Decytabina – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dacogen 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg decytabiny. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań, każdy ml koncentratu roztworu zawiera 5 mg decytabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda fiolka zawiera 0,29 mmol sodu (E524). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały liofilizowany proszek.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dacogen jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z nowo rozpoznaną po raz pierwszy lub kolejny ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikują się do standardowej indukcji chemioterapii.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Dacogen należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dawkowanie W cyklu leczenia, produkt Dacogen podaje się w dawce 20 mg/m 2 powierzchni ciała we wlewie dożylnym w ciągu 1 godziny, powtarzanym codziennie przez 5 kolejnych dni (np. w sumie 5 dawek na cykl leczenia). Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 20 mg/m 2 , a całkowita dawka w cyklu leczenia nie może przekraczać 100 mg/m 2 . W razie pominięcia dawki należy wznowić leczenie tak szybko jak to możliwe. Cykl należy powtarzać co 4 tygodnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i stwierdzanej toksyczności. Zaleca się, by pacjenci otrzymywali co najmniej 4 cykle; jednakże do uzyskania całkowitej lub częściowej remisji może być konieczne zastosowanie więcej niż 4 cykli.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie można kontynuować tak długo, jak pacjent wykazuje odpowiedź, odnosi z niego korzyści lub wykazuje stablilizację, np. przy braku jawnej progresji. Jeśli po 4 cyklach wartości hematologiczne u pacjenta (np. liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofili) nie wróciły do poziomów przed leczeniem lub jeśli następuje progresja choroby (zwiększa się liczba blastocytów na obwodzie lub zmniejsza się liczba blastocytów w szpiku kostnym), można uznać pacjenta za niereagującego na leczenie i należy rozważyć alternatywne leczenie. Nie zaleca się rutynowego zapobiegania nudnościom i wymiotom lecz można je stosować w razie potrzeby. Postępowanie z mielosupresją i związanymi z nią powikłaniami Supresja szpiku i zdarzenia niepożądane związane z mielosupresją (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i gorączka neutropeniczna) często występują u leczonych i nieleczonych pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Powikłania mielosupresji obejmują zakażenia i krwawienie.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie może być wstrzymane przez lekarza prowadzącego, jeśli u pacjenta stwierdza się powikłania związane z mielosupresją takie jak opisane poniżej:  gorączka neutropeniczna (temperatura ≥ 38,5°C i bezwzględna liczba neutrofilów < 1000/µl);  czynne wirusowe, bakteryjne lub grzybicze zakażenie (np. wymagające podawania dożylnych leków przeciwzakaźnych lub dodatkowej opieki);  krwotoki (żołądkowo-jelitowy, moczowo-płciowy, płucny z liczbą płytek krwi < 25 000/µl lub jakikolwiek krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym). Leczenie produktem Dacogen można wznowić, gdy nastąpi poprawa tych stanów lub stabilizacja za pomocą odpowiedniego leczenia (terapia przeciwinfekcyjna, przetoczenia krwi lub stosowanie czynników wzrostu). W badaniach klinicznych, u około jednej trzeciej pacjentów otrzymujących produkt Dacogen, konieczne było opóźnienie podania dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Ponieważ nie ustalono skuteczności, nie należy stosować produktu leczniczego Dacogen u dzieci z AML w wieku < 18 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt Dacogen podaje się we wlewie dożylnym. Nie jest konieczny centralny port żylny. Instrukcje przygotowywania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Podczas leczenia produktem Dacogen może dochodzić do mielosupresji i powikłań związanych z mielosupresją, w tym zakażeń i krwawień, które występują u pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Dlatego, u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko ciężkich infekcji (jakimikolwiek patogenami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi), z możliwym skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i niezwłocznie leczyć. W badaniach klinicznych większość pacjentów miało mielosupresję stopnia 3. lub 4. U większości pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami stopnia 2. stwierdzano pogorszenie supresji oraz, znacznie częściej niż u pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami, stopnia 1. lub 0. Mielosupresja powodowana przez produkt Dacogen jest odwracalna.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy systematycznie badać pełną morfologię krwi oraz liczbę płytek krwi wg wskazań klinicznych oraz przed każdym cyklem leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpi mielosupresja lub powikłania związane z mielosupresją, leczenie produktem Dacogen można przerwać i (lub) można zastosować środki wspomagające (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc) bez objawów, o etiologii zakaźnej. Aby wykluczyć ILD, należy dokładnie zbadać pacjentów z ostrym wystąpieniem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych. W razie potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie ustalono stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności wątroby, należy zachować ostrożność. Należy wykonać badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy zachować ostrożność. Należy wykonać badania czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2). Choroby serca Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca, byli wykluczeni z badań klinicznych i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Dacogen u tych pacjentów.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją czynności serca, w niektórych przypadkach odwracalną po przerwaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu wspomagającym. Należy obserwować pacjentów, szczególnie z chorobą serca w wywiadzie, w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych przy pierwszym wystąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu Dacogen do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 0,5 mmola potasu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera 0,29 mmola (6,67 mg) sodu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera od 13,8 mg do138 mg (0,6 – 6 mmoli) sodu w dawce (w zależności od rodzaju użytego do rozcieńczenia płynu do infuzji), co odpowiada 0,7-7% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań decytabiny dotyczących interakcji. Istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami, które także są aktywowane w procesie fosforylacji sekwencyjnej (za pomocą wewnątrzkomórkowej fosfokinazy) i (lub) metabolizowane przez enzymy biorące udział w inaktywacji decytabiny (np. dezaminaza cytydynowa). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania decytabiny z tymi substancjami czynnymi. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na decytabinę Nie przewiduje się interakcji metabolicznych związanych z cytochromem (CYP) 450, gdyż metabolizm decytabiny nie przebiega tym szlakiem, lecz w procesie deaminacji oksydacyjnej. Wpływ decytabiny na jednocześnie podawane produkty lecznicze Ponieważ decytabina in vitro słabo wiąże się z białkami osocza (< 1%), jest mało prawdopodobne by wypierała jednocześnie podawane produkty lecznicze z ich wiązań białkowych.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Decytabina jest in vitro słabym inhibitorem transportu przy udziale glikoproteiny P i dlatego także nie oczekuje się wpływu na transport jednocześnie podawanych produktów leczniczych przy udziale glikoproteiny P (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjał genotoksyczny decytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem Dacogen i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie doprowadzili do poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania produktu Dacogen i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie badano stosowania decytabiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Dacogen u kobiet w ciąży. Badania wykazały, że decytabina jest teratogenna u szczurów i myszy (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Dacogen nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy decytabina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt Dacogen jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią; dlatego jeśli jest konieczne stosowanie tego leku, należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu decytabiny na płodność u ludzi. W przedklinicznych badaniach zwierząt wykazano, że decytabina wpływała na płodność u samców i była mutagenna.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na możliwość wywołania przez produkt Dacogen niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym uzyskały poradę odnośnie możliwości zamrożenia komórek jajowych.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Dacogen wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Z tego powodu należy zalecać ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej (≥ 35%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były gorączka, niedokrwistość i małopłytkowość. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (≥ 20%) były zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna i niedokrwistość. W badaniach klinicznych, 30% pacjentów stosujących produkt Dacogen i 25% pacjentów z grupy kontrolnej miało zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. W grupie badanej otrzymującej produkt Dacogen, częstość rezygnacji z leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była większa u kobiet niż u mężczyzn (43% vs 32%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone u 293 pacjentów z ostrą białaczką szpikową, leczonych produktem Dacogen.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia dane z badań klinicznych ostrej białaczki szpikowej oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z kategorią częstości. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania produktu Dacogen

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość(wszystkie stopnie)	Działanie niepożądane	Częstość
Wszystkiestopniea (%)	Stopnie3.-4.a (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc*	24	20
zakażenie dróg moczowych*	15	7
Wszystkie pozostałe zakażenia (wirusowe, bakteryjne,grzybicze)*, b, c, d	63	39
Często	wstrząs septyczny*	6	4
posocznica*	9	8
zapalenie zatok	3	1
Nowotwory łagodne,złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Nieznana	zezpół różnicowania	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	gorączka neutropeniczna*	34	32
neutropenia*	32	30
małopłytkowość*,e	41	38
niedokrwistość	38	31
leukopenia	20	18

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

	Niezbyt często	pancytopenia*	< 1	< 1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktycznaf	1	< 1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	hiperglikemia	13	3
Zaburzenia układunerwowego	Bardzoczęsto	ból głowy	16	1
Zaburzenia serca	Niezbyt często	kardiomiopatia	< 1	< 1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	krwawienie z nosa	14	2
Nieznana	śródmiąższowa choroba płuc	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	biegunka	31	2
wymioty	18	1
nudności	33	< 1
Często	zapalenie jamy ustnej	7	1
Nieznana	zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenieokrężnicy, zapalenie kątnicy*	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	nieprawidłowa czynność wątroby	11	3
Często	hiperbilirubinemiag	5	< 1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Niezbyt często	ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a)	< 1	ND
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka	48	9

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

a Kryteria stopniowania działań niepożądanych wg Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria b Z wyjątkiem zapalenia płuc, zakażenia dróg moczowych, posocznicy, wstrząsu septycznego i zapalenia zatok. c Najczęściej zgłaszanymi „innymi zakażeniami” w badaniu DACO-016 były: opryszczka jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła. d W tym infekcyjne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy. e Obejmuje krwotok związany z małopłytkowością, w tym przypadki zgonów. f Obejmuje preferowane określenia: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, wstrząs anafilaktoidalny. g W badaniach klinicznych AML i zespołu mielodysplastycznego (MDS), hiperbilirubinemię zgłaszano u 11% badanych dla wszystkich stopni i u 2% badanych dla stopni 3.-4. * Obejmuje zdarzenia zakończone zgonem.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

ND = nie dotyczy Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem produktem Dacogen, były gorączka neutropenicznaa, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość i leukopenia. U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano ciężkie, związane z krwawieniem, działania niepożądane, niektóre prowadzące do zgonu, takie jak krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym (2%) i krwotok żołądkowo-jelitowy (2%), w kontekście ciężkiej małopłytkowości. Z hematologicznymi działaniami niepożądanymi należy postępować rutynowo badając pełną morfologię krwi, i w razie potrzeby, szybko podając leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające obejmuje podawanie profilaktyczne antybiotyków i (lub) czynnika wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii i przetoczenia krwi w niedokrwistości lub małopłytkowości, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Stany, kiedy należy wstrzymać podawanie decytabiny, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniami, z możliwym skutkiem śmiertelnym, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc i inne zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze), występujące u pacjentów otrzymujących decytabinę. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia decytabiną zgłaszano przypadki zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy i kątnicy. Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy może prowadzić do powikłań septycznych ze skutkiem śmiertelnym. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc) bez objawów o etiologii zakaźnej. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Zespół różnicowania może wystąpić z lub bez towarzyszącej leukocytozy. Może wystąpić także zespół przesiąkania włośniczek i koagulopatia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa z badania fazy I/II, oceniajacego właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo i skuteczność produktu Dacogen u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 14 lat) z nawrotową lub lekooporną AML (n = 17) (patrz punkt 5.1). Nie obserwowano żadnych nowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem w tym badaniu u dzieci.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma bezpośredniej wiedzy o przedawkowaniu u ludzi ani specyficznego antidotum. Jednakże, wczesne dane z badania klinicznego opublikowane w literaturze dla dawek ponad 20-krotnie przewyższających obecną dawkę terapeutyczną, zgłaszały zwiększoną mielosupresję, w tym neutropenię i małopłytkowość. Toksyczność prawdopodobnie objawia się zaostrzeniem działań niepożądanych, głównie mielosupresją. Leczenie przedawkowania powinno być leczeniem wspomagającym.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, antymetabolity, analogi pirymidyn; kod ATC: L01BC08 Mechanizm działania Decytabina (5-aza-2  -deoksycytydyna) jest analogiem deoksynukleozydowym cytydyny, który w małych dawkach hamuje selektywnie metylotransferazy DNA, powodując hipometylację promotorów genów, co może skutkować reaktywacją genów supresorowych nowotworów, indukcją różnicowania komórkowego lub starzenia się komórek z następującą zaprogramowaną śmiercią komórki. Dane z badań klinicznych Stosowanie produktu Dacogen było przedmiotem otwartego, randomizowanego, wieloośrodkowego badania III fazy (DACO-016) u pacjentów z nowo rozpoznaną po raz pierwszy lub kolejny ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Dacogen (n = 242) porównywano z terapią z wyboru (TC, n = 243), na którą składały się wybrane przez pacjenta po poradzie lekarza: wyłącznie terapia wspomagająca (n = 28; 11,5%) lub cytarabina podawana podskórnie w dawce 20 mg/m 2 raz na dobę, przez kolejnych 10 dni, powtarzane co 4 tygodnie (n = 215; 88,5%). Produkt Dacogen podawano w dawce 20 mg/m 2 raz na dobę w 1- godzinnym dożylnym wlewie przez kolejnych 5 dni, powtarzane co 4 tygodnie. Osoby, które uznano za kandydatów do standardowej indukcji chemioterapii, nie zostały włączone do badania, jak wykazano w charakterystyce wyjściowej poniżej. Mediana wieku w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT) wyniosła 73 lata (zakres od 64 do 91 lat). 36% osób badanych miało niekorzystne rokowanie cytogenetyczne w punkcie wyjścia. Pozostałe osoby badane miały pośrednie rokowanie cytogenetyczne. Pacjentów z korzystnym rokowaniem cytogenetycznym nie włączono do badania.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

25% osób badanych miało status wydolności ECOG ≥ 2. 81% osób badanych miało istotne choroby współistniejące (np.: zakażenie, zaburzenia serca, zaburzenia płuc). Liczebność pacjentów leczonych produktem Dacogen wynosiła: rasa biała 209 (86,4%) i rasa azjatycka 33 (13,6%). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek całkowitych remisji oceniany przez niezależnych ekspertów. Trzeciorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolnego od progresji choroby i czasu wolnego od zdarzeń. Mediana czasu przeżycia całkowitego w populacji ITT wyniosła 7,7 miesięcy u osób leczonych produktem Dacogen w porównaniu do 5,0 miesięcy u osób w grupie TC (współczynnik ryzyka HR = 0,85; 95% CI: 0,69; 1,04; p = 0,1079). Ta różnica nie uzyskała znamienności statystycznej, jednakże stwierdzono trend w kierunku poprawy przeżywalności z 15% zmniejszeniem ryzyka zgonu u osób w grupie otrzymującej produkt Dacogen (Wykres 1).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy usunięto terapie potencjalnie modyfikujące chorobę (np.: indukcja chemioterapii lub czynnik hipometylujący) analiza wskaźnika przeżycia całkowitego wykazała 20% zmniejszenie ryzyka zgonu u osób w grupie otrzymującej produkt Dacogen [HR = 0,80; (95% CI: 0,64; 0,99), wartość p = 0,0437)]. 100. N Zgon (%) Mediana 95% CI DACOGEN 242 197 (81) 7,7 (6,2; 9,2) Cała grupa TC 243 199 (82) 5,0 (4,3; 6,3) 80. HR (95% CI): 0,85 (0,69; 1,04) Wartość p w teście log-rank: 0,1079 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek żyjących osób badanych Wykres 1. Czas przeżycia całkowitego (populacja ITT)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem			Czas (miesiące)
DACOGEN 242	137	65	28	12	1	0
Wszyscy TC 243	107	55	19	7	4	0

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie dojrzałych danych dotyczących przeżywalności z dodatkowym 1 rokiem, wpływ produktu Dacogen na czas przeżycia całkowitego, wykazano kliniczną poprawę w porównaniu do grupy TC (7,7 miesięcy vs. 5,0 miesięcy, odpowiednio, współczynnik ryzyka = 0,82; 95% CI: 0,68; 0,99; nominalna wartość p = 0,0373, Wykres 2). Wykres 2. Analiza danych dojrzałego czasu przeżycia całkowitego (populacja ITT)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. N Zgony (%) Mediana 95% CI DACOGEN 242 219 (90) 7,7 (6,2; 9,2) Cała grupa TC243 Odsetek żyjących osób badanych 80 227 (93) 5,0 (4,3; 6,3) HR (95% CI): 0,82 (0,68; 0,99) Wartość p w teście log-rank:0,0373 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Czas (miesiące)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DACOGEN 242	137	78	50	28	11	2	0	0
Wszyscy TC 243	107	68	35	20	10	4	2	0

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem W oparciu o wstępną analizę w populacji ITT, osiągnięto statystycznie znamienną różnicę w całkowitym odsetku odpowiedzi (CR + CRp) na korzyść osób w grupie Dacogen, 17,8% (43/242), w porównaniu do grupy TC, 7,8% (19/243); różnica terapii 9,9% (95% CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Mediany czasu do najlepszej odpowiedzi i czasu trwania najlepszej odpowiedzi u pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRp wynosiły, odpowiednio, 4,3 miesiące i 8,3 miesięcy. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby był znacząco dłuższy u osób z grupy Dacogen, 3,7 miesięcy (95% CI: 2,7; 4,6), w porównaniu z osobami z grupy TC, 2,1 miesięcy (95% CI: 1,9; 3,1); współczynnik ryzyka 0,75 (95% CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Wyniki te oraz pozostałe punkty końcowe przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Pozostałe punkty końcowe skuteczności w badaniu DACO-016 (populacja ITT)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Dacogen n = 242	TC (łącznie) n = 243	wartość-p
CR + CRp	43 (17,8%)	19 (7,8%)	0,0011

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	OR = 2.5(1,40; 4,78)b
CR	38 (15,7%)	18 (7,4%)	–
EFSa	3,5(2,5; 4,1)b	2,1(1,9; 2,8)b	0,0025
HR = 0,75(0,62; 0,90)b
PFSa	3,7(2,7; 4,6)b	2,1(1,9; 3,1)b	0,0031
HR = 0,75(0,62; 0,91)b

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CR = całkowita remisja; CRp = całkowita remisja z niezupełnym powrotem płytek krwi do normy, EFS = czas wolny od zdarzeń, PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby, OR = iloraz szans, HR = współczynnik ryzyka – = nie oceniano a Opisana jako mediana czasu w miesiącach b 95% przedział ufności Odsetki przeżycia całkowitego i całkowitej remisji w wybranych wcześniej podgrupach chorobowych (tj. ryzyka cytogenetycznego, punktacji Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], wieku, typu ostrej białaczki szpikowej i wyjściowej liczby blastocytów w szpiku kostnym) były spójne z wynikami w całej badanej populacji. Stosowanie produktu Dacogen jako terapii wstępnej badano również w otwartym, jednoramiennym badaniu II fazy (DACO-017) u 55 osób > 60 lat z ostrą białaczką szpikową zgodnie z klasyfikacją WHO. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita remisja (CR), oceniana przez niezależnych ekspertów. Drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dacogen podawano w dawce 20 mg/m 2 raz na dobę w 1-godzinnym dożylnym wlewie przez kolejnych 5 dni, co powtarzano co 4 tygodnie. W analizie ITT, odsetek CR 23,6% (95% CI: 13,2; 37) stwierdzono u 13/55 osób otrzymujących Dacogen. Mediana czasu do osiągnięcia CR wyniosła 4,1 miesięcy, a mediana czasu trwania CR wyniosła 18,2 miesięcy. Mediana czasu przeżycia całkowitego w populacji ITT wyniosła 7,6 miesięcy (95% CI: 5,7; 11,5). Nie zbadano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową lub białaczką OUN. Dzieci i młodzież Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy I/II oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Dacogen, podawanego sekwencyjnie z cytarabiną u dzieci w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie AML.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie, w badaniu wzięło udział 17 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Dacogen w dawce 20 mg/m 2 , z czego 9 pacjentów otrzymywało cytarabinę w dawce 1 g/m 2 , a 8 pacjentów otrzymywało cytarabinę w maksymalnej tolerowanej dawce 2 g/m 2 . Wszyscy pacjenci przerwali badane terapie. Przyczyny przerwania leczenia obejmowały: progresję choroby (12 osób [70,6%]), przygotowania do przeszczepienia (3 [17,6%]), decyzję badacza (1 [5,9%]) i „inne” (1 [5,9%]). Zgłaszane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Dacogen u dorosłych (patrz punkt 4.8). W oparciu o te negatywne wyniki, produktu Dacogen nie należy stosować u dzieci z AML w wieku < 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane o populacyjnych parametrach farmakokinetycznych (PK) decytabiny uzyskano z 3 badań klinicznych u 45 pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), stosujących schemat 5-dniowy. W każdym z badań oceniano parametry PK decytabiny w piątym dniu pierwszego cyklu leczenia. Dystrybucja Farmakokinetykę decytabiny po 1-godzinnym dożylnym wlewie opisuje liniowy model dwu- kompartmentowy, charakteryzujący się szybką eliminacją z kompartmentu centralnego i względnie wolną dystrybucją z kompartmentu obwodowego. W Tabeli 3 przedstawiono parametry farmakokinetyczne decytabiny dla typowego pacjenta (masa ciała 70 kg/p.c. 1,73 m 2 ). Tabela 3: Podsumowanie analizy populacyjnych parametrów PK dla typowego pacjenta otrzymującego 1-godzinne wlewy produktu Dacogen w dawce 20 mg/m 2 na dobę przez 5 dni co 4 tygodnie

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr a	Wartość prognozowana	95% CI
Cmax (ng/ml)	107	88,5 – 129
AUCcum (ng.h/ml)	580	480 – 695
t1/2 (min)	68,2	54,2 – 79,6
Vdss (L)	116	84,1 – 153
CL (L/h)	298	249 – 359

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a Sumaryczna dawka w cyklu wynosiła 100 mg/m 2 Decytabina wykazuje liniową farmakokinetykę i po podaniu dożylnym stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 0,5 godziny. W oparciu o model symulacyjny, parametry PK były niezależne od czasu (tj. nie zmieniały się z cyklu na cykl) oraz nie stwierdzono kumulacji przy tym schemacie dawkowania. Wiązanie się decytabiny z białkami osocza jest nieistotne (< 1%). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd ss ) decytabiny u pacjentów z rakiem jest duże, co wskazuje na dystrybucję do tkanek obwodowych. Nie było dowodów na zależność od wieku, klirensu kreatyniny, całkowitej bilirubiny czy choroby. Metabolizm Wewnątrzkomórkowo decytabina jest aktywowana w procesie fosforylacji sekwencyjnej za pomocą fosfokinazy do odpowiedniego trifosforanu, który następnie jest wbudowywany przez polimerazę DNA. Dane metabolizmu in vitro i wyniki badania równowagi masy u ludzi (ang.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

human mass balance study ) wykazały, że układ cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie decytabiny. Główny szlak metaboliczny biegnie prawdopodobnie przez deaminację z udziałem deaminazy cytydynowej w wątrobie, nerkach, nabłonku jelit i krwi. Wyniki badania równowagi masy u ludzi wykazały, że niezmieniona decytabina w osoczu stanowiła około 2,4% całkowitej radioaktywności w osoczu. Głównych krążących metabolitów nie uważa się za czynne farmakologicznie. Obecność tych metabolitów w moczu razem z wysokim klirensem w całym organizmie i małym wydalaniem niezmienionej decytabiny do moczu (~4% dawki) wskazują, że decytabina jest znacznie metabolizowana in vivo . Badania in vitro wykazują, że decytabina nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 do stężeń aż do ponad 20-razy większych od maksymalnych stężeń terapeutycznych w osoczu (C max ).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie oczekuje się metabolicznych interakcji przy udziale CYP i jest mało prawdopodobne, by decytabina wchodziła w interakcje z substancjami metabolizowanymi tym szlakiem. Ponadto, dane in vitro wykazały, że decytabina jest w małym stopniu substratem dla glikoproteiny P. Eliminacja Średni klirens osoczowy po podaniu dożylnym u pacjentów z rakiem wynosił > 200 l/h z umiarkowaną zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności [CV] około 50%). Wydalanie niezmienionego leku okazuje się odgrywać tylko nieznaczną rolę w eliminacji decytabiny. Wyniki badania równowagi masy u ludzi z radioaktywną 14 C-decytabiną u pacjentów z rakiem wykazały, że 90% podanej dawki decytabiny (4% niezmienionego leku) jest wydalane w moczu. Dodatkowe informacje o szczególnych grupach pacjentów Formalnie nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby, płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę decytabiny.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Informacje o szczególnych grupach pacjentów pochodzą z danych farmakokinetycznych z 3 wspomnianych wyżej badań oraz z jednego badania I fazy u osób z MDS (N = 14; 15 mg/m 2 x 3-godziny co 8 godzin x 3 dni). Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że farmakokinetyka decytabiny nie zależy od wieku (zakres badanych od 40 do 87 lat; mediana 70 lat). Dzieci i młodzież Analiza populacyjna PK decytabiny wykazała, że po uwzględnieniu wielkości ciała nie ma różnicy między parametrami PK decytabiny u dzieci i młodzieży z AML, a dorosłymi z AML lub MDS. Płeć Populacyjna analiza farmakokinetyki decytabiny nie wykazała żadnych istotnych klinicznie różnic między mężczyznami i kobietami. Rasa Większość badanych pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej. Jednakże, populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że rasa nie ma widocznego wpływu na narażenie na decytabinę.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań decytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badania równowagi masy u ludzi i doświadczenia in vitro przytoczone wyżej wykazały, że jest mało prawdopodobne, by enzymy CYP brały udział w metabolizmie decytabiny. Ponadto, ograniczone dane z populacyjnej analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnych zależności parametrów PK od szerokiego zakresu stężeń całkowitej bilirubiny. Dlatego jest mało prawdopodobne, by narażenie na decytabinę było zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań decytabiny u pacjentów z niewydolnością nerek. Ograniczone dane z populacyjnej analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnych zależności parametrów PK od znormalizowanego klirensu kreatyniny, wskaźnika czynności nerek. Dlatego jest mało prawdopodobne by narażenie na decytabinę było zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano formalnych badań dotyczących rakotwórczości decytabiny. Doniesienia z literatury wskazują na możliwe działanie rakotwórcze decytabiny. Dostępne dane z badań in vitro i in vivo dostarczają wystarczające dowody na działanie genotoksyczne decytabiny. Dane z literatury wskazują także, że decytabina wywołuje działania niepożądane we wszystkich etapach cyklu reprodukcyjnego, w tym na płodność, rozwój embrionalno-płodowy i pourodzeniowy. Wielocykliczne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek u szczurów i królików wykazały, że głównym szkodliwym działaniem była mielosupresja, w tym, odwracalny po odstawieniu leczenia, wpływ na szpik kostny. Stwierdzano również toksyczność żołądkowo-jelitową, a u samców atrofię jąder, nieodwracalną w wyznaczonym okresie. Podawanie decytabiny noworodkom czy młodym szczurom wykazało porównywalny profil toksyczności jak u starszych szczurów.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono wpływu na rozwój neurobehawioralny ani zdolności rozrodcze, gdy noworodki/młode szczury otrzymywały dawki wywołujące mielosupresję. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Potasu diwodorofosforan (E340) Sodu wodorotlenek (E524) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Odtworzony i rozcieńczony roztwór W ciągu 15 minut od rekonstytucji koncentrat (w 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań) musi być dalej rozcieńczony w schłodzonym płynie infuzyjnym (2°C – 8°C). Tak rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej można przechowywać w temperaturze 2°C – 8°C najwyżej przez 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej (20°C – 25°C) do 1 godziny przed podaniem. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć w zalecanym czasie podanym powyżej. Użytkownik jest odpowiedzialny za przestrzeganie zalecanych czasów i warunków przechowywania i zapewnienie aseptycznych warunków przygotowywania roztworu.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego bezbarwnego szkła typu I o objętości 20 ml, zamknięta korkiem z gumy butylowej, zabezpieczonym aluminiowym kapslem z plastikowym odrywanym wieczkiem, zawierająca 50 mg decytabiny. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Należy unikać kontaktu roztworu ze skórą i należy zakładać rękawiczki ochronne. Należy stosować się do standardowych procedur właściwego obchodzenia się i usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych. Procedura rekonstytucji Proszek należy rozpuścić w warunkach aseptycznych w 10 ml wody do wstrzykiwań. Po rekonstytucji każdy ml zawiera około 5 mg decytabiny w pH 6,7 do 7,3.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W ciągu 15 minut od rekonstytucji roztwór musi być dalej rozcieńczony schłodzonym płynem infuzyjnym (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml [0,9%] lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań) do docelowego stężenia od 0,15 do 1,0 mg/ml. Okres ważności i warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Produktu Dacogen nie należy podawać przez ten sam dostęp dożylny co inne produkty lecznicze. Usuwanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inaqovi 35 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 306 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Czerwona, owalna, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 14 mm, gładka po jednej stronie i z wytłoczonym napisem „H35” po drugiej stronie.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Inaqovi jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Inaqovi to 1 tabletka raz na dobę przyjmowana w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu. Cykle należy powtarzać co 28 dni. Leczenie należy kontynuować co najmniej przez 4 cykle, do czasu progresji choroby lub wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności. Całkowita lub częściowa odpowiedź może nastąpić później niż po ukończeniu 4 cykli. • Nie zaleca się zastępowania produktem dożylnym decytabiny w trakcie cyklu leczenia. • W celu zminimalizowania nudności i wymiotów przed przyjęciem każdej dawki należy rozważyć zastosowanie premedykacji obejmującej standardową terapią przeciwwymiotną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

• Należy rozważyć opóźnienie podania lub zmniejszenie dawki na cykl u pacjentów, u których występują objawy toksyczności hematologicznej i innej niż hematologiczna (patrz „Modyfikacje dawkowania”). Dawka pominięta lub zwrócona • Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki i nie upłynęło jeszcze 12 godzin od zwykłej pory przyjęcia dawki, należy przyjąć jak najszybciej pominiętą dawkę, a następnie kontynuować regularny schemat przyjmowania. Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki o 12 godzin lub więcej, musi poczekać i przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia o zwykłej porze, a następnie przedłużyć okres dawkowania o jeden dzień dla każdej pominiętej dawki, aby ukończyć 5 dawek dobowych dla każdego cyklu. • Jeśli pacjent wymiotuje po podaniu dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze i wznowić normalne dawkowanie dobowe, bez przedłużania okresu dawkowania.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawkowania Hematologiczne działania niepożądane Należy opóźnić kolejny cykl leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (BLN) jest mniejsza niż 1,0 × 10 9 /l, a liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10 9 /l w przypadku braku czynnej choroby. Należy monitorować morfologię krwi do czasu, aż BLN będzie wynosić 1,0 × 10 9 /l lub więcej, a liczba płytek krwi będzie wynosić 50 × 10 9 /l lub więcej. W przypadku braku czynnej choroby: • W przypadku wystąpienia poprawy parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10 9 /l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10 9 /l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia, leczenie należy kontynuować z tą samą dawką. • Jeśli nie nastąpi poprawa parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10 9 /l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10 9 /l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia: • Leczenie należy opóźnić o 2 dodatkowe tygodni ORAZ • Pacjent musi wznowić leczenie zmniejszoną dawką w dniach od 1 do 4.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Jeśli zmniejszona czynność szpiku kostnego (mielosupresja) nadal utrzymuje się po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć kolejne zmniejszenie dawki w kolejności wymienionej w tabeli 1. • Dawkę należy utrzymać lub zwiększyć w kolejnych cyklach, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z czynną chorobą powinni być leczeni co najmniej 4 cyklami leczenia. Tabela 1: Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku mielosupresji

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	Dawka
Pierwsze	Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 4
Drugie	Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 3
Trzecie	Jedna tabletka raz na dobę w dniach 1, 3 i 5

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Należy stosować leczenie wspomagające w przypadku utrzymującej się ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.4). Niehematologiczne działania niepożądane Kolejne cykle leczenia należy opóźnić w przypadku następujących niehematologicznych działań niepożądanych i wznowić je w tej samej lub zmniejszonej dawce po ustąpieniu działań: • stężenie kreatyniny w surowicy 2 mg/dl lub większe • stężenie bilirubiny w surowicy 2 × górna granica normy (GGN) lub większe • stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AlAT) i aminotransferazy alaninowej (AspAT) 2 × górna granica normy lub większe • czynne lub niekontrolowane zakażenie. Modyfikacje dawki w przypadku wszystkich innych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego powinny odbywać się zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby, należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ). Ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych należy monitorować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ). Nie badano produktu Inaqovi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) lub schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Inaqovi u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Dane nie są dostępne.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Inaqovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy spożywać pokarmu na 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 4.5). Tabletek nie wolno żuć, kruszyć ani łamać, aby uniknąć kontaktu ze skórą lub uwalniania substancji czynnej do powietrza. Inaqovi jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Procedury właściwego postępowania z produktem i usuwania produktu leczniczego podano w punkcie 6.6.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Podczas leczenia może dojść do poważnego lub zakończonego zgonem zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy przeprowadzić badanie morfologii krwi, aby monitorować odpowiedź i objawy toksyczności. W zależności od przypadku należy podawać czynniki wzrostu i terapie przeciwzakaźne w celu leczenia lub profilaktyki. Następny cykl należy opóźnić i wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, zgodnie z zaleceniami (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy prowadzić obserwację pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie. Neutropenia W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Sytuacje, w których podanie należy opóźnić – patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej. Pacjenci z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych muszą zostać poddani starannej ocenie w celu wykluczenia ILD. W przypadku potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie określono stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Badania czynności nerek należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Choroba serca Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie lub klinicznie niestabilną chorobą serca zostali wyłączeni z badań klinicznych i dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u tych pacjentów.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem decytabiny dożylnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją serca, w niektórych przypadkach odwracalnej po zaprzestaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu korygującym (patrz punkt 4.8). Pacjenci, zwłaszcza ci z chorobami serca w wywiadzie, muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca. Zespół różnicowania W okresie po wprowadzeniu do obrotu w związku z podawaniem dożylnie decytabiny zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego) (patrz punkt 4.8). Zespół różnicowania może powodować zgon (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie kortykosteroidami podawanymi dożylnie i monitorowanie hemodynamiczne przy pierwszym wystąpieniu objawów lub objawów sugerujących zespół różnicowania. Leczenie należy tymczasowo przerwać do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie leków przeciwwymiotnych Podczas leczenia mogą wystąpić nudności i wymioty. W celu zminimalizowania nudności i wymiotów należy rozważyć zastosowanie standardowej terapii przeciwwymiotnej przed podaniem każdej dawki. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Inaqovi Decytabina i cedazurydyna nie są substratami ani inhibitorami aktywności cytochromu P450 (CYP450), dlatego nie oczekuje się interakcji z inhibitorami lub lekami indukującymi aktywność CYP. Inhibitory deaminazy cytydyny Ponieważ decytabina jest substratem enzymu deaminazy cytydyny (ang. cytidine deaminase, CDA), który metabolizuje decytabinę, powodując powstanie nieczynnej postaci deaminowanej, należy unikać innych produktów leczniczych hamujących aktywność enzymu CDA, ponieważ jednoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na decytabinę. Wpływ produktu leczniczego Inaqovi na działanie innych produktów leczniczych Produkty lecznicze metabolizowane przez deaminazę cytydyny Cedazurydyna jest inhibitorem aktywności enzymu CDA, a tym samym zwiększa ekspozycję na decytabinę po podaniu doustnym.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzym CDA (tj. z cytarabiną, gemcytabiną, azacytydyną) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej wraz z możliwościa zwiększonego działania toksycznego tych produktów leczniczych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez enzym CDA. Pokarm Wykazano, że całkowite narażenie na decytabinę zmniejsza się, gdy decytabina jest podawana z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne decytabiny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem leczniczym Inaqovi i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie płodzili dziecka w trakcie przyjmowania produktu Inaqovi i w okresie 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie badano stosowania decytabiny i cedazurydyny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania decytabiny i cedazurydyny u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań działania toksycznego na zarodki i płody przeprowadzonych na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że produkt leczniczy Inaqovi może wywierać szkodliwe działanie na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Inaqovi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli produkt leczniczy Inaqovi jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy decytabina, cedazurydyna lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Inaqovi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu decytabiny i cedazurydyny na płodność.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy obserwowano toksyczne działanie na jajniki i jądra, w tym działanie mutagenne. Ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady w sprawie przechowania nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady w sprawie przechowywania komórek jajowych w niskich temperaturach. Przed rozpoczęciem leczenia lub planowaniem ciąży należy rozważyć powyższe wskazówki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Inaqovi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi oceniano w jednym badaniu III fazy (ASTX727-02-UE), w którym 80 pacjentów z AML otrzymywało produkt leczniczy. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Inaqovi opisano poniżej i odzwierciedla on znany profil bezpieczeństwa stosowania decytabiny w postaci dożylnej. Wśród 80 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, najczęstszą reakcją niepożądaną leku (≥ 20%), w tym stopnia ≥ 3. była małopłytkowość. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były gorączka neutropeniczna i zapalenie płuc. Zgony podczas leczenia nastąpiły u 24% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zgonu obejmowały zapalenie płuc (8%), posocznicę (3%) i krwotok do ośrodkowego układu nerwowego w warunkach małopłytkowości (3%). Trwałe przerwanie leczenia wystąpiło u 14% pacjentów podczas leczenia.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym powodującym trwałe przerwanie leczenia było zapalenie płuc (5%). Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki wystąpiły u 48% pacjentów. Najczęstszą reakcją niepożądaną powodującą przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki było zahamowanie czynności szpiku kostnego występujące u 19% pacjentów (n = 15) (neutropenia [13%, n = 10], gorączka neutropeniczna [5%, n = 4] i małopłytkowość [3%, n = 2]). Reakcja niepożądana w postaci zapalenia płuc doprowadziła do przerwania leczenia i zmniejszenia dawki u 5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena bezpieczeństwa działań niepożądanych opiera się w dużej mierze na doświadczeniach ze stosowaniem produktu leczniczego Dacogen u pacjentów z AML. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi u dorosłych pacjentów oceniano w populacji bezpieczeństwa obejmującej pacjentów z AML z jednego badania III fazy (ASTX727-02-EU, N = 80).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Wśród 80 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Inaqovi, 38% było narażonych przez 6 miesięcy lub dłużej, a 6% było narażonych na działanie leku przez ponad rok. W tabeli 2 wymieniono działania niepożądane związane z produktem leczniczym Inaqovi (N = 80) lub związane z decytabiną podawaną dożylnie według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W ramach każdego układu i narządu kolejność działań niepożądanych leku jest podana według częstości ich występowania, a następnie w kolejności według malejącego nasilenia. Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej leku jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Inaqovi lub podczas leczenia decytabiną w postaci dożylnej u pacjentów z AML

