)	19 (4,1)
Różnica w ryzyku bezwzględnym w porównaniu z placebo/ALN† (%)(95% CI)	nie dotyczy	2,5(-0,4; 5,4)

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Początek leczenia alendronianem w 19. miesiącu † Różnicę w ryzyku bezwzględnym obliczano jako (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = placebo, ABL = abaloparatyd, ALN = alendronian, CI = przedział ufności Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. bone mineral density, BMD) – badanie przedłużone Średnia zmiana procentowa BMD w 43. miesiącu wynosiła 14,7% w porównaniu z 6,8% dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 6,3% w porównaniu z 2,9% dla całego stawu biodrowego, 5,0% w porównaniu z 1,6% dla szyjki kości udowej oraz 1,1% w porównaniu z 1,1% dla obszaru ultradystalnego kości promieniowej odpowiednio w grupie otrzymującej abaloparatyd/ALN w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/ALN. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań abaloparatydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym mediana (zakres) czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia abaloparatydu w dawce 80 mikrogramów wynosiła 0,5 h (0,25 do 0,52 h). Bezwzględna biodostępność abaloparatydu u zdrowych uczestniczek po podaniu podskórnym dawki 80 mikrogramów wynosiła około 39%. Dystrybucja Wiązanie abaloparatydu z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło około 70%. Objętość dystrybucji wynosiła około 45 l. Metabolizm Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących metabolizmu lub wydalania abaloparatydu. Metabolizm abaloparatydu polega na niespecyficznej proteolitycznej degradacji do mniejszych fragmentów peptydowych, po czym następuje eliminacja przez nerki. Badania in vitro wykazały, że abaloparatyd, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni pozorny całkowity klirens w osoczu po podaniu podskórnym wynosi 168 l/h u zdrowych pacjentek, a średni okres półtrwania abaloparatydu wynosi około 1 h. Fragmenty peptydów są eliminowane głównie przez nerki. Nie można wykluczyć czynnego wydzielania abaloparatydu przez nerki. Abaloparatyd nie jest substratem transporterów nerkowych P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 lub MATE2K. Ponadto abaloparatyd nie hamuje transporterów P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro w istotnych klinicznie stężeniach. Liniowość Ogólnie ekspozycja ogólnoustrojowa na abaloparatyd zwiększała się wraz ze zwiększaniem dawki podskórnej od 5 mikrogramów do maksymalnie 240 mikrogramów. Obserwowano ogólną tendencję do mniej niż proporcjonalnego do dawki wzrostu ekspozycji ogólnoustrojowej na abaloparatyd i nie obserwowano jej dalszego wzrostu po zwiększeniu dawki do 280 mikrogramów i 320 mikrogramów.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na abaloparatyd zwiększała się wraz ze zmniejszającym się CrCl. U pacjentek z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby występowało zwiększenie C max odpowiednio o 3%, 28% i 44% oraz zwiększenie AUC odpowiednio o 17%, 68% i 113% w porównaniu z pacjentkami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie przeprowadzono badań u pacjentek poddawanych dializie z powodu przewlekłej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Abaloparatyd jest peptydem, a nie inhibitorem bądź induktorem enzymów metabolizujących leki stosowane w chorobach wątroby. Eliminacja następuje poprzez proteolityczną degradację i wydalanie nerkowe, i jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały jakikolwiek istotny wpływ na ekspozycję na abaloparatyd. U tych pacjentek nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie wykazano żadnych różnic w farmakokinetyce abaloparatydu zależnych od wieku, w tym u kobiet w okresie pomenopauzalnym w wieku od 49 do 86 lat.