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Terminy MedDRAa	AML (N = 80)
Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych (ang.Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wszystkich stopni	CTCAE 3-4 stopnia
%	Częstość	%	Częstość
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Wszystkie pozostałezakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze)b	50,0	Bardzo często	25,0	Bardzo często
Zapalenie płucc	23,8	Bardzo często	18,8	Bardzo często
Posocznicad	10,0	Bardzoczęsto	6,3	Często
Zakażenie dróg moczowyche	17,5	Bardzo często	2,5	Często
Zapalenie zatok (w tymgrzybiczef i bakteryjneg)	2,5	Często	2,5	Często
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Leukopeniah	81,3	Bardzo często	67,5	Bardzo często
Małopłytkowośćh,i	73,8	Bardzoczęsto	67,5	Bardzoczęsto
Niedokrwistośćh	67,5	Bardzo często	60,0	Bardzo często
Neutropeniah,j	41,8	Bardzoczęsto	41,8	Bardzoczęsto
Gorączka neutropeniczna	28,8	Bardzo często	26,3	Bardzo często
Pancytopeniak	Nieznana	Niezbytczęstok	Nieznana	Niezbytczęstok
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Zespół różnicowanial	Niezna na	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemiah,m	61,1	Bardzo często	4,2	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyn	2,5	Często	Nieznana	Częston
Zaburzenia serca	Kardiomiopatiao	Niezna na	Niezbytczęsto	Nieznana	Niezbytczęsto

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Terminy MedDRAa	AML (N = 80)
Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych (ang.Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)wszystkich stopni	CTCAE 3-4 stopnia
%	Częstość	%	Częstość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Krwawienie z nosan	6,3	Często	Nieznana	Częston
Śródmiąższowa choroba płucl	Niezna na	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie jamy ustnejp	10,0	Bardzo często	1,3	Często
Nudnościq	21,3	Bardzoczęsto	Nieznana	Niezbytczęstoq
Biegunkar	13,8	Bardzo często	Nieznana	Częstor
Wymiotyr	12,5	Bardzoczęsto	Nieznana	Częstor
Neutropenicznezapalenie jelita grubegos	1,3	Często	1,3	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowejh,t	30,6	Bardzo często	2,8	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowejh,u	28,8	Bardzo często	2,7	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejh,v	43,7	Bardzo często	0	Nie dotyczy
Zwiększenie stężeniabilirubinyh,w,q	23,3	Bardzoczęsto	Nieznana	Niezbytczęstof
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Ostra gorączkowadermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta)x	Niezna na	Niezbytczęsto x	Nie dotyczy y	Nie dotyczyy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Gorączkaz	23,8	Bardzo często	1,3	Często

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej powodowanej przez lek opiera się na konwencji CIOMS III b Pogrupowane terminy obejmują ropień odbytu, zakażenie odbytu i odbytnicy, bakteriemia, zapalenie tkanki łącznej, gronkowcowe zapalenie tkanki łącznej, zakażenie koronawirusem, dodatni wynik testu na obecność koronawirusa, bakteriemia enterokokowa, wirusowe zapalenie jelit, rumień, bakteriemia Escherichia, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, obrzęk dziąseł, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie, bakteriemia Klebsiella, przekrwienie nosa, zapalenie nosogardła, kandydoza jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, kandydoza ustno- gardłowa, zapalenie ucha zewnętrznego, zapalenie przyzębia, zapalenie gardła, zapalenie błon surowiczych, bakteriemia Pseudomonas, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie gronkowcowe, bakteriemia paciorkowcowa, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie skóry, ropień zęba, zakażenie zęba, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie wirusem Varicella zoster c Pogrupowane terminy obejmują zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc d Pogrupowane terminy obejmują posocznicę, wstrząs septyczny, drożdżycę ogólnoustrojową, urosepsę e Pogrupowane terminy obejmują bakteriomocz, zapalenie pęcherza moczowego, dyzurię, zakażenie układu moczowego wywołane przez Escherichia, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego enterokokowe f Pogrupowane terminy obejmują zapalenie zatok wywołane przez Aspergillus, grzybicze zapalenie zatok g W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano bakteryjnego zapalenia zatok, jednak zapalenie zatok (nieokreślony mikroorganizm) obserwowano w badaniach klinicznych z użyciem dożylnej postaci decytabiny z częstością występowania „często” (3%, 1%) h Na podstawie wartości laboratoryjnych i Małopłytkowość może prowadzić do krwawienia i reakcji krwotocznych, które mogą być śmiertelne j Zmniejszenie liczby neutrofili (n = 79) k Pancytopenia, w tym zdarzenia śmiertelne, nie była obserwowana w badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi, jednak była obserwowana w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny podawanej dożylnie z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) l W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zespołu różnicowania ani śródmiąższowej choroby płuc, jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z użyciem decytabiny w postaci dożylnej m Hiperglikemia (n = 72) n W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano bólu głowy i krwawienia z nosa stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „często” (1% i 2%) o W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano kardiomiopatii, jednak obserwowaną ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) p Pogrupowane terminy obejmują wrzód aftowy, zapalenie języka, dyskomfort w jamie ustnej, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka, ból zęba q W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano nudności ani zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) r W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano biegunki ani wymiotów stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „często” (2% i 1%) s W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zapalenia kątnicy (w tym zdarzeń śmiertelnych), jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z zastosowaniem decytabiny w postaci dożylnej t Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (n = 72) u Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (n = 73) v Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (n = 71) w Zwiększenie stężenia bilirubiny (n = 73) x W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej, jednak obserwowano ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej (wszystkie stopnie) z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) y Nie dotyczy (stopnia 3-4): nie zaobserwowano reakcji niepożądanej leku w przypadku produktu leczniczego Inaqovi ani decytabiny w postaci dożylnej ani w badaniach klinicznych, ani po wprowadzeniu do obrotu z Pogrupowane terminy obejmują dreszcze i gorączkę.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

CTCAE= Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych Omówienie wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane leku Najczęściej zgłaszane hematologiczne działania niepożądane związane z lekiem obejmowały leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i gorączkę neutropeniczną. Te działania niepożądane leku są objawami zahamowania czynności szpiku kostnego i mogą występować jako pancytopenia. U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z krwawieniem, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego i krwotok mózgowy w kontekście ciężkiej małopłytkowości. Krwawienie może również wystąpić w obrębie oczu, skóry i błon śluzowych (jama ustna i odbytnica). W przypadku hematologicznych działań niepożądanych leku należy prowadzić rutynowe monitorowanie morfologii krwi i, jeśli jest to wymagane, wdrożyć wczesne podawanie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF), a w przypadku niedokrwistości lub małopłytkowości – przetoczenia krwi zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Sytuacje, w których podanie leku należy opóźnić – patrz punkt 4.2. Działania niepożądane leku obejmujące zakażenia i zarażenia pasożytnicze U pacjentów otrzymujących leczenie zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem, z potencjalnie śmiertelnym skutkiem, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc i inne zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze). Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia zgłaszano występowanie zapalenia jelit, w tym neutropenicznego zapalenia jelita grubego. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań septycznych i mogą prowadzić do zgonu.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących decytabinę dożylnie zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może prowadzić do zgonu, a objawy i wyniki kliniczne obejmują zaburzenia oddechowe, nacieki płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Zespół różnicowania może wystąpić z towarzyszącą mu leukocytozą lub bez niej. Może również wystąpić zespół wycieku kapilarnego i koagulopatia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Inne populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 80 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, którzy otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi, 39% było w wieku poniżej 75 lat, a 61% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie stwierdzono ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku 75 lat lub starszymi a młodszymi pacjentami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Przedawkowanie może powodować zwiększone zahamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenia związane z neutropenią, takie jak zapalenie płuc i posocznica. Leczenie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki przeciwmetaboliczne, analogi pirymidyny; inhibitor deaminazy cytydyny; kod ATC: L01BC58. Mechanizm działania Decytabina jest nukleozydowym inhibitorem metabolicznym. Uważa się, że wywiera ona działanie przeciwnowotworowe po fosforylacji i bezpośrednim włączeniu do DNA i hamowaniu metylotransferazy DNA, powodując hipometylację DNA i różnicowanie komórek i (lub) ich apoptozę. Indukowana przez decytabinę hipometylacja w komórkach nowotworowych może przywrócić normalne funkcjonowanie genów, które mają kluczowe znaczenie dla kontroli różnicowania i proliferacji komórek. W komórkach ulegających szybkiemu podziałowi działanie cytotoksyczne decytabiny można również przypisać tworzeniu się adduktów kowalencyjnych między metylotransferazą DNA a decytabiną włączoną do DNA. Deaminaza cytydyny (ang.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cytidine deaminase, CDA) jest enzymem odpowiedzialnym za rozkład nukleozydów cytydynowych, w tym analogu cytydyny – decytabiny. Wysokie stężenie CDA w przewodzie pokarmowym i wątrobie powoduje szybki rozkład tych nukleozydów i uniemożliwia lub ogranicza ich biodostępność po podaniu doustnym. Cedazurydyna hamuje aktywność CDA. Doustne podawanie cedazurydyny z decytabiną zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na decytabinę poprzez hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia decytabiny w jelitach i wątrobie przez enzym CDA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Inaqovi oceniano w otwartym, randomizowanym, prowadzonym w dwóch cyklach, z dwiema sekwencjami zmiany grupy leczenia („crossover”) badaniu III fazy (ASTX727-02-EU, NCT03306264), w którym uczestniczyli dorośli pacjenci z de novo lub wtórną AML zdefiniowaną według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikowali się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 89 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Inaqovi (35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny) doustnie w cyklu 1 i decytabinę (20 mg/m 2 ) dożylnie w cyklu 2 (n = 44) lub w odwrotnej kolejności (n = 45). Zarówno produkt leczniczy Inaqovi, jak i decytabina w postaci dożylnej były podawane raz na dobę w dniach od 1 do 5 28-dniowego cyklu. Począwszy od cyklu 3 wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi doustnie raz na dobę w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu do czasu wystąpienia progresji choroby, zgonu lub objawów ciężkiej toksyczności. Dwóch pacjentów spośród objętych randomizacją nie otrzymało żadnego leczenia w badaniu, a 15 pacjentów otrzymało leczenie tylko w cyklu 1: 8 pacjentów otrzymało produkt leczniczy Inaqovi, a 7 pacjentów otrzymało decytabinę w postaci dożylnej. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wynosiła 5 miesięcy (zakres od 0 do 18 miesięcy).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby pacjentów przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa charakterystyka choroby (III faza)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	III fazaInaqovi (N = 89)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	78 (61, 92)
Płeć (%)
Mężczyźni	54 (60,7)
Kobiety	35 (39,3)
Stan pacjenta według klasyfikacji ECOG (%)
0	36 (40,4)
1	53 (59,6)
Kategoria choroby (%)
de novo AML	57 (64,0)
Wtórna AML	32 (36,0)
MDS	18 (20,2)
Inne wcześniejsze zaburzenia hematologiczne	7 (7,9)
AML związana z leczeniem	7 (7,9)
Wcześniejsza terapia HMA(%)
Wcześniejsze leczenie azacytydyną	2 (2,2)
Uzależnienie od przetoczeńa (%)
Uzależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych	37 (41,6)
Uzależnienie od przetoczeń płytek krwi	14 (15,7)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Zdefiniowana jako dokumentacja ≥ 2 jednostek przetoczeń w ciągu 56 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania. AML = ostra białaczka szpikowa; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; HMA = lek hipometylacyjny; MDS = zespół mielodysplastyczny; RBC = krwinki czerwone. Pierwszorzędowym kryterium oceny w badaniu III fazy była różnica skumulowanej wartości AUC decytabiny po 5 dniach leczenia między grupą otrzymującą produkt leczniczy Inaqovi a grupą otrzymującą decytabinę dożylnie . Ekspozycja produktu leczniczego Inaqovi osiągnęła wartość AUC 0-24 h odpowiadającą decytabinie w dawce 20 mg/m 2 pc. podanej w infuzji dożylnej (patrz punkt 5.2). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odpowiedź całkowitą (CR) i współczynnik konwersji z uzależnienia od przetoczeń do uniezależnienia od przetoczeń. Opisowe podsumowanie oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z AML z badania ASTX727-02-EU AML (III faza)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Inaqovi (N = 89)
Całkowita odpowiedź (%) [95% CI]	21 [13,4, 31,3]
Mediana czasu trwania CR* – miesiące [95% CI]	5,8 [3,3, NE]
Mediana czasu do CR – miesiące [zakres]	3,0 [1,8, 7,4]
Ogólna odpowiedź† (%) [95% CI]	32 [22,0, 42,2]

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Od rozpoczęcia CR aż do nawrotu lub zgonu † OR obejmowała pacjentów z najlepszą odpowiedzią CR, CRi i PR CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; NE = odpowiedź nienadająca się do oceny; OR = odpowiedź ogólna; PR = odpowiedź częściowa. Pacjenta uznawano za niezależnego od przetoczeń krwi, jeśli po zakończeniu leczenia nie otrzymywał przetoczeń krwinek czerwonych ani przetoczeń płytek krwi przez ≥ 56 kolejnych dni. Wśród 41 pacjentów (spośród 87 leczonych pacjentów), którzy byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i (lub) przetoczeń płytek krwi na początku badania, 14 (34%) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w dowolnym 56-dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu. Spośród 46 pacjentów, którzy uniezależnili się zarówno od przetoczeń czerwonych krwinek, jak i od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 12 (26%) pozostawało niezależnych od przetoczeń w dowolnym 56- dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Inaqovi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu leczenia AML. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne (PK) decytabiny i cedazurydyny badano po podaniu produktu leczniczego Inaqovi w zalecanej dawce u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndrome, MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) i AML. Po podawaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Inaqovi przez 5 kolejnych dni uzyskano wartość AUC przedstawiającą ekspozycję na decytabinę odpowiadającą ekspozycji osiągniętej po podaniu infuzji dożylnej decytabiny w dawce 20 mg/m 2 . Współczynnik średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio, GMR) 5-dniowej całkowitej wartości AUC 0-24 h decytabiny dla produktu leczniczego Inaqovi i dla decytabiny podawanej dożylnie wynosił 99% w przypadku pacjentów z MDS/CMML i 100% w przypadku pacjentów z AML (90% przedział ufności [CI] wynosił odpowiednio dla MDS/CMML i AML 93% i 106% oraz 91% i 109%).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym (osiąganym po podaniu drugiej dawki) stężenia krążące w osoczu stanowiły zazwyczaj 1,8-krotność i 1,1-krotność stężeń w osoczu odpowiednio decytabiny i cedazurydyny w dniu 1. W populacji MDS (największa dostępna liczba pacjentów; dane od pacjentów z AML były podobne) wartość AUC 0-24 h w stanie stacjonarnym średniej ekspozycji na decytabinę (% współczynnik zmienności [CV]) wynosiła odpowiednio 189 (55%) ng×h/ml, a wartość C max 145 (55%) ng/ml. Średnia wartość AUC 0-24 h ekspozycji na cedazurydynę w stanie stacjonarnym (dzień 2) wynosiła 3 290 (45%) ng×h/ml, a wartość C max wynosiła (49%) ng/ml. Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu leczniczego Inaqovi mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) w stanie stacjonarnym wynosiła 3 godziny (zakres: od 0,5 do 7,9 ) dla cedazurydyny i 1 godzina (zakres: od 0,3 do 3) dla decytabiny.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podawanie z cedazurydyną zwiększało względną biodostępność decytabiny po podaniu doustnym w celu uzyskania wartości AUC ogólnoustrojowej ekspozycji obserwowanej po dożylnym podaniu decytabiny. Biodostępność cedazurydyny wynosiła 20,7% (zakres: od 12,7% do 25,6%). W badaniu oceniającym wpływ pokarmu ze zmianą grup leczenia przeprowadzonym u 16 pacjentów podawanie produktu leczniczego z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem zmniejszało całkowitą ekspozycję na decytabinę (AUC) o około 40%, a wartość C max o 54%. Czas stosowania cedazurydyny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) był nieznacznie wydłużony, jednak posiłek nie wpływał znacząco na jej ogólnoustrojową ekspozycję. Dystrybucja Decytabina W badaniu in vitro decytabina wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 5%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 417 l (54%).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cedazurydyna W badaniu in vitro cedazurydyna wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 35%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji cedazurydyny w stanie stacjonarnym wynosi 296 l (51%). Metabolizm Decytabina Decytabina jest metabolizowana głównie przez deaminazę cytydyny, a także przez rozkład fizjologicznochemiczny w warunkach fizjologicznych. Cedazurydyna Głównym szlakiem metabolicznym cedazurydyny jest konwersja do jej epimeru przez fizjologiczno- chemiczną konwersję przed wchłanianiem w przewodzie pokarmowym. Eliminacja Decytabina Po podaniu pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) decytabiny wynosił 1,2 godziny (23%). Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 197 l/h w stanie stacjonarnym. Główną drogą eliminacji decytabiny jest metabolizm/rozpad. Metabolity i produkty rozpadu są wydalane głównie przez nerki.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cedazurydyna Po podaniu pojedynczej dawki doustnej produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) t 1/2 cedazurydyny wynosił 6,3 (18%) godziny. Średni (CV%) pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 25,6 (159%) l/h w stanie stacjonarnym. Dwie główne drogi eliminacji cedazurydyny to eliminacja przez nerki w postaci leku macierzystego i konwersja do epimeru (który jest następnie wydalany przez nerki). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg cedazurydyny znakowanej radiologicznie odzyskano 46% (17,1% w postaci niezmienionej) podanej dawki w moczu i 51% w kale. Liniowość lub nieliniowość Obserwowano w przybliżeniu proporcjonalny do dawki wzrost stężeń szczytowych (C max ) i wartości AUC w okresie dawkowania dla decytabiny w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg w skojarzeniu z cedazurydyną w dawce 100 mg. Ekspozycja na cedazurydynę w zakresie dawek ocenianych od 40 mg do 100 mg raz na dobę była proporcjonalna do dawki.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, masa ciała i powierzchnia ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne decytabiny lub cedazurydyny po podaniu produktu leczniczego Inaqovi. Zaburzenia czynności nerek Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Do badań klinicznych włączono pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 65) oraz z łagodnymi (N = 129) i umiarkowanymi (N = 103) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek zwiększają ekspozycję na cedazurydynę (ponieważ eliminacja leku macierzystego przez nerki jest główną drogą eliminacji), a potencjalnie również zwiększają ekspozycję na decytabinę (z powodu hamowania metabolizmu decytabiny spowodowanego zwiększoną ekspozycją na cedazurydynę). Decytabina jest głównie metabolizowana i nie jest wydalona przez nerki w postaci niezmienionej produktu leczniczego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badań włączono tylko trzech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie włączono pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Patrz także punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Do badań klinicznych włączono bardzo nielicznych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się dużego wpływu zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na decytabinę lub cedazurydynę, ponieważ cedazurydyna nie jest metabolizowana w wątrobie, a decytabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny, która jest obecna w kilku tkankach.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z użyciem decytabiny, cedazurydyny ani z ich stosowaniem w skojarzeniu. Decytabina wykazywała działanie mutagenne w badaniach in vitro i in vivo . Decytabina zwiększała częstość mutacji w komórkach chłoniaka myszy L5178Y i mutacje powstawały w transgenicznych lac-I Escherichia coli w DNA okrężnicy myszy otrzymujących decytabinę. Decytabina powodowała zmiany chromosomowe w larwach muszki owocowej. Cedazurydyna wykazywała działanie mutagenne w teście odwróconej mutacji bakteryjnej (test Amesa) i genotoksyczne w badaniu aberracji chromosomowej in vitro z użyciem ludzkich limfocytów. Ocena genotoksyczności cedazurydyny była ujemna w trzech badaniach in vivo , w tym w badaniu mikrojąderkowym na myszach, teście kometkowym i teście Pig-A.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wpływu na płodność i toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały niekorzystny wpływ na funkcje rozrodcze i płodność. U samców myszy, którym podawano dootrzewnowe wstrzyknięcia 0,15, 0,3 lub 0,45 mg/m 2 pc. decytabiny (około 0,3% do 1% zalecanej dawki klinicznej) 3 razy w tygodniu przez 7 tygodni, masa jąder była zmniejszona, obserwowano nieprawidłową histologię i stwierdzono znaczne zmniejszenie liczby plemników w grupie zwierząt otrzymującej dawki ≥ 0,3 mg/m 2 . U samic po kryciu przez samców, którym podawano dawkę decytabiny ≥ 0,3 mg/m 2 pc., częstość ciąż była zmniejszona, a utrata zarodków przed implantacją znacznie wzrosła. Decytabinę podawano doustnie samcom szczurów w dawce 0,75, 2,5 lub 7,5 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 5 dni / przerwa w podawaniu przez 23 dni, łącznie przez 90 dni. Po podawaniu dawek ≥ 0,75 mg/kg mc.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(w przybliżeniu stanowiących ≥ 3-krotność ekspozycji u pacjentów po podaniu zalecanej dawki klinicznej na podstawie wartości AUC) obserwowano niską masę jąder i najądrzy, nieprawidłową histologię i zmniejszoną liczbę plemników. Cedazurydynę podawano doustnie samcom i samicom szczurów w dawce 100, 300 lub 1 000 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 7 dni / przerwa w podawaniu przez 21 dni, łącznie przez 91 dni. Działania niepożądane, w tym nieprawidłową histologię w jądrach, najądrzach i jajnikach, a także zmniejszoną liczbę plemników obserwowano po podaniu dawki 1 000 mg/kg mc. (około 108-krotność ekspozycji u pacjentów otrzymujących klinicznie zalecaną dawkę). Wyniki te wykazały odwracalność objawów po 3 tygodniach przerwania podawania dawki. Działania teratogenne Doniesienia zamieszczone w piśmiennictwie wskazują na możliwość działania rakotwórczego decytabiny.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane z badań in vitro i in vivo dostarczają wystarczających dowodów na możliwe istotne działanie genotoksyczne decytabiny. Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują również na niepożądany wpływ decytabiny na wszystkie aspekty cyklu reprodukcji, w tym na płodność, rozwój zarodka-płodu i rozwój pourodzeniowy. Badanie toksyczności po wielokrotnym podaniu obejmujące kilka cykli prowadzone na szczurach i królikach wskazuje przede wszystkim na toksyczność obejmującą zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym działanie na szpik kostny, które jest odwracalne po odstawieniu leku. Ponadto obserwowano toksyczność żołądkowo-jelitową, a u samców atrofię jąder, która nie ustąpiła po planowanych okresach rekonwalescencji. Podawanie decytabiny noworodkom szczurów/młodym szczurom wykazało porównywalny ogólny profil toksyczności, jak u starszych szczurów.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozwój neurobehawioralny i zdolność rozrodcza nie uległy zmianie, gdy noworodki szczurów/młode szczury otrzymywały dawki indukujące zahamowanie czynności szpiku kostnego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E466) Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Magnezu stearynian (E572) Powłoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 tabletek powlekanych w blistrach PVC/aluminium z zalaminowanym środkiem osuszającym (3- warstwowa, formowana na zimno folia aluminium-tworzywo sztuczne).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bezpieczne obchodzenie się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane Postępowanie z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi, zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. O ile zewnętrzna powłoka tabletki jest nienaruszona, nie ma ryzyka podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane. Produkt Inaqovi tabletki powlekane nie może być kruszony ani dzielony. Usuwanie Niewykorzystany produkt leczniczy należy zniszczyć zgodnie z odpowiednimi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vidaza 25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po przygotowaniu, każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Biały liofilizowany proszek.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vidaza jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT), z:  zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes , MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System , IPSS)  przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej,  ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) z 20-30% blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO),  AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Vidaza powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, w celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa dla pierwszego cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, to 75 mg/m 2 powierzchni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do progresji choroby. Należy obserwować pacjentów w kierunku odpowiedzi/toksyczności hematologicznej oraz nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Produktu Vidaza nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Testy laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość (nadir) osiągnięta w danym cyklu, jeśli liczba płytek ≤50,0 x 10 9 /l i(lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤1 x 10 9 /l. Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej (-ych), dla których zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a liczbą początkową plus wartości nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 x [| liczba początkowa – wartość nadiru|]). Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek (tzn. liczba krwinek białych ( ang. white blood cells, WBC ) ≥ 3,0 x 10 9 /l i ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l oraz płytki ≥ 75,0 x 10 9 /l) przed pierwszym leczeniem W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem Vidaza, należy opóźnić następny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Wartość nadiru w cyklu	Dawka w następnym cyklu, jeśli regeneracja* nie jest osiągnięta wciągu 14 dni (%)
ANC (x 109/l)	Płytki (x 109/l)
≤ 1,0	≤ 50,0	50%
> 1,0	> 50,0	100%

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

*Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek (tzn. WBC < 3,0 x 10 9 /l lub ANC < 1,5 x 10 9 /l lub płytki < 75,0 x 10 9 /l) przed pierwszym leczeniem Po leczeniu produktem Vidaza, jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤ 50%, lub więcej niż 50 %, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki. Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi więcej niż 50 %, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem Vidaza do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤ 50%, należy opóźnić leczenie i obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą:

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Komórkowość szpiku kostnego	Dawka w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni (%)
	Regeneracja* ≤ 21 dni	Regeneracja* > 21 dni
15-50%	100%	50%
< 15%	100%	33%

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

*Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się szczególnego dostosowywania dawki. Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zmniejszonej czynności nerek, u tych pacjentów użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia się stężenia dwuwęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, należy obniżyć dawkę o 50% w następnym cyklu. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi [ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Blood Urea Nitrogen, BUN] do poziomu ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy, należy opóźnić następny cykl, do czasu, gdy wartości osiągną z powrotem poziom prawidłowy lub początkowy, oraz obniżyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową wątroby należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych. W przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby, nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt Vidaza jest przeciwwskazany dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vidaza u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Przygotowany produkt Vidaza należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po sporządzeniu, zawiesina nie powinna być filtrowana. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy obniżyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia , CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się kwasica kanalikowo-nerkowa, zdefiniowana jako obniżenie stężenia dwuwęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego obniżenia stężenia dwuwęglanów w surowicy (< 20 mmol/l) lub wzrostów stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali pracownikom służby zdrowia wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z niewydolnością nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Testy laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vidaza u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych produktem Vidaza zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. W pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi należy przerwać podawanie produktu Vidaza oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być starannie monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne . Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesięce po okresie leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W oparciu o wyniki z badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny, nie zaleca się stosowania jej w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną. Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny na męską płodność (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Azacytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vidaza zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem produktu Vidaza wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) obejmują neutropenię z gorączką (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%), działanie te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach obejmowały zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenię (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5%], krwotok żołądkowo-jelitowy [0,8%] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5%]).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.- 4.), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.-2.) lub odczyny w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.-2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30% blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10%), zaobserwowane w badaniu AZA-AML-001 w grupie azacytydyny obejmują gorączkę neutropeniczną (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) oraz gorączkę (10,6%). Inne, rzadziej występujące, ciężkie działania niepożądane w grupie azacytydyny obejmowały posocznicę (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznicę neutropeniczną (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), trombocytopenię (2,5%), neutropenię (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%; zazwyczaj stopnia 1.-2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%, zazwyczaj stopnia 1.-2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%; zazwyczaj stopnia 3.-4.). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu)

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowei grzybicze), zapalenie nosogardzieli	posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnychdróg oddechowychi oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapelenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczkapospolita, zakażenie skóry			martwicze zapalenie powięzi*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)					zezpół różnicowa nia*, a
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia,niedokrwistość	pancytopenia*, niewydolność szpiku kostnego
Zaburzenia układuimmunologiczne go			reakcje nadwrażliwoś ci
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	anoreksja, zmiejszone łaknienie,hipokaliemia	odwodnienie		zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	stan splątania, lęk
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, ból głowy	krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg
Zaburzenia oka		krwotok oczny, krwotok spojówkowy
Zaburzenia serca		wysięk osierdziowy	zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	duszność, krwawienie z nosa	wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani		choroba śródmiąż szowa płuc

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha inadbrzusza)	krwotok żołądkowo-jelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			niewydolność wątroby*, postępująca śpiączkawątrobowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe	plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe	ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac.pyoderma gangrenosum)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej	bóle stawów, bóle mięśniowo- szkieletowe (w tym pleców, kości i ból wkończynie)	skurcze mięśni, bóle mięśniowe
Zaburzenianerek i dróg moczowych		niewydolność nerek*, krwiomocz,podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy	nerkowakwasica kanalikowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania(nieokreślony)	siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok (w miejscu wstrzyknięcia).złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika		martwica miejsca wstrzykn ięcia (w miejscu wstrzykn ięcia)
Badania diagnostyczne	zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

* = zgłaszano rzadko przypadki śmiertelne a = patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną obejmują niedokrwistość, trombocytopenię, neutropenię, gorączkę neutropeniczną i leukopenię, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i(lub) w miarę potrzeb wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii. Zakażeni a Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach ze skutekiem śmiertelnym. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii. Krwawienia U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem trombocytopenią. Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania podawania azacytydyny, ani do obniżenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wkłucia.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i(lub) środkami zmiękczającymi stolec na zaparcia. Działania niepożądane dotyczące nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę kanalikową, niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane dotyczące wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące serca Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą płuc, wykazały zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone (w badaniu AZA-AML-001 leczono 14 [5,9%] pacjentów w wieku ≥ 85 lat). Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 produktem Vidaza leczono 28 pacjentów pediatrycznych (w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

juvenile myelomonocytic leukaemia , JMML; n = 18; patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów pediatrycznych (w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało produkt Vidaza w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1). U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Wśród ograniczonej liczby pacjentów pediatrycznych leczonych produktem Vidaza w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m 2 , co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować wykonując odpowiednie badania krwi, oraz w razie potrzeby podać mu leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwnowotworowy, analogi pirymidyn; kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wielorakie mechanizmy, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielorakich mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny, nie zostało ustalone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci (MDS, CMML oraz AML [20-30% blastów w szpiku]) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vidaza były badane w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3. w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych pacjentów z: MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (ang. refractory anaemia with excess blasts , RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (ang. refractory anaemia with excess blasts in transformation , RAEB-T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

modified chronic myelomonocytic leukaemia , mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie uznawani według aktualnej klasyfikacji WHO za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Azacytydynę i najlepsze leczenie objawowe (ang. best supportive care , BSC) (n = 179) porównywano z tradycyjnymi metodami leczenia (ang. conventional care regimens , CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), cytarabiny w małych dawkach i BSC (n = 49), lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n = 25). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej produkt Vidaza, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Jednym z kryteriów włączenia było wymaganie, by stan pacjentów wg. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) był w zakresie 0-2.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania był całkowity czas przeżycia. Produkt Vidaza był podawany podskórnie w dawce 75 mg/m 2 na dobę przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez mediana 9 cykli (zakres = 1-39) i średnia 10,2 cyklu. W populacji włączonej do badania (ang. Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat). W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie produktem Vidaza było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Log- Rank p=0,0001 HR = 0,58 [95% CI: 0,43-0,77] Zgony: AZA=82, CCR=113 miesiąca miesiąca Czas (miesiące) od randomizacji # narażonych

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Proporcja przeżywających Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001). LEGENDA: AZA = azacytydyna; CCR = tradycyjne metody leczenia; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; HR (ang . ha z ard ratio ) = współczynnik ryzyka Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu produktu Vidaza były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w niskiej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Vidaza było powiązane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, wobec 7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p wynoszącą 0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank. Leczenie produktem Vidaza było również powiązane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Leczenie produktem Vidaza prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (ang. red blood cells, RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6)).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy. Odpowiedź była oceniana przez badacza lub niezależną komisję rewizyjną (ang. Independent Review Committee , IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [ang. complete remission, CR] + remisja częściowa [ang. partial remission, PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę i 12% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź ogółem (CR + PR) według ustaleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie otrzymującej azacytydynę w porównaniu z 1% (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113). Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

International Working Group, IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p < 0,0001). U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu ze złożoną grupą leczoną CCR (10%).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30% blastów w szpiku Przedstawione poniżej wyniki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdzone wskazania znajdują się w punkcie 4.1). Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Vidaza oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3. z grupami równoległymi, w grupie pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej z noworozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt Vidaza z BSC (n=241) porównywano z CCR. CCR zawierającego tylko BSC (n=45), z cytarabiną w małych dawkach z BSC (n=158) lub ze standardową intensywną chemioterapią złożoną z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej produkt Vidaza, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Wśród kryteriów włączenia były wymagania, by stan pacjentów wg ECOG był w zakresie 0-2 oraz aby ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych było umiarkowane lub duże. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem. Produkt Vidaza był podawany podskórnie w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 6 cykli (zakres 1-28), u pacjentów z grupy wyłącznie BSC medianę 3 cykli (zakres 1-20), u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach medianę 4 cykli (zakres 1-25) oraz u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię medianę 2 cykli (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne). Indywidualne parametry początkowe były porównywalne między grupą produktu Vidaza a grupami CCR.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, natomiast u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO. W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących produkt Vidaza oraz 247 otrzymujących CCR), leczenie produktem Vidaza było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica Model hazardu proporcjonalnego Cox’a adjustowany dla predefiniowanych na wejściu czynników prognostycznych określił wskaźnik ryzyka dla produktu Vidaza wobec CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, pomimo tego, że badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych produktem Vidaza był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR, wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny do standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC. We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach (wiek [<75 lat oraz ≥75 lat], płeć, rasa, wynik w skali ECOG [0, 1 lub 2], wyjściowe ryzyko cytogenetyczne [umiarkowane lub duże], region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO [w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi], początkowa liczba białych krwinek [≤5 x 10 9 /l lub >5 x 10 9 /l], początkowy odsetek blastów w szpiku [≤50% lub >50%] i MDS w wywiadzie) obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej produkt Vidaza.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kilku predefiniowanych grupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku < 75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej. Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna były podobnie oceniane przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej produkt Vidaza 1.0 Leczenie Azacytydyna CCR Cenzorowanie 0.9 0.8 0.7 Niestratyfikowane Log-rank = 0,0829, Stratyfikowane Log-rank p = 0,1009 Mediana przeżycia.: Azacytydyna = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Zdarzenia N(%): Azacytydyna = 193(80,1), CCR = 201(81,4) Cenzorowane N(%): Azacytydyna = 48(19,9), CCR = 46(18,6) Niestratyfikowane HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ], Stratyfikowane HR = 0,85 [95%CI: 0,69 – 1,03] 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Czas (miesiące) od randomizacji Liczba narażonych CCR Azacytydyna

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% dla pacjentów otrzymujących produkt Vidaza wobec 34,3% dla pacjentów otrzymujących CCR. oraz 25,1% w złożonej grupie CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących produkt Vidaza oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu produktem Vidaza w porównaniu do CCR. Leczenie produktem Vidaza wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, podlegał jednemu przetoczeniu lub więcej przetoczeniom czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie 56 dni. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej produkt Vidaza zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej produkt Vidaza wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów w grupie otrzymującej produkt Vidaza, zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) uniezależniło się od przetoczeń płytek krwi podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi, w grupie otrzymującej produkt Vidaza wynosiła 10,8 miesiąca oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR. Zależna od zdrowia jakość życia (ang. Health- Related Quality of Life , HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części lub całej populacji objętej badaniem.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo ograniczeń analizy, z dostępnych danych wynika, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia produktem Vidaza. Dzieci i młodzież Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności produktu Vidaza przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu produktu Vidaza na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3. Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej) leczono produktem Vidaza podawanym dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w Dniach 1.– 7. w cyklach 28-dniowych przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi. Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11 , trzech w genie NRAS i jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. neurofibromatosis type 1 , NF1]). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3, a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą [ang. confirmed complete remission , cCR] i sześciu uczestników z potwierdzoną remisją częściową [ang. confirmed partial remission , cPR]).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie pacjentów z JMML leczonych produktem Vidaza u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 10 9 /l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie produktu Vidaza przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML. Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy 2 oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność produktu Vidaza w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2–12 lat]; 71,4% płci męskiej) podawano produkt Vidaza dożylnie w dawce 100 mg/m 2 raz na dobę w Dniach 1–7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie trzy cykle. U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84.; u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n = 3) albo poprawa molekularna (n = 1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT). Z powodu małej liczebności próby nie można określić skuteczności produktu Vidaza w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych. Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Azacytydyna była szybko wchłaniana po pojedynczym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m 2 pc. z maksymalnymi stężeniami w osoczu wynoszącymi 750 ± 403 ng/ml występującymi 0,5 h po podaniu dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Bezwzględna dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (pojedyncze dawki 75 mg/m 2 pc.) wynosiła około 89% w oparciu o pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC). Pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m 2 pc. Dystrybucja Po dożylnym podaniu dawki średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy wynosił 147 ± 47 l/h. Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W ludzkich frakcjach wątrobowych S9, tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co sugeruje, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Badanie in vitro azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazało, że przy stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (tzn. do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie), azacytydyna nie indukuje CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 lub 3A5. W badaniach mających na celu ocenę hamowania szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w stężeniu do 100 µM nie powodowała hamowania. Dlatego indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę w stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne. Eliminacja Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim czasem półtrwania eliminacji (t ½ ) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m 2 raz na dobę przez 7 dni nie występuje akumulacja. Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji azacytydyny i(lub) jej metabolitów. Po podaniu dożylnym i podskórnym 1 4 C-azacytydyny, odpowiednio 85 i 50 % podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy < 1% było wykrywane w kale. Specjalne grupy pacjentów Nie badano formalnie wpływu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z MDS i 18 z JMML w Dniu 7. Cyklu 1 (patrz punkt 5.1). Mediana (przedział) wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9–15) roku, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2–6,9) roku. Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m 2 pc . produkt Vidaza osiągał wartość C max szybko, w ciągu 0,083 godziny, zarówno w populacji z MDS, jak i w populacji z JMML.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna C max u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC 0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng∙h/ml. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u uczestników z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Wydaje się, że całkowita ekspozycja osocza na produkt Vidaza była wyższa u uczestników z MDS, jednak w przypadku zarówno wartości AUC, jak i C max stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami. Średnia geometryczna t½ w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badania AZA-JMML-001 połączono i porównano z danymi farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu uczestników dorosłych z MDS, którym podawano produkt Vidaza dożylnie w dawce 75 mg/m 2 pc.w ramach badania AZA-2002-BA-002.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości C max i AUC 0-t produktu Vidaza u pacjentów dorosłych i pacjentów pediatrycznych po podaniu dożylnym były podobne (odpowiednio 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml oraz 1025 ng∙h/ml wobec 882,1 ng∙h/ml). W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych, w przypadku których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2–12) lat. Po podaniu dawek wielokrotnych 100 mg/m 2 średnie geometryczne dla wartości C max i AUC 0-tau w dniu 7. Cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (CV% odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągnęła wartość C max , z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin po podaniu dożylnym, a wartość spadała przy średniej geometrycznej t 1/2 wynoszącej 0,380 godzin.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l. Ekspozycja farmakokinetyczna (na azacytydynę) obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją na podstawie danych zbiorczych uzyskanych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych z MDS. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m 2 pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz C max ) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną oraz ciężką niewydolnością nerek zwiększyły się o odpowiednio 11-21%, 15-27% oraz 41-66%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem obserwacji pacjentów w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Farmakogenomika Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w układach komórkowych in vitro bakterii i ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, sutkach i skórze. Badanie zdolności rakotwórczej na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Badania wczesnej embriotoksyczności wykazały częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu wynoszącą 44% (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy była podawana podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia / przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognatia, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Podanie azacytydyny samcom szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów przez pokryte samice (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem: 4 lata Po przygotowaniu: Dla roztworu produktu Vidaza przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 45 minut w temperaturze 25°C i przez 8 godzin w temperaturze 2°C  8°C. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rozpuszczenie produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań. Dla roztworu produktu Vidaza przygotowanego w schłodzonej (2°C-8°C) wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 22 godziny w temperaturze 2°C  8°C. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć natychmiast.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2°C  8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 22 godzin dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C-8°C) wodzie do wstrzykiwań. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przygotowana zawiesina Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna fiolka ze szkła typu I zamknięta elastomerowym korkiem z elastomeru butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym plastikowym wieczkiem, zawierająca 100 mg azacytydyny. Wielkość opakowania: 1 fiolka.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Vidaza jest cytotoksycznym produktem leczniczym i, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Procedura przygotowania Produkt Vidaza powinien zostać poddany rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rekonstytucję produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Szczegóły dotyczące przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej. 1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty: Fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) 5 ml do wstrzykiwań z igłą(-ami). 2. Należy nabrać 4 ml wody do wstrzykiwań do strzykawki. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. 3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej 4 ml wody do wstrzykiwań przez gumowy korek fiolki z azacytydyną i następnie powoli wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. 4. Po wyjęciu strzykawki i igły, energicznie wstrząsać fiolką, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Po przygotowaniu, każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/4 ml). Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy filtrować zawiesiny po sporządzeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji aktywnej. Należy pamiętać, że w niektórych adapterach, kolcach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po sporządzeniu . 5. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać wymaganą ilość produktu leczniczego na właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę. 6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania lokalnych odczynów w miejscu podania. 7.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. Dla dawek, gdy konieczne jest użycie więcej niż 1 fiolki należy równo podzielić dawkę, np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej strzykawce. Z uwagi na retencję we fiolce i w igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. 8. Zawartość strzykawki z dawką musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić strzykawce wypełnionej przygotowaną zawiesiną osiągnąć temperaturę około 20 ºC–25 ºC. Jeśli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. W celu ponownego zawieszenia należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty .

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przechowywanie przygotowanego produktu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: dawka całkowita = dawka (mg/m 2 ) x pc. (m 2 ) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m 2 .

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dawka mg/m2(% zalecanej dawki początkowej)	Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8 m2	Liczba potrzebnych fiolek	Potrzebna całkowita objętość przygotowanejzawiesiny
75 mg/m2 (100%)	135 mg	2 fiolki	5,4 ml
37,5 mg/m2 (50%)	67,5 mg	1 fiolka	2,7 ml
25 mg/m2 (33%)	45 mg	1 fiolka	1,8 ml

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Sposób podawania Przygotowany produkt Vidaza należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 – 90°) przy użyciu igły 25 G w ramię, udo lub brzuch. Dawki powyżej 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azacitidine Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny (Azacitidinum). Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Biały liofilizowany proszek.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Azacitidine Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), z: zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej, ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z 20-30% blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Azacitidine Sandoz powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Dawkowanie: Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, wynosi 75 mg/m² powierzchni ciała, podawana jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści lub do progresji choroby. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia odpowiedzi i (lub) toksyczności hematologicznej oraz toksyczności dla nerek (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Produktu Azacitidine Sandoz nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne: Przed każdym rozpoczęciem leczenia i każdym cyklem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem terapii oraz odpowiednio do potrzeb, w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, ale nie rzadziej, niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej Toksyczność hematologiczna jest definiowana jako najniższa wartość osiągnięta w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek wynosi ≤ 50,0 x 10⁹/l i (lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

absolute neutrophil count, ANC) wynosi ≤ 1 x 10⁹/l. Regeneracja jest definiowana jako zwiększenie linii komórkowej(-ych), dla której(-ych) zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między wartością nadiru i liczbą początkową plus wartość nadiru (tj. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]). Pacjenci bez zmniejszonej początkowej liczby krwinek (tj. liczba krwinek białych [ang. white blood cells, WBC] ≥ 3,0 x 10⁹/l i ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l oraz płytki krwi ≥ 75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem Azacitidine Sandoz, należy opóźnić następny cykl leczenia, aż do osiągnięcia regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien powrócić do 28 dni. Wartość nadiru w cyklu ANC (x 10⁹/l) Płytki krwi (x 10⁹/l) ≤ 1,0 ≤ 50,0 > 1,0 > 50,0 % dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja* nie nastąpiła w ciągu 14 dni: 50 % 100 % *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Pacjenci ze zmniejszoną początkową liczbą krwinek (tj. WBC < 3,0 x 10⁹/l lub ANC < 1,5 x 10⁹/l lub płytki krwi < 75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. Jeśli po leczeniu produktem Azacitidine Sandoz zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek krwi w porównaniu z wartościami przed leczeniem wynosi ≤ 50 % lub więcej niż 50 %, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórek, nie należy opóźniać następnego cyklu, ani dostosowywać dawki.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek krwi w porównaniu z wartościami przed leczeniem jest większe niż 50 % bez poprawy w różnicowaniu linii komórek, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem Azacitidine Sandoz do osiągnięcia regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy ocenić komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku wynosi ≤ 50%, należy opóźnić leczenie i zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą: Komórkowość szpiku kostnego 15-50 % < 15 % % dawki w kolejnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni: Regeneracja* ≤ 21 dni Regeneracja* > 21 dni 100 % 50 % 100 % 33 % *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien powrócić do 28 dni.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki. U pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego u tych pacjentów może być użyteczne kontrolowanie czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l, należy zmniejszyć dawkę o 50% w kolejnym cyklu. Jeśli wystąpi niewyjaśnione zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) do wartości ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy (GGN), należy opóźnić następny cykl do czasu, gdy wartości powrócą do normy lub do wartości początkowych, oraz zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Należy uważnie obserwować pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w celu wykrycia wystąpienia działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi przed rozpoczęciem leczenia nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt leczniczy Azacitidine Sandoz jest przeciwwskazany u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azacytydyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania nie jest możliwe.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Przygotowany produkt leczniczy Azacitidine Sandoz należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcie należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po sporządzaniu zawiesina nie powinna być filtrowana. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, szczególnie podczas dwóch pierwszych cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi odpowiednio do potrzeb, w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy zmniejszyć dawkę dla kolejnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączki. Pacjenci oraz lekarze powinni także zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu przerzutów zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u tych, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia nerkowe, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu, zgłaszano u pacjentów leczonych stosowaną dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, definiowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy < 20 mmol/l związane z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów (<20 mmol/l) lub zwiększenie stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Pomimo, że nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek i pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu wykrycia toksyczności, gdyż azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem należy wykonać testy czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny i dwuwęglanów w surowicy.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio do potrzeb w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej, niż przed każdym cyklem leczenia, patrz także punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001), dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności azacytydyny w tej grupie pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość zdarzeń dotyczących serca w związku ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej przed leczeniem i w jego trakcie.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Jeśli u pacjentów rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać leczenie azacytydyną i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy ściśle obserwować tych pacjentów i podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, aby w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT), ani transferazy glutationowe. Z tego powodu uznaje się, że interakcje związane z tymi enzymami metabolizującymi in vivo są mało prawdopodobne. Istotne klinicznie działanie azacytydyny, hamujące lub indukujące izoenzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych z azacytydyną.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i przynajmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy poinformować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po okresie leczenia. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania azacytydyny, nie należy jej stosować w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi?

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy azacytydyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną, ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane związane ze stosowaniem azacytydyny, wpływające na płodność u samców (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Azacytydyna ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie podczas stosowania azacytydyny. Z tego względu zalecane jest zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uznawane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny, wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) obejmowały gorączkę neutropeniczną (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%), działania te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane obserwowane w tych 3 badaniach obejmowały zakażenia takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (w niektórych przypadkach zakończone zgonem), małopłytkowość (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5%], krwotok żołądkowo-jelitowy [0,8%] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5%]).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym małopłytkowość, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.- 4.), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.-2.) lub reakcje w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.-2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10%), zaobserwowane w badaniu AZA- AML-001 w grupie leczonej azacytydyną obejmowały gorączkę neutropeniczną (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) oraz gorączkę (10,6%). Inne, rzadziej zgłaszane, ciężkie działania niepożądane w grupie leczonej azacytydyną obejmowały posocznicę (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznicę neutropeniczną (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), małopłytkowość (2,5%), neutropenię (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%), (zazwyczaj stopnia 1.-2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%, zazwyczaj stopnia 1.-2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%), zazwyczaj stopnia 3.-4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa Tabela 1 przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, pochodzące z głównych badań klinicznych dotyczących MDS i AML oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu zawierającego azacytydynę do obrotu. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m² pc., co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować wykonując odpowiednie badania krwi, oraz w razie potrzeby podać mu leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyn Kod ATC: L01BC07 10. NL/H/4735/001/IA/011 Mechanizm działania Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wiele mechanizmów, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielu mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało ustalone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci (MDS, CMML oraz AML [20-30% blastów w szpiku]) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny badano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3. w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych pacjentów z: MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (ang. refractory anaemia with excess blasts, RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (ang. refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB- T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie uznawani według aktualnej klasyfikacji WHO za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Azacytydynę i najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) (n = 179) porównywano z konwencjonalnymi metodami leczenia (ang. conventional care regimens, CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), cytarabiny w małych dawkach i BSC (n = 49), lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n = 25). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego otrzymywali pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do otrzymywania azacytydyny. Jednym z kryteriów włączenia był stan pacjentów wg. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2. Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była całkowita przeżywalność. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 9 cykli (zakres = 1-39) i przez średnio 10,2 cyklu. W populacji włączonej do badania (ang. Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres od 38 do 88 lat). W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgony: AZA=82, CCR=113 Legenda: AZA = azacytydyna; CCR = konwencjonalne metody leczenia; CI (ang. confidence interval) przedział ufności; HR (ang. hazard ratio) = współczynnik ryzyka Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat). Leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, vs,7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i powiązanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca 33,6% [95% CI: 22,4; 44,6]). U pacjentów, którzy na początku byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy. Odpowiedź była oceniana przez badacza lub niezależną komisję rewizyjną (ang. Independent Review Committee, IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

complete remission, CR] + remisja częściowa [ang. partial remission, PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę i 12% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź ogółem (CR + PR) według ustaleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie otrzymującej azacytydynę, w porównaniu z 1% (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113). Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group, IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p < 0,0001).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu ze złożoną grupą leczoną CCR (10%). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Przedstawione poniżej wyniki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdzone wskazania, patrz punkt 4.1). Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3. z grupami równoległymi, w grupie pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Azacytydynę z BSC (n=241) porównywano z CCR. CCR składało się z samego BSC (n=45), cytarabiny w małych dawkach z BSC (n=158) lub standardowej intensywnej chemioterapii złożonej z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego otrzymywali pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do otrzymywania azacytydyny. Wśród kryteriów włączenia był stan pacjentów wg ECOG w zakresie 0-2 oraz umiarkowane lub duże ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 6 cykli (zakres 1- 28), u pacjentów z grupy wyłącznie otrzymującej BSC przez medianę 3 cykli (zakres 1-20), u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach medianę 4 cykli (zakres 1-25) oraz u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię medianę 2 cykli (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Indywidualne parametry początkowe były porównywalne między grupą otrzymującą azacytydynę, a grupami otrzymującymi CCR. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, natomiast u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO. W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% u pacjentów otrzymujących azacytydynę vs.34,3% u pacjentów otrzymujących CCR. Model hazardu proporcjonalnego Cox’a dopasowany dla predefiniowanych na początku badania czynników prognostycznych określił wskaźnik ryzyka dla azacytydyny vs. CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355). Ponadto, pomimo tego, że badanie nie dawało możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR: wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny w przypadku zastosowania standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC. We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [wiek (<75 lat oraz ≥75 lat), płeć, rasa, wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2), wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże), region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi, początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 10⁹/l lub >5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku < 75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej. Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna zostały podobnie ocenione przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 25,1% w złożonej grupie CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu do CCR. Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli miał jedno lub więcej przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) stało się niezależnych od przetoczeń płytek krwi podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR. Zależna od zdrowia jakość życia (ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Health- Related Quality of Life, HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części populacji objętej badaniem. Pomimo ograniczeń analizy, z dostępnych danych wynika, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną. Dzieci i młodzież Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w 28. dniu cyklu 3.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej) leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. dziennie w dniach 1–7 w cyklach 28- dniowych przez co najmniej 3 cykle, a maksymalnie 6 cykli. Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi. Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11, trzech w genie NRAS i jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. neurofibromatosis type 1, NF1]). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w dniu 28. cyklu 3., a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą [ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

confirmed complete remission, cCR] i sześciu uczestników z potwierdzoną remisją częściową [ang. confirmed partial remission, cPR]). W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 109 /l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) nie można na jego podstawie wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy II oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1. Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 roku [zakres 2–12 lat]; 71,4% płci męskiej) leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 100 mg/m² pc. dziennie w dniach 1–7 każdego 28- dniowego cyklu przez maksymalnie 3 cykle. U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84.; u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n = 3) albo poprawa molekularna (n = 1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z powodu małej liczebności próby nie można określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych. Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² pc. azacytydyna była szybko wchłaniana z uzyskaniem maksymalnych stężeń w osoczu wynoszących 750 ± 403 ng/ml po 0,5 godz. od podania dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Całkowita dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (pojedyncze dawki 75 mg/m² pc.) wynosiła około 89% w oparciu o pole powierzchni pod krzywą (AUC). Pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² pc. Dystrybucja Po dożylnym podaniu średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy wynosił 147 ± 47 l/godz. Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W ludzkich frakcjach wątrobowych S9, tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co sugeruje, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Badanie in vitro azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazało, że przy stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (tzn. do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie), azacytydyna nie indukuje CYP 1A2, 2C19, ani 3A4 lub 3A5. W badaniach mających na celu ocenę hamowania szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w stężeniu do 100 µM nie powodowała ich hamowania. Dlatego indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę w stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne. Wydalanie Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim czasem półtrwania eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 7 dni nie występuje akumulacja. Azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie z moczem. Po dożylnym i podskórnym podaniu ¹⁴C-azacytydyny, odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy < 1% było wykrywane w kale. Specjalne grupy pacjentów Nie badano formalnie wpływu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z MDS i 18 z JMML w 7. dniu cyklu 1. (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (przedział) pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9–15) lat, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2–6,9) lat. Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m² pc. azacytydyna osiągała wartość Cmax szybko, w ciągu 0,083 godziny, zarówno w populacji z MDS, jak i w populacji z JMML.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna Cmax u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng∙h/ml. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u uczestników z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Wydaje się, że całkowita ekspozycja osoczowa azacytydyny była wyższa u osób z MDS, jednak w przypadku zarówno wartości AUC, jak i Cmax stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami. Średnia geometryczna t½ w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badania AZA-JMML-001 połączono i porównano z danymi farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu dorosłych uczestników z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny u pacjentów dorosłych i pacjentów pediatrycznych po podaniu dożylnym były podobne (odpowiednio 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml oraz 1025 ng h/ml wobec 882,1 ng∙h/ml). W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych, u których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2–12) lat. Po wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/m² pc. średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0-tau w 7. dniu cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (CV% odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągnęła wartość Cmax, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godziny po podaniu dożylnym. Stężenie spadało ze średnią geometryczną wartością t1/2 wynoszącą 0,380 godziny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l. Ekspozycja farmakokinetyczna (na azacytydynę) obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją uzyskaną ze zbiorczych danych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych z MDS. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną oraz ciężką niewydolnością nerek zwiększyły się o odpowiednio 11-21%, 15-27% oraz 41-66%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Farmakogenomika Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Azacytydyna indukuje zarówno mutacje genowe, jak i aberracje chromosomowe w układach komórkowych bakterii i ssaków in vitro. Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała nowotwory układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, sutkach i skórze. Badanie na szczurach dotyczące rakotwórczości wykazało zwiększoną częstość występowania nowotworów jądra. Badania na myszach dotyczące wczesnej embriotoksyczności wykazały częstość występowania wewnątrzmacicznego obumarcia zarodka (zwiększona resorpcja) wynoszącą 44% po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny w czasie organogenezy.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego, wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu. U szczurów azacytydyna podawana przed implantacją nie powodowała działań niepożądanych, ale podawana podczas organogenezy, była wyraźnie toksyczna dla zarodka. Zaburzenia u płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia lub przepuklina mózgowa), nieprawidłowości kończyn (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (małoocze, mikrognacja, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z nieleczonymi azacytydyną samicami myszy skutkowało zmniejszeniem płodności i utratą potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Podanie azacytydyny samcom szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrzy, obniżonej liczby plemników, obniżonej częstości ciąż, zwiększonej liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów przez pokryte samice (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po przygotowaniu: Dla produktu Azacitidine Sandoz przygotowanego z użyciem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 60 minut w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze 2°C−8°C, przechowywanego w fiolce i w strzykawce. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez przygotowanie produktu z użyciem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań. Dla produktu Azacitidine Sandoz, przygotowanego z użyciem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego w temperaturze 2°C−8°C przez 36 godzin, przechowywanego w fiolce i przez 30 godzin w temperaturze 2°C−8°C dla produktu przechowywanego w strzykawce.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem leku odpowiada użytkownik. Nie wolno go jednak przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przygotowany roztwór: Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zamknięciem typu flip-off, zawierająca 100 mg azacytydyny. Fiolka jest pakowana w tekturowe pudełko. Wielkość opakowań: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azacitidine Sandoz jest cytotoksycznym produktem leczniczym i, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i postępowania z zawiesiną azacytydyny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Należy stosować się do procedur właściwego postępowania z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi i ich usuwania. W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Procedura przygotowania Należy zaopatrzyć się w następujące produkty: Fiolka(-i) z azacytydyną, fiolka(-i) z wodą do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) 5 ml do wstrzykiwań z igłą(-ami). Należy pobrać 4 ml wody do wstrzykiwań do strzykawki i upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej 4 ml wody do wstrzykiwań przez gumowy korek fiolki z azacytydyną, a następnie wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. Po wyjęciu strzykawki i igły, energicznie wstrząsać fiolką, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/4 ml). Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie filtrować zawiesiny po sporządzeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji aktywnej. Należy pamiętać, że w niektórych adapterach, kolcach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po sporządzeniu. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową strzykawkę z igłą. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać wymaganą ilość produktu leczniczego na właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania lokalnych reakcji w miejscu podania. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. Dla dawek wymagających użycia więcej niż 1 fiolki należy równo podzielić dawkę, np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej. Z uwagi na retencję we fiolce i w igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. Zawartość strzykawki z dawką musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozostawić strzykawkę wypełnioną przygotowaną zawiesiną do osiągnięcia temperatury około 20 ºC–25 ºC. Jeśli upłynie więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu ponownego zawieszenia należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Przechowywanie przygotowanego produktu: Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: Dawka całkowita = dawka (mg/m²) x pc. (m²) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m². Dawka mg/m² pc. (% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8m² Liczba potrzebnych fiolek Potrzebna całkowita objętość przygotowanej zawiesiny 75 mg/m² (100%) 135 mg 2 fiolki 5,4 ml 37,5 mg/m² (50%) 67,5 mg 1 fiolka 2,7 ml 25 mg/m² (33%) 45 mg 1 fiolka 1,8 ml Sposób podawania Przygotowany produkt Azacitidine Sandoz należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 – 90°) przy użyciu igły 25 G w ramię, udo lub brzuch.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Dawki powyżej 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onureg 200 mg, tabletki powlekane Onureg 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onureg 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,61 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Onureg 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,42 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onureg 200 mg, tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 17,0 mm × 7,6 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „200” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Onureg 300 mg, tabletki powlekane Brązowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 19,0 mm × 9,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „300” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onureg jest wskazany do leczenia podtrzymującego po terapii indukującej lub indukującej i konsolidującej u dorosłych chorych z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), którzy są w całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) lub całkowitej remisji z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery , CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Onureg powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 minut przed podaniem każdej dawki produktu Onureg przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może zostać pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz na dobę. Każdy powtarzany cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy cykl leczenia). Leczenie produktem Onureg należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz wytyczne dotyczące modyfikacji schematu dawkowania w przypadku nawrotu choroby).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Produktu Onureg nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Pracownikom służby zdrowia zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi 5–15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do 21 dni powtarzającego się 28 – dniowego cyklu. Produktu leczniczego nie należy podawać dłużej niż 21 dni w ciągu każdego 28 – dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Należy przerwać podawanie produktu Onureg w przypadku zaobserwowania więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych są uzależnione od wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz Tabela 1.). Tabela 1. Dostosowanie dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Neutropenia stopnia 4. lubgorączka neutropeniczna stopnia 3.	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony- stimulating factor, G-CSF), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Małopłytkowość stopnia 4. lubmałopłytkowość stopnia 3. z krwawieniem	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach
Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3. lub większego
Inne reakcje niehematologiczne stopnia 3. lub większego	stopnia 1. lub mniejszego.nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki od wystąpienia jej pierwszych objawów (patrz punkt 4.4).  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie aż do powrotu do stopnia 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

lub mniejszego i zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg i zapewnić pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie produktu Onureg aż do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego lub zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego * Stopień 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

– działanie o łagodnym przebiegu, stopień 2. – działanie o umiarkowanym przebiegu, stopień 3. – działanie o ciężkim przebiegu, stopień 4. – zagrożenie dla zdrowia i życia. Stopnie toksyczności według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE wersja 4.3). Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Onureg lub nieprzyjęcia dawki o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Kolejną przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki leku nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów powyżej 65. roku życia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Produkt Onureg można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) ≤ górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT) nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 3 × GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onureg u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Onureg jest przeznaczony do podania doustnego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Produkt Onureg można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie produktem Onureg może się wiązać z występowaniem neutropenii, małopłytkowości i gorączki neutropenicznej (częstość występowania – patrz punkt 4.8). Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia produktem Onureg w celu zwalczenia toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgorączkowych mających na celu zwalczenie zakażenia i gorączki oraz G-CSF, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta i jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi (patrz punkt 4.2, Tabela 1).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). Przez 2 pierwsze cykle leczenia produktem Onureg pacjentom należy profilaktycznie podawać leki przeciwwymiotne (patrz punkt 4.2). Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania produktu Onureg w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2). Kobiety w wieku rozrodczym, Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.6). Nietolerancja laktozy Tabletki produktu Onureg zawierają laktozę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji międzylekowych. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od dawki, kolejności i schematu podawania. Jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (omeprazol) miało minimalny wpływ na ekspozycję na produkt Onureg. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej lub innego modyfikatora pH z produktem Onureg modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Dlatego interakcje z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów cytochromu P450 jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lekami, kiedy produkt Onureg jest podawany z substratami glikoproteiny P (P-gp), białkiem oporności raka piersi (BCRP), transporterami anionów organicznych (ang. organic anion transporters, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT), OCT2. Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje z induktorami lub inhibitorami P – gp.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Onureg u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania produktu Onureg nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Onureg, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Onureg (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców (patrz punkt 5.3). Pacjentom, którzy chcą począć dziecko, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Onureg zasięgnęli porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Onureg wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Onureg zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka (50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie i (lub) osłabienie (44,1%) 5 , zaparcia (38,6%), małopłytkowość (33,5%), ból brzucha (21,6%) 4 , zakażenie dróg oddechowych (17%) 2 , ból stawów (13,6%), zmniejszenie łaknienia (12,7%), gorączka neutropeniczna (11,9%), ból pleców (11,9%), leukopenia (10,6%), ból kończyn (10,6%) i zapalenie płuc (10,2%) 1 . Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie płuc (5,1%) 1 . U 6,8% pacjentów trwale przerwano stosowanie produktu Onureg z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających przerwania podawania leku należą: nudności (2,1%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,3%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

U 36,4% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, przerwano dawkowanie z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania leku należą: neutropenia (19,9%), małopłytkowość (8,5%), nudności (5,5%), biegunka (4,2%), wymioty (3,8%), zapalenie płuc (3,4%) 1 , leukopenia (2,5%), gorączka neutropeniczna (2,1%) i ból brzucha (2,1%) 4 . U 14% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, zmniejszono dawkę leku z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki leku należą: neutropenia (5,5%), biegunka (3,4%), małopłytkowość (1,7%) i nudności (1,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane według kategorii częstości występowania zgłaszane w głównym badaniu klinicznym fazy III produktu Onureg. Łącznie 236 pacjentów przyjmowało produkt Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą obserwowaną częstością występowania. Tabela 2. Działania niepożądane u pacjentów z AML otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu Onureg

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań dowolnego stopniaa
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo częstoZapalenie płuc1, 6, zakażenie dróg oddechowych2CzęstoGrypa, zakażenie dróg moczowych3, zapalenie oskrzeli*, nieżyt nosa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoNeutropenia, małopłytkowość6, gorączka neutropeniczna6, leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	CzęstoLęk
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo częstoBól stawów, ból pleców, ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoZmęczenie i (lub) osłabienie5
Badania diagnostyczne	CzęstoZmniejszenie masy ciała

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

a Wszystkie działania niepożądane występujące u co najmniej 5,0% pacjentów w grupie leczonych produktem Onureg są o co najmniej 2,0% częstsze niż w grupie placebo. 1. Złożony termin obejmuje zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc. 2. Złożony termin obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych i wirusowe zakażenie dróg oddechowych. 3. Złożony termin obejmuje zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza moczowego. 4. Złożony termin obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból żołądkowo-jelitowy. 5. Złożony termin obejmują zmęczenie i osłabienie. 6.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, z których co najmniej jedno zostało uznane za zagrażające życiu (jeżeli jego wynikiem był zgon, to wlicza się go do przypadków zgonu). Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Nowo występująca lub pogarszająca się neutropenia (41,1%), małopłytkowość (22,5%) lub gorączka neutropeniczna (11,4%) stopnia 3. lub wyższego były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie neutropenii, małopłytkowości lub gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub 4. wystąpiło w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 19,9%, 10,6% i 1,7% pacjentów leczonych produktem Onureg. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia. Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit. U pacjentów leczonych produktem Onureg zgłaszano nudności (64,8%), wymioty (59,7%) i biegunkę (50,4%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Biegunka stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 5,1% pacjentów, a wymioty i nudności stopnia 3. lub wyższego wystąpiły odpowiednio u 3,0% i 2,5% pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie nudności, wymiotów lub biegunki stopnia 3. lub 4. miało miejsce w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 1,7%, 3,0% i 1,3% pacjentów leczonych produktem Onureg. Aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia, patrz punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Azacytydyna jest inhibitorem metylotransferaz DNA i modyfikatorem epigenetycznym. Po pobraniu do komórek i enzymatycznej biotransformacji do trifosforanów nukleozydów azacytydyna jest włączana do DNA i RNA. Włączenie azacytydyny do DNA komórek AML powodowało modyfikację szlaków epigenetycznych, przez hamowanie metylotransferaz DNA i redukcję metylacji DNA. Prowadziło to do zmiany ekspresji genów, w tym ponownej ekspresji genów regulujących supresję nowotworów, szlaki odpornościowe, cykl komórkowy i różnicowanie komórek. Włączenie azacytydyny do RNA komórek AML hamowało metylotransferazę RNA oraz zmniejszało metylację RNA, stabilność RNA i syntezę białek.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Onureg były badane w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III, QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, w którym oceniano produkt Onureg w porównaniu z placebo w leczeniu podtrzymującym u chorych na AML. Do badania włączano pacjentów z AML de novo , AML wtórną do wcześniej rozpoznanych zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML); pacjenci byli w wieku ≥ 55 lat i osiągnęli pierwszą całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) w ciągu 4 miesięcy (+/- 7 dni) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia. Pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT w momencie randomizacji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa ta obejmowała pacjentów, w przypadku których nie znaleziono dawcy do przeszczepienia lub którzy zdecydowali się nie przystępować do HSCT. Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymywali najlepsze leczenie wspomagające, jakie badacz uznał za konieczne. Najlepsze leczenie wspomagające obejmowało między innymi leczenie poprzez transfuzje krwinek czerwonych (RBC), transfuzje płytek krwi, stosowanie środka stymulującego erytropoezę, antybiotyku, terapii przeciwwirusowej i (lub) przeciwgrzybiczej, G-CSF, terapii przeciwwymiotnej oraz wsparcie żywieniowe. Pacjentom, którzy uzyskali CR/CRi po zakończeniu intensywnej terapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia, podawano produkt Onureg 300 mg (N = 236) lub placebo (N = 233) raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 28 – dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku nawrotu choroby (od 5% do 15% blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym), dawkowanie wydłużano do 21 dni w powtarzanych 28-dniowych cyklach leczenia zgodnie z decyzją lekarza. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (ponad 15% blastów zaobserwowanych we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym) lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Łącznie zrandomizowano 472 pacjentów, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej produkt Onureg lub placebo. Demograficzna i chorobowa charakterystyka wyjściowa dla populacji pacjentów z AML była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami, tak jak przedstawiono w Tabeli 3. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie otrzymującej produkt Onureg w porównaniu z 5,7 miesiąca (zakres: od 0,7 do 68,5 miesiąca) w grupie placebo.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie u 51 pacjentów (21%) przyjmujących produkt Onureg i 40 pacjentów (17%) przyjmujących placebo wydłużono dawkowanie do 300 mg na dobę przez 21 dni z powodu nawrotu AML. Spośród 469 pacjentów w badaniu klinicznym fazy III, którzy zostali poddani leczeniu, 61% (285/469) było w wieku 65 lat lub więcej, a 11% (51/469) było w wieku 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Onureg między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami. Tabela 3. Wyjściowe dane demograficzne i cechy związane z chorobą w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	68,0 (55, 86)	68,0 (55, 82)
Przedział wiekowy, n (%)
< 65 lat	66 (27,7)	68 (29,1)
≥ 65 lat do < 75 lat	144 (60,5)	142 (60,7)
≥ 75 lat	28 (11,8)	24 (10,3)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	118 (49,6)	127 (54,3)
Kobiety	120 (50,4)	107 (45,7)
Rasa, n (%)
Biała	216 (90,8)	197 (84,2)
Czarna lub afroamerykańska	2 (0,8)	6 (2,6)
Azjatycka	6 (2,5)	20 (8,5)
Inna	12 (5,0)	11 (4,7)
Nie uzyskano lub nie zgłoszono danych	2 (0,8)	0 (0)
Stopień sprawności w skali ECOGn (%)
0	116 (48,7)	111 (47,4)
1	101 (42,4)	106 (45,3)
2	21 (8,8)	15 (6,4)
3	0 (0)	2 (0,9)
Status ryzyka cytogenetycznego wmomencie postawienia rozpoznania, n (%)
Pośrednie ryzyko1	203 (85,3)	203 (86,6)
Wysokie ryzyko2	35 (14,7)	31 (13,2)
Wstępna klasyfikacja AML, n (%)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi	39 (16,4)	46 (19,7)
AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją	49 (20,6)	42 (17,9)
Nowotwory szpikowe związane z leczeniem farmakologicznym	2 (0,8)	0 (0)
Nieokreślony inaczej rodzaj AML	148 (62,2)	145 (62,0)
Brak danych	0 (0)	1 (0,4)
Rodzaj AML, n (%)
Pierwotna (de novo)	213 (89,5)	216 (92,3)
Wtórna	25 (10,5)	18 (7,7)
Status MRD w momencie randomizacji3,n (%)
Ujemny	133 (55,9)	111 (47,4)
Dodatni	103 (43,3)	116 (49,6)
Brak danych	2 (0,8)	7 (3,0)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AML = ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukemia ); MDS = zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome ); CMML = przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia ), ECOG = Wschodnia Grupa Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) ; CR = całkowita remisja morfologiczna (ang. complete remission ) ; CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery ) 1. Pośrednie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp prawidłowy +8, t(9; 11) lub inny nieokreślony. 2. Wysokie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości): -5, 5q-. -7. 7q-. 11q23 – inny niż t(9;11). inv(3), t(3;3) t(6;9) lub t(9;22). Pośrednie i wysokie ryzyko zgodnie z: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML (wytyczne amerykańskiej Krajowej Sieci Onkologicznej dotyczące praktyki klinicznej w onkologii w odniesieniu do AML). 3.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status MRD w szpiku kostnym mierzono w okresie przesiewowym za pomocą cytometrii przepływowej przy poziomie czułości 0,1%. Większość pacjentów otrzymywała terapię konsolidującą po terapii indukcyjnej w grupie otrzymującej produkt Onureg (78%) i placebo (82%); ponad 90% tych pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymało 1 lub 2 cykle leczenia konsolidującego po terapii indukcyjnej (Tabela 4). Tabela 4. Leczenie konsolidujące w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Otrzymał leczenie konsolidujące po indukcji
Tak, n (%)	186 (78,2)	192 (82,1)
1 Cykl, n (%)	110 (46,2)	102 (43,6)
2 Cykle, n (%)	70 (29,4)	77 (32,9)
3 Cykle, n (%)	6 (2,5)	13 (5,6)
Nie, n (%)	52 (21,8)	42 (17,9)
Status CR/CRi w momencierandomizacji
CR, n (%)	183 (76,9)	177 (75,6)
CRi, n (%)	50 (21,0)	44 (18,8)
Brak CR/CRi a, n (%)	5 (2,1)	11 (4,7)
Brak, n (%)	0 (0)	2 (0,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CR = całkowita remisja (ang. complete remission ); CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii (ang. CR with incomplete blood count recovery ). a Pacjenci ci mieli wyjściowo w szpiku kostnym mniej niż 5% blastów i zarówno ANC < 1 × 10 9 , jak i płytki krwi < 100 × 10 9 . Skuteczność produktu Onureg u dorosłych pacjentów z AML określono na podstawie całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS) i czasu przeżycia wolnego od nawrotu (ang. relapse-free survival , RFS). Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności w badaniu CC-486-AML-001 (populacja ITT)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Całkowity czas przeżycia (OS)
Zdarzenia OS, n (%)	158 (66,4)	171 (73,1)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	24,7 (18,7, 30,5)	14,8 (11,7, 17,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p	0,69 (0,55, 0,86)0,0009
Czas przeżycia wolny od nawrotu
Zdarzenia, n (%)	164 (68,9)	181 (77,4)
Mediana RFS, miesiące (95% CI)	10,2 (7,9, 12,9)	4,8 (4,6, 6,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)wartość p	0,65 (0,52, 0,81)0,0001
Czas do nawrotu
Nawrót, n (%)	154 (64,7)	179 (76,5)
Mediana czasu do nawrotu, miesiące (95% CI)	10,2 (8,3, 13,4)	4,9 (4,6, 6,4)
Czas do przerwania leczenia
Leczenie przerwane, n (%)	193 (81,1)	208 (88,9)
Mediana czasu do zakończenia leczenia,miesiące (95% CI)	11,4 (9,8, 13,6)	6,1 (5,1, 7,4)
Przerwanie leczenia – nawrót choroby, n(%)	143 (60,1)	180 (76,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy wcześniej określonych podgrup w zakresie OS i RFS wykazały spójny efekt terapeutyczny produktu Onureg w podgrupach demograficznych i związanych z chorobą, w tym wyodrębnionych na podstawie wyjściowego ryzyka cytogenetycznego, liczby otrzymanych wcześniej cykli leczenia konsolidującego i statusu CR/CRi. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiają wyniki OS (patrz ryc. 1.) i RFS (patrz ryc. 2.). Stratyfikowany HR: 0,69 (95% CI: 0,55–0,86) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0009 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana OS: 24,7 0,5 Mediana OS: 14,8 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od nawrotu: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Stratyfikowany HR: 0,65 (95% CI: 0,52–0,81) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0001 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana RFS: 10,2 0,5 Mediana 0,4 RFS: 4,8 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których podawanie 300 mg zostało wydłużone do 21 dni z powodu nawrotu choroby, mediana OS (22,8 miesiąca dla produktu Onureg i 14,6 miesiąca dla placebo) oraz mediana RFS (7,4 miesiąca dla produktu Onureg i 4,6 miesiąca dla placebo) były porównywalne z ogólnymi wynikami badania. W porównaniu z placebo produkt Onureg wykazał korzystny efekt w odniesieniu do OS zarówno u pacjentów z występowaniem, jak i z brakiem choroby resztkowej (ang. minimal residual disease , MRD). Efekt terapeutyczny dla OS był bardziej widoczny u pacjentów z występowaniem MRD (HR = 0,69; 95% CI): 0,51, 0,93) niż u chorych z brakiem MRD (HR = 0,81; 95% CI: 0,59, 1,12). Jakość życia związana ze stanem zdrowia (HRQoL) Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (ang. health-related quality of life , HRQoL) oceniano za pomocą skali funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych dotyczącej zmęczenia (ang.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue , FACIT – fatigue ), pięciowymiarowego, trójpoziomowego wskaźnika użyteczności zdrowotnej (ang. Five Dimensions Three Levels (EQ-5D-3L) Health Utility Index ) i wizualnej skali analogowej (ang. visual analogue scale , VAS ) . Wyjściowo pacjenci mieli niski poziom zmęczenia i dobry poziom HRQoL. Wyniki te były zasadniczo porównywalne z wynikami w ogólnej populacji w podobnym wieku. Taki poziom HRQoL utrzymywał się w czasie w przypadku produktu Onureg w porównaniu z poziomem wyjściowym, a także z placebo. Stwierdzono, że zarówno czas do wyraźnego pogorszenia, jak i odsetek pacjentów, u których wystąpiło klinicznie istotne pogorszenie, był podobny w przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Onureg i placebo. Podsumowując, wyniki dowodzą, że HRQoL była podobna w grupie leczonej produktem Onureg i w grupie placebo, bez klinicznie istotnego pogorszenia w czasie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ekspozycja była na ogół liniowa z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej; zaobserwowano dużą zmienność osobniczą. Średnia geometryczna (współczynnik zmienności [%CV]) wartości C max i AUC po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg wynosiły odpowiednio 145,1 ng/ml (63,7) i 241,6 ng · h/ml (64,5). Wielokrotne podanie w zalecanym schemacie dawkowania nie spowodowało kumulacji leku. Wchłanianie azacytydyny było szybkie, z medianą T max wynoszącą 1 godzinę po podaniu. Średnia biodostępność po podaniu doustnym w stosunku do podania podskórnego (S.C.) wynosiła około 11%. Wpływ jedzenia Wpływ jedzenia na ekspozycję na produkt Onureg był minimalny, dlatego może być on przyjmowany z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Po podaniu doustnym średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji wynosiła 12,6 l/kg dla osoby o masie 70 kg. Poziom wiązania azacytydyny z białkami osocza wynosił od 6% do 12%.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydyny. Eliminacja Średnia geometryczna klirensu wynosiła 1242 l/h, a średnia geometryczna czasu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła około 0,5 h. Po podaniu dożylnym 14 C-azacytydyny 5 chorym onkologicznym 85% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy w kale stwierdzano < 1% podanej dawki radioaktywności w ciągu 3 dni. Średni poziom wydalania radioaktywności w moczu po podskórnym podaniu 14 C-azacytydyny wynosił 50%. Ilość niezmienionej azacytydyny odzyskanej w moczu w stosunku do dawki wynosiła < 2% po podaniu podskórnym (S.C.) lub doustnym. Nie mierzono wydalania w kale po podaniu doustnym.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie farmakodynamiczne Epigenetyczny, regulatorowy wpływ azacytydyny na globalne zmniejszenie metylacji DNA we krwi utrzymywał się przy przedłużonej ekspozycji 300 mg dziennie, podawanej przez 14 lub 21 dni z 28-dniowego cyku u pacjentów z nowotworami szpiku, w tym AML, w badaniu fazy I/II. Zaobserwowano dodatnią korelację między ekspozycją na azacytydynę mierzoną na podstawie jej stężenia w osoczu a działaniem farmakodynamicznym w postaci ogólnej redukcji metylacji DNA we krwi. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W analizie farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem 286 pacjentów z AML wiek (od 46 do 93 lat) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Onureg. Dlatego też modyfikacja dawki produktu Onureg ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę w stopniu mającym znaczenie kliniczne, ponieważ azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie i deaminacji za pośrednictwem deaminazy cytydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że AspAT (8 do 155 U/l), AlAT (5 do 185 U/l) i łagodne zaburzenia czynności wątroby (BIL ≤ GGN i AspAT > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN i jakiekolwiek AspAT) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę azacytydyny. Wpływ umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (BIL > 1,5 × GGN i AspAT) na farmakokinetykę azacytydyny nie jest znany. Zaburzenia czynności nerek U chorych onkologicznych porównano farmakokinetykę azacytydyny u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min) i 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) po podskórnym podawaniu raz na dobę (dni 1.–5.) dawki 75 mg/m 2 /dobę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie zaburzenia czynności nerek zwiększyły ekspozycję na azacytydynę o około 70% po pojedynczym podaniu i 41% po wielokrotnych podaniu podskórnym. Wzrost ekspozycji nie był skorelowany ze wzrostem liczby zdarzeń niepożądanych. Analiza populacyjna farmakokinetyki po podaniu dawki 300 mg produktu Onureg wykazała, że u pacjentów z łagodnymi (CLcr: ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (CLcr: ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi (CLcr: < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowało zwiększenie AUC azacytydyny w osoczu odpowiednio o 19%, 25% i 38%. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu Onureg był podobny do opisanego powyżej badania klinicznego dotyczącego zaburzeń czynności nerek z zastosowaniem azacytydyny podawanej we wstrzyknięciu (zwiększenie AUC o ok. 40%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na azacytydynę (AUC) jest o około 75% niższa po podaniu doustnym w porównaniu z ekspozycją osiągniętą po podaniu podskórnym; z tego powodu wzrost ekspozycji o około 40% po podaniu doustnym jest nadal uważany za bezpieczny i tolerowany. Dlatego też nie zaleca się dostosowywania dawki produktu Onureg u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rasa i pochodzenie etniczne Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę produktu Onureg jest nieznany.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 14 – dniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów zgony obserwowano po dawkach 8 i 16 mg/m 2 /dobę. Maksymalna tolerowana dawka (ang. maximum tolerated dose , MTD) wynosiła 4 mg/m 2 /dobę. Po podaniu jednej lub wszystkich dawek obserwowano korelację między występowaniem pancytopenii a hipoplazją szpiku kostnego, ubytkiem tkanek limfatycznych, rozszerzeniem gruczołów i światła oraz martwicą pojedynczych komórek w kryptach śluzówki jelita cienkiego i grubego i (lub) wakuolizacją hepatocytów w strefie centralnej zrazików. Przy stosowaniu w MTD objawy te ustępowały częściowo lub całkowicie po 3 tygodniach. Po pozajelitowym podaniu azacytydyny w porównywalnych zakresach dawek, obserwowano zgony i podobną toksyczność narządów docelowych u gryzoni, psów i małp. Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym azacytydyny, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w hodowlach in vitro bakterii i komórek ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, gruczołach sutkowych i skórze. Badanie rakotwórczości na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Badania wczesnej embriotoksyczności na myszach wykazały 44% częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas zamykania lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe mózgu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy podawano ją podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia, przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa szpotawa, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognacja, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Leczenie samców szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby utraconych płodów u pokrytych samic (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian ( E572) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (E460, E551) Otoczka tabletki Onureg 200 mg Opadry II pink zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Otoczka tabletki Onureg 300 mg Opadry II brown zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Tlenek żelaza żółty (E172) Tlenek żelaza czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w blistry z nylonu (OPA)/polichlorku winylu (PVC) i aluminium z folią aluminiową ulegająca perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania. Opakowanie zawiera 7 lub 14 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Onureg jest cytotoksycznym produktem leczniczym. W przypadku kontaktu proszku z tabletek powlekanych ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. Jeśli proszek wejdzie w kontakt z błonami śluzowymi, miejsce to należy dokładnie przepłukać wodą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onureg 200 mg, tabletki powlekane Onureg 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onureg 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,61 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Onureg 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,42 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onureg 200 mg, tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 17,0 mm × 7,6 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „200” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Onureg 300 mg, tabletki powlekane Brązowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 19,0 mm × 9,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „300” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onureg jest wskazany do leczenia podtrzymującego po terapii indukującej lub indukującej i konsolidującej u dorosłych chorych z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), którzy są w całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) lub całkowitej remisji z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery , CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Onureg powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 minut przed podaniem każdej dawki produktu Onureg przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może zostać pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz na dobę. Każdy powtarzany cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy cykl leczenia). Leczenie produktem Onureg należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz wytyczne dotyczące modyfikacji schematu dawkowania w przypadku nawrotu choroby).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Produktu Onureg nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Pracownikom służby zdrowia zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi 5–15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do 21 dni powtarzającego się 28 – dniowego cyklu. Produktu leczniczego nie należy podawać dłużej niż 21 dni w ciągu każdego 28 – dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Należy przerwać podawanie produktu Onureg w przypadku zaobserwowania więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych są uzależnione od wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz Tabela 1.). Tabela 1. Dostosowanie dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Neutropenia stopnia 4. lubgorączka neutropeniczna stopnia 3.	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony- stimulating factor, G-CSF), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Małopłytkowość stopnia 4. lubmałopłytkowość stopnia 3. z krwawieniem	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach
Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3. lub większego
Inne reakcje niehematologiczne stopnia 3. lub większego	stopnia 1. lub mniejszego.nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki od wystąpienia jej pierwszych objawów (patrz punkt 4.4).  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie aż do powrotu do stopnia 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