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości na szczurach abaloparatyd prowadził do zwiększenia ogólnej częstości występowania kostniakomięsaka przy dawkach 4-krotnie większych niż ekspozycja ogólnoustrojowa obserwowana u ludzi po podaniu dawki podskórnej 80 mikrogramów, obliczanej przez porównania wartości AUC. Zmiany neoplastyczne związane z leczeniem abaloparatydem obejmowały zależne od dawki zwiększenie występowania kostniakomięsaków i kostniaków zarodkowych. Częstość występowania i najwcześniejsze wystąpienie guzów były podobne zarówno u samców, jak i samic szczurów. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka jest nieznane, niemniej należy unikać stosowania abaloparatydu u pacjentek z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka. W badaniach toksykologicznych na szczurach i małpach obserwowano mineralizację tkanek miękkich przy dawkach, odpowiednio, około 2- i 3-krotnie większych niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi w przypadku podawania podskórnego dawki 80 mikrogramów na dobę.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie podskórne abaloparatydu w dawkach około 0,3-, 2,4- i 3,8-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi w przypadku podawania podskórnego dawki 80 mikrogramów na dobę przytomnemu psu prowadziło do zależnego od dawki przemijającego zwiększenia częstości akcji serca trwającego około 3 godzin; miało marginalny wpływ na średnie ciśnienie tętnicze krwi. Ponadto abaloparatyd miał marginalny wpływ na odstęp QTc, przy czym obserwowano nieistotną tendencję do zmniejszania odstępu QTc wraz ze zwiększaniem dawki, co jest spójne z minimalnym wpływem na prądy potasowe przepływające przez kanały jonowe typu hERG i włókna Purkinjego w klinicznie istotnych stężeniach. Abaloparatyd nie wykazywał działania genotoksycznego ani mutagennego w standardowym zestawie testów. Nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju zarodka i płodu ani rozwoju prenatalnego i poporodowego u samic zwierząt, ponieważ populacją docelową abaloparatydu są kobiety w okresie pomenopauzalnym.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na płodność samców oceniano u szczurów, i nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców przy dawkach 27-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi w przypadku dawek podskórnych 80 mikrogramów na dobę.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fenol Woda do wstrzykiwań Octan sodu trójwodny (do dostosowania pH) Kwas octowy (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym zastosowaniu lub po wyjęciu z lodówki wstrzykiwacz należy przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Należy go użyć w ciągu 30 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło silikonowane typu I) z tłokiem (guma chlorobutylowa), karbowanym wieczkiem (uszczelnienie z gumy chlorobutylowej)/aluminium umieszczony w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 ml roztworu (30 dawek).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każdy wstrzykiwacz powinien być używany wyłącznie przez jedną pacjentkę. Do każdego wstrzyknięcia musi być użyta nowa, jałowa igła. Wstrzykiwacz należy używać wyłącznie z igłami długości 8 mm i grubości 31 G. Do produktu leczniczego nie dołączono igieł. Wstrzykiwacza nie należy przechowywać z zamocowaną igłą. Produktu leczniczego Eladynos nie stosować, jeśli roztwór jest mętny, zabarwiony lub zawiera cząstki stałe. Przed rozpoczęciem stosowania wstrzykiwacza po raz pierwszy należy przeczytać i zrozumieć instrukcję dotyczącą używania wstrzykiwacza. Szczegółowa „Instrukcja użycia“ jest dołączona do pudełka ze wstrzykiwaczem. Wstrzykiwanie produktu leczniczego Eladynos