lub mniejszego i zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg i zapewnić pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie produktu Onureg aż do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego lub zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego * Stopień 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

– działanie o łagodnym przebiegu, stopień 2. – działanie o umiarkowanym przebiegu, stopień 3. – działanie o ciężkim przebiegu, stopień 4. – zagrożenie dla zdrowia i życia. Stopnie toksyczności według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE wersja 4.3). Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Onureg lub nieprzyjęcia dawki o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Kolejną przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki leku nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów powyżej 65. roku życia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Produkt Onureg można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) ≤ górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT) nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 3 × GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onureg u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Onureg jest przeznaczony do podania doustnego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Produkt Onureg można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie produktem Onureg może się wiązać z występowaniem neutropenii, małopłytkowości i gorączki neutropenicznej (częstość występowania – patrz punkt 4.8). Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia produktem Onureg w celu zwalczenia toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgorączkowych mających na celu zwalczenie zakażenia i gorączki oraz G-CSF, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta i jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi (patrz punkt 4.2, Tabela 1).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). Przez 2 pierwsze cykle leczenia produktem Onureg pacjentom należy profilaktycznie podawać leki przeciwwymiotne (patrz punkt 4.2). Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania produktu Onureg w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2). Kobiety w wieku rozrodczym, Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.6). Nietolerancja laktozy Tabletki produktu Onureg zawierają laktozę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji międzylekowych. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od dawki, kolejności i schematu podawania. Jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (omeprazol) miało minimalny wpływ na ekspozycję na produkt Onureg. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej lub innego modyfikatora pH z produktem Onureg modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Dlatego interakcje z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów cytochromu P450 jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lekami, kiedy produkt Onureg jest podawany z substratami glikoproteiny P (P-gp), białkiem oporności raka piersi (BCRP), transporterami anionów organicznych (ang. organic anion transporters, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT), OCT2. Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje z induktorami lub inhibitorami P – gp.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Onureg u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania produktu Onureg nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Onureg, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Onureg (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców (patrz punkt 5.3). Pacjentom, którzy chcą począć dziecko, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Onureg zasięgnęli porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Onureg wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Onureg zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka (50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie i (lub) osłabienie (44,1%) 5 , zaparcia (38,6%), małopłytkowość (33,5%), ból brzucha (21,6%) 4 , zakażenie dróg oddechowych (17%) 2 , ból stawów (13,6%), zmniejszenie łaknienia (12,7%), gorączka neutropeniczna (11,9%), ból pleców (11,9%), leukopenia (10,6%), ból kończyn (10,6%) i zapalenie płuc (10,2%) 1 . Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie płuc (5,1%) 1 . U 6,8% pacjentów trwale przerwano stosowanie produktu Onureg z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających przerwania podawania leku należą: nudności (2,1%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,3%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

U 36,4% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, przerwano dawkowanie z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania leku należą: neutropenia (19,9%), małopłytkowość (8,5%), nudności (5,5%), biegunka (4,2%), wymioty (3,8%), zapalenie płuc (3,4%) 1 , leukopenia (2,5%), gorączka neutropeniczna (2,1%) i ból brzucha (2,1%) 4 . U 14% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, zmniejszono dawkę leku z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki leku należą: neutropenia (5,5%), biegunka (3,4%), małopłytkowość (1,7%) i nudności (1,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane według kategorii częstości występowania zgłaszane w głównym badaniu klinicznym fazy III produktu Onureg. Łącznie 236 pacjentów przyjmowało produkt Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą obserwowaną częstością występowania. Tabela 2. Działania niepożądane u pacjentów z AML otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu Onureg

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań dowolnego stopniaa
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo częstoZapalenie płuc1, 6, zakażenie dróg oddechowych2CzęstoGrypa, zakażenie dróg moczowych3, zapalenie oskrzeli*, nieżyt nosa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoNeutropenia, małopłytkowość6, gorączka neutropeniczna6, leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	CzęstoLęk
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo częstoBól stawów, ból pleców, ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoZmęczenie i (lub) osłabienie5
Badania diagnostyczne	CzęstoZmniejszenie masy ciała

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

a Wszystkie działania niepożądane występujące u co najmniej 5,0% pacjentów w grupie leczonych produktem Onureg są o co najmniej 2,0% częstsze niż w grupie placebo. 1. Złożony termin obejmuje zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc. 2. Złożony termin obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych i wirusowe zakażenie dróg oddechowych. 3. Złożony termin obejmuje zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza moczowego. 4. Złożony termin obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból żołądkowo-jelitowy. 5. Złożony termin obejmują zmęczenie i osłabienie. 6.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, z których co najmniej jedno zostało uznane za zagrażające życiu (jeżeli jego wynikiem był zgon, to wlicza się go do przypadków zgonu). Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Nowo występująca lub pogarszająca się neutropenia (41,1%), małopłytkowość (22,5%) lub gorączka neutropeniczna (11,4%) stopnia 3. lub wyższego były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie neutropenii, małopłytkowości lub gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub 4. wystąpiło w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 19,9%, 10,6% i 1,7% pacjentów leczonych produktem Onureg. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia. Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit. U pacjentów leczonych produktem Onureg zgłaszano nudności (64,8%), wymioty (59,7%) i biegunkę (50,4%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Biegunka stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 5,1% pacjentów, a wymioty i nudności stopnia 3. lub wyższego wystąpiły odpowiednio u 3,0% i 2,5% pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie nudności, wymiotów lub biegunki stopnia 3. lub 4. miało miejsce w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 1,7%, 3,0% i 1,3% pacjentów leczonych produktem Onureg. Aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia, patrz punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Azacytydyna jest inhibitorem metylotransferaz DNA i modyfikatorem epigenetycznym. Po pobraniu do komórek i enzymatycznej biotransformacji do trifosforanów nukleozydów azacytydyna jest włączana do DNA i RNA. Włączenie azacytydyny do DNA komórek AML powodowało modyfikację szlaków epigenetycznych, przez hamowanie metylotransferaz DNA i redukcję metylacji DNA. Prowadziło to do zmiany ekspresji genów, w tym ponownej ekspresji genów regulujących supresję nowotworów, szlaki odpornościowe, cykl komórkowy i różnicowanie komórek. Włączenie azacytydyny do RNA komórek AML hamowało metylotransferazę RNA oraz zmniejszało metylację RNA, stabilność RNA i syntezę białek.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Onureg były badane w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III, QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, w którym oceniano produkt Onureg w porównaniu z placebo w leczeniu podtrzymującym u chorych na AML. Do badania włączano pacjentów z AML de novo , AML wtórną do wcześniej rozpoznanych zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML); pacjenci byli w wieku ≥ 55 lat i osiągnęli pierwszą całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) w ciągu 4 miesięcy (+/- 7 dni) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia. Pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT w momencie randomizacji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa ta obejmowała pacjentów, w przypadku których nie znaleziono dawcy do przeszczepienia lub którzy zdecydowali się nie przystępować do HSCT. Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymywali najlepsze leczenie wspomagające, jakie badacz uznał za konieczne. Najlepsze leczenie wspomagające obejmowało między innymi leczenie poprzez transfuzje krwinek czerwonych (RBC), transfuzje płytek krwi, stosowanie środka stymulującego erytropoezę, antybiotyku, terapii przeciwwirusowej i (lub) przeciwgrzybiczej, G-CSF, terapii przeciwwymiotnej oraz wsparcie żywieniowe. Pacjentom, którzy uzyskali CR/CRi po zakończeniu intensywnej terapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia, podawano produkt Onureg 300 mg (N = 236) lub placebo (N = 233) raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 28 – dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku nawrotu choroby (od 5% do 15% blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym), dawkowanie wydłużano do 21 dni w powtarzanych 28-dniowych cyklach leczenia zgodnie z decyzją lekarza. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (ponad 15% blastów zaobserwowanych we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym) lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Łącznie zrandomizowano 472 pacjentów, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej produkt Onureg lub placebo. Demograficzna i chorobowa charakterystyka wyjściowa dla populacji pacjentów z AML była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami, tak jak przedstawiono w Tabeli 3. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie otrzymującej produkt Onureg w porównaniu z 5,7 miesiąca (zakres: od 0,7 do 68,5 miesiąca) w grupie placebo.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie u 51 pacjentów (21%) przyjmujących produkt Onureg i 40 pacjentów (17%) przyjmujących placebo wydłużono dawkowanie do 300 mg na dobę przez 21 dni z powodu nawrotu AML. Spośród 469 pacjentów w badaniu klinicznym fazy III, którzy zostali poddani leczeniu, 61% (285/469) było w wieku 65 lat lub więcej, a 11% (51/469) było w wieku 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Onureg między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami. Tabela 3. Wyjściowe dane demograficzne i cechy związane z chorobą w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	68,0 (55, 86)	68,0 (55, 82)
Przedział wiekowy, n (%)
< 65 lat	66 (27,7)	68 (29,1)
≥ 65 lat do < 75 lat	144 (60,5)	142 (60,7)
≥ 75 lat	28 (11,8)	24 (10,3)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	118 (49,6)	127 (54,3)
Kobiety	120 (50,4)	107 (45,7)
Rasa, n (%)
Biała	216 (90,8)	197 (84,2)
Czarna lub afroamerykańska	2 (0,8)	6 (2,6)
Azjatycka	6 (2,5)	20 (8,5)
Inna	12 (5,0)	11 (4,7)
Nie uzyskano lub nie zgłoszono danych	2 (0,8)	0 (0)
Stopień sprawności w skali ECOGn (%)
0	116 (48,7)	111 (47,4)
1	101 (42,4)	106 (45,3)
2	21 (8,8)	15 (6,4)
3	0 (0)	2 (0,9)
Status ryzyka cytogenetycznego wmomencie postawienia rozpoznania, n (%)
Pośrednie ryzyko1	203 (85,3)	203 (86,6)
Wysokie ryzyko2	35 (14,7)	31 (13,2)
Wstępna klasyfikacja AML, n (%)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi	39 (16,4)	46 (19,7)
AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją	49 (20,6)	42 (17,9)
Nowotwory szpikowe związane z leczeniem farmakologicznym	2 (0,8)	0 (0)
Nieokreślony inaczej rodzaj AML	148 (62,2)	145 (62,0)
Brak danych	0 (0)	1 (0,4)
Rodzaj AML, n (%)
Pierwotna (de novo)	213 (89,5)	216 (92,3)
Wtórna	25 (10,5)	18 (7,7)
Status MRD w momencie randomizacji3,n (%)
Ujemny	133 (55,9)	111 (47,4)
Dodatni	103 (43,3)	116 (49,6)
Brak danych	2 (0,8)	7 (3,0)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AML = ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukemia ); MDS = zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome ); CMML = przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia ), ECOG = Wschodnia Grupa Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) ; CR = całkowita remisja morfologiczna (ang. complete remission ) ; CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery ) 1. Pośrednie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp prawidłowy +8, t(9; 11) lub inny nieokreślony. 2. Wysokie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości): -5, 5q-. -7. 7q-. 11q23 – inny niż t(9;11). inv(3), t(3;3) t(6;9) lub t(9;22). Pośrednie i wysokie ryzyko zgodnie z: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML (wytyczne amerykańskiej Krajowej Sieci Onkologicznej dotyczące praktyki klinicznej w onkologii w odniesieniu do AML). 3.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status MRD w szpiku kostnym mierzono w okresie przesiewowym za pomocą cytometrii przepływowej przy poziomie czułości 0,1%. Większość pacjentów otrzymywała terapię konsolidującą po terapii indukcyjnej w grupie otrzymującej produkt Onureg (78%) i placebo (82%); ponad 90% tych pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymało 1 lub 2 cykle leczenia konsolidującego po terapii indukcyjnej (Tabela 4). Tabela 4. Leczenie konsolidujące w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Otrzymał leczenie konsolidujące po indukcji
Tak, n (%)	186 (78,2)	192 (82,1)
1 Cykl, n (%)	110 (46,2)	102 (43,6)
2 Cykle, n (%)	70 (29,4)	77 (32,9)
3 Cykle, n (%)	6 (2,5)	13 (5,6)
Nie, n (%)	52 (21,8)	42 (17,9)
Status CR/CRi w momencierandomizacji
CR, n (%)	183 (76,9)	177 (75,6)
CRi, n (%)	50 (21,0)	44 (18,8)
Brak CR/CRi a, n (%)	5 (2,1)	11 (4,7)
Brak, n (%)	0 (0)	2 (0,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CR = całkowita remisja (ang. complete remission ); CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii (ang. CR with incomplete blood count recovery ). a Pacjenci ci mieli wyjściowo w szpiku kostnym mniej niż 5% blastów i zarówno ANC < 1 × 10 9 , jak i płytki krwi < 100 × 10 9 . Skuteczność produktu Onureg u dorosłych pacjentów z AML określono na podstawie całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS) i czasu przeżycia wolnego od nawrotu (ang. relapse-free survival , RFS). Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności w badaniu CC-486-AML-001 (populacja ITT)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Całkowity czas przeżycia (OS)
Zdarzenia OS, n (%)	158 (66,4)	171 (73,1)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	24,7 (18,7, 30,5)	14,8 (11,7, 17,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p	0,69 (0,55, 0,86)0,0009
Czas przeżycia wolny od nawrotu
Zdarzenia, n (%)	164 (68,9)	181 (77,4)
Mediana RFS, miesiące (95% CI)	10,2 (7,9, 12,9)	4,8 (4,6, 6,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)wartość p	0,65 (0,52, 0,81)0,0001
Czas do nawrotu
Nawrót, n (%)	154 (64,7)	179 (76,5)
Mediana czasu do nawrotu, miesiące (95% CI)	10,2 (8,3, 13,4)	4,9 (4,6, 6,4)
Czas do przerwania leczenia
Leczenie przerwane, n (%)	193 (81,1)	208 (88,9)
Mediana czasu do zakończenia leczenia,miesiące (95% CI)	11,4 (9,8, 13,6)	6,1 (5,1, 7,4)
Przerwanie leczenia – nawrót choroby, n(%)	143 (60,1)	180 (76,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy wcześniej określonych podgrup w zakresie OS i RFS wykazały spójny efekt terapeutyczny produktu Onureg w podgrupach demograficznych i związanych z chorobą, w tym wyodrębnionych na podstawie wyjściowego ryzyka cytogenetycznego, liczby otrzymanych wcześniej cykli leczenia konsolidującego i statusu CR/CRi. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiają wyniki OS (patrz ryc. 1.) i RFS (patrz ryc. 2.). Stratyfikowany HR: 0,69 (95% CI: 0,55–0,86) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0009 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana OS: 24,7 0,5 Mediana OS: 14,8 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od nawrotu: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Stratyfikowany HR: 0,65 (95% CI: 0,52–0,81) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0001 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana RFS: 10,2 0,5 Mediana 0,4 RFS: 4,8 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których podawanie 300 mg zostało wydłużone do 21 dni z powodu nawrotu choroby, mediana OS (22,8 miesiąca dla produktu Onureg i 14,6 miesiąca dla placebo) oraz mediana RFS (7,4 miesiąca dla produktu Onureg i 4,6 miesiąca dla placebo) były porównywalne z ogólnymi wynikami badania. W porównaniu z placebo produkt Onureg wykazał korzystny efekt w odniesieniu do OS zarówno u pacjentów z występowaniem, jak i z brakiem choroby resztkowej (ang. minimal residual disease , MRD). Efekt terapeutyczny dla OS był bardziej widoczny u pacjentów z występowaniem MRD (HR = 0,69; 95% CI): 0,51, 0,93) niż u chorych z brakiem MRD (HR = 0,81; 95% CI: 0,59, 1,12). Jakość życia związana ze stanem zdrowia (HRQoL) Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (ang. health-related quality of life , HRQoL) oceniano za pomocą skali funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych dotyczącej zmęczenia (ang.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue , FACIT – fatigue ), pięciowymiarowego, trójpoziomowego wskaźnika użyteczności zdrowotnej (ang. Five Dimensions Three Levels (EQ-5D-3L) Health Utility Index ) i wizualnej skali analogowej (ang. visual analogue scale , VAS ) . Wyjściowo pacjenci mieli niski poziom zmęczenia i dobry poziom HRQoL. Wyniki te były zasadniczo porównywalne z wynikami w ogólnej populacji w podobnym wieku. Taki poziom HRQoL utrzymywał się w czasie w przypadku produktu Onureg w porównaniu z poziomem wyjściowym, a także z placebo. Stwierdzono, że zarówno czas do wyraźnego pogorszenia, jak i odsetek pacjentów, u których wystąpiło klinicznie istotne pogorszenie, był podobny w przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Onureg i placebo. Podsumowując, wyniki dowodzą, że HRQoL była podobna w grupie leczonej produktem Onureg i w grupie placebo, bez klinicznie istotnego pogorszenia w czasie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ekspozycja była na ogół liniowa z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej; zaobserwowano dużą zmienność osobniczą. Średnia geometryczna (współczynnik zmienności [%CV]) wartości C max i AUC po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg wynosiły odpowiednio 145,1 ng/ml (63,7) i 241,6 ng · h/ml (64,5). Wielokrotne podanie w zalecanym schemacie dawkowania nie spowodowało kumulacji leku. Wchłanianie azacytydyny było szybkie, z medianą T max wynoszącą 1 godzinę po podaniu. Średnia biodostępność po podaniu doustnym w stosunku do podania podskórnego (S.C.) wynosiła około 11%. Wpływ jedzenia Wpływ jedzenia na ekspozycję na produkt Onureg był minimalny, dlatego może być on przyjmowany z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Po podaniu doustnym średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji wynosiła 12,6 l/kg dla osoby o masie 70 kg. Poziom wiązania azacytydyny z białkami osocza wynosił od 6% do 12%.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydyny. Eliminacja Średnia geometryczna klirensu wynosiła 1242 l/h, a średnia geometryczna czasu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła około 0,5 h. Po podaniu dożylnym 14 C-azacytydyny 5 chorym onkologicznym 85% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy w kale stwierdzano < 1% podanej dawki radioaktywności w ciągu 3 dni. Średni poziom wydalania radioaktywności w moczu po podskórnym podaniu 14 C-azacytydyny wynosił 50%. Ilość niezmienionej azacytydyny odzyskanej w moczu w stosunku do dawki wynosiła < 2% po podaniu podskórnym (S.C.) lub doustnym. Nie mierzono wydalania w kale po podaniu doustnym.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie farmakodynamiczne Epigenetyczny, regulatorowy wpływ azacytydyny na globalne zmniejszenie metylacji DNA we krwi utrzymywał się przy przedłużonej ekspozycji 300 mg dziennie, podawanej przez 14 lub 21 dni z 28-dniowego cyku u pacjentów z nowotworami szpiku, w tym AML, w badaniu fazy I/II. Zaobserwowano dodatnią korelację między ekspozycją na azacytydynę mierzoną na podstawie jej stężenia w osoczu a działaniem farmakodynamicznym w postaci ogólnej redukcji metylacji DNA we krwi. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W analizie farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem 286 pacjentów z AML wiek (od 46 do 93 lat) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Onureg. Dlatego też modyfikacja dawki produktu Onureg ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę w stopniu mającym znaczenie kliniczne, ponieważ azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie i deaminacji za pośrednictwem deaminazy cytydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że AspAT (8 do 155 U/l), AlAT (5 do 185 U/l) i łagodne zaburzenia czynności wątroby (BIL ≤ GGN i AspAT > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN i jakiekolwiek AspAT) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę azacytydyny. Wpływ umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (BIL > 1,5 × GGN i AspAT) na farmakokinetykę azacytydyny nie jest znany. Zaburzenia czynności nerek U chorych onkologicznych porównano farmakokinetykę azacytydyny u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min) i 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) po podskórnym podawaniu raz na dobę (dni 1.–5.) dawki 75 mg/m 2 /dobę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie zaburzenia czynności nerek zwiększyły ekspozycję na azacytydynę o około 70% po pojedynczym podaniu i 41% po wielokrotnych podaniu podskórnym. Wzrost ekspozycji nie był skorelowany ze wzrostem liczby zdarzeń niepożądanych. Analiza populacyjna farmakokinetyki po podaniu dawki 300 mg produktu Onureg wykazała, że u pacjentów z łagodnymi (CLcr: ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (CLcr: ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi (CLcr: < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowało zwiększenie AUC azacytydyny w osoczu odpowiednio o 19%, 25% i 38%. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu Onureg był podobny do opisanego powyżej badania klinicznego dotyczącego zaburzeń czynności nerek z zastosowaniem azacytydyny podawanej we wstrzyknięciu (zwiększenie AUC o ok. 40%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na azacytydynę (AUC) jest o około 75% niższa po podaniu doustnym w porównaniu z ekspozycją osiągniętą po podaniu podskórnym; z tego powodu wzrost ekspozycji o około 40% po podaniu doustnym jest nadal uważany za bezpieczny i tolerowany. Dlatego też nie zaleca się dostosowywania dawki produktu Onureg u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rasa i pochodzenie etniczne Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę produktu Onureg jest nieznany.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 14 – dniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów zgony obserwowano po dawkach 8 i 16 mg/m 2 /dobę. Maksymalna tolerowana dawka (ang. maximum tolerated dose , MTD) wynosiła 4 mg/m 2 /dobę. Po podaniu jednej lub wszystkich dawek obserwowano korelację między występowaniem pancytopenii a hipoplazją szpiku kostnego, ubytkiem tkanek limfatycznych, rozszerzeniem gruczołów i światła oraz martwicą pojedynczych komórek w kryptach śluzówki jelita cienkiego i grubego i (lub) wakuolizacją hepatocytów w strefie centralnej zrazików. Przy stosowaniu w MTD objawy te ustępowały częściowo lub całkowicie po 3 tygodniach. Po pozajelitowym podaniu azacytydyny w porównywalnych zakresach dawek, obserwowano zgony i podobną toksyczność narządów docelowych u gryzoni, psów i małp. Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym azacytydyny, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w hodowlach in vitro bakterii i komórek ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, gruczołach sutkowych i skórze. Badanie rakotwórczości na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Badania wczesnej embriotoksyczności na myszach wykazały 44% częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas zamykania lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe mózgu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy podawano ją podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia, przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa szpotawa, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognacja, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Leczenie samców szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby utraconych płodów u pokrytych samic (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian ( E572) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (E460, E551) Otoczka tabletki Onureg 200 mg Opadry II pink zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Otoczka tabletki Onureg 300 mg Opadry II brown zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Tlenek żelaza żółty (E172) Tlenek żelaza czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w blistry z nylonu (OPA)/polichlorku winylu (PVC) i aluminium z folią aluminiową ulegająca perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania. Opakowanie zawiera 7 lub 14 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Onureg jest cytotoksycznym produktem leczniczym. W przypadku kontaktu proszku z tabletek powlekanych ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. Jeśli proszek wejdzie w kontakt z błonami śluzowymi, miejsce to należy dokładnie przepłukać wodą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alexan, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 20 mg cytarabiny (Cytarabinum). Każda fiolka 5 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 2,87 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest klarowny i bezbarwny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytarabina może być stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami w leczeniu początkowym oraz podtrzymującym: ostrych białaczek szpikowych, ostrych białaczek limfoblastycznych, nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, złośliwych chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma). Leczenie dużymi dawkami: opornych na leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma), opornych na leczenie ostrych białaczek szpikowych, opornych na leczenie ostrych białaczek limfoblastycznych, przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna i dokanałowa. Cytarabina może być podawana wyłącznie w specjalistycznych klinikach, przez lekarzy z dużym doświadczeniem w chemioterapii, którzy mogą zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające. Cytarabina podana doustnie jest nieaktywna. Dawkowanie i metody podawania są uzależnione od schematu leczenia. Przed rozpoczęciem chemioterapii lekarz powinien zapoznać się z fachową literaturą, działaniami niepożądanymi, środkami ostrożności, przeciwwskazaniami i ostrzeżeniami dotyczącymi produktów włączonych do programu leczenia. Cytarabina może być stosowana w monoterapii lub jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi, a czasami z kortykosteroidami. Możliwe jest podanie wyłącznie ogólnych zaleceń odnośnie dawkowania, ponieważ białaczka jest często leczona równocześnie kilkoma (2-5) lekami cytotoksycznymi. W literaturze fachowej przedstawiono różne schematy leczenia.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

Produkt Alexan może być podawany zarówno dożylnie (w postaci infuzji lub wstrzykiwań), jak i podskórnie. W celu przygotowania roztworu do infuzji produkt Alexan należy dodać do 0,9% roztworu sodu chlorku lub 5% roztworu glukozy. Podawanie cytarabiny w postaci szybkich infuzji dożylnych jest lepiej tolerowane przez pacjentów niż podawanie cytarabiny w tej samej dawce w postaci ciągłych infuzji dożylnych. Wskutek szybkiego podawania następuje szybka utrata aktywności leku oraz krótkie narażenie na działanie znaczących stężeń leku zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych. Dawkowanie Leczenie indukujące remisję: Zazwyczaj stosowaną dawką cytarabiny w leczeniu indukującym remisję jest 100 do 200 mg/m2 pc. na dobę, w większości przypadków w ciągłej infuzji dożylnej lub w szybkiej infuzji podawanej przez 5 do 10 dni. Czas trwania leczenia zależy od wyników badań klinicznych i morfologicznych (badań szpiku kostnego).