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Krok 1 Sprawdzenie wstrzykiwacza z produktem leczniczym Eladynoswstrzykiwacz.

Krok 2 Zamocowanie igły do wstrzykiwacza z produktem leczniczym Eladynospodczas wprowadzania. Wstrzykiwacz nie będzie działać, jeśli igła nie będzie odpowiedniozamocowana. Nie dokręcać nadmiernie, ponieważ może to utrudnić usunięcie igły.wstrzyknięcia.

Krok 3 Tylko w Dniu 1 – Testowanie wstrzykiwacza z lekiem Eladynos przed pierwszymwstrzyknięciemjednokrotnego przetestowania wstrzykiwacza, aby potwierdzić jego prawidłowe działanie.we wstrzykiwaczu szybko zabraknie leku. Dlatego Krok 3 należy wykonywać jeden raz dla każdego wstrzykiwacza, tylko w Dniu 1, przed pierwszym wstrzyknięciem.płyn w postaci kropli lub strumienia. Jeśli nie będzie widoczny żaden płyn, patrz„Rozwiązywanie problemów” w „Instrukcji użycia” na końcu ulotki dla pacjenta.

Krok 4 Ustawienie dawki na wstrzykiwaczu z produktem leczniczym Eladynoswskaże „•80”. Wstrzykiwacz jest teraz gotowy do wykonania wstrzyknięcia.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Przed użyciem wstrzykiwacza należy sprawdzić etykietę, aby upewnić się, że to właściwy  Należy zanotować datę Dnia 1 w przeznaczonym do tego miejscu na pudełku. Wstrzykiwacza nie należy używać dłużej niż przez 30 kolejnych dni. Po 30 dniach od pierwszego użycia wstrzykiwacz należy usunąć.  Zdjąć nasadkę z wstrzykiwacza.  Sprawdzić wkład z produktem leczniczym Eladynos. Płyn powinien być przejrzysty, bezbarwny i wolny od cząstek stałych; w przeciwnym razie nie należy go stosować. Płyn może zawierać niewielkie pęcherzyki powietrza; jest to normalne.  Usunąć papier ochronny z nowej strzykawki.  Trzymając igłę z umieszczoną na nią nasadką prosto, nałożyć ją na wstrzykiwacz i przykręcić do oporu. Upewnić się, że igła jest trzymana prosto, aby nie wygięła się  Zdjąć zewnętrzną nasadkę igły i zachować w celu ponownego użycia po wykonaniu  Delikatnie zdjąć wewnętrzną nasadkę igły i usunąć.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Wstrzykiwacz zawiera lek na 30 dni oraz niewielką dodatkową ilość w celu  Uwaga: W przypadku testowania wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem  Od Dnia 2 do Dnia 30 nie należy ponownie testować wstrzykiwacza, należy przejść bezpośrednio do Kroku 4 w celu ustawienia dawki do wstrzyknięcia.  Należy przekręcić pokrętło ustawiania dawki na wstrzykiwaczu w kierunku od siebie (w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara), aż do oporu. Okienko wskazania dawki wskaże „•80” .  Trzymać wstrzykiwacz igłą skierowaną ku górze.  Nacisnąć zielony przycisk wstrzykiwania , aż do oporu. Na końcu igły będzie widoczny  Okienko wskazania dawki wskaże „•0” .  Należy przekręcić białe pokrętło na wstrzykiwaczu w kierunku od siebie (w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara), aż do oporu i aż okienko wskazania dawki

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Krok 5 Wybór i oczyszczenie miejsca wstrzyknięciaw czystą skórę. Nie wstrzykiwać w obszary na brzuchu, w których skóra jest delikatna, posiniaczona, zaczerwieniona, łuszcząca się lub twarda. Należy omijać obszary z bliznami lub rozstępami.i pozostawić do wyschnięcia.

Krok 6 Podawanie wstrzyknięcia za pomocą wstrzykiwacza z lekiem EladynosWSZYSTKICH wymienionych poniżej zdarzeń i wyświetlenia wartości „•0”.ze skóry, a NASTĘPNIE zwolnić przycisk.

Krok 7 Usuwanie igły ze wstrzykiwaczaz umieszczoną na niej nasadką odłączy się.

Krok 8 Po wstrzyknięciuprzyłożyć bawełniany wacik lub gazik, aby zatrzymać krwawienie. Można również przykryć miejsce wstrzyknięcia małym plastrem samoprzylepnym.

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Wstrzyknięcia należy podawać w podbrzusze. Należy unikać wstrzykiwania w promieniu 5 cm od pępka.  Należy codziennie zmieniać miejsce wstrzyknięcia na brzuchu. Wstrzykiwać wyłącznie  Należy przetrzeć miejsce wstrzyknięcia za pomocą wacika nasączonego alkoholem  Po oczyszczeniu nie dotykać ani nie wachlować miejsca wstrzyknięcia, ani nie dmuchać na miejsce wstrzyknięcia.  Uwaga: może być zalecane uchwycenie fałdu skóry w miejscu, w którym ma zostać wykonane wstrzyknięcie. Po wprowadzeniu igły w skórę rozluźnić uchwycony fałd skóry.  Wprowadzić igłę w skórę pod kątem prostym.  Przycisnąć i PRZYTRZYMAĆ zielony przycisk do momentu wystąpienia  Należy przytrzymać przez 10 sekund , aby podać pełną dawkę, wysunąć wstrzykiwacz  Ostrożnie umieścić zewnętrzną nasadkę igły z powrotem na igłę. Następnie ostrożnie wcisnąć zewnętrzną nasadkę igły, aż zaskoczy na miejsce, do oporu.  Odkręcić igłę z umieszczoną na niej nasadką (tak jak odkręca się nakrętkę z butelki).

CHPL leku Eladynos, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Aby odkręcić igłę z umieszczoną na niej nasadką, należy ścisnąć nasadkę u podstawy, następnie przekręcić ją 8 lub więcej razy, po czym delikatnie pociągnąć, aż igła  Uwaga: Podczas odkręcania igły nie naciskać na zewnętrzną nasadkę igły.  Uwaga: Podczas odkręcania igły powinien być widoczny coraz większy odstęp między zewnętrzną nasadką igły a wstrzykiwaczem.  Umieścić mocno nasadkę wstrzykiwacza z powrotem na wstrzykiwaczu.  Pomiędzy wstrzyknięciami nasadkę należy pozostawić na wstrzykiwaczu z produktem leczniczym Eladynos.  Może wystąpić niewielkie krwawienie, jest to normalne. Nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia. W przypadku wystąpienia niewielkiego krwawienia należy w razie potrzeby Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.