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie może trwać do 7 dni, po czym następuje 7-9 dniowa przerwa, aż do uzyskania remisji w szpiku kostnym; następnie cykle terapii (których liczba jest często ograniczona) mogą trwać do uzyskania remisji lub do wystąpienia działań toksycznych. Alternatywą jest kontynuacja leczenia aż do wystąpienia hipoplazji szpiku, co należy uznać za próg tolerancji. Przed powtórzeniem cykli terapii (których liczba jest często ograniczona), należy zapewnić przerwę w leczeniu trwającą 14 dni, a najlepiej do chwili uzyskania normalizacji obrazu szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące remisję: Dawka cytarabiny podtrzymująca remisję wynosi zwykle 70 do 200 mg/m2 pc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym podawanym przez 5 dni co 4 tygodnie lub raz na tydzień. Leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma): Leczenie dorosłych Przypadki te są zwykle leczone z zastosowaniem chemioterapii skojarzonej według schematów, np.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

w schemacie PROMACE-CYTABOM cytarabina w dawce 300 mg/m2 pc. na dobę jest stosowana 8. dnia cyklu leczenia. Leczenie dzieci Zastosowanie cytarabiny w chłoniaku nieziarniczym u dzieci zależy od stopnia zaawansowania choroby i jej typu histologicznego. Cytarabinę stosuje się w różnych protokołach leczenia i różnych dawkach. Poniżej przedstawiono dawkowanie w wybranych terapiach skojarzonych, które zgodnie z dzisiejszą wiedzą uważa się za skuteczne. Dokładne informacje można znaleźć we właściwym piśmiennictwie medycznym. Dawka 150 mg cytarabiny/m2 pc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 12 godzin w 4. i 5. dniu terapii, zwanej w protokole „częścią A” lub „częścią AA” (w sumie 4 infuzje dożylne), w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokoły BMF dla chłoniaka z komórek B w stadium II i III lub w stadium IV). Dawka 75 mg cytarabiny/m2 pc. w dniach od 31. do 34., od 38. do 41., od 45. do 48. oraz od 52. do 55.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

terapii indukcyjnej, w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokół BMF dla chłoniaków nie-B-komórkowych w stadium I i II). Leczenie dużymi dawkami: W leczeniu dużymi dawkami stosuje się zwykle 1 g do 3 g cytarabiny/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej od 1 do 3 godzin, podawanej co 12 godzin przez 4 do 6 dni. Należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki niezawierające konserwantów, zwłaszcza w przypadku leczenia dokanałowego lub stosowania dużych dawek. Leczenie białaczek zlokalizowanych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Leczenie dokanałowe: Dokanałowo zaleca się podawanie produktu Alexan w stężeniu 20 mg/ml. Zwykle stosowana dawka cytarabiny wynosi od 5 do 30 mg/m2 pc., co 2 do 7 dni. Częstość podawania i dawkowanie różni się w zależności od zastosowanego sposobu leczenia. Najczęściej podaje się 30 mg/m2 pc. raz na cztery dni, do czasu stwierdzenia, że płyn mózgowo-rdzeniowy nie zawiera zwiększonej liczby komórek złośliwych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli roztwór do wstrzykiwań do podawania dokanałowego musi być rozcieńczony, należy zastosować wyłącznie 0,9% roztwór sodu chlorku bez konserwantów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, podawać produkt leczniczy w możliwie najmniejszej dawce. Cytarabinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy, dlatego nie należy jej podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjentom w wieku powyżej 60 lat można podawać duże dawki produktu leczniczego wyłącznie po dokonaniu starannej oceny stosunku ryzyka do korzyści.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość o etiologii innej niż nowotworowa (np. aplazja szpiku kostnego), chyba że w opinii lekarza klinicysty terapia ma istotne znaczenie dla pacjenta. Podczas ciąży cytarabinę należy podawać wyłącznie ze ścisłych wskazań, po rozważeniu korzyści ze stosowania cytarabiny dla matki względem możliwych zagrożeń dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alexan należy podawać z zachowaniem ostrożności, tylko pod nadzorem personelu specjalizującego się w onkologii, wyposażonego w narzędzia do regularnego kontrolowania biochemicznej i hematologicznej skuteczności klinicznej podczas i po zakończeniu podawania cytarabiny. Działania hematologiczne: Cytarabina jest lekiem silnie hamującym czynność szpiku kostnego. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku wywołanym wcześniejszym leczeniem. Każde leczenie pacjentów z ciężką białaczką powoduje z przyczyn obiektywnych bardziej lub mniej ciężkie (ale tymczasowe) zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów otrzymujących cytarabiny konieczny jest ścisły nadzór lekarski i codzienna kontrola liczby leukocytów i płytek krwi w okresie terapii indukcyjnej. Kontrolowanie liczby płytek i granulocytów we krwi ma na celu ustalenie, czy konieczne jest zastosowanie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność leczenia określa się przez oznaczenie liczby białaczkowych komórek blastycznych we krwi i szpiku kostnym. Po stwierdzeniu, że komórki blastyczne nie są już obecne we krwi obwodowej, należy często badać szpik kostny. Konieczne jest zapewnienie dostępu do sprzętu umożliwiającego leczenie zagrażających życiu powikłań zahamowania czynności szpiku kostnego (zakażeń na skutek granulocytopenii i osłabionej odporności organizmu, a także krwotoków na skutek małopłytkowości). Podczas leczenia cytarabiną odnotowano jeden przypadek anafilaksji, która prowadziła do nagłego zatrzymania krążenia, wymagającego resuscytacji. Wystąpiła ona bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny (patrz punkt 4.8). Duże dawki: Toksyczne działanie dużych dawek cytarabiny może być cięższe niż toksyczne działanie dawek mniejszych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dane z badań z eksperymentalnym zastosowaniem dużych dawek cytarabiny (2-3 g/m2) wskazują na występowanie ciężkich i niekiedy zakończonych zgonem działań toksycznych na ośrodkowy układ nerwowy, układ pokarmowy i płuca (innych niż notowane podczas stosowania cytarabiny w standardowych schematach dawkowania). Należą do nich: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki, zwykle przemijające zaburzenia czynności mózgu i móżdżku, senność, drgawki, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odma śródścienna jelit prowadząca do zapalenia otrzewnej, posocznica, ropień wątroby, obrzęk płuc (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących duże dawki cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy prowadzące do zgonu działania toksyczne na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc. Ryzyko działań niepożądanych na OUN jest większe u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie wpływające na czynność OUN, takie jak chemioterapia podawana dokanałowo lub radioterapia.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Cytarabina w dużych dawkach może wywoływać zapalenie spojówek (należy upewnić się, że podczas terapii cytarabiną pacjent otrzymuje steroidowe krople do oczu), wysypkę, hiperbilirubinemię, uszkodzenie wątroby, perforację przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, odmę płuc, zapalenie osierdzia i tamponadę. Odnotowano przypadki kardiomiopatii prowadzącej do zgonu wśród pacjentów przygotowywanych do przeszczepienia szpiku kostnego po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem. W badaniach na zwierzętach wykazano mutagenne i rakotwórcze działanie cytarabiny. Możliwość podobnego działania u ludzi należy brać pod uwagę planując długotrwałe leczenie pacjenta. Produkt Alexan jest cytotoksyczny, dlatego pacjenci poddawani terapii wymagają ścisłej obserwacji. Obowiązkowo należy często kontrolować liczbę płytek krwi i leukocytów.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać lub zmodyfikować leczenie, jeśli na skutek polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek krwi będzie mniejsza niż 50 000 lub liczba komórek polimorfonuklearnych będzie mniejsza niż 1000/mm3. Liczba elementów morfotycznych we krwi obwodowej może jeszcze zmniejszać się po odstawieniu cytarabiny i osiągnąć najmniejsze wartości po upływie 5 do 7 dni od zakończenia podawania leku. Jeśli dalsze leczenie jest wskazane, można je wznowić po stwierdzeniu w kolejnych badaniach poprawy wskaźników czynności szpiku kostnego. Pacjenci, u których wstrzymano podawanie produktu leczniczego do czasu uzyskania „prawidłowych” wyników morfologii krwi, mogą nie być wystarczająco kontrolowani.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie produktu Alexan z innymi produktami onkolitycznymi, mielosupresyjnymi lub z radioterapią może niekiedy zmniejszyć ich działanie immunosupresyjne. Może okazać się konieczna modyfikacja dawkowania. Cytarabina jest często stosowana równocześnie z innymi lekami. 5-fluorocytozyna Nie należy stosować jednocześnie cytarabiny z 5-fluorocytozyną, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny. Ograniczone dane mogą sugerować, że cytarabina może antagonizować przeciwgrzybicze działanie flucytozyny, prawdopodobnie w wyniku konkurencyjnego hamowania wychwytu flucytozyny przez grzyby. Glikozydy nasercowe Wchłanianie w przewodzie pokarmowym po doustnym podaniu digoksyny w postaci tabletek może być znacząco zmniejszone u pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii skojarzonej (w tym schematy zawierające cytarabinę), prawdopodobnie w wyniku przejściowego uszkodzenia błony śluzowej jelit, wywołanego środkami cytotoksycznymi.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Interakcje

U pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon (zarówno z dodatkiem cytarabiny lub prokarbazyny, jak i bez nich) obserwowano odwracalne zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym, a także nerkowego wydalania glikozydu. Ograniczone dane sugerują, że stopień wchłaniania digoksyny nie jest znacząco zmieniony w wyniku jednoczesnego podawania schematów chemioterapii skojarzonej, o których wiadomo, że zmniejszają wchłanianie digoksyny. Dlatego kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamcyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabinem antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae i zniesienie przez nią działania gentamycyny na K. pneumoniae.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Interakcje

Brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów otrzymujących cytarabinę i leczonych gentamycyną z powodu zakażenia K. pneumoniae może wskazywać na konieczność zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Metotreksat Cytarabina podawana dożylnie razem z metotreksatem podawanym dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i zdarzenia przypominające udar (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie cytarabiny z innymi produktami cytotoksycznymi może prowadzić do nasilenia toksyczności, a w szczególności toksycznego działania na szpik kostny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina ma działanie rakotwórcze u niektórych gatunków zwierząt, Cytarabinę można stosować u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, wyłącznie wtedy, gdy korzyści dla matki wynikające z zastosowania leku przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Ze względu na możliwość wystąpienia wad rozwojowych wywołanych leczeniem cytotoksycznym, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz zasadności utrzymania ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, istnieje określone ryzyko uszkodzeń płodu, jednak jest ono znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiny przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas terapii oraz przez sześć miesięcy po jej zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiny. Karmienie piersi? Nie jest jasne, czy cytarabina przenika do mleka kobiecego. Ponieważ cytarabina może powodować poważne działania niepożądane u noworodków karmionych piersią, podczas stosowania produktu leczniczego Alexan karmienie naturalne należy przerwać. Z reguły produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu cytarabiny na płodność. U pacjentów leczonych cytarabiny, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami alkilującymi, możliwe jest zahamowanie czynności gonad, prowadzące do braku miesiączki lub braku plemników w nasieniu. Wydaje się, że działania takie mają związek z dawką i długością terapii, i mogą być odwracalne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na mutagenne działanie cytarabiny, które może prowadzić do uszkodzenia chromosomów w plemnikach, mężczyznom poddawanym leczeniu cytarabiny i ich partnerkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabina nie ma wpływu na sprawność psychoruchową. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mogą mieć ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. Pacjentów, u których występują takie działania niepożądane, jak wymioty, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia, należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane cytarabiny są zależne od dawki. Do najczęstszych należą objawy ze strony przewodu pokarmowego, cytarabina wywiera także toksyczne działanie na szpik kostny (mielosupresja) oraz powoduje zaburzenia hematologiczne. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Stosowanie cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną, może wiązać się z rozwojem zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych lub saprofitycznych w obrębie każdej części organizmu, o nasileniu od lekkiego do ciężkiego i niekiedy prowadzących do zgonu.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, dlatego może powodować niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, megaloblastozę i zmniejszenie liczby retykulocytów. Nasilenie tych reakcji zależy od zastosowanej dawki i schematu leczenia. Możliwe są również zmiany w morfologii komórek szpiku i krwi obwodowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano zespół cytarabinowy (Ara-C), który charakteryzuje się takimi objawami, jak: gorączka, bóle mięśniowe, ból kości, incydentalne bóle w klatce piersiowej, wysypka, zapalenie spojówek oraz złe samopoczucie. Zespół występuje zwykle w ciągu 6 do 12 godzin od podania produktu leczniczego. Wykazano korzystne działanie profilaktyczne i lecznicze kortykosteroidów. Jeśli ze względu na nasilenie objawów zespołu konieczne jest leczenie, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów, a także przerwanie leczenia cytarabiny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli: cytarabinę podaje się dokanałowo, dokanałowe leczenie cytarabiny jest połączone z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia, leczenie dużymi dawkami innych leków lub dokanałowe podanie metotreksatu, cytarabinę podaje się dokanałowo z zachowaniem niewielkich przerw lub w dawkach większych niż 30 mg/m2 pc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie. Częstość nieznana: zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania, ropień wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku, retikulocytopenia. Często: małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: jadłowstręt, hiperurykemia wtórna do rozpadu komórek nowotworowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia oka Bardzo często: zapalenie spojówek (leczenie dużymi dawkami). Często: odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (światłowstręt, odczucie pieczenia, zaburzenia widzenia, wzmożone łzawienie), zapalenie rogówki. Zaburzenia serca Niezbyt często: zapalenie osierdzia, ból w klatce piersiowej. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca. Częstość nieznana: bradykardia zatokowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, ból gardła, zespół nagłych zaburzeń oddechowych prowadzących do odmy płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaburzenia połykania, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) odbytu, zapalenie błon śluzowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Niezbyt często: zapalenie przełyku, owrzodzenia przełyku, odma pęcherzykowa jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej, perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: nieprawidłowa czynność wątroby. Częstość nieznana: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka. Często: odwracalne działania niepożądane na skórę, takie jak rumień, zmiany pęcherzowe, pokrzywka, zapalenie naczyń, łysienie. Niezbyt często: zmiana soczewicowata, piegi, owrzodzenia skóry, świąd, piekący ból dłoni i podeszew stóp. Bardzo rzadko: neutrofilowe zapalenie ekrynowych gruczołów potowych. Częstość nieznana: zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenia czynności nerek, zatrzymanie moczu.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania. Niezbyt często: gorączka po podaniu dokanałowym. Działania niepożądane związane ze stosowaniem dużych dawek cytarabiny, różne od działań obserwowanych podczas stosowania dawek konwencjonalnych: Toksyczność hematologiczna Znacząca pancytopenia, która może utrzymywać się przez 15-25 dni, z cięższą aplazją szpiku kostnego niż obserwowana po zastosowaniu konwencjonalnych dawek. Zaburzenia układu nerwowego Duże dawki cytarabiny wywoływały u 3-37% pacjentów zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku, obejmujące zmiany osobowości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, ataksję, drżenie, oczopląs, ból głowy, splątanie, senność, zawroty głowy, śpiączkę, drgawki itd. Częstość takich działań u pacjentów w podeszłym wieku (>55 lat) może być większa. Innymi sprzyjającymi czynnikami są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie wpływające na czynność OUN (np.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Działania niepożądane

radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie podtrzymujące, w tym przetoczenie pełnej krwi lub płytek krwi oraz podanie antybiotyków w razie konieczności. Dwanaście dawek cytarabiny po 4,5 g/m2 pc. podawanych w infuzji dożylnej przez godzinę co 12 godzin powoduje nieodwracalne i zakończone zgonem działanie toksyczne na OUN. W przypadku przedawkowania leku podawanego dokanałowo należy natychmiast zastąpić płyn mózgowo-rdzeniowy izotonicznym roztworem soli.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Kategoria farmakoterapeutyczna: antymetabolity (analogi pirymidyn). Kod ATC: L01BC01 Substancją czynną produktu Alexan jest cytarabina – antymetabolit z grupy antagonistów pirymidyny. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na komórki w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, 5’-cytarabiny trifosforan (ara-CTP). Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie ara-CTP polega głównie na zahamowaniu aktywności polimerazy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na szereg proliferujących komórek ssaków.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Cytarabina jest szybko metabolizowana, a po podaniu doustnym nie jest skuteczna. Mniej niż 20% dawki podanej doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego. W przypadku dożylnego podawania cytarabiny w ciągłej infuzji uzyskuje się praktycznie stałe stężenia leku w osoczu. Po podskórnym lub domięśniowym podaniu cytarabiny maksymalne stężenia w osoczu uzyskiwane są po upływie około 20-60 minut od podania i są one znacznie mniejsze niż stężenia uzyskane po podaniu dożylnym. Stężenia cytarabiny w surowicy krwi mogą znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów otrzymujących identyczną dawkę leku. W niektórych badaniach wykazano, że różnice te mają związek z odpowiedzią kliniczną: duże stężenia leku w surowicy dają większe szanse na remisję hematologiczną. Dystrybucja Objętość dystrybucji cytarabiny wynosi 0,7 l/kg.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W profilaktyce i leczeniu białaczki ze zmianami w OUN cytarabinę należy podawać dokanałowo, ponieważ tylko niewielkie ilości cytarabiny podanej dożylnie przenikają przez barierę krew-mózg. Po podaniu dokanałowym cytarabina osiąga bardzo małe stężenie w osoczu. Metabolizm Cytarabina zostaje szybko przekształcona przez kinazę dezoksycytydyny i inne nukleotydazy w swoją postać aktywną (5’-cytarabiny trifosforan) w drodze fosforylacji w białaczkowych komórkach blastycznych oraz w zdrowych komórkach szpiku kostnego. Przekształcenie cytarabiny w związek nieaktywny, arabinozyd urydyny (1-beta-D-arabinofuranozylouracyl) przez deaminazę cytydyny ma miejsce głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu także w innych tkankach i we krwi. Uważa się, że równowaga między aktywnością kinazy i deaminazy może stanowić ważny czynnik określający wrażliwość lub oporność komórek na cytarabinę. Wiązanie z białkami osocza Wiązanie z białkami osocza jest małe (13,3%) w stężeniach 0,005-1 mg/l.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W podanym zakresie odsetek związanego leku był niezależny od stężenia. Wydalanie Po szybkiej infuzji dożylnej wydalanie cytarabiny z krwi przebiega dwufazowo. Po pierwszej fazie dystrybucji o okresie półtrwania wynoszącym około 10 minut następuje faza eliminacji z okresem półtrwania trwającym od 1 do 3 godzin. Po 24 godzinach około 80% podanej cytarabiny jest wykrywane w moczu, z czego 90% zostaje wydalone w postaci nieaktywnego metabolitu, a 10% w postaci niezmienionej. Ze względu na małą aktywność deaminazy cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym, okres półtrwania cytarabiny w OUN w fazie eliminacji wynosi 3 do 3,5 godziny.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania wykazały, że cytarabina w dawkach istotnych klinicznie podawana ciężarnym samicom ssaków w okresie organogenezy ma działanie genotoksyczne (in vivo i in vitro), embriotoksyczne i teratogenne. Istnieją także doniesienia, że cytarabina powoduje uszkodzenia rozwijającego się mózgu, jeśli jest podawana nowonarodzonym ssakom (w okresie odpowiadającym trzeciemu trymestrowi ciąży u człowieka), a w badaniach in vivo u myszy zwiększała częstość wytwarzania nieprawidłowych plemników. W badaniach na zwierzętach wykazano, że cytarabina ma działanie rakotwórcze. Ryzyko podobnych działań u ludzi należy wziąć pod uwagę przy doborze strategii długotrwałego leczenia danego pacjenta.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek 60% roztwór mleczanu sodu Kwas mlekowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Cytarabina wykazuje fizyczną niezgodność z heparyną, insuliną, metotreksatem, 5-fluorouracylem, nafcyliną, oksacyliną, benzylopenicyliną i solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem: 2 lata Otwarta fiolka: Roztwór pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, w przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce roztworu ponosi użytkownik. Pozostałego w fiolce roztworu po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztwór przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła, zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Rozcieńczony roztwór do wstrzykiwań: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,1 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 5 ml zawierająca 100 mg cytarabiny 10 fiolek po 5 ml zawierających po 100 mg cytarabiny 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt Alexan należy rozcieńczyć 0,9% roztworem sodu chlorku lub 5% roztworem glukozy. Zgodność produktu Alexan z 0,9% roztworem sodu chlorku i 5% roztworem glukozy badano w zakresie stężeń 0,2 – 3,2 mg/ml w workach infuzyjnych wykonanych z PCW, polietylenowych fiolkach infuzyjnych i strzykawkach perfuzyjnych. W przypadku podania dokanałowego rozcieńczalnikiem musi być 0,9% roztwór sodu chlorku niezawierający substancji konserwujących. Cytarabina jest substancją o działaniu teratogennym i mutagennym. Należy unikać jej kontaktu ze skórą i błoną śluzową, zwłaszcza w okolicy oczu.

CHPL leku Alexan, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli dojdzie do kontaktu cytarabiny ze skórą, miejsce na skórze należy obficie spłukać wodą, a następnie dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu, należy bardzo dokładnie przepłukać oczy dużą ilością wody, a następnie bezzwłocznie skontaktować się z okulistą. Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z tym lekiem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Butelki i materiały używane podczas infuzji, w tym rękawiczki ochronne, należy po użyciu usunąć zgodnie z zasadami obowiązującymi dla leków cytotoksycznych. W razie rozlania lub wycieku roztworu można go zneutralizować 5% roztworem sodu podchlorynu.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alexan, 50 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiera 50 mg cytarabiny (Cytarabinum). Każda fiolka 10 ml zawiera 500 mg cytarabiny. Każda fiolka 20 ml zawiera 1000 mg cytarabiny. Każda fiolka 40 ml zawiera 2000 mg cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu zawiera 1,28 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Roztwór jest klarowny i bezbarwny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytarabina może być stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami w leczeniu początkowym oraz podtrzymującym: ostrych białaczek szpikowych, ostrych białaczek limfoblastycznych, nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, złośliwych chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma). Leczenie dużymi dawkami: opornych na leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma), opornych na leczenie ostrych białaczek szpikowych, opornych na leczenie ostrych białaczek limfoblastycznych, przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna i podskórna. Cytarabina może być podawana wyłącznie w specjalistycznych klinikach, przez lekarzy z dużym doświadczeniem w chemioterapii, którzy mogą zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające. Cytarabina podana doustnie jest nieaktywna. Dawkowanie i metody podawania są uzależnione od schematu leczenia. Przed rozpoczęciem chemioterapii lekarz powinien zapoznać się z fachową literaturą, działaniami niepożądanymi, środkami ostrożności, przeciwwskazaniami i ostrzeżeniami dotyczącymi produktów włączonych do programu leczenia. Cytarabina może być podawana w monoterapii lub jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi, a czasami z kortykosteroidami. Możliwe jest podanie wyłącznie ogólnych zaleceń odnośnie dawkowania, ponieważ białaczka jest często leczona równocześnie kilkoma (2-5) lekami cytotoksycznymi. W literaturze fachowej przedstawiono różne schematy leczenia.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Produkt Alexan może być podawany zarówno dożylnie (w postaci infuzji lub wstrzykiwań), jak i podskórnie. W celu przygotowania roztworu do infuzji produkt Alexan należy dodać do 0,9% roztworu sodu chlorku lub 5% roztworu glukozy. Podawanie cytarabiny w postaci szybkich infuzji dożylnych jest lepiej tolerowane przez pacjentów niż podawanie cytarabiny w tej samej dawce w postaci ciągłych infuzji dożylnych. Wskutek szybkiego podawania następuje szybka utrata aktywności leku oraz krótkie narażenie na działanie znaczących stężeń leku zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych. Dawkowanie Leczenie indukujące remisję Zazwyczaj stosowaną dawką cytarabiny w leczeniu indukującym remisję jest 100 do 200 mg/m2 pc. na dobę, w większości przypadków w ciągłej infuzji dożylnej lub w szybkiej infuzji podawanej przez 5 do 10 dni. Czas trwania leczenia zależy od wyników badań klinicznych i morfologicznych (badań szpiku kostnego).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie może trwać do 7 dni, po czym następuje 7-9 dniowa przerwa, aż do uzyskania remisji w szpiku kostnym; następnie cykle terapii (których liczba jest często ograniczona) mogą trwać do uzyskania remisji lub do wystąpienia działań toksycznych. Alternatywą jest kontynuacja leczenia aż do wystąpienia hipoplazji szpiku, co należy uznać za próg tolerancji. Przed powtórzeniem cykli terapii (których liczba jest często ograniczona), należy zapewnić przerwę w leczeniu trwającą 14 dni, a najlepiej do chwili uzyskania normalizacji obrazu szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące remisję Dawka cytarabiny podtrzymująca remisję wynosi zwykle 70 do 200 mg/m2 pc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym podawanym przez 5 dni co 4 tygodnie lub raz na tydzień. Leczenie chłoniaków nieziarniczych (Non-Hodgkin’s lymphoma) Leczenie dorosłych Przypadki te są zwykle leczone z zastosowaniem chemioterapii skojarzonej według schematów, np.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

w schemacie PROMACE-CYTABOM cytarabina w dawce 300 mg/m2 pc. na dobę jest stosowana 8. dnia cyklu leczenia. Leczenie dzieci Zastosowanie cytarabiny w chłoniaku nieziarniczym u dzieci zależy od stopnia zaawansowania choroby i jej typu histologicznego. Cytarabinę stosuje się w różnych protokołach leczenia i różnych dawkach. Poniżej przedstawiono dawkowanie w wybranych terapiach skojarzonych, które zgodnie z dzisiejszą wiedzą uważa się za skuteczne. Dokładne informacje można znaleźć we właściwym piśmiennictwie medycznym. Dawka 150 mg cytarabiny/m2 pc. podawane w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 12 godzin w 4. i 5. dniu terapii, zwanej w protokole „częścią A” lub „częścią AA” (w sumie 4 infuzje dożylne), w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokoły BMF dla chłoniaka z komórek B w stadium II i III lub w stadium IV). Dawka 75 mg cytarabiny/m2 pc. w dniach od 31. do 34., od 38. do 41., od 45. do 48. oraz od 52. do 55.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

terapii indukcyjnej, w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokół BMF dla chłoniaków nie B-komórkowych w stadium I i II). Leczenie dużymi dawkami W leczeniu dużymi dawkami stosuje się zwykle 1 g do 3 g cytarabiny/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej od 1 do 3 godzin, podawanej co 12 godzin przez 4 do 6 dni. Podczas leczenia dużymi dawkami należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki niezawierające konserwantów. Leczenie białaczek zlokalizowanych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Leczenie dokanałowe Dokanałowo zaleca się podawanie produktu Alexan w stężeniu 20 mg/ml. Zwykle stosowana dawka wynosi od 5 do 30 mg cytarabiny/m2 pc., co 2 do 7 dni. Częstość podawania i dawkowanie różni się w zależności od zastosowanego sposobu leczenia. Najczęściej podaje się 30 mg/m2 pc. raz na cztery dni, do czasu aż płyn mózgowo-rdzeniowy nie zawiera zwiększonej liczby komórek złośliwych.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli roztwór do podawania dokanałowego musi być rozcieńczony, należy zastosować wyłącznie 0,9% roztwór sodu chlorku bez konserwantów. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, podawać produkt leczniczy w możliwie najmniejszej dawce. Cytarabinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy, dlatego nie należy jej podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjentom w wieku powyżej 60 lat można podawać duże dawki produktu leczniczego wyłącznie po dokonaniu starannej oceny stosunku ryzyka do korzyści.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość o etiologii innej niż nowotworowa (np. aplazja szpiku kostnego), chyba że w opinii lekarza klinicysty terapia ma istotne znaczenie dla pacjenta. Podczas ciąży cytarabinę należy podawać wyłącznie ze ścisłych wskazań, po rozważeniu korzyści ze stosowania cytarabiny dla matki względem możliwych zagrożeń dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Alexan należy podawać z zachowaniem ostrożności, tylko pod nadzorem personelu specjalizującego się w onkologii, wyposażonego w narzędzia do regularnego kontrolowania biochemicznej i hematologicznej skuteczności klinicznej podczas i po zakończeniu podawania cytarabiny. Działania hematologiczne Cytarabina jest lekiem silnie hamującym czynność szpiku kostnego. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku wywołanym wcześniejszym leczeniem. Każde leczenie pacjentów z ciężką białaczką powoduje z przyczyn obiektywnych bardziej lub mniej ciężkie (ale tymczasowe) zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów otrzymujących cytarabiny konieczny jest ścisły nadzór lekarski i codzienna kontrola liczby leukocytów i płytek krwi w okresie terapii indukcyjnej.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowanie liczby płytek i granulocytów we krwi ma na celu ustalenie, czy konieczne jest zastosowanie leczenia wspomagającego. Skuteczność leczenia określa się przez oznaczenie liczby białaczkowych komórek blastycznych we krwi i szpiku kostnym. Po stwierdzeniu, że komórki blastyczne nie są już obecne we krwi obwodowej, należy często badać szpik kostny. Konieczne jest zapewnienie dostępu do sprzętu umożliwiającego leczenie zagrażających życiu powikłań zahamowania czynności szpiku kostnego (zakażeń na skutek granulocytopenii i osłabionej odporności organizmu, a także krwotoków na skutek małopłytkowości). Podczas leczenia cytarabiną odnotowano jeden przypadek anafilaksji, która prowadziła do nagłego zatrzymania krążenia, wymagającego resuscytacji. Wystąpiła ona bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie produktu Alexan z innymi produktami onkolitycznymi, mielosupresyjnymi lub z radioterapią może niekiedy zmniejszyć ich działanie immunosupresyjne. Może okazać się konieczna modyfikacja dawkowania. Cytarabina jest często stosowana równocześnie z innymi lekami. 5-fluorocytozyna Nie należy stosować jednocześnie cytarabiny z 5-fluorocytozyną, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny. Ograniczone dane mogą sugerować, że cytarabina może antagonizować przeciwgrzybicze działanie flucytozyny, prawdopodobnie w wyniku konkurencyjnego hamowania wychwytu flucytozyny przez grzyby. Glikozydy nasercowe Wchłanianie w przewodzie pokarmowym po doustnym podaniu digoksyny w postaci tabletek może być znacząco zmniejszone u pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii skojarzonej (w tym schematy zawierające cytarabinę), prawdopodobnie w wyniku przejściowego uszkodzenia błony śluzowej jelit, wywołanego środkami cytotoksycznymi.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

U pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon (zarówno z dodatkiem cytarabiny lub prokarbazyny, jak i bez nich), obserwowano odwracalne zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym i nerkowego wydalania glikozydu. Ograniczone dane sugerują, że stopień wchłaniania digoksyny nie jest znacząco zmieniony w wyniku jednoczesnego podawania schematów chemioterapii skojarzonej, o których wiadomo, że zmniejszają wchłanianie digoksyny. Dlatego kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Można również zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiny antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae i zniesienie przez nią działania gentamycyny na K. pneumoniae.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Interakcje

Brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów otrzymujących cytarabiny i leczonych gentamycyną z powodu zakażenia K. pneumoniae może wskazywać na konieczność zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Metotreksat Cytarabina podawana dożylnie razem z metotreksatem podawanym dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i zdarzenia przypominające udar (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie cytarabiny z innymi produktami cytotoksycznymi może prowadzić do nasilenia toksyczności, a w szczególności toksycznego działania na szpik kostny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina ma działanie rakotwórcze u niektórych gatunków zwierząt. Cytarabinę można stosować u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, wyłącznie wtedy, gdy korzyści dla matki wynikające z zastosowania leku przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Ze względu na możliwość wystąpienia wad rozwojowych wywołanych leczeniem cytotoksycznym, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz zasadności utrzymania ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, istnieje określone ryzyko uszkodzeń płodu, jednak jest ono znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiny przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas terapii oraz przez sześć miesięcy po jej zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiny. Karmienie piersi? Nie jest jasne, czy cytarabina przenika do mleka kobiecego. Ponieważ cytarabina może powodować poważne działania niepożądane u noworodków karmionych piersią, podczas stosowania produktu leczniczego Alexan karmienie naturalne należy przerwać. Z reguły produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu cytarabiny na płodność. U pacjentów leczonych cytarabiny, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami alkilującymi, możliwe jest zahamowanie czynności gonad, prowadzące do braku miesiączki lub braku plemników w nasieniu. Wydaje się, że działania takie mają związek z dawką i długością terapii, i mogą być odwracalne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na mutagenne działanie cytarabiny, które może prowadzić do uszkodzenia chromosomów w plemnikach, mężczyznom poddawanym leczeniu cytarabiny i ich partnerkom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabina nie ma wpływu na sprawność psychoruchową. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mogą mieć ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. Pacjentów, u których występują takie działania niepożądane, jak wymioty, zawroty głowy czy zaburzenia widzenia, należy poinformować, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane cytarabiny są zależne od dawki. Do najczęstszych należą objawy ze strony przewodu pokarmowego, cytarabina wywiera także toksyczne działanie na szpik kostny (mielosupresja) oraz powoduje zaburzenia hematologiczne. Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Stosowanie cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną, może wiązać się z rozwojem zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych lub saprofitycznych w obrębie każdej części organizmu, o nasileniu od lekkiego do ciężkiego i niekiedy prowadzącyc do zgonu.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, dlatego może powodować niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, megaloblastozę i zmniejszenie liczby retykulocytów. Nasilenie tych reakcji zależy od zastosowanej dawki i schematu leczenia. Możliwe są również zmiany w morfologii komórek szpiku i krwi obwodowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano zespół cytarabinowy (Ara-C), który charakteryzuje się takimi objawami, jak: gorączka, bóle mięśniowe, ból kości, incydentalne bóle w klatce piersiowej, wysypka, zapalenie spojówek oraz złe samopoczucie. Zespół występuje zwykle w ciągu 6 do 12 godzin od podania produktu leczniczego. Wykazano korzystne działanie profilaktyczne i lecznicze kortykosteroidów. Jeśli ze względu na nasilenie objawów zespołu konieczne jest leczenie, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów, a także przerwanie leczenia cytarabiny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli: cytarabinę podaje się dokanałowo, dokanałowe leczenie cytarabiny jest połączone z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia, leczenie dużymi dawkami innych leków lub dokanałowe podanie metotreksatu, cytarabinę podaje się dokanałowo z zachowaniem niewielkich przerw lub w dawkach większych niż 30 mg/m2 pc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania, ropień wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku, retikulocytopenia. Często: małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: jadłowstręt, hiperurykemia wtórna do rozpadu komórek nowotworowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia oka Bardzo często: zapalenie spojówek (leczenie dużymi dawkami). Często: odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (światłowstręt, odczucie pieczenia, zaburzenia widzenia, wzmożone łzawienie), zapalenie rogówki. Zaburzenia serca Niezbyt często: zapalenie osierdzia, ból w klatce piersiowej. Bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca. Częstość nieznana: bradykardia zatokowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, ból gardła, zespół nagłych zaburzeń oddechowych prowadzących do odmy płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaburzenia połykania, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) odbytu, zapalenie błon śluzowych.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Niezbyt często: zapalenie przełyku, owrzodzenia przełyku, odma pęcherzykowa jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej, perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: nieprawidłowa czynność wątroby. Częstość nieznana: żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka. Często: odwracalne działania niepożądane na skórę, takie jak rumień, zmiany pęcherzowe, pokrzywka, zapalenie naczyń, łysienie. Niezbyt często: zmiana soczewicowata, piegi, owrzodzenia skóry, świąd, piekący ból dłoni i podeszew stóp. Bardzo rzadko: neutrofilowe zapalenie ekrynowych gruczołów potowych. Częstość nieznana: zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zaburzenia czynności nerek, zatrzymanie moczu.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania. Działania niepożądane związane ze stosowaniem dużych dawek cytarabiny, różne od działań obserwowanych podczas stosowania konwencjonalnych dawek Toksyczność hematologiczna Znacząca pancytopenia, która może utrzymywać się przez 15-25 dni, z cięższą aplazją szpiku kostnego niż obserwowana po zastosowaniu konwencjonalnych dawek.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie podtrzymujące, w tym przetoczenie pełnej krwi lub płytek krwi oraz podanie antybiotyków w razie konieczności. Dwanaście dawek cytarabiny po 4,5 g/m2 pc. podawanych w infuzji dożylnej przez godzinę co 12 godzin powoduje nieodwracalne i zakończone zgonem działanie toksyczne na OUN. W przypadku przedawkowania leku podawanego dokanałowo należy natychmiast zastąpić płyn mózgowo-rdzeniowy izotonicznym roztworem soli.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Kategoria farmakoterapeutyczna: antymetabolity (analogi pirymidyn). Kod ATC: L01BC01 Substancją czynną produktu Alexan jest cytarabina – antymetabolit z grupy antagonistów pirymidyny. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na komórki w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, 5’-cytarabiny trifosforan (ara- CTP). Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie ara-CTP polega głównie na zahamowaniu aktywności polimerazy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na szereg proliferujących komórek ssaków.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Cytarabina jest szybko metabolizowana, a po podaniu doustnym nie jest skuteczna. Mniej niż 20% dawki podanej doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego. W przypadku dożylnego podawania cytarabiny w ciągłej infuzji uzyskuje się praktycznie stałe stężenia leku w osoczu. Po podskórnym lub domięśniowym podaniu cytarabiny maksymalne stężenia w osoczu uzyskiwane są po upływie około 20-60 minut od podania i są one znacznie mniejsze niż stężenia uzyskane po podaniu dożylnym. Stężenia cytarabiny w surowicy krwi mogą znacznie różnić się u poszczególnych pacjentów otrzymujących identyczną dawkę leku. W niektórych badaniach wykazano, że różnice te mają związek z odpowiedzią kliniczną: duże stężenia leku w surowicy dają większe szanse na remisję hematologiczną. Dystrybucja Objętość dystrybucji cytarabiny wynosi 0,7 l/kg.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W profilaktyce i leczeniu białaczki OUN cytarabinę należy podawać dokanałowo, ponieważ tylko niewielkie ilości cytarabiny podanej dożylnie przenikają przez barierę krew-mózg. Po podaniu dokanałowym cytarabina osiąga bardzo małe stężenie w osoczu. Metabolizm Cytarabina zostaje szybko przekształcona przez kinazę dezoksycytydyny i inne nukleotydazy w swoją postać aktywną (5’-cytarabiny trifosforan) w drodze fosforylacji w białaczkowych komórkach blastycznych oraz w zdrowych komórkach szpiku kostnego. Przekształcenie cytarabiny w związek nieaktywny, arabinozyd urydyny (1-beta-D-arabinofuranozylouracyl) przez deaminazę cytydyny ma miejsce głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu także w innych tkankach i we krwi. Uważa się, że równowaga między aktywnością kinazy i deaminazy może stanowić ważny czynnik określający wrażliwość lub oporność komórek na cytarabinę. Wiązanie z białkami osocza Wiązanie z białkami osocza jest małe (13,3%) w stężeniach 0,005-1 mg/l.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W podanym zakresie odsetek związanego leku był niezależny od stężenia. Wydalanie Po szybkiej infuzji dożylnej wydalanie cytarabiny z krwi przebiega dwufazowo. Po pierwszej fazie dystrybucji o okresie półtrwania wynoszącym około 10 minut następuje faza eliminacji z okresem półtrwania trwającym od 1 do 3 godzin. Po 24 godzinach około 80% podanej cytarabiny jest wykrywane w moczu, z czego 90% zostaje wydalone w postaci nieaktywnego metabolitu, a 10% w postaci niezmienionej. Ze względu na małą aktywność deaminazy cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym, okres półtrwania cytarabiny w OUN w fazie eliminacji wynosi 3 do 3,5 godziny.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania wykazały, że cytarabina w dawkach istotnych klinicznie podawana ciężarnym samicom ssaków w okresie organogenezy ma działanie genotoksyczne (in vivo i in vitro), embriotoksyczne i teratogenne. Istnieją także doniesienia, że cytarabina powoduje uszkodzenia rozwijającego się mózgu, jeśli jest podana nowonarodzonym ssakom (w okresie odpowiadającym trzeciemu trymestrowi ciąży u człowieka) a w badaniach in vivo u myszy zwiększała częstość wytwarzania nieprawidłowych plemników. W badaniach na zwierzętach wykazano, że cytarabina ma działanie rakotwórcze. Ryzyko podobnych działań u ludzi należy wziąć pod uwagę przy doborze strategii długotrwałego leczenia danego pacjenta.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 60% roztwór sodu mleczanu Kwas mlekowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Cytarabina wykazuje fizyczną niezgodność z heparyną, insuliną, metotreksatem, 5-fluorouracylem, nafcyliną, oksacyliną, benzylopenicyliną i solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem: 2 lata Otwarta fiolka: Roztwór pobrać z fiolki bezpośrednio przed użyciem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć, w przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania pozostałego w fiolce roztworu ponosi użytkownik. Pozostałego w fiolce roztworu po pierwszym pobraniu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że pobrania dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wówczas roztwór przechowywany w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła, zachowuje fizyko-chemiczną stabilność do 28 dni. Rozcieńczony roztwór do infuzji: Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. W przeciwnym razie odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu ponosi użytkownik. Przygotowanych roztworów nie należy przechowywać dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8° C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, sprawdzonych warunkach z zachowaniem aseptyki. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność do 28 dni roztworu w stężeniu 0,1 mg/ml i 20 mg/ml rozcieńczonego 0,9% NaCl, przechowywanego w lodówce lub w temperaturze pokojowej, z dostępem i bez dostępu światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku. Fiolki mogą być umieszczone w opakowaniach ochronnych z tworzywa sztucznego (ONKO-Safe lub Sleeving). 1 fiolka po 10 ml zawierająca 500 mg cytarabiny 1 fiolka po 20 ml zawierająca 1000 mg cytarabiny 1 fiolka po 40 ml zawierająca 2000 mg cytarabiny 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt Alexan należy rozcieńczyć 0,9% roztworem sodu chlorku lub 5% roztworem glukozy. Zgodność produktu Alexan z 0,9% roztworem sodu chlorku i 5% roztworem glukozy badano w zakresie stężeń 0,2 – 3,2 mg/ml w workach infuzyjnych wykonanych z PCW, polietylenowych fiolkach infuzyjnych i strzykawkach perfuzyjnych. W przypadku podania dokanałowego rozcieńczalnikiem musi być 0,9% roztwór sodu chlorku nie zawierający substancji konserwujących. Cytarabina jest substancją o działaniu teratogennym i mutagennym.

CHPL leku Alexan, roztwór do infuzji, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy unikać jej kontaktu ze skórą i błoną śluzową, zwłaszcza w okolicy oczu. Jeśli dojdzie do kontaktu cytarabiny ze skórą, miejsce na skórze należy obficie spłukać wodą, a następnie dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu, należy bardzo dokładnie przepłukać oczy dużą ilością wody, a następnie bezzwłocznie skontaktować się z okulistą. Kobiety w ciąży nie powinny mieć kontaktu z tym lekiem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Butelki i materiały używane podczas infuzji, w tym rękawiczki ochronne, należy po użyciu usunąć zgodnie z zasadami obowiązującymi dla leków cytotoksycznych. W razie rozlania lub wycieku roztworu można go zneutralizować 5% roztworem sodu podchlorynu. Wszystkie materiały używane w tym celu należy następnie usunąć, jak wspomniano wyżej.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg cytarabiny (Cytarabinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: CYTOSAR, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym 1 ml rozpuszczalnika, co odpowiada 9 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały, krystaliczny proszek i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYTOSAR jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez CYTOSAR, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. CYTOSAR stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. CYTOSAR rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem CYTOSAR w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że CYTOSAR w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki. CYTOSAR w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (metotreksatem, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu) jest stosowany dokanałowo w zapobieganiu i leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna i dokanałowa. CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym lub we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub dokanałowo. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Podanie dożylne Standardowe dawki: Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki: Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Podanie dokanałowe w białaczce z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych W przypadku przygotowania cytarabiny do podania dokanałowego, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. CYTOSAR podawano dokanałowo w ostrej białaczce w dawkach od 5 mg/m2 do 75 mg/m2 pc. Częstość podawania wynosiła od jednej dawki dziennie przez 4 dni do jednej dawki co 4 dni. Najczęściej stosowaną dawką było 30 mg/m2 pc. co 4 dni do uzyskania normalizacji wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następował jeden dodatkowy kurs leczenia. Schemat dawkowania na ogół zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

CYTOSAR podawano dokanałowo z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem, zarówno w profilaktyce nowo rozpoznanej ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, jak też w leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Profilaktyczne leczenie wymienionymi 3 produktami zapobiegło zajęciu przez chorobę OUN i zapewniło podobną częstość ogólnych wyleczeń i poziom przeżywalności, jak w przypadku pacjentów, u których w ramach początkowej profilaktyki zastosowano napromieniowywanie OUN i dokanałowo metotreksat. Dawka cytarabiny wynosiła 30 mg/m2 pc., soli sodowej bursztynianu hydrokortyzonu 15 mg/m2 pc. i metotreksatu 15 mg/m2 pc. (całkowita, maksymalna pojedyncza dawka wynosi 15 mg/m2 pc. metotreksatu). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z tym schematem, jednakże u dzieci i młodzieży należy zastosować dawkowanie metotreksatu w zależności od wieku, a nie powierzchni ciała.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Profilaktyczne leczenie 3 produktami można zastosować po skutecznym leczeniu początkowym białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Cytarabina podawana dokanałowo może powodować objawy toksyczności ogólnej, przy czym konieczne jest staranne monitorowanie układu krwiotwórczego. Może być konieczna modyfikacja leczenia przeciwbiałaczkowego. Ciężkie działania toksyczne występują rzadko (patrz punkty 4.4 i 4.8). Gdy cytarabina jest podawana zarówno dokanałowo, jak i dożylnie w odstępie kilku dni, istnieje zwiększone ryzyko jej toksycznego wpływu na szpik kostny; jednak w przypadkach ciężkiej, zagrażającej życiu choroby jednoczesne stosowanie cytarabiny dożylnie i dokanałowo, pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego. W przypadku ognisk nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, dokanałowe podanie produktu może okazać się nieskuteczne. Korzystniejsze jest wówczas zastosowanie radioterapii.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Zgodność farmaceutyczna Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy do rekonstytucji produktu w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie lub podanie dokanałowe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie hematologiczne CYTOSAR silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania leku.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Reakcje anafilaktyczne Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu CYTOSAR. Stosowanie dużych dawek Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu CYTOSAR donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały: zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku obejmujące zmiany osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, martwicę jelit, martwicze zapalenie jelita grubego, ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu produktu na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć związek z zastosowanym schematem leczenia. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii; konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko donoszono o ciężkiej wysypce skórnej prowadzącej do złuszczania skóry. Pełne wyłysienie spotykano częściej, gdy leczono dużymi dawkami, niż po zastosowaniu standardowych schematów leczenia produktem CYTOSAR. Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dużych dawek dożylnych u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy produkt jest podawany we wlewie. Standardowe schematy dawkowania W przypadku pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. U pacjentów wystąpiła pozytywna odpowiedź na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wśród dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi produktami, obserwowano rozwój opóźnionego postępującego wstępującego porażenia zakończonego zgonem. Czynność wątroby i nerek Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami produktu CYTOSAR. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów otrzymujących CYTOSAR należy okresowo badać szpik kostny, czynności wątroby i nerek. Działanie neurologiczne Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Tak jak inne produkty cytotoksyczne, CYTOSAR może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki farmakologiczne. Zapalenie trzustki U osób leczonych produktem CYTOSAR w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki; jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany. Informacje dotyczące substancji pomocniczej Alkohol benzylowy Alkohol benzylowy nie jest substancją pomocniczą tego produktu leczniczego, ale jest składnikiem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy (patrz punkt 2). Środek konserwujący – alkohol benzylowy może powodować reakcje nadwrażliwości. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego pacjentom pediatrycznym, w tym noworodkom wiąże się z ryzykiem występowania ciężkich działań niepożądanych i zgonu (zespołem niewydolności oddechowej, tzw. gasping syndrome).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż standardowe dawki terapeutyczne tego produktu zwykle zawierają ilości alkoholu benzylowego znacznie mniejsze niż zgłaszane w związku ze wspomnianym zespołem niewydolności oddechowej, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności, jest nieznana. Postaci produktów leczniczych zawierające alkohol benzylowy należy stosować u noworodków wyłącznie wtedy, gdy jest to konieczne i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia. U wcześniaków i noworodków o niskiej masie urodzeniowej istnieje większe prawdopodobieństwo toksycznego działania. Postaci produktów leczniczych zawierających alkohol benzylowy nie należy podawać małym dzieciom w wieku poniżej 3 lat dłużej niż przez 1 tydzień, chyba że jest to konieczne, z uwagi na zwiększone ryzyko u małych dzieci z powodu kumulacji.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zastosowanie postaci produktu leczniczego CYTOSAR zawierającej alkohol benzylowy jest niezbędne, należy wziąć pod uwagę łączne dzienne obciążenie metaboliczne alkoholem benzylowym ze wszystkich źródeł, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksycznego działania (kwasicy metabolicznej). Jeśli cytarabina jest podawana w dużych dawkach lub dokanałowo, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań (patrz punkty 4.2 i 4.3). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu CYTOSAR lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu CYTOSAR. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 100 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy jako środek konserwujący. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi?

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu CYTOSAR. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu CYTOSAR do mleka ludzkiego. W związku z tym, iż istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia produktem CYTOSAR i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki czy przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia standardowymi i dużymi dawkami) Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana: toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana: zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana: zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana: duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Częstość nieznana: zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, wysypka Często: owrzodzenie skóry Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana: zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: gorączka Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często: nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana: ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana: zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często: zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana: kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często: martwicze zapalenie jelit Częstość nieznana: martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Podanie dokanałowe Najczęstszymi reakcjami na dokanałowe podanie produktu są nudności, wymioty i gorączka. Te działania niepożądane mają charakter łagodny i samoograniczający się. Obserwowano również przypadki porażenia poprzecznego (paraplegii). U pięciorga dzieci wystąpiła martwicza encefalopatia białaczkowa z towarzyszącymi drgawkami lub bez. Pacjenci ci byli jednocześnie leczeni dokanałowo metotreksatem i hydrokortyzonem oraz napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego. Obserwowano pojedyncze przypadki neurotoksyczności.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

U dwóch pacjentów w fazie remisji, których leczenie polegało na zastosowaniu skojarzonej chemioterapii, profilaktycznego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego i dokanałowego podawania cytarabiny, wystąpiła utrata wzroku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu CYTOSAR. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych wysokich dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, alkohol benzylowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przygotowany roztwór przechowywać do 4 dni w lodówce (2ºC – 8ºC) lub do 24 godzin w temperaturze poniżej 30ºC. Stabilność i zgodność po rekonstytucji.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Badania stabilności chemicznej i fizycznej produktu CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub w temperaturze 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych. Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 100 mg cytarabiny w postaci proszku, zamknięta bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu flip-off oraz 1 ampułka z bezbarwnego szkła (typ I) z rozpuszczalnikiem w tekturowym pudełku.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku podawania dokanałowego nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. W razie wykorzystywania tej drogi podawania zaleca się zastosowanie 0,9% sodu chlorku pozbawionego konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 500 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg cytarabiny (Cytarabinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: CYTOSAR, 500 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 9 mg alkoholu benzylowego w każdym 1 ml rozpuszczalnika, co odpowiada 9 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały, krystaliczny proszek i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYTOSAR jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez CYTOSAR, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. CYTOSAR stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. CYTOSAR rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem CYTOSAR w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że CYTOSAR w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna. CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym, we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnie. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu. Podanie dożylne Standardowe dawki: Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki: Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Zgodność farmaceutyczna: Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dawkowanie

Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Dzieci i młodzież: Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy do rekonstytucji produktu w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu CYTOSAR lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu CYTOSAR. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Rozpuszczalnik produktu CYTOSAR 500 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera alkohol benzylowy jako środek konserwujący. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia standardowymi i dużymi dawkami) Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana: zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana: toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana: zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana: zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana: duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Częstość nieznana: zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, wysypka Często: owrzodzenie skóry Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana: zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: gorączka Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często: nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana: ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana: zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często: zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana: kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często: martwicze zapalenie jelit Częstość nieznana: martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu CYTOSAR. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych wysokich dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, alkohol benzylowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przygotowany roztwór przechowywać do 4 dni w lodówce (2°C – 8°C) lub do 24 godzin w temperaturze poniżej 30ºC. Stabilność i zgodność po rekonstytucji.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Badania stabilności chemicznej i fizycznej produktu CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub w temperaturze 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych. Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 500 mg cytarabiny w postaci proszku, zamknięta bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu flip-off oraz 1 ampułka z bezbarwnego szkła (typ I) z rozpuszczalnikiem w tekturowym pudełku.

CHPL leku Cytosar, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1 g cytarabiny (Cytarabinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały, krystaliczny proszek.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYTOSAR jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez CYTOSAR, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. CYTOSAR stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. CYTOSAR rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem CYTOSAR w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

Wykazano, że CYTOSAR w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania: dożylna, podskórna. CYTOSAR jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR może być podawany we wlewie dożylnym, we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnie. Przygotowując produkt CYTOSAR do podania w dużych dawkach dożylnych lub do podania u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy (patrz punkt 4.4). Do rekonstytucji produktu należy stosować pozbawiony konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego. Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu i krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu po szybkim podaniu.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu. Podanie dożylne Standardowe dawki Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. Podanie podskórne Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. CYTOSAR należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

Zgodność farmaceutyczna Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu CYTOSAR jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy do rekonstytucji produktu w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie lub podanie u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania CYTOSAR może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu CYTOSAR jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu CYTOSAR lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Działanie hematologiczne CYTOSAR silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania leku.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Reakcje anafilaktyczne Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu CYTOSAR. Stosowanie dużych dawek Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu CYTOSAR donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały: zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku obejmujące zmiany osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, martwicę jelit, martwicze zapalenie jelita grubego, ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu produktu na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć związek z zastosowanym schematem leczenia. Działanie neurologiczne U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii; konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby i nerek Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami produktu CYTOSAR. Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów otrzymujących CYTOSAR należy okresowo badać szpik kostny, czynności wątroby i nerek. Zespół rozpadu guza Tak jak inne produkty cytotoksyczne, CYTOSAR może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki farmakologiczne. Zapalenie trzustki U osób leczonych produktem CYTOSAR w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki; jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona. U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany. Działanie toksyczne alkoholu benzylowego Stosowanie alkoholu benzylowego związane jest z występowaniem ciężkich działań niepożądanych, w tym „zespołu niewydolności oddechowej u niemowląt” (tzw. „Gasping Syndrome”) oraz przypadkami zgonu u dzieci.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Mimo, że ilości alkoholu benzylowego dostarczane w przypadku standardowych dawek terapeutycznych produktu są znacząco mniejsze niż zgłoszone w związku z „zespołem niewydolności oddechowej u niemowląt”, minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić działanie toksyczne, nie jest znana. Ryzyko wystąpienia działania toksycznego alkoholu benzylowego zależy od podawanej ilości oraz zdolności wątroby do usuwania toksyn. U wcześniaków i noworodków z niską wagą urodzeniową istnieje większe ryzyko wystąpienia działania toksycznego. Alkohol benzylowy może powodować wystąpienie działań toksycznych oraz reakcji rzekomoanafilaktycznych u niemowląt i dzieci do 3. roku życia. Jeśli cytarabina jest podawana w dużych dawkach, nie wolno stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy. Do rekonstytucji produktu można użyć pozbawionego konserwantów 0,9% roztworu sodu chlorku (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu CYTOSAR lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu CYTOSAR. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Brak badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. CYTOSAR okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu CYTOSAR w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu CYTOSAR należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem CYTOSAR przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu CYTOSAR. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu CYTOSAR do mleka ludzkiego.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym, iż istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia produktem CYTOSAR i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki czy przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50–600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często posocznica, zapalenie płuc, zakażenie; Częstość nieznana zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; Częstość nieznana zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często zaburzenia czynności wątroby; Częstość nieznana żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często łysienie, wysypka; Często owrzodzenie skóry; Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często gorączka; Częstość nieznana ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność; Częstość nieznana śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często martwicze zapalenie jelit; Częstość nieznana martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu CYTOSAR. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych wysokich dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt CYTOSAR jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Stabilność i zgodność po rekonstytucji. Badania stabilności chemicznej i fizycznej produktu CYTOSAR wykazały, że cytarabina pozostaje stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC w szklanych butelkach i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 0,5 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: woda do wstrzykiwań, 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

Cytarabina pozostaje także stabilna przez 7 dni w temperaturze poniżej 25ºC, temperaturze 20ºC i 4ºC w butelkach szklanych i plastikowych workach do wlewów dożylnych w roztworze o stężeniu 8-32 mg/ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 5% glukoza w 0,2% roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje stabilna do 8 dni w temperaturze poniżej 25ºC w stężeniu 2 mg/ml w obecności KCl o stężeniu 50 mEq/500 ml po połączeniu z następującymi rozpuszczalnikami: 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Cytarabina pozostaje także stabilna w temperaturze poniżej 25ºC lub w temperaturze 8ºC w stężeniach 0,2-1,0 mg/ml w obecności dwuwęglanu sodu równego 50 mEq/l w 5% roztworze glukozy lub 5% glukozie w 0,2% roztworze sodu chlorku przez 7 dni w butelkach szklanych lub workach do wlewów dożylnych.

CHPL leku Cytosar, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

Wstrzyknięcia cytarabiny oraz przygotowane roztwory do infuzji nie zawierają środków przeciw drobnoustrojom. Z tego względu zaleca się, aby dalsze rozcieńczenia przygotować bezpośrednio przed użyciem, a infuzję rozpocząć tak szybko jak to jest możliwe po przygotowaniu roztworu. Podanie wlewu należy zakończyć w ciągu 24 godzin od przygotowania roztworu, a pozostały roztwór usunąć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 1 g cytarabiny w postaci proszku, zamknięta bromobutylowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu flip-off w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytarabine Kabi, 100 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 100 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 1 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 500 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 1 g cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 2 g cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt leczniczy zawiera mniej niż l mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji. Roztwór jest klarowny i bezbarwny. pH: 7,0 – 9,5. Osmolarność: 250 do 400 mOsm/l.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytostatyk. Cytarabina jest stosowana u dorosłych w celu indukcji remisji ostrej białaczki szpikowej oraz u dorosłych i dzieci w celu indukcji remisji innych ostrych białaczek.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cytarabine Kabi może być podawany dożylnie (w postaci infuzji lub wstrzykiwań) lub podskórnie. Ponieważ ostra białaczka jest zazwyczaj leczona jednocześnie kilkoma chemioterapeutykami, można podać wyłącznie ogólne zalecenia dotyczące dawkowania. Zalecone dawkowanie wyliczone na podstawie masy ciała może być przekształcane do wersji na powierzchnię ciała za pomocą nomogramów. Dorośli 1) Indukcja remisji: a) Leczenie ciągłe: i) Szybkie wstrzyknięcie – zazwyczaj dawka początkowa podawana przez 10 dni wynosi 2 mg/kg m.c. na dobę. Należy codziennie sprawdzać liczbę komórek krwi. W przypadku braku działania przeciwbiałaczkowego oraz widocznej toksyczności, dawkę należy zwiększyć do 4 mg/kg m.c. na dobę i utrzymywać, aż do uzyskania reakcji na leczenie, bądź pojawienia się oczywistej toksyczności. U niemal wszystkich pacjentów może wystąpić toksyczność po stosowaniu powyższej dawki cytarabiny. ii) Dawka 0,5-1,0 mg/kg m.c.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

na dobę może być podawana w infuzji trwającej do 24 godzin. U większości pacjentów wyniki uzyskane po jednogodzinnym wlewie były zadowalające. Po 10 dniach dobowa dawka początkowa może być zwiększona do 2 mg/kg m.c. na dobę z zastrzeżeniem toksyczności. Leczenie z zastosowaniem powyższej dawki można kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności. b) Leczenie okresowe: i) Dawkę 3-5 mg/kg m.c. na dobę podaje się dożylnie przez 5 kolejnych dni. Po 2-9 dniowej przerwie, podaje się kolejny cykl leczenia. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności. Pierwsze objawy poprawy czynności szpiku kostnego zgłoszono 7-64 dnia (średnio 28 dnia) od rozpoczęcia leczenia. Jeśli po zastosowaniu właściwej próby klinicznej u pacjenta nie wystąpiły objawy toksyczności ani remisji, na ogół uzasadnione jest ostrożne podawanie większej dawki. Stwierdzono, że pacjenci tolerują większe dawki, gdy cytarabina podawana jest w szybkim wstrzyknięciu dożylnym niż w powolnym wlewie.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Różnica ta wynika z szybkiego metabolizmu cytarabiny i związanego z tym krótkiego czasu działania dużej dawki. 2) Leczenie podtrzymujące: Remisje wywołane przez cytarabinę lub inne produkty lecznicze mogą być podtrzymane przez stosowanie cytarabiny we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnie w dawce 1 mg/kg m.c. raz lub dwa razy w tygodniu. Dzieci i młodzież Wydaje się, że dzieci tolerują większe dawki niż dorośli, a jeśli jest podany zakres dawek, należy podać większą dawkę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę (patrz punkt 4.4). Cytarabina ulega dializie. Dlatego też produktu leczniczego Cytarabine Kabi nie należy podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku Brak jest danych sugerujących, że zmiana dawkowania jest uzasadniona u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Niemniej jednak, pacjent w podeszłym wieku nie toleruje toksyczności produktu leczniczego tak dobrze, jak pacjent młodszy, w związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na leukopenię, trombocytopenię i anemię, wywołane produktem leczniczym, a także gdy jest to wskazane, należy wdrożyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Leczenie cytarabiną nie powinno być brane pod uwagę u pacjentów z ciężką supresją szpiku kostnego. Nie należy stosować cytarabiny w leczeniu chorób nowotworowych niezłośliwych, z wyjątkiem immunosupresji. Nadwrażliwość na cytarabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zwyrodnieniowe i toksyczne encefalopatie, zwłaszcza po zastosowaniu metotreksatu lub leczeniu z zastosowaniem promieniowania jonizującego.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne: cytarabina powinna być stosowana wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Ostrzeżenia: Działanie hematologiczne: Cytarabina silnie hamuje czynność szpiku kostnego; stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy rozpoczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów, płytek krwi oraz stężenia hemoglobiny. Jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne, należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego. Głównymi działaniami toksycznymi cytarabiny są supresja szpiku kostnego z leukopenią, trombocytopenią, anemią, megaloblastozą i zmniejszoną ilością retikulocytów.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mniej ciężkie działania toksyczne obejmują nudności, wymioty, biegunkę i ból brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu leczniczego w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu leczniczego, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia. Drugi, większy spadek liczby krwinek białych osiąga najniższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym spadkiem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni, dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podczas leczenia mogących zagrażać życiu powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju zmniejszenia zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Podczas leczenia z zastosowaniem cytarabiny stwierdzono występowanie reakcji anafilaktycznych. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca oraz czynności oddechowej i spowodował konieczność zastosowania resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny (patrz punkt 4.8). Stosowanie dużych dawek: Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) cytarabiny donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały przemijające toksyczne uszkodzenie rogówki, zwykle przemijające zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku; nadmierną senność, drgawki, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc (patrz punkt 4.8). W badaniach na zwierzętach wykazano, że cytarabina ma działanie rakotwórcze. Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia podobnych działań u ludzi, dobierając strategię długotrwałego leczenia pacjenta.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 5-fluorocytozyna Wykazano, że jednoczesne stosowanie cytarabiny z 5-fluorocytozyną może prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny, dlatego nie należy podawać produktu leczniczego Cytarabine Kabi z 5-fluorocytozyną. Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia digoksyny w osoczu i wydalanie nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon, zarówno z, jak i bez dodatku cytarabiny lub prokarbazyny. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianie. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej skuteczności terapeutycznej u pacjentów zakażonych K. pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Metotreksat Jednoczesne podawanie dożylne cytarabiny i dokanałowe metotreksatu może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina wykazuje działanie teratogenne u niektórych gatunków zwierząt. Cytarabinę należy stosować u kobiet w ciąży lub kobiet, które mogą zajść w ciążę, jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści ze stosowania produktu leczniczego przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiną przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci. Podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiną. Karmienie piersi? Produktu leczniczego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania cytarabiny do mleka ludzkiego.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

W związku z tym, iż wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi ze strony cytarabiny u noworodków karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabina obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabine Kabi nie ma wpływu na funkcje intelektualne lub sprawność psychomotoryczną. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mają ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Najczęściej występujące działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, wysypkę, jadłowstręt, zapalenie bądź owrzodzenia w jamie ustnej lub odbycie oraz nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych działań niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Mogą również wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane ze stosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano występowanie zespołu cytarabinowego. Charakteryzuje się on gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zastosowano następujące kryteria częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Tabela działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: Zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, owrzodzenie wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego, trombocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Hiperurykemia Częstość nieznana: Zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Bardzo rzadko: Arytmia Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, owrzodzenia odbytu, zapalenie odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: Zaburzenia połykania Niezbyt często: Odma śródścienna jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej Częstość nieznana: Zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie, wysypka Często: Owrzodzenie skóry Bardzo rzadko: Neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych ekrynowych Częstość nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bardzo często: Zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka Częstość nieznana: Ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Bardzo często: Nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), zamieszczono w poniższej tabeli: Tabela działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana: Owrzodzenie wątroby, posocznica Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: Śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka Bardzo często: Zaburzenia rogówki Zaburzenia serca Częstość nieznana: Kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: Martwicze zapalenie okrężnicy Częstość nieznana: Martwica żołądka lub jelit, owrzodzenia żołądka lub jelit, odma śródścienna jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Uszkodzenia wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków, u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc o nieznanej przyczynie, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zaburzenia układu nerwowego U 8-37% pacjentów otrzymujących duże dawki cytarabiny odnotowano objawy ze strony mózgu lub móżdżku, takie jak zmiany osobowości, zaburzenia koncentracji, dyzartria, ataksja, drżenie, oczopląs, ból głowy, dezorientacja, senność, zawroty głowy, śpiączka, drgawki itp. Częstość występowania u osób starszych (> 55 lat) może być nawet większa. Innymi czynnikami predysponującymi są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie OUN (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli podaje się dożylnie duże dawki cytarabiny w połączeniu z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia lub terapia dużymi dawkami. Zaburzenia żołądka i jelit Szczególnie w przypadku leczenia dużymi dawkami cytarabiny, oprócz częstych objawów, mogą dodatkowo wystąpić bardziej nasilone reakcje. Zgłaszano przypadki perforacji jelit lub martwicy jelit z niedrożnością oraz zapalenie otrzewnej. Po leczeniu dużymi dawkami cytarabiny obserwowano: ropnie wątroby, hepatomegalię, zespół Budd-Chari’ego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki. Inne Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, braku miesiączki i azoospermii po terapii dużymi dawkami cytarabiny. Podanie dokanałowe Nie zaleca się stosowania cytarabiny dokanałowo, jednakże zgłaszano następujące działania niepożądane takiego stosowania. Spodziewane reakcje ogólnoustrojowe: zahamowanie czynności szpiku kostnego, nudności, wymioty.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

Sporadycznie zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na rdzeń kręgowy, prowadzące do porażenia czterokończynowego i paraliżu, martwiczej encefalopatii z drgawkami lub bez, ślepotę i inne pojedyncze przypadki neurotoksyczności. zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na cytarabinę. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2, które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczące zwiększenie częstości występowania nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i zgonu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wiadomo, że cytarabina wykazuje działanie teratogenne u niektórych gatunków zwierząt. Cytarabinę należy stosować u kobiet w ciąży lub kobiet, które mogą zajść w ciążę, jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści ze stosowania produktu leczniczego przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę będącą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, podczas stosowania cytarabiny, należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Chociaż kobiety, leczone cytarabiną przez wszystkie trzy trymestry ciąży, rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety i mężczyzn leczonych cytarabiną. Karmienie piersi? Produktu leczniczego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania cytarabiny do mleka ludzkiego. W związku z tym, iż wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego oraz istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi ze strony cytarabiny u noworodków karmionych piersią, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabina obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabine Kabi nie ma wpływu na funkcje intelektualne lub sprawność psychomotoryczną. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mają ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz także punkt 4.4). Najczęściej występujące działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, wysypkę, jadłowstręt, zapalenie bądź owrzodzenia w jamie ustnej lub odbycie oraz nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych działań niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Mogą również wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane ze stosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Opisano występowanie zespołu cytarabinowego. Charakteryzuje się on gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Działania niepożądane uporządkowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Zastosowano następujące kryteria częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana: Zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, owrzodzenie wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego, trombocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Hiperurykemia Częstość nieznana: Zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka Częstość nieznana: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Bardzo rzadko: Arytmia Częstość nieznana: Zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej, owrzodzenia odbytu, zapalenie odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Często: Zaburzenia połykania Niezbyt często: Odma śródścienna jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej Częstość nieznana: Zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana: Żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie, wysypka Często: Owrzodzenie skóry Bardzo rzadko: Neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych ekrynowych Częstość nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Bardzo często: Zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: Zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka Częstość nieznana: Ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne Bardzo często: Nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), zamieszczono w poniższej tabeli: Tabela działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość nieznana: Owrzodzenie wątroby, posocznica Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana: Śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka Bardzo często: Zaburzenia rogówki Zaburzenia serca Częstość nieznana: Kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często: Martwicze zapalenie okrężnicy Częstość nieznana: Martwica żołądka lub jelit, owrzodzenia żołądka lub jelit, odma śródścienna jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Uszkodzenia wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków, u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc o nieznanej przyczynie, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Zaburzenia układu nerwowego U 8-37% pacjentów otrzymujących duże dawki cytarabiny odnotowano objawy ze strony mózgu lub móżdżku, takie jak zmiany osobowości, zaburzenia koncentracji, dyzartria, ataksja, drżenie, oczopląs, ból głowy, dezorientacja, senność, zawroty głowy, śpiączka, drgawki itp. Częstość występowania u osób starszych (> 55 lat) może być nawet większa. Innymi czynnikami predysponującymi są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie OUN (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ryzyko toksycznych działań na OUN wzrasta, jeśli podaje się dożylnie duże dawki cytarabiny w połączeniu z innymi rodzajami terapii o toksycznym działaniu na OUN, takimi jak radioterapia lub terapia dużymi dawkami. Zaburzenia żołądka i jelit Szczególnie w przypadku leczenia dużymi dawkami cytarabiny, oprócz częstych objawów, mogą dodatkowo wystąpić bardziej nasilone reakcje. Zgłaszano przypadki perforacji jelit lub martwicy jelit z niedrożnością oraz zapalenie otrzewnej. Po leczeniu dużymi dawkami cytarabiny obserwowano: ropnie wątroby, hepatomegalię, zespół Budd-Chari’ego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki. Inne Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, braku miesiączki i azoospermii po terapii dużymi dawkami cytarabiny. Podanie dokanałowe Nie zaleca się stosowania cytarabiny dokanałowo, jednakże zgłaszano następujące działania niepożądane takiego stosowania. Spodziewane reakcje ogólnoustrojowe: zahamowanie czynności szpiku kostnego, nudności, wymioty.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Sporadycznie zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na rdzeń kręgowy, prowadzące do porażenia czterokończynowego i paraliżu, martwiczej encefalopatii z drgawkami lub bez, ślepotę i inne pojedyncze przypadki neurotoksyczności. zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na cytarabinę. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2, które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczące zwiększenie częstości występowania nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i zgonu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działanie neurologiczne Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo. Bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego u niemowląt nie zostało ustalone.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum na cytarabinę. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2, które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczące zwiększenie częstości występowania nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i zgonu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L 01 BC 01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, który hamuje syntezę kwasu dezoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po dożylnym podaniu u ludzi jedynie 5,8% dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12-24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych dużych dawek dożylnych, u większości pacjentów w ciągu 15 minut stężenie we krwi zmniejsza się do niemierzalnych poziomów. U niektórych pacjentów produktu leczniczego nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia. Okres półtrwania produktu leczniczego wynosi 10 minut. Maksymalne stężenie cytarabiny w surowicy podczas stosowania dużych dawek jest 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych. Najwyższe stężenie nieaktywnego metabolitu ARA-U podczas stosowania dużych dawek obserwuje się już po 15 minutach.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy cytarabiny jest mniejszy w przypadku stosowania dużych dawek w porównaniu ze stosowaniem dawek konwencjonalnych. Stężenie cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po dożylnym podaniu cytarabiny w dużej dawce 1-3g/m2, wynosi około 100-300 nanogramów/ml. Po podskórnym podaniu cytarabiny, maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane jest po około 20-60 minutach od podania, i jest ono znacznie mniejsze niż analogiczne stężenia uzyskane po podaniu dożylnym.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cytarabina w klinicznie istotnych dawkach podawana gryzoniom w okresie organogenezy wykazywała działanie embriotoksyczne i teratogenne. Istnieją doniesienia, że cytarabina wywołuje toksyczność rozwojową, w tym uszkodzenie rozwijającego się mózgu, podczas podawania w okresie około-porodowym i pourodzeniowym. Cytarabina wykazuje działanie mutagenne i klastogenne i powodowała złośliwą transformację komórek gryzoni in vitro.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wykazano niezgodność farmaceutyczną roztworu cytarabiny z różnymi produktami leczniczymi np. solą sodową karbenicyliny, solą sodową cefalotyny, fluorouracylem, siarczanem gentamycyny, solą sodową heparyny, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu, roztworem insuliny neutralnej, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, solą sodową nafcyliny, solą sodową oksacyliny, solą sodową penicyliny G (benzylopenicyliną), metotreksatem, bursztynianem prednizolonu. Niezgodność zależy od kilku czynników (np. stężenia produktu leczniczego, zastosowanego rozcieńczalnika, pH, temperatury). W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zgodności, należy zasięgnąć specjalistycznej konsultacji. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 18 miesięcy. Po pierwszym otwarciu: Po pierwszym otwarciu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Okres trwałości po rozcieńczeniu: Po rozcieńczeniu, wykazano fizyko-chemiczną stabilność przez 8 dni w temperaturze poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczanie produktu leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 15°C do 25°C. Nie przechowywać w lodówce, nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 1 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i zielonym aluminiowym zrywalnym kapslem. Fiolka 5 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i niebieskim aluminiowym zrywalnym kapslem. Fiolka 10 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i czerwonym aluminiowym zrywalnym kapslem. Fiolka 20 ml: Roztwór do wstrzykiwań znajduje się w bezbarwnej szklanej fiolce typu I zamkniętej korkiem z gumy bromobutylowej i żółtym aluminiowym zrywalnym kapslem. Opakowanie zawiera 1 fiolkę o pojemności odpowiednio 1 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Cytarabina jest przeznaczona wyłącznie do stosowania dożylnego lub podskórnego. Rozcieńczony roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawierają zanieczyszczeń (cząsteczek stałych) lub nie są przebarwione. Roztwór należy zniszczyć, jeżeli zawiera cząstki stałe lub zmienił zabarwienie. Cytarabinę do wstrzykiwań można rozcieńczyć wodą do wstrzykiwań, glukozą do infuzji dożylnej (5%) lub roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej (0,9%). Badanie zgodności roztworu przeprowadzono w poliolefinowych workach infuzyjnych. Stężenie w którym wykazano fizyko-chemiczną stabilność cytarabiny wynosi 0,04-4 mg/ml. Jeśli zaobserwowano krystalizację w wyniku narażenia na niskie temperatury, należy rozpuścić kryształy podgrzewając do temperatury 55°C (nie dłużej niż przez 30 minut) i potrząsać aż do rozpuszczenia kryształów.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przed użyciem, pozostawić do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Zawartość fiolki należy zużyć niezwłocznie po pierwszym otwarciu. Nie należy przechowywać otwartych fiolek. Płyny infuzyjne zawierające cytarabinę należy zużyć natychmiast. Informacje dotyczące obchodzenia się z cytotoksycznymi produktami leczniczymi Podawanie: Produkt leczniczy powinien być podawany przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w zakresie stosowania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przygotowanie (wytyczne): Chemioterapeutyki powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby, które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu leczniczego. Zabiegi, takie jak rozpuszczanie oraz przeniesienie do strzykawek powinny odbyć się wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym. Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, rękawiczki oraz osłonę oczu.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z chemioterapeutycznymi produktami leczniczymi. Skażenie: W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obficie dużą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować niedrażniący krem. Jeżeli roztwór dostał się do oczu, konieczne jest zasięgnięcie porady medycznej. W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt leczniczy powinny nałożyć rękawiczki i zetrzeć rozlany płyn za pomocą gąbki, która powinna znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym. Powierzchnię należy przemyć dwukrotnie wodą, a wszelkie roztwory i gąbki należy umieścić w worku i szczelnie go zamknąć. Usuwanie: Strzykawki, pojemniki, materiały chłonne, roztwór oraz jakiekolwiek inne skażone materiały należy umieścić w grubym plastikowym worku lub innym nieprzepuszczalnym pojemniku, po czym spalić w temperaturze 1100°C.

CHPL leku Cytarabine Kabi, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytarabina Accord, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 20 mg cytarabiny. Każda fiolka 2 ml zawiera 40 mg cytarabiny. Każda fiolka 5 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera mniej niż 1 mmol sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Klarowny, bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek. pH: 7,0 do 9,5 Osmolalność: ok. 300 mOsmol/kg

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Indukcja remisji ostrej białaczki szpikowej u dorosłych oraz w innych ostrych białaczkach u dorosłych i dzieci, w tym w profilaktyce i leczeniu zajęcia OUN (białaczka z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Cytarabina Accord, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego lub dooponowego. Wstrzyknięcie podskórne jest ogólnie dobrze tolerowane i może być zalecane w przypadku leczenia podtrzymującego. Produkt Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań/infuzji może być rozcieńczany jałową wodą do wstrzykiwań, roztworem glukozy do infuzji dożylnej lub roztworem chlorku sodu do infuzji. Leczenie cytarabiną powinno być rozpoczynane lub konsultowane z lekarzem o dużym doświadczeniu w stosowaniu cytostatyków. Można podać tylko ogólne zalecenia, ponieważ ostra białaczka jest prawie wyłącznie leczona za pomocą kombinacji cytostatyków. Zalecenia dotyczące dawkowania można podawać w zależności od masy ciała (mg/kg mc.) lub według [Body Surface Area – BSA (mg/m2 pc.)].

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania można przeliczać przy użyciu nomogramów z wartości uzyskanych w oparciu o masę ciała na wartości związane z powierzchnią ciała. Indukcja remisji: Leczenie ciągłe: Zazwyczaj stosowana dawka w leczeniu białaczki to 2 mg/kg mc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, codziennie przez dziesięć dni. Jeśli po dziesięciu dniach nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna lub toksyczność, dawkę można zwiększyć do 4 mg/kg mc. na dobę, do momentu wystąpienia widocznej odpowiedzi terapeutycznej lub toksyczności. U niemal wszystkich pacjentów może wystąpić toksyczność po zastosowaniu powyższej dawki. Alternatywnie dawkę 0,5 do 1 mg/kg mc. na dobę można podawać codziennie we wlewie trwającym 1-24 godzin, przez dziesięć dni, a następnie dawkę 2 mg/kg mc. na dobę aż do wystąpienia toksyczności. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia remisji bądź toksyczności. U większości pacjentów wyniki uzyskane po jednogodzinnym wlewie były zadowalające.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie okresowe: Cytarabinę można podawać w okresowo postaci dawek dożylnych 3-5 mg/kg mc. na dobę, przez pięć kolejnych dni. Ten cykl leczenia można powtórzyć po 2 do 9 dniach okresu odpoczynku, a następnie powtarzać do momentu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej lub wystąpienia toksyczności. Wykazano, że poprawa stanu szpiku kostnego następuje w ciągu 7-64 dni (średnio 28 dni) po rozpoczęciu leczenia. Jeśli pacjent nie wykazuje remisji lub toksyczności po okresie próbnym, uzasadnione jest ostrożne podawanie większych dawek. Generalnie pacjenci lepiej tolerują większe dawki podawane w szybkim wstrzyknięciu dożylnym niż w powolnym wlewie. Ta różnica wynika z szybkiego metabolizmu cytarabiny i w rezultacie krótkiego czasu działania dużej dawki. Cytarabinę podawano w dawkach 100-200 mg/m2 pc./24 godziny w ciągłym wlewie przez 5-7 dni, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami, w tym z antracykliną.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dodatkowe cykle można podawać w odstępach 2-4 tygodni, do momentu uzyskania remisji lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Leczenie podtrzymujące: Aby utrzymać remisję, można podawać dożylnie lub podskórnie dawkę 1 mg/kg mc. raz lub dwa razy w tygodniu. Cytarabina jest również podawana w dawkach 100-200 mg/m2 pc., w ciągłym wlewie przez 5 dni w odstępach miesięcznych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Leczenie dokanałowe Podawane są dawki od 5 do 30 mg/m2 pc. W leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych zazwyczaj podaje się dawkę 30 mg/m2 pc. raz na 4 dni, do chwili normalizacji płynu mózgowo-rdzeniowego, a następnie jedną dodatkową dawkę. Wstrzyknięcie powinno przebiegać powoli. Patrz punkt 4.8. Duże dawki Cytarabina pod ścisłym nadzorem medycznym może być stosowana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi cytostatykami w dawce 2-3 g/m2 pc.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

podawanej we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, podawanym co 12 godzin przez 2-6 dni (łącznie 12 dawek na cykl). Nie należy stosować dawki większej niż całkowita dawka lecznicza 36 g/m2 pc. Częstość cykli leczenia zależy od reakcji na leczenie oraz toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. Należy również zapoznać się z punktem „Środki ostrożności” (4.4) odnośnie wymagań dotyczących zaprzestania leczenia. Dzieci i młodzież: Dzieci wydają się tolerować większe dawki niż osoby dorosłe; przy podawaniu przedziału dawek stosowanych, dzieci powinny otrzymywać większą dawkę, a osoby dorosłe – mniejszą. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę. Cytarabina ulega dializie. Dlatego też cytarabiny nie należy podawać bezpośrednio przed lub po dializoterapii.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Leczenie dużymi dawkami u pacjentów w wieku powyżej 60 lat należy stosować wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka. Brak jest danych sugerujących, że zmiana dawkowania jest uzasadniona u osób w podeszłym wieku. Niemniej jednak, pacjenci w podeszłym wieku nie tolerują toksyczności leku, podobnie jak młodsi pacjenci, a zatem należy zwrócić szczególną uwagę na wywołaną przez lek leukopenię, małopłytkowość i niedokrwistość, z uwzględnieniem wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego, gdy jest to wskazane. Sposób podawania Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na cytarabinę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość o niezłośliwej etiologii (np. aplazja szpiku kostnego), o ile korzyści nie przeważają nad ryzykiem. Zwyrodnieniowe i toksyczne encefalopatie, zwłaszcza po zastosowaniu metotreksatu lub leczeniu z zastosowaniem promieniowania jonizującego. Podczas ciąży cytarabinę należy podawać wyłącznie ze ścisłych wskazań, po rozważeniu korzyści dla matki względem potencjalnego zagrożenia dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wyłącznie lekarze doświadczeni w chemioterapii nowotworów powinni stosować cytarabinę. Podczas stosowania cytarabiny należy zachować dużą ostrożność u pacjentów, którzy niedawno przebyli radioterapię lub otrzymali inne leki cytotoksyczne. Cytarabinę należy podawać z zachowaniem ostrożności, pod nadzorem specjalistycznego ośrodka onkologicznego posiadającego sprzęt do regularnego monitorowania efektów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie podawania i po podaniu. Cytarabina jest silnym supresorem szpiku kostnego, a stopień nasilenia tego działania zależy od dawki produktu leczniczego i schematu podawania. Leczenie należy ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z wcześniejszą supresją szpiku kostnego wywołaną przez leki. Pacjenci otrzymujący ten produkt leczniczy muszą być pod ścisłym nadzorem lekarza, a podczas terapii indukcyjnej powinni mieć codziennie oznaczaną liczbę leukocytów i płytek krwi.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zniknięciu blastów z krwi obwodowej należy wykonywać często okresowe badania szpiku kostnego. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podczas leczenia mogących zagrażać życiu powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju zmniejszenia zdolności obronnych organizmu, a także krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Należy ściśle monitorować pacjentów otrzymujących cytarabinę. Obowiązkowe jest częste oznaczanie płytek krwi i leukocytów. Terapię należy przerwać lub zmodyfikować, jeśli wywołana lekami depresja szpiku spowoduje zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000 lub liczby granulocytów poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12-24 dniach od zakończenia podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku (wyniki kolejnych badań szpiku kostnego). Pacjenci, u których stosowanie produktu leczniczego zostało wstrzymane do momentu osiągnięcia przez nich „prawidłowych” wartości morfologii krwi obwodowej mogą nie być wystarczająco kontrolowani. Po 5-dniowych stałych wlewach lub wstrzyknięciach dawek od 50 mg/m2 pc. do 600 mg/m2 pc., depresja białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej liczby, wielkości dawki lub schematu leczenia, początkowy spadek zaczyna się w ciągu pierwszych 24 godzin, z najmniejszą wartością uzyskiwaną w dniach 7-9. Następnie pojawia się krótki wzrost, który osiąga wartość maksymalną około dwunastego dnia. Drugi, większy spadek osiąga maksymalną wartość w dniach 15-24, po czym następuje gwałtowne zwiększenie powyżej wartości wyjściowych w ciągu kolejnych 10 dni.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie liczby płytek krwi jest zauważalne po 5 dniach, a maksymalne zmniejszenie występuje pomiędzy 12-15 dniem. W związku z tym szybkie zwiększenie powyżej wartości wyjściowych występuje w ciągu kolejnych 10 dni. Podczas leczenia cytarabiną stwierdzono występowanie reakcji anafilaktycznych. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do zatrzymania czynności serca oraz czynności oddechowej i spowodował konieczność zastosowania resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny. U pacjentów otrzymujących cytarabinę należy okresowo kontrolować czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek. Znaczna część podanej dawki cytarabiny ulega detoksykacji w wątrobie. Prawdopodobieństwo wystąpienia toksycznego działania na OUN po leczeniu dużymi dawkami cytarabiny może być większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie oraz w zmniejszonych dawkach u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie wydaje się konieczne. Należy unikać jednoczesnego przetaczania granulocytów, ponieważ zgłaszano występowanie ciężkiej niewydolności oddechowej. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, cytarabina może powodować hiperurykemię w wyniku szybkiego rozpadu komórek nowotworowych. Lekarz powinien monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta oraz w razie potrzeby zastosować konieczne środki wspomagające i farmakologiczne. Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dożylnych, u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy produkt leczniczy jest podawany we wlewie. Wykazano, że cytarabina ma działanie mutagenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia podobnych działań u ludzi podczas długotrwałego leczenia cytarabiną.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. Pacjenci reagowali na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne). U dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami obserwowano rozwój opóźnionego, postępującego, wstępującego porażenia zakończonego zgonem. Działanie immunosupresyjne i zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych, atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich zakażeń, a nawet zgonu. Pacjenci otrzymujący cytarabinę nie powinni być szczepieni szczepionkami zawierających żywe drobnoustroje.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zawierające martwe drobnoustroje lub inaktywowane szczepionki, pamiętając, że odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona. Leczenie dużymi dawkami Ryzyko toksyczności OUN wzrasta, jeśli cytarabina w dużych dawkach jest podawana w skojarzeniu z innym leczeniem o działaniu toksycznym na ośrodkowy układ nerwowy, takim jak radioterapia, lub u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie OUN takie jak chemioterapia podawana dokanałowo. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną po zastosowaniu terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe i czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny należy obserwować w celu wykrycia objawów neuropatii, ponieważ może być konieczna modyfikacja schematu leczenia w celu uniknięcia nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały przypadki ciężkiego, niekiedy zakończonego zgonem toksycznego działania na płuca, zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęku płuc. Stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzącej do zgonu po zastosowaniu eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny skojarzonej z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania u niemowląt nie zostało ustalone. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to z naczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym i wydalania nerkowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon, zarówno z, jak i bez dodatku cytarabiny lub prokarbazyny. Ograniczone dane sugerują, że stopień wchłaniania digoksyny z przewodu pokarmowego nie ulega istotnej zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania skojarzonych schematów chemioterapii, o których wiadomo, że zmniejszają wchłanianie digoksyny. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badania in vitro wskazują, że cytarabina może antagonizować działanie gentamycyny wobec Klebsiella pneumoniae.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

U pacjentów leczonych cytarabiną i gentamycyną z powodu zakażenia K.pneumoniae brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej może wskazywać na potrzebę ponownej oceny leczenia przeciwbakteryjnego. 5-fluorocytozyna 5-fluorocytozyny nie należy podawać z cytarabiną, ponieważ wykazano, że skuteczność terapeutyczna 5-fluororocytozy zostaje zniesiona podczas takiej terapii. Stosowanie cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi Ze względu na immunosupresyjne działanie cytarabiny, zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne, ciężkie, a czasami powodujące zgon. Antybiotyki cytotoksyczne W przypadku jednoczesnego stosowania cytarabiny i idarubicyny może wystąpić zwiększona toksyczność.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Metotreksat Istnieją dowody na występowanie interakcji farmakodynamicznej pomiędzy metotreksatem i cytarabiną, która prowadzi do encefalopatii.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Biorąc pod uwagę, że cytarabina ma działanie mutagenne i może indukować uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach, mężczyźni poddawani leczeniu cytarabiną i ich partnerki powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Wykazano, że cytarabina ma działanie teratogenne u niektórych gatunków zwierząt. Leczenie cytarabiną u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, należy rozpoczynać wyłącznie, gdy spodziewane korzyści ze stosowania produktu leczniczego przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na możliwość wystąpienia anomalii podczas terapii cytotoksycznej, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentka, która jest w ciąży lub może zajść w ciążę podczas leczenia cytarabiny, powinna być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu i celowości kontynuacji ciąży. Istnieje określone, ale znacznie mniejsze ryzyko w przypadku rozpoczęcia leczenia w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Chociaż pacjentki leczone we wszystkich trzech trymestrach ciąży rodzą zdrowe dzieci, wskazana jest obserwacja tych niemowląt. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. W związku z tym, że wiele leków przenika do mleka kobiecego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych cytarabiny u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję odnośnie przerwania karmienia lub przerwania stosowania produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie produktu leczniczego dla matki.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Tego produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu cytarabiny na reprodukcję. U pacjentów leczonych cytarabiną, szczególnie w skojarzeniu z alkilującymi produktami leczniczymi, może wystąpić hamowanie funkcji gruczołów płciowych, powodujące brak miesiączki lub azoospermię. Na ogół występowanie tych działań niepożądanych związane jest z wielkością dawki i długością leczenia. Działania te mogą być nieodwracalne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cytarabina nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci otrzymujący chemioterapię mają ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, o czym należy ich poinformować i odradzić podejmowanie tego typu zajęć.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Poniższe działania niepożądane były zgłaszane w związku z leczeniem cytrabiną. Zastosowano następujące kryteria częstości występowania: Bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych) Najczęstsze działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, wysypkę, jadłowstręt, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej i odbytu oraz zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia krwi i układu limfatycznego: Cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, toteż w wyniku jej podawania można oczekiwać niedokrwistości, leukopenii, trombocytopenii, megaloblastozy i zmniejszenia liczby retikulocytów. Nasilenie tych reakcji zależy od dawki i schematu leczenia. Można oczekiwać zmian komórkowych w morfologii szpiku kostnego i rozmazów krwi obwodowej.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często Posocznica (immunosupresja), zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Zapalenie płuc, ropień wątroby Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Anafilaksja, obrzęk alergiczny Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Lentigo (plama soczewicowata) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Małopłytkowość, niedokrwistość, megaloblastoza, leukopenia Częstość nieznana Neutropenia, gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt, hiperurykemia Zaburzenia układu nerwowego Często Podczas stosowania dużych dawek – wpływ na mózg lub móżdżek z obniżeniem świadomości, dyzartrią, oczopląsem Niezbyt często Ból głowy, neuropatia obwodowa i paraplegia przy podaniu dokanałowym Częstość nieznana Zawroty głowy, zapalenie nerwów, toksyczny wpływ na układ nerwowy Zaburzenia oka Często Odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (światłowstręt, pieczenie, zaburzenia widzenia, zwiększone łzawienie), zapalenie rogówki, zapalenie spojówek (może wystąpić z wysypką) Zaburzenia serca Niezbyt często Zapalenie osierdzia Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca Częstość nieznana Bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit Często Dysfagia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zapalenie lub owrzodzenie jamy ustnej i odbytu Niezbyt często Zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, rozedma pęcherzykowa jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość nieznana Zapalenie trzustki, martwica żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Odwracalne działanie na wątrobę ze zwiększeniem aktywności enzymów Częstość nieznana Zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Odwracalne działania niepożądane obejmujące skórę, takie jak rumień, zmiany pęcherzowe, pokrzywka, zapalenie naczyń, łysienie (leczenie wysokimi dawkami) Niezbyt często Owrzodzenie skóry, świąd Bardzo rzadko Neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych ekrynowych Częstość nieznana Powstawanie piegów, wysypka, zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zaburzenia czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia Częstość nieznana Ból w klatce piersiowej i reakcja w miejscu wstrzyknięcia (ból i stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia podskórnego) Badania diagnostyczne Częstość nieznana Zmniejszenie liczby retikulocytów, zmiany komórkowe w morfologii szpiku kostnego i rozmazie krwi obwodowej Zespół cytarabinowy (działanie immunoalergiczne) Gorączka, bóle mięśni, bóle kości, sporadyczne bóle w klatce piersiowej, wysypka, zapalenie spojówek i nudności mogą pojawić się 6-12 godzin od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Kortykosteroidy można stosować w profilaktyce i leczeniu. Jeśli leczenie kortykosteroidami jest skuteczne, można kontynuować leczenie z zastosowaniem cytarabiny. Po zastosowaniu dokanałowym Zaburzenia układu nerwowego Ryzyko toksycznego wpływu na OUN wzrasta, jeśli podaje się dożylnie lub dokanałowo duże dawki cytarabiny, w połączeniu z innym leczeniem o toksycznym działaniu na OUN, takim jak radioterapia, metotreksat podawany w dużych dawkach lub dokanałowo, lub przy podawaniu dokanałowym w krótkich odstępach czasu lub w dawkach większych niż 30 mg/m² pc. Po podaniu dokanałowym obserwowano martwiczą leukoencefalopatię, zahamowanie czynności szpiku kostnego, mielopatię powodującą paraplegię lub tetraplegię, porażenie i inne izolowane objawy neurotoksyczności. Zaburzenia oka Ślepota Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból głowy, gorączka i (lub) inne objawy zapalenia pajęczynówki Działania niepożądane związane z leczeniem dużymi dawkami cytarabiny, inne niż obserwowane po zastosowaniu standardowych dawek Po eksperymentalnych schematach dawkowania cytarabiny zgłaszano ciężkie, czasami śmiertelne działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy, przewód pokarmowy i płuca (inne niż obserwowane w przypadku konwencjonalnych schematów leczenia cytarabiną).

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje te obejmują odwracalną toksyczność rogówki; dysfunkcję mózgu i móżdżku, zwykle odwracalną; senność; drgawki; ciężkie owrzodzenia przewodu pokarmowego, w tym pneumatoza jelitowa, prowadząca do zapalenia otrzewnej; posocznica i ropień wątroby; i obrzęk płuc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, ropień wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Może objawiać się jako głęboka pancytopenia trwająca 15-25 dni wraz z cięższą niż obserwowana po zastosowaniu standardowych dawek aplazją szpiku kostnego. Zaburzenia układu nerwowego U 8-37% pacjentów po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występują objawy wpływu na mózg lub móżdżek, takie jak zmiany osobowości, zaburzenia koncentracji, dyzartria, ataksja, drżenie, oczopląs, ból głowy, splątanie, senność, zawroty głowy, śpiączka, drgawki, obwodowe neuropatie ruchowe i czuciowe. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 55 lat) częstość występowania działań niepożądanych może być wyższa.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Innymi czynnikami predysponującymi są zaburzenia wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie ośrodkowego układu nerwowego (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia OUN są w większości przypadków odwracalne. Ryzyko toksycznego działania na OUN wzrasta, jeśli leczenie cytarabiny – podawaną dożylnie w dużych dawkach – jest połączone z innym leczeniem o toksycznym wpływie na ośrodkowy układ nerwowy, takim jak radioterapia lub leki cytotoksyczne w dużych dawkach. Reakcje toksyczne spojówek i rogówki Opisano odwracalne zmiany rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek. Można zapobiec wystąpieniu tych objawów lub zmniejszyć ich nasilenie przy użyciu kropli do oczu zawierających kortykosteroidy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Mogą wystąpić objawy kliniczne, takie jak podczas obrzęku płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS), zwłaszcza podczas stosowania dużych dawek.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcja ta jest prawdopodobnie spowodowana uszkodzeniem bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Trudno oszacować częstotliwość (w różnych publikacjach określona na poziomie 10-26%), ponieważ pacjenci zwykle byli w fazie nawrotu choroby, kiedy inne czynniki mogły przyczynić się do wystąpienia tej reakcji. Rozlane śródmiąższowe zapalenie płuc bez wyraźnej przyczyny, które mogło być związane z cytarabiną, zgłaszano u pacjentów leczonych eksperymentalnymi średnimi dawkami cytarabiny (1 g/m² pc.) z innymi środkami chemioterapeutycznymi i bez nich (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16). W wyniku eksperymentalnej terapii wysokimi dawkami cytarabiny stosowanej w leczeniu nawracającej białaczki zgłoszono zespół nagłej niewydolności oddechowej, szybko przechodzącej w obrzęk płuc i radiologicznie widoczną kardiomegalię, ze skutkiem śmiertelnym.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Martwica żołądka i jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, owrzodzenie żołądka i jelit (w tym rozedma pęcherzykowa jelit prowadząca do zapalenia otrzewnej). Szczególnie w przypadku leczenia dużymi dawkami cytarabiny, oprócz częstych objawów mogą pojawić się bardziej nasilone reakcje. Zgłaszano perforację lub martwicę jelit z niedrożnością jelit i zapaleniem otrzewnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po leczeniu dużymi dawkami obserwowano uszkodzenie wątroby z nasiloną hiperbilirubinemią i hepatomegalią, zespół Budda-Chiariego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka skórna prowadząca do złuszczania, łysienie. Inne Po leczeniu cytarabiną zgłaszano kardiomiopatię z następującą po niej śmiercią oraz rabdomiolizę. Zgłoszono jeden przypadek anafilaksji, która spowodowała zatrzymanie krążenia i konieczność resuscytacji. Nastąpiło to natychmiast po dożylnym podaniu cytarabiny.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są mniejsze, jeśli cytarabina jest podawana we wlewie. Miejscowe glukokortykoidy są zalecane w profilaktyce krwotocznego zapalenia spojówek. Brak miesiączki i azoospermia (patrz punkt 4.6). Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane ze stosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne, ciężkie, a czasami powodujące zgon. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie cytarabiny. W przypadku przedawkowania należy przerwać terapię, a następnie zastosować leczenie zahamowania czynności szpiku, w tym przetoczenie krwi pełnej lub płytek krwi i podanie antybiotyków, jeśli zajdzie taka potrzeba. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., podanych dożylnie w ciągu jednej godziny co 12 godzin, powoduje nieodwracalną i powodującą zgon toksyczność ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku przedawkowania dokanałowego, roztwór należy natychmiast zastąpić roztworem izotonicznym. Cytarabinę można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn Kod ATC: L01 BC01 Mechanizm działania Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym, który hamuje syntezę kwasu dezoksyrybonukleinowego w fazie S cyklu komórkowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym mechanizmem działania cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny przez czynny metabolit trifosforan-5-cytarabiny (ARA- CTP), chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych. Schemat dawkowania z zastosowaniem dużych dawek cytarabiny jest w stanie przełamać oporność komórek białaczkowych nieodpowiadających na leczenie z zastosowaniem konwencjonalnych dawek.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Za oporność komórek odpowiedzialnych jest kilka mechanizmów: zwiększenie ilości substratu, zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli ARA-CTP, ponieważ istnieje dodatnia korelacja pomiędzy wewnątrzkomórkową retencją ARA-CTP, a odsetkiem komórek w fazie S.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie dożylne Metabolizm Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Eliminacja Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu moczu w postaci niezmienionej w ciągu 12-24 godzin, 90% dawki jest wydalane jako nieaktywny produkt dezaminowany, arabinofuranozylouracyl (ARA-U). Po podaniu pojedynczych, dużych dawek dożylnych, u większości pacjentów w ciągu 15 minut stężenie we krwi zmniejsza się do wartości nieoznaczalnych. U niektórych pacjentów produktu leczniczego nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia. Okres półtrwania produktu leczniczego wynosi 10 minut. Maksymalne stężenie cytarabiny w surowicy podczas stosowania dużych dawek jest 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Najwyższe stężenie nieaktywnego metabolitu ARA-U podczas stosowania dużych dawek obserwuje się już po 15 minutach. Klirens nerkowy cytarabiny jest wolniejszy w przypadku stosowania dużych dawek w porównaniu z stosowaniem dawek konwencjonalnych. Stężenie cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) po dożylnym wlewie cytarabiny w dużej dawce 1-3g/m2 pc., wynosi około 100-300 nanogramów/ml. Podanie podskórne Wchłanianie Po podskórnym podaniu cytarabiny, maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane jest po około 20-60 minutach od podania. Przy porównywalnych dawkach jest ono znacznie niższe niż wartości w osoczu osiągane po podaniu dożylnym. Podanie dokanałowe Wchłanianie Cytarabinę należy podawać dokanałowo w ramach profilaktyki i podczas leczenia białaczki z zajęciem OUN, ponieważ cytarabina podawana drogą dożylną przenika przez barierę krew-mózg tylko w ograniczonym zakresie. Dokanałowe podanie cytarabiny powoduje bardzo małe stężenie w osoczu.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cytarabina wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne po podaniu klinicznie istotnych dawek gryzoniom w okresie organogenezy. Zgłaszano, że cytarabina powoduje toksyczność rozwojową, w tym uszkodzenie rozwijającego się mózgu, podczas podawania w okresie około- i poporodowym. Nie zgłoszono żadnych formalnych badań płodności, jednak po leczeniu cytarabina u myszy obserwowano anomalie dotyczące nasienia. Cytarabina wykazuje działanie mutagenne i klastogenne oraz powoduje złośliwą transformację komórek gryzoni in vitro.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory cytarabiny wykazują niezgodność z różnymi lekami: sól sodowa karbenicyliny, sól sodowa cefalotyny, fluorouracyl, siarczan gentamycyny, sól sodowa heparyny, sól sodowa bursztynianu hydrokortyzonu, insulina neutralna, sól sodowa bursztynianu metyloprednizolonu, sól sodowa nafacyliny, sól sodowa oksacyliny, sól sodowa penicyliny G (benzylopenicylina), metotreksat, bursztynian predinizolonu. Niezgodności zależą od szeregu czynników (np. stężenie leku, użycie specyficznych rozcieńczalników, uzyskane pH, temperatura). Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat zgodności, należy zapoznać się z referencjami specjalistycznymi. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po otwarciu: Stabilność chemiczną i fizyczną wykazano dla stężeń 0,04 mg/ml, 0,1 mg/ml, 1,0 mg/ml i 4,0 mg/ml. Produkt leczniczy jest stabilny przez 8 dni w temperaturze poniżej 25º C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25° C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2 ml: fiolka z bezbarwnego szkła z gumowym korkiem z gumy butylowej i niebieskim aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. 5 ml: fiolka z bezbarwnego szkła zamknięta korkiem z gumy butylowej i czerwonym aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Szklana fiolka jest otoczona powierzchowną osłoną z tworzywa sztucznego i podłożem typu non-PVC. Wielkość opakowań: 2 ml: 1 fiolka, 5 fiolek i 25 fiolek 5 ml: 1 fiolka, 5 fiolek i 25 fiolek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednorazowego użycia. Niewykorzystany roztwór należy usunąć. Produkt Cytarabine 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego lub dokanałowego. Rozcieńczony roztwór powinien być klarowny, bezbarwny i pozbawiony widocznych cząstek. Leki stosowane pozajelitowo należy przed podaniem obejrzeć w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik. Jeśli roztwór wydaje się przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki, należy go usunąć.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt Cytarabine 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/infuzji może być rozcieńczany jałową wodą do wstrzykiwań, 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. W przypadku kontaktu cytarabiny ze skórą, skażony obszar należy spłukać dużą ilością wody, a następnie dokładnie umyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór dostanie się do oczu, należy przepłukać je bardzo ostrożnie dużą ilością wody, po czym należy natychmiast skonsultować się z okulistą. Informacje dotyczące postępowania z lekami cytotoksycznymi Podawanie Produkt leczniczy powinien być podawany przez lub pod bezpośrednim nadzorem wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Przygotowanie (wytyczne) Chemioterapeutyki powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby, które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zabiegi, takie jak rozpuszczanie oraz przeniesienie do strzykawek powinny odbywać się wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym. Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, rękawice oraz osłonę oczu. Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z chemioterapeutykami. Skażenie (a) W przypadku kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obficie dużą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować łagodny krem. Jeśli roztwór dostał się do oczu, należy zasięgnąć porady medycznej. (b) W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt leczniczy powinny nałożyć rękawiczki i zetrzeć rozlany płyn za pomocą gąbki, która powinna znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym. Powierzchnię należy przemyć dwukrotnie wodą. Wszelkie roztwory i gąbki należy umieścić w worku i szczelnie go zamknąć.

CHPL leku Cytarabina Accord, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie W celu zniszczenia, odpady należy umieścić w worku przeznaczonym na odpady (cytotoksyczne) wysokiego ryzyka i spalić w temperaturze 1100° C. W przypadku rozlania należy ograniczyć dostęp do skażonego miejsca i stosować odpowiednią ochronę, w tym rękawice i okulary ochronne. Należy zapobiec rozprzestrzenianiu się rozlanego płynu i zetrzeć go za pomocą chłonnego papieru lub materiału. Rozlany roztwór można również potraktować 5% podchlorynem sodu. Powierzchnię należy przemyć dużą ilością wody. Skażony materiał należy umieścić w szczelnym worku przeznaczonym na odpady cytotoksyczne i spalić w temperaturze 1100° C. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYTOSAR, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera 20 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 100 mg cytarabiny. Każda fiolka o pojemności 25 ml zawiera 500 mg cytarabiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jeden ml roztworu zawiera 2,65 mg sodu. Cytosar 100 mg/ 5 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 13,25 mg sodu w każdej 5 ml fiolce. Cytosar 500 mg/ 25 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 66,25 mg sodu w każdej 25 ml fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór wodny, wolny od widocznych cząsteczek. pH 7,4. Osmolalność od 250 do 350 mOsm/kg.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cytosar jest wskazany przede wszystkim do indukcji i podtrzymania remisji w ostrej białaczce szpikowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stwierdzono również jego skuteczność w leczeniu innych białaczek, takich jak ostra białaczka limfoblastyczna i przewlekła białaczka szpikowa (faza blastyczna). Produkt leczniczy można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Najlepsze wyniki uzyskuje się często po zastosowaniu terapii skojarzonej. Remisje wywołane przez produkt leczniczy Cytosar, o ile nie następowało po nich leczenie podtrzymujące, były krótkotrwałe. Cytosar stosowano doświadczalnie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. Cytosar rzadko był skuteczny u pacjentów z guzami litymi. Uzyskiwano poprawę u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym, leczonych produktem leczniczym Cytosar w terapii skojarzonej.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy Cytosar w dużych dawkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, jest skuteczny w leczeniu źle rokującej białaczki, białaczki opornej na leczenie i w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki. Cytosar w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (metotreksatem, solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu) jest stosowany dokanałowo w zapobieganiu i leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cytosar może być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie chemioterapii nowotworów. Cytosar jest przeznaczony do podawania we wlewie dożylnym lub we wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub dokanałowo. W przypadku podawania dokanałowego do rozcieńczania produktu leczniczego należy stosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. W przypadku podawania dożylnego do rozcieńczania produktu leczniczego należy stosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań, lub wodę do wstrzykiwań. W przygotowanym do podania produkcie leczniczym, w obliczeniu zawartości sodu należy brać pod uwagę także zawartość sodu pochodzącą z rozcieńczalnika tj. roztworu sodu chlorku. W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego większe dawki produktu leczniczego są lepiej tolerowane przez pacjentów, niż po podaniu w postaci powolnego wlewu dożylnego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wiąże się to z szybką inaktywacją produktu leczniczego oraz krótką ekspozycją prawidłowych i nowotworowych komórek wrażliwych na duże stężenie produktu leczniczego po szybkim podaniu. Prawidłowe i nowotworowe komórki odpowiadają podobnie bez względu na sposób podania – nie wykazano wyraźnych różnic o znaczeniu klinicznym dla któregokolwiek ze sposobów podania produktu leczniczego. Dawkowanie Podanie dożylne Standardowe dawki: Na początku leczenia (indukcja remisji) ostrej białaczki nielimfocytarnej dawka cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wynosi zwykle 100 mg/m2 pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni od 1. do 7.) lub 100 mg/m2 pc. dożylnie co 12 godzin (dni od 1. do 7.). Duże dawki: Od 2 g/m2 pc. do 3 g/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, stosowanym co 12 godzin przez 2-6 dni wraz z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku terapii dużymi dawkami, nie należy stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy; należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki niezawierające konserwantów. Podanie podskórne: Zazwyczaj podaje się 20-100 mg/m2 pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. Cytosar należy dawkować w ostrej białaczce limfatycznej oraz chłoniaku nieziarniczym u dzieci zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Podanie dokanałowe w białaczce z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych: Przygotowując produkt leczniczy Cytosar do podania dokanałowego nie należy stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy; należy stosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Produkt należy podać natychmiast po przygotowaniu. Cytosar podawano dokanałowo w ostrej białaczce w dawkach od 5 mg/m2 pc. do 75 mg/m2 pc. Częstość podawania wynosiła od jednej dawki dziennie przez 4 dni do jednej dawki co 4 dni. Najczęściej stosowaną dawką było 30 mg/m2 pc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

co 4 dni do uzyskania normalizacji wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następował jeden dodatkowy kurs leczenia. Schemat dawkowania na ogół zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie. Cytosar podawano dokanałowo z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem, zarówno w profilaktyce nowo rozpoznanej ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci, jak też w leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Profilaktyczne leczenie wymienionymi trzema produktami leczniczymi zapobiegło zajęciu przez chorobę OUN i zapewniło podobną częstość ogólnych wyleczeń i poziom przeżywalności, jak w przypadku pacjentów, u których w ramach początkowej profilaktyki zastosowano napromieniowywanie OUN i dokanałowo metotreksat. Dawka cytarabiny wynosiła 30 mg/m2 pc., soli sodowej bursztynianu hydrokortyzonu 15 mg/m2 pc. i metotreksatu 15 mg/m2 pc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

(całkowita, maksymalna pojedyncza dawka wynosi 15 mg/m2 pc. metotreksatu). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z tym schematem, jednakże u dzieci i młodzieży należy zastosować dawkowanie metotreksatu w zależności od wieku, a nie powierzchni ciała. Profilaktyczne leczenie trzema produktami leczniczymi można zastosować po skutecznym leczeniu początkowym białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Przed rozpoczęciem terapii w tym schemacie lekarz powinien zapoznać się z aktualnymi wytycznymi. Cytarabina podawana dokanałowo może powodować objawy toksyczności ogólnej, przy czym konieczne jest staranne monitorowanie układu krwiotwórczego. Może być konieczna modyfikacja leczenia przeciwbiałaczkowego. Ciężkie działania toksyczne występują rzadko (patrz punkty 4.4 i 4.8). Gdy cytarabina jest podawana zarówno dokanałowo, jak i dożylnie w odstępie kilku dni, istnieje zwiększone ryzyko jej toksycznego wpływu na szpik kostny; jednak w przypadkach ciężkiej, zagrażającej życiu choroby jednoczesne stosowanie cytarabiny dożylnie i dokanałowo, pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku ognisk nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, dokanałowe podanie produktu leczniczego może okazać się nieskuteczne. Korzystniejsze jest wówczas zastosowanie radioterapii. Dzieci i młodzież: Dawkowanie produktu leczniczego Cytosar jest podobne do zalecanego u dorosłych. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży należy sprawdzić w najnowszych standardach postępowania. Przygotowując produkt leczniczy Cytosar do podania u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat, nie wolno stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy, należy stosować pozbawione konserwantów rozcieńczalniki. Produkt leczniczy należy podać natychmiast po przygotowaniu. Sposób podawania: Droga podania: dożylna, podskórna lub dokanałowa. Cytosar jest nieaktywny po podaniu doustnym. Sposób jego podawania zależy od zastosowanego schematu leczenia. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zgodność farmaceutyczna: Cytarabina pozostaje w zgodności farmaceutycznej z następującymi produktami w określonych stężeniach w 5% roztworze wodnym glukozy przez 8 godzin: cytarabina 0,8 mg/ml i cefalotyna (sodowa) 1,0 mg/ml; cytarabina 0,4 mg/ml i prednizolon (fosforan sodowy) 0,2 mg/ml; cytarabina 16 µg/ml i winkrystyna (siarczan) 4 µg/ml. Cytarabina jest również fizycznie zgodna z metotreksatem.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy do rozcieńczania produktu leczniczego w następujących przypadkach: terapia dużymi dawkami podawanymi dożylnie, podanie dokanałowe lub podanie u niemowląt i dzieci w wieku do 3 lat.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie indukcyjne pacjentów należy prowadzić w ośrodku wyposażonym w laboratorium i odpowiednią aparaturę podtrzymującą czynności życiowe w celu umożliwienia monitorowania reakcji na leczenie i podtrzymania parametrów życiowych w razie ich pogorszenia wskutek toksycznego oddziaływania produktu. Głównym działaniem toksycznym produktu leczniczego Cytosar jest zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Mniej ciężkie działania toksyczne to: nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, owrzodzenia jamy ustnej i zaburzenia czynności wątroby. Planując zastosowanie produktu leczniczego Cytosar lekarz musi rozważyć stosunek korzyści dla pacjenta do ryzyka wystąpienia znanych działań toksycznych produktu. Przed podjęciem decyzji i rozpoczęciem leczenia lekarz powinien zapoznać się z następującymi informacjami.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działanie hematologiczne Cytosar silnie hamuje czynność szpiku kostnego, stopień nasilenia zależy od dawki i schematu podawania produktu. Leczenie należy zaczynać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku. Pacjenci, którym podaje się ten produkt muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską, przy czym w trakcie leczenia indukcyjnego należy u nich codziennie oznaczać liczbę leukocytów i płytek krwi. Należy często przeprowadzać badania szpiku kostnego, jeśli z obrazu krwi obwodowej znikną komórki blastyczne. Należy rozważyć przerwanie lub dostosowanie leczenia, gdy w wyniku polekowego zahamowania czynności szpiku liczba płytek zmniejszy się do wartości poniżej 50 000 lub liczba granulocytów zmniejszy się poniżej 1000/mm3. Liczba morfotycznych elementów krwi obwodowej może się nadal zmniejszać po przerwaniu leczenia, osiągając najmniejszą wartość po 12–24 dniach od zakończenia podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli są wskazania, należy ponownie wdrożyć leczenie po wystąpieniu wyraźnych objawów poprawy czynności szpiku. Należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do leczenia potencjalnie śmiertelnych powikłań zahamowania czynności szpiku (zakażeń związanych z granulocytopenią i innego rodzaju upośledzeniem zdolności obronnych organizmu, jak też krwotoków będących skutkiem trombocytopenii). Reakcje anafilaktyczne Podczas leczenia cytarabiną obserwowano reakcje anafilaktyczne. Zgłoszono wstrząs anafilaktyczny, który doprowadził do ostrego zatrzymania czynności serca i czynności oddechowej i wymagał resuscytacji. Wstrząs wystąpił bezpośrednio po dożylnym podaniu produktu leczniczego Cytosar. Stosowanie dużych dawek Po zastosowaniu dużych dawek (2-3 g/m2 pc.) produktu leczniczego Cytosar donoszono o ciężkich i czasem śmiertelnych toksycznych uszkodzeniach OUN, przewodu pokarmowego i płuc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wymienione powikłania różniły się od obserwowanych w trakcie podawania produktu w konwencjonalnych schematach leczenia i obejmowały: zwykle odwracalne zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku obejmujące zmiany osobowości, drgawki, nadmierną senność lub śpiączkę, ciężkie owrzodzenia żołądka i jelit, w tym odmę śródścienną jelit prowadzącą do zapalenia otrzewnej, posocznicę, ropień wątroby, obrzęk płuc, uszkodzenie wątroby z hiperbilirubinemią, martwicę jelit, martwicze zapalenie jelita grubego, ciężkie uszkodzenia oka: odwracalne toksyczne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, których można uniknąć lub które można złagodzić przez profilaktyczne stosowanie steroidowych kropli do oczu. Po zastosowaniu dużych dawek cytarabiny występowały ciężkie, niekiedy śmiertelne przypadki toksycznego wpływu cytarabiny na płuca, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz obrzęk płuc.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po eksperymentalnej terapii dużymi dawkami cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki, opisano nagłe wystąpienie zespołu szybko rozwijającej się niewydolności oddechowej prowadzącej do obrzęku płuc z radiologicznymi objawami kardiomegalii. Po zastosowaniu eksperymentalnej terapii skojarzonej dużymi dawkami cytarabiny z cyklofosfamidem w ramach przygotowywania pacjentów do przeszczepu szpiku kostnego, stwierdzono przypadki kardiomiopatii prowadzące do zgonu. Toksyczność ta może mieć związek z zastosowanym schematem leczenia. U dorosłych pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, po zastosowaniu terapii konsolidującej duże dawki cytarabiny, daunorubicyny oraz asparaginazy, występowały obwodowe neuropatie ruchowe oraz czuciowe. Pacjentów leczonych dużymi dawkami cytarabiny, należy obserwować w kierunku wystąpienia neuropatii; konieczne mogą się okazać zmiany schematu leczenia, aby uniknąć nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rzadko donoszono o ciężkiej wysypce skórnej prowadzącej do złuszczania skóry. Pełne wyłysienie spotykano częściej, gdy leczono dużymi dawkami, niż po zastosowaniu standardowych schematów leczenia produktem leczniczym Cytosar. Po zastosowaniu szybkich wstrzyknięć dużych dawek dożylnych u pacjentów często występują nudności i wymioty, które mogą się utrzymywać do kilku godzin. Dolegliwości te na ogół są mniej nasilone, gdy produkt jest podawany we wlewie. Standardowe schematy dawkowania W przypadku pacjentów leczonych konwencjonalnymi dawkami cytarabiny w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano tkliwość brzuszną (zapalenie otrzewnej) oraz zapalenie okrężnicy z dodatnim wynikiem próby gwajakowej, z towarzyszącą neutropenią i małopłytkowością. U pacjentów wystąpiła pozytywna odpowiedź na leczenie zachowawcze (nieoperacyjne).

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wśród dzieci z ostrą białaczką szpikową (AML) po dokanałowym i dożylnym podaniu konwencjonalnych dawek cytarabiny w skojarzeniu z innymi produktami, obserwowano rozwój opóźnionego postępującego wstępującego porażenia zakończonego zgonem. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Znaczna część podanej dawki cytarabiny jest neutralizowana w wątrobie. Pacjenci z zaburzeniami nerek lub wątroby są szczególnie narażeni na toksyczne uszkodzenie OUN po leczeniu dużymi dawkami produktem leczniczym Cytosar. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności i, jeśli to możliwe, w zmniejszonej dawce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów otrzymujących Cytosar należy okresowo badać szpik kostny, czynności wątroby i nerek. Działanie neurologiczne Przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych, zgłaszano głównie u młodzieży otrzymującej cytarabinę drogą dożylną w skojarzeniu z metotreksatem podawanym dokanałowo.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Tak jak inne produkty cytotoksyczne, produkt leczniczy Cytosar może wywołać hiperurykemię będącą konsekwencją szybkiej lizy komórek nowotworowych. Lekarz powinien kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi pacjenta i, jeżeli jest to konieczne, zastosować środki farmakologiczne. Zapalenie trzustki U osób leczonych produktem leczniczym Cytosar w połączeniu z innymi lekami występowały przypadki ostrego zapalenia trzustki. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na infekcje Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością na skutek stosowania chemioterapii, w tym cytarabiny, może prowadzić do ciężkich infekcji, a nawet zgonu. Pacjenci przyjmujący cytarabinę nie powinni być szczepieni żywymi szczepionkami. Można podawać martwe lub inaktywowane szczepionki; jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów dochodziło do zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia lub wlewu produktu; rzadko występował ból i zapalenie w miejscu podania pod skórę. W większości przypadków produkt był dobrze tolerowany. Informacje dotyczące substancji pomocniczej Cytosar 100 mg/ 5 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 13,25 mg sodu w każdej 5 ml fiolce, co odpowiada 0,7 % maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Cytosar 500 mg/ 25 ml (20 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 66,25 mg sodu w każdej 25 ml fiolce, co odpowiada 3,31 % maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. W przygotowanym do podania produkcie leczniczym, w obliczeniu zawartości sodu należy brać pod uwagę także zawartość sodu pochodzącą z rozcieńczalnika tj. roztworu sodu chlorku.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Digoksyna Obserwowano odwracalne zmniejszenie stacjonarnego stężenia w osoczu digoksyny i wydalania nerowego glikozydu u pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon zarówno z dodatkiem produktu leczniczego Cytosar lub prokarbazyny, jak i bez. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie. Alternatywnie można zastosować u tych pacjentów digitoksynę. Gentamycyna Badanie interakcji in vitro między gentamycyną i cytarabiną wykazało związany z cytarabiną antagonizm wrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae. Badanie to wskazuje, że brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

pneumoniae przyjmujących cytarabinę i jednocześnie leczonych gentamycyną może stanowić wskazanie do zmiany leczenia przeciwbakteryjnego. Fluorocytozyna Dane kliniczne wykazały możliwe osłabienie skuteczności fluorocytozyny przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Cytosar. Może to wynikać z potencjalnego konkurencyjnego wychwytu tego produktu. Metotreksat Jednoczesne podawanie cytarabiny drogą dożylną i metotreksatu dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i epizody udaropodobne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjalną genotoksyczność, pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ze względu na potencjalną genotoksyczność, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki cytarabiny. Ciąża Nie ma badań dotyczących stosowania cytarabiny u kobiet w ciąży. Cytosar okazał się teratogenny w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety narażone podczas ciąży na działanie cytarabiny (stosowanej w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami) rodziły zdrowe niemowlęta; niektóre z tych niemowląt były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową ciała. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając u nich nieprawidłowości. Jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. Donoszono o występowaniu wad wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie produktu leczniczego Cytosar w pierwszym trymestrze ciąży. Należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Stwierdzono też pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM i gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, u dzieci narażonych na działanie cytarabiny in utero. Niektóre z tych niemowląt były wcześniakami.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę. Stwierdzono, że część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ze względu na możliwość spowodowania wad rozwojowych lekami cytotoksycznymi, zwłaszcza stosowanymi w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę w ciąży lub mogącą zajść w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Cytosar należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz rozważyć utrzymanie ciąży. Jeżeli leczenie rozpocznie się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży ryzyko uszkodzeń płodu jest znacznie mniejsze. Zaleca się prowadzenie obserwacji dzieci urodzonych przez kobiety leczone produktem leczniczym Cytosar przez wszystkie trzy trymestry ciąży. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Cytosar. Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania produktu leczniczego Cytosar do mleka ludzkiego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym, iż istnieje potencjalne zagrożenie ciężkimi działaniami niepożądanymi u noworodków karmionych piersią przez matki otrzymujące cytarabinę, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia produktem leczniczym Cytosar i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki czy przerwać stosowanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ cytarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nie był badany.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa (patrz również punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego W związku z tym, że cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, po jej podaniu mogą wystąpić niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, megaloblastoza i zmniejszona liczba retikulocytów. Ciężkość tych zdarzeń niepożądanych zależy od dawki i schematu leczenia. Co więcej, mogą wystąpić zmiany dotyczące komórek w morfologii rozmazów szpiku kostnego i krwi obwodowej. Po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć produktu w dawce 50-600 mg/m2 pc., zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo. Niezależnie od początkowej ich liczby, wielkości dawki lub schematu podawania produktu, początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych, rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych, z maksimum około 12. dnia.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Drugie, większe zmniejszenie liczby krwinek białych osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach. Następnie dochodzi do szybkiego zwiększenia liczby krwinek białych w ciągu kolejnych 10 dni. Po 5 dniach obserwuje się zahamowanie produkcji płytek krwi, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Następnie, w ciągu kolejnych 10 dni dochodzi do szybkiego zwiększenia tej liczby, do poziomu przekraczającego wartości wyjściowe. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu w organizmie mogą być związane z zastosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną. Zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zespół cytarabinowy charakteryzuje się gorączką, bólami mięśni, bólami kości, czasem bólem w klatce piersiowej, wysypką plamisto-grudkową, zapaleniem spojówek i złym samopoczuciem. Występuje na ogół po 6–12 godzinach od podania produktu. Wykazano korzystne działanie kortykosteroidów w leczeniu lub zapobieganiu temu zespołowi. Jeśli jego objawy są na tyle ciężkie, że wymagają leczenia, należy rozważyć podanie kortykosteroidów oraz kontynuację leczenia cytarabiną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia standardowa i dużymi dawkami) Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często posocznica, zapalenie płuc, zakażenie Częstość nieznana zapalenie tkanki podskórnej w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, zmniejszenie liczby retikulocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Częstość nieznana zmniejszenie łaknienia Zaburzenia układu nerwowego: Częstość nieznana toksyczne uszkodzenie nerwów, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia oka: Częstość nieznana zapalenie spojówek Zaburzenia serca: Częstość nieznana zapalenie osierdzia, bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Częstość nieznana zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Częstość nieznana duszność, ból gardła Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej odbytu, zapalenie błony śluzowej odbytu, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha Częstość nieznana zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, zapalenie przełyku Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często zaburzenia czynności wątroby Częstość nieznana żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często łysienie, wysypka Często owrzodzenie skóry Częstość nieznana zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, świąd, piegi Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często zespół cytarabinowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Częstość nieznana zaburzenie czynności nerek, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często gorączka Częstość nieznana ból w klatce piersiowej, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: Bardzo często nieprawidłowy wynik biopsji szpiku kostnego, nieprawidłowości w rozmazie krwi Działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią dużymi dawkami (patrz również punkt 4.4), inne niż po zastosowaniu standardowych dawek, zamieszczono w poniższej tabeli.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (terapia dużymi dawkami) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Częstość nieznana ropień wątroby Zaburzenia psychiczne: Częstość nieznana zmiana osobowości Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zaburzenia czynności mózgu, zaburzenia czynności móżdżku, senność Częstość nieznana śpiączka, drgawki, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa Zaburzenia oka: Bardzo często zaburzenia rogówki Zaburzenia serca: Częstość nieznana kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Bardzo często zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit: Często martwicze zapalenie jelit Częstość nieznana martwica żołądka lub jelit, wrzód żołądka lub jelit, odma jelit, zapalenie otrzewnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana uszkodzenie wątroby, hiperbilirubinemia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często złuszczanie skóry Inne działania niepożądane Po doświadczalnym zastosowaniu umiarkowanych dawek cytarabiny (1g/m2 pc.) z innymi chemioterapeutykami (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16) lub bez tych środków u pacjentów zgłaszano rozproszone śródmiąższowe zapalenie płuc, które może być związane z podawaniem cytarabiny.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Donoszono o przypadkach ostrej niewydolności oddechowej, szybko postępującej do obrzęku płuc i kardiomegalii (potwierdzonej zdjęciem rentgenowskim), po doświadczalnym podaniu dużych dawek cytarabiny w leczeniu nawrotu białaczki. W jednym przypadku zespół ten doprowadził do zgonu. Podanie dokanałowe Najczęstszymi reakcjami na dokanałowe podanie produktu są nudności, wymioty i gorączka. Te działania niepożądane mają charakter łagodny i samoograniczający się. Obserwowano również przypadki porażenia poprzecznego (paraplegii). U pięciorga dzieci wystąpiła martwicza encefalopatia białaczkowa z towarzyszącymi drgawkami lub bez. Pacjenci ci byli jednocześnie leczeni dokanałowo metotreksatem i hydrokortyzonem oraz napromienianiem ośrodkowego układu nerwowego. Obserwowano pojedyncze przypadki neurotoksyczności.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U dwóch pacjentów w fazie remisji, których leczenie polegało na zastosowaniu skojarzonej chemioterapii, profilaktycznego napromieniania ośrodkowego układu nerwowego i dokanałowego podawania cytarabiny, wystąpiła utrata wzroku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma antidotum, które można by zastosować w razie przedawkowania produktu leczniczego Cytosar. Leczenie wspomagające obejmuje transfuzję krwi i płytek, a także antybiotykoterapię. Dwanaście dawek po 4,5 g/m2 pc., które podawano we wlewie dożylnym przez godzinę co 12 godzin, powodowały bardzo znaczący wzrost częstości nieodwracalnego toksycznego uszkodzenia OUN i śmiertelności.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Cytostatyki, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC01. Cytarabina, analog nukleozydu pirymidynowego, jest produktem przeciwnowotworowym, który hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Cytarabina wykazuje również właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Szczegółowe badania nad mechanizmem cytotoksyczności in vitro wskazują, że podstawowym działaniem cytarabiny jest hamowanie syntezy deoksycytydyny, chociaż pewną rolę w jej działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych i wbudowywanie się cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Cytarabina ulega dezaminacji do arabinofuranozylouracylu w wątrobie i w nerkach. Po podaniu dożylnym u ludzi jedynie 5,8% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 12–24 godzin; 90% dawki wydalane jest w postaci produktu dezaminacji. Wydaje się, że cytarabina jest metabolizowana szybko, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Po podaniu pojedynczych dużych dawek dożylnych, stężenia we krwi zmniejszają się u większości pacjentów do niemierzalnych poziomów w ciągu 15 minut. U niektórych pacjentów produktu nie wykrywa się już po 5 minutach od wstrzyknięcia.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki cytarabiny, obserwowanym u wszystkich badanych gatunków zwierząt jest mielosupresja, objawiająca się megaloblastozą, retikulocytopenią, leukopenią i trombocytopenią. Inne docelowe narządy to: wątroba, nerki i mózg. Cytarabina wywoływała rozległe uszkodzenia chromosomów, włącznie z pęknięciami chromatyd, powodowała również transformację złośliwą komórek gryzoni. Cytarabina ma działanie embriotoksyczne i teratogenne oraz wywołuje prenatalną i postnatalną toksyczność u różnych gatunków zwierząt. Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu na płodność, jednakże u myszy po leczeniu cytarabiną obserwowano nieprawidłowości w główce plemnika.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Cytosar jest fizycznie niezgodny z heparyną, insuliną, 5-fluorouracylem, solą sodową bursztynianu metyloprednizolonu, penicylinami takimi jak: oksacylina, penicylina G. Nie mieszać cytarabiny z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2 oraz 6.6. Przed zmieszaniem z jakimikolwiek innymi substancjami, należy upewnić się, że są farmaceutycznie zgodne. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. Roztwór do wstrzykiwań cytarabiny jest stabilny fizycznie i chemicznie w stężeniach od 0,1 mg/ml do 1 mg/ml po rozcieńczeniu: 0,9% roztworem sodu chlorku, 5% roztworem glukozy, wodą do wstrzykiwań, do 4 dni zarówno w 25ºC/60% wilgotności względnej z dostępem światła oraz w 2ºC – 8ºC/wilgotności otoczenia bez dostępu światła.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu odpowiedzialny jest użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczanie produktu leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z PP z korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytej teflonem, z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową, nieprzezroczystą, fioletową nakładką typu flip-off. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera: 1 fiolkę po 5 ml 1 fiolkę po 25 ml 25 fiolek po 25 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podanie dokanałowe Maksymalna objętość roztworu w przypadku podania dokanałowego wynosi 10 ml. Przed dokanałowym podaniem wymaganej dawki równoważna ilość płynu mózgowo-rdzeniowego (zwykle 7 – 10 ml) musi zostać usunięta w celu zminimalizowania jakiejkolwiek zmiany objętości płynu mózgowo-rdzeniowego. W przypadku podawania dokanałowego nie należy stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy; należy zastosować niezawierający konserwantów 0,9% roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań. Podanie dożylne Podczas podania dożylnego (w infuzji), zalecane jest stosowanie: 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań 0,9% roztworu sodu chlorku wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Podanie podskórne Maksymalna objętość roztworu w przypadku podania podskórnego zależy od schematu leczenia i powierzchni ciała pacjenta (podawanej w m2). Środki ochronne Z uwagi na toksyczność substancji zaleca się przestrzeganie następujących reguł: personel powinien być przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki rozpuszczania i obchodzenia się z produktem leczniczym; kobiety w ciąży nie powinny być dopuszczane do pracy z tym produktem leczniczym; osoby mające kontakt z cytarabiną powinny nosić odzież ochronną: okulary, fartuchy, jednorazowe rękawiczki i maseczki; rozcieńczanie produktu leczniczego powinno odbywać się w wyznaczonym obszarze (najlepiej w wyposażonym w system laminarnego przepływu powietrza); powierzchnia robocza powinna być chroniona jednorazowym papierem absorpcyjnym ze spodnią warstwą plastikową; wszystkie materiały używane do rozcieńczania, podawania produktu leczniczego lub oczyszczania, w tym rękawiczki, powinny być umieszczane w szczelnie zamykanych workach na odpady wysokiego ryzyka, a następnie spalane w temperaturze 1100˚C; rozlany lub wyciekający produkt leczniczy powinien być zmyty 5% podchlorynem sodowym, a następnie wodą; wszystkie materiały używane do usunięcia zanieczyszczenia powinny zostać usunięte w sposób opisany powyżej; wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć w sposób opisany powyżej; w przypadku kontaktu produktu leczniczego ze skórą miejsce należy starannie umyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodu.

CHPL leku Cytosar, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy jednak używać szczotki, aby nie spowodować otarcia naskórka; w przypadku dostania się produktu leczniczego do oka należy odsunąć powiekę i przepłukiwać oko dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut. Następnie należy poddać się badaniu lekarskiemu; po zdjęciu rękawiczek należy zawsze umyć ręce.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Po rekonstytucji roztwór zawiera 2,2 mg/ml daunorubicyny i 5 mg/ml cytarabiny zamknięte w liposomach, w stałych proporcjach, w stosunku molowym 1:5. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Fioletowa, zliofilizowana bryłka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej ostrej białaczki szpikowej zależnej od terapii (ang. therapy-related acute myeloid leukaemia, t-AML ) lub ostrej białaczki szpikowej z cechami zależnymi od mielodysplazji (ang. acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes, AML-MRC ).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Vyxeos liposomal powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dawkowanie produktu Vyxeos liposomal jest inne niż dawkowanie daunorubicyny i cytarabiny podawanych we wstrzyknięciu, dlatego nie wolno go stosować zamiennie z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i (lub) cytarabinę (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka produktu Vyxeos liposomal zależna jest od powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA ) pacjenta i ustalana zgodnie z poniższym schematem: Tabela 1: Dawka i schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Terapia	Schemat dawkowania
Pierwsza indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1, 3 i 5
Druga indukcja	daunorubicyna 44 mg/m2 i cytarabina 100 mg/m2 w dniu 1 i 3
Konsolidacja	daunorubicyna 29 mg/m2 i cytarabina 65 mg/m2 w dniu 1 i 3

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie indukcji remisji Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 44 mg/100 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1., 3. i 5. w ramach pierwszego cyklu leczenia indukcyjnego;  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnego cyklu leczenia indukcyjnego, w razie potrzeby. Kolejny cykl leczenia indukcyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności. Uzyskanie prawidłowego obrazu szpiku kostnego może wymagać zastosowania więcej niż jednego cyklu leczenia indukcyjnego. Ocena szpiku kostnego po okresie regeneracji po ostatnim cyklu leczenia indukcyjnego pozwoli ustalić, czy potrzebny jest kolejny cykl leczenia indukcyjnego. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów indukcyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w fazie konsolidacji Pierwszy cykl konsolidacyjny należy podać 5-8 tygodni po rozpoczęciu ostatniej indukcji. Zalecany schemat dawkowania produktu Vyxeos liposomal obejmuje dożylne podanie 29 mg/65 mg/m 2 w ciągu 90 minut:  w dniach 1. i 3. w ramach kolejnych cyklów leczenia konsolidacyjnego, w razie potrzeby. Przeprowadzenie leczenia konsolidacyjnego zalecane jest u pacjentów, którzy osiągnęli remisję, u których bezwzględna liczba neutrofili powróciła do poziomu > 500/µl, a liczba płytek krwi powróciła do poziomu > 50 000/µl przy braku niedopuszczalnych objawów toksyczności. Kolejny cykl leczenia konsolidacyjnego można zastosować u pacjentów, u których nie wykazuje się progresji choroby lub niedopuszczalnych objawów toksyczności po 5-8 tygodniach od rozpoczęcia pierwszej konsolidacji. Leczenie powinno być kontynuowane, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do czasu progresji choroby i do maksymalnie 2 cyklów konsolidacyjnych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zalecane dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia Pacjentów należy monitorować pod kątem odpowiedzi hematologicznej i objawów toksyczności. W razie konieczności podanie dawki należy odroczyć lub przerwać na stałe, jak opisano poniżej. U pacjentów można zastosować premedykację produktami przeciwko nudnościom i wymiotom. Przed wdrożeniem produktu Vyxeos liposomal należy rozważyć zastosowanie terapii przeciw hiperurykemii (np. allopurynol). Nadwrażliwość W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o łagodnym nasileniu (np. łagodne uderzenia gorąca, wysypka, świąd), leczenie należy przerwać, a pacjenta należy nadzorować, w tym monitorować parametry życiowe. Po ustąpieniu objawów należy powoli ponownie rozpocząć infuzję z szybkością wlewu mniejszą o połowę oraz podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg). W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu i (lub) objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie rozpoczynać ponownie wlewu ani nie wdrażać ponownie leczenia.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Kardiotoksyczność Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie oceny czynności serca, szczególnie w przypadku pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia objawów kardiotoksyczności. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których pojawią się objawy przedmiotowe lub podmiotowe kardiomiopatii, chyba że korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki Jeśli pominięto zaplanowaną dawkę produktu Vyxeos liposomal, należy ją podać jak najszybciej, a schemat dawkowania odpowiednio dostosować, utrzymując przerwę w leczeniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] 60 ml/min do 89 ml/min według równania Cockcroft-Gaulta [C-G]), umiarkowanymi (CrCL 30 ml/min do 59 ml/min) lub ciężkimi (CrCL < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest niższe lub równe 50 µmol/l. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby skutkującymi stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Poza zatwierdzonymi wskazaniami, produkt leczniczy Vyxeos liposomal był badany u dzieci i młodych dorosłych w wieku 1–21 lat z nawrotową AML.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dawkowanie

Ze względu na ograniczony zakres tych badań, nie jest możliwe stwierdzenie, czy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Vyxeos liposomal przeznaczony jest wyłącznie do podania dożylnego. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie. Produkt Vyxeos liposomal podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia, co może powodować ryzyko wystąpienia martwicy tkanek. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Wystąpienie w przeszłości ciężkiej nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Inne produkty zawierające daunorubicynę i (lub) cytarabinę Vyxeos liposomal nie można zastępować ani zamieniać z innymi produktami zawierającymi daunorubicynę i / lub cytarabinę. Ze względu na znacznie różniące się właściwości farmakokinetyczne, zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania dla produktu Vyxeos liposomal różnią się od zaleceń dotyczących podawania chlorowodorku doksorubicyny we wstrzyknięciu, cytarabiny we wstrzyknięciu, liposomowej postaci cytrynianu daunorubicyny we wstrzyknięciu i liposomowej postaci cytarabiny we wstrzyknięciu. Przed podaniem należy potwierdzić nazwę i dawkę produktu leczniczego, aby uniknąć błędów w dawkowaniu. Ciężka mielosupresja Opisywano przypadki ciężkiej mielosupresji (w tym zakażenia i krwotoki prowadzące do zgonu) u pacjentów po podaniu terapeutycznej dawki produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie i prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością. Należy przeprowadzić wyjściową ocenę morfologii krwi i ściśle monitorować pacjentów w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal w kierunku możliwych powikłań klinicznych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na długi okres półtrwania produktu Vyxeos liposomal w osoczu, czas powrotu bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi do normalnego poziomu może być wydłużony i wymagać dodatkowego monitorowania. W okresie ciężkiej neutropenii i do czasu powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu co najmniej 500/μl można profilaktycznie stosować produkty przeciwzakaźne (w tym produkty przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia powikłań związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego, należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. produkty przeciwzakaźne, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów, transfuzje krwi. Należy prowadzić regularne oznaczanie morfologii krwi obwodowej do czasu uzyskania normalnego obrazu (patrz punkt 4.8). Kardiotoksyczność Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Wcześniejsze leczenie antracyklinami (w tym pacjenci, którzy otrzymali wcześniej zalecaną maksymalną skumulowaną dawkę chlorowodorku doksorubicyny lub daunorubicyny), istniejąca choroba serca (w tym zaburzenia czynności serca), stosowana wcześniej radioterapia śródpiersia lub jednoczesne stosowanie produktów kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce wywołanego stosowaniem daunorubicyny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W dwóch jednoramiennych badaniach z udziałem 65 dzieci wstępnie leczonych antracykliną z nawrotową lub oporną na leczenie AML, leczonych pojedynczym cyklem indukcyjnym (Cykl 1) produktu leczniczego Vyxeos liposomal obserwowano zaburzenia serca (w tym tachykardię zatokową, wydłużenie odstępu QT, zmniejszoną frakcję wyrzutową). Kilka innych długoterminowych badań dotyczących leczenia antracykliną i (lub) antracenedionem u dzieci sugeruje, że z wieloletnim opóźnieniem mogą występować kardiomiopatie zastoinowe (patrz punkt 4.8). Odnotowano przypadki zwiększonej częstości występowania zastoinowej niewydolności serca podczas leczenia po podaniu całkowitej skumulowanej dawki daunorubicyny w postaci nieliposomowej większej niż 550 mg/m 2 . Ta wielkość dawki wydaje się być niższa (400 mg/m 2 ) u pacjentów, którzy byli wcześniej poddani radioterapii śródpiersia. Nie określono związku pomiędzy zastosowaniem skumulowanej dawki produktu Vyxeos liposomal a ryzykiem toksycznego działania na serce.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Całkowitą skumulowaną ekspozycję na działanie daunorubicyny opisano w tabeli poniżej. Tabela 2: Skumulowana ekspozycja na daunorubicynę na cykl leczenia produktem Vyxeos liposomal

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapia	Ilośćdaunorubicynyna dawkę	Liczba dawek w cyklu	Ilośćdaunorubicyny na cykl
Pierwsza indukcja	44 mg/m2	3	132 mg/m2
Druga indukcja	44 mg/m2	2	88 mg/m2
Każda konsolidacja	29 mg/m2	2	58 mg/m2

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przeprowadzenie wyjściowej oceny czynności serca przez wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i wielobramkowej angiografii radioizotopowej (badanie MUGA) lub badania echokardiograficznego (ECHO), szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonego działania toksycznego na serce. Należy ściśle monitorować czynność serca. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, chyba że korzyści płynące z wdrożenia lub kontynuacji leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5 i 4.8). Antykoncepcja i ciąża Pacjentkom należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania daunorubicyny i cytarabiny odnotowano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o umiarkowanym nasileniu (np. wysypka o umiarkowanym nasileniu, uderzenia gorąca, łagodna duszność, dyskomfort w klatce piersiowej) leczenie należy przerwać. Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg lub produkt o równoważnym działaniu) i deksametazon (10 mg). Wlewu nie należy ponownie rozpoczynać. Podczas ponownego wdrażania leczenia, produkt Vyxeos liposomal należy podać w tej samej dawce, z taką samą szybkością i z zastosowaniem premedykacji. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości o ciężkim nasileniu, objawów zagrażających życiu (np. hipotensja wymagająca podania leków wazopresyjnych, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca podania leków rozszerzających oskrzela, pokrzywka uogólniona) leczenie należy przerwać.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podać dożylnie difenhydraminę (20-25 mg) i deksametazon (10 mg) oraz jeśli jest to uzasadnione, dołączyć epinefrynę (adrenalinę) lub leki rozszerzające oskrzela. Nie należy rozpoczynać ponownie wlewu ani nie podejmować ponownej próby leczenia. Leczenie produktem Vyxeos liposomal należy zaprzestać na stałe. Pacjentów należy monitorować do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Martwica tkanek W związku z podawaniem daunorubicyny opisywano przypadki miejscowej martwicy tkanek w miejscu wynaczynienia produktu leczniczego. W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal odnotowano jeden przypadek wynaczynienia, jednak nie obserwowano wystąpienia martwicy. Należy zachować ostrożność, aby nie doprowadzić do wynaczynienia podczas podawania produktu Vyxeos liposomal. Produkt Vyxeos liposomal należy podawać wyłącznie dożylnie. Nie podawać domięśniowo, dokanałowo ani podskórnie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena czynności wątroby i nerek Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ryzyko toksyczności związanej ze stosowaniem daunorubicyny i cytarabiny. Przed podaniem produktu Vyxeos liposomal oraz okresowo w trakcie leczenia zaleca się prowadzenie oceny czynności wątroby przy zastosowaniu konwencjonalnych, klinicznych badań laboratoryjnych. Brak doświadczeń dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny > 50 µmol/l lub schyłkową niewydolnością nerek leczoną dializami. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wyłącznie, jeśli korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Produkt Vyxeos liposomal może powodować hiperurykemię wtórną do szybkiego rozpadania się komórek białaczkowych. W przypadku wystąpienia hiperurykemii należy monitorować stężenie kwasu moczowego we krwi i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobą Wilsona lub innym zaburzeniem metabolizmu miedzi Każda fiolka zawiera 100 mg glukonianu miedzi, co odpowiada 14 mg wolnej miedzi. Produkt Vyxeos liposomal należy stosować u pacjentów z chorobą Wilsona lub innymi zaburzeniami metabolizmu miedzi wyłącznie, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 6.1). Podawanie produktu Vyxeos liposomal należy przerwać u pacjentów, u których wystąpiły objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego zatrucia miedzią. Działanie immunosupresyjne/Zwiększona podatność na zakażenia Podawanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje lub żywych szczepionek atenuowanych pacjentom z obniżoną odpornością wynikającą z podawania produktów chemioterapeutycznych może prowadzić do ciężkich zakażeń lub zakażeń ze skutkiem śmiertelnym. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących produkt Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zaburzona. Zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit oraz biegunka Należy wziąć pod uwagę, iż wchłanianie jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych może być znacznie zaburzone przez zapalenie błon śluzowych żołądka i jelit i (lub) biegunkę często występujące w związku z intensywną chemioterapią.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Vyxeos liposomal. Oczekuje się, że podanie daunorubicyny i cytarabiny w produkcie Vyxeos liposomal w postaci liposomowej zmniejsza możliwość interakcji, ponieważ układowe stężenie daunorubicyny i cytarabiny jest o wiele niższe niż po podaniu w postaci nieliposomowej. Produkty kardiotoksyczne Jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych może zwiększać ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie produktu Vyxeos liposomal u pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej doksorubicynę zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności (patrz punkt 4.4). Nie podawać produktu Vyxeos liposomal w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli czynność serca pacjenta nie jest ściśle monitorowana. Produkty hepatotoksyczne Hepatotoksyczne produkty lecznicze mogą zaburzać czynność wątroby i zwiększać działanie toksyczne.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Interakcje

Ponieważ daunorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę, zmiany w czynności wątroby wywołane jednocześnie stosowanymi terapiami mogą wpłynąć na metabolizm, właściwości farmakokinetyczne, skuteczność terapeutyczną i (lub) działanie toksyczne produktu Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.2). Czynność wątroby należy częściej monitorować w przypadku, gdy produkt Vyxeos liposomal jest podawany jednocześnie z produktami hepatotoksycznymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W celu wykluczenia ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poddane testowi ciążowemu przed rozpoczęciem leczenia produktem Vyxeos liposomal. Zarówno pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, jak i pacjentki płci żeńskiej, powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal oraz przez 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Vyxeos liposomal u kobiet w okresie ciąży. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Vyxeos liposomal nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania i uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeśli produkt leczniczy jest podawany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W każdym przypadku zaleca się wykonanie badania kardiologicznego i morfologii krwi u płodów i noworodków, których matki stosowały leczenie w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Vyxeos liposomal przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z produktem Vyxeos liposomal u dzieci karmionych piersią, należy zalecić kobietom, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia produktem Vyxeos liposomal. Płodność Z danych pochodzących z badań na zwierzętach wynika, że płodność u mężczyzn może zostać zaburzona w wyniku leczenia produktem Vyxeos liposomal (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vyxeos liposomal wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal zgłaszano przypadki zmęczenia i zawrotów głowy. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była nadwrażliwość, obejmująca wysypkę (66,9%), gorączkę neutropeniczną (63,5%), obrzęk (52,3%), biegunkę/zapalenie jelita grubego (49,9%), zapalenie błon śluzowych (49,9%), zmęczenie (46,4%), ból mięśniowo-szkieletowy (44,5%), ból brzucha (36,3%), obniżone łaknienie (33,9%), kaszel (33,9%), ból głowy (32,3%), dreszcze (31,2%), arytmię (30,4%), gorączkę (29,6%), zaburzenia snu (25,1%) i hipotensję (23,7%). Najcięższymi i najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zakażenie (58,7%), kardiotoksyczność (18,7%) i krwotok (13,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisane we wszystkich głównych badaniach klinicznych są wyszczególnione w odpowiednich kategoriach w tabeli poniżej według częstości występowania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wyczerpujący wykaz działań niepożądanych stopnia 3.-5. opracowany jest przez amerykański Krajowy Instytut ds. Raka (NCI) i określony przy użyciu powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE ). Toksyczność podzielona jest na łagodną (stopień 1.), umiarkowaną (stopień 2.), ciężką (stopień 3.) lub zagrażającą życiu (stopień 4.) i określona charakterystycznymi parametrami zgodnie z układem i narządem objętym działaniem toksycznym.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Termin „Zgon” (stopień 5.) jest stosowany w przypadku niektórych kryteriów, aby określić przypadek śmiertelny. Tabela 3: Działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal (n=375)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstośćwystępowania (%)	Działania niepożądanestopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo częstoZakażenie (78,1)	Bardzo częstoZakażenie (58,7)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (63,5)CzęstoMałopłytkowość (4,5)Neutropenia (3,7)Niedokrwistość (3,2)	Bardzo częstoGorączka neutropeniczna (62,4)CzęstoMałopłytkowość (3,7)Neutropenia (3,5)Niedokrwistość (2,1)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Bardzo częstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (66,9)	CzęstoNadwrażliwość (obejmująca wysypkę) (9,1)
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	CzęstoZespół rozpadu guza (7,5)	CzęstoZespół rozpadu guza (2,7)
Zaburzenia psychiczne	Bardzo częstoZaburzenia snu (25,1)Niepokój (17,3)Delirium (15,5)	CzęstoDelirium (2,4)Niezbyt częstoZaburzenia snu (0,5)
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo częstoBól głowy (32,3)Zawroty głowy (23,2)	CzęstoBól głowy (1,1)Niezbyt częstoZawroty głowy (0,8)
Zaburzenia oka	Bardzo częstoZaburzenia widzenia (10,4)	Niezbyt częstoZaburzenia widzenia (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia serca	Bardzo częstoKardiotoksyczność (72)Arytmiaa (30,4)Ból w klatce piersiowej (17,6)	Bardzo częstoKardiotoksyczność (18,7)CzęstoArytmiaa (4,3)Ból w klatce piersiowej (1,9)
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo częstoKrwotok (69,1)Hipotensja (23,7)Nadciśnienie (17,3)	Bardzo częstoKrwotok (13,1)CzęstoNadciśnienie (6,9)Hipotensja (4,5)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo częstoDuszność (36,5)Kaszel (33,9)Wysięk opłucnowy (13,9)	Bardzo częstoDuszność (13,1)Niezbyt częstoWysięk opłucnowy (0,8)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności (51,7) Biegunka/zapalenie jelita grubego (49,9)Zapalenie błon śluzowych (49,9)Zaparcia (42,7)Ból brzucha (36,3)Obniżone łaknienie (33,9)Wymioty (27,7)CzęstoDyspepsja (9,6)	CzęstoBiegunka/zapalenie jelita grubego (6,1)Ból brzucha (2,9)Zapalenie błon śluzowych (2,1) Obniżone łaknienie (1,6)Zaparcia (1,1)Nudności (1,1)Niezbyt częstoDyspepsja (0,5)Wymioty (0,3)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo częstoŚwiąd (17,3)Hiperhydroza (10,1)CzęstoNocne poty (8,3)Łysienie (3,2)Niezbyt częstoErytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (0,8)	Niezbyt częstoHiperhydroza (0,3)
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Bardzo częstoBól mięśniowo-szkieletowy (44,5)	CzęstoBól mięśniowo-szkieletowy (5,1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo częstoNiewydolność nerek (10,4)	CzęstoNiewydolność nerek (6,4)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane/Częstość występowania (%)	Działania niepożądane stopnia 3.-5./Częstość występowania (%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoObrzęk (52,3)Zmęczenie (46,4)Dreszcze (31,2)Gorączka (29,6)	Bardzo częstoZmęczenie (10,4)CzęstoGorączka (3,2)Obrzęk (2,7)Niezbyt częstoDreszcze (0,3)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Terminy z grupy „Arytmia” obejmują migotanie przedsionków, bradykardię oraz częstoskurcz, który był najczęściej zgłaszanym typem arytmii Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Ze względu na neutropenię występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, zakażenia różnego rodzaju są bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi. Zapalenie płuc, posocznica i bakteriemia były najczęściej obserwowanymi ciężkimi zakażeniami w populacji objętej badaniami klinicznymi. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych obejmujących zakażenia wyniosła 78,1%; odsetek zakażeń innych niż ciężkie wyniósł 73,1%, odsetek ciężkich zakażeń wyniósł 28,5%; odsetek zakażeń prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek zakażeń prowadzących do zgonu wyniósł 6,9%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym obejmowały posocznicę i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Krwotok Ze względu na małopłytkowość występującą podczas stosowania produktu Vyxeos liposomal, w badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia niepożądane obejmujące różnego rodzaju krwotoki. Najczęściej występującym rodzajem krwotoku było krwawienie z nosa, przy czym większości z nich nie uważano za zdarzenie ciężkie (29,1%). Częstość występowania działań niepożądanych obejmujących krwotoki wyniosła 69,1%; odsetek krwotoków innych niż ciężkie wyniósł 67,2%; odsetek ciężkich krwotoków wyniósł 5,6%; odsetek krwotoków prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Odsetek krwotoków prowadzących do zgonu wyniósł 2,1%. U pacjentów leczonych produktem Vyxeos liposomal opisywano ciężkie lub prowadzące do zgonu przypadki krwotoków, w tym krwotoki do OUN ze skutkiem śmiertelnym, związane z ciężką małopłytkowością (patrz punkt 4.4). Kardiotoksyczność W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal obserwowano przypadki kardiotoksyczności.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi przypadkami ciężkich zdarzeń niepożądanych były zmniejszenie frakcji wyrzutowej i zastoinowa niewydolność serca. Kardiotoksyczność to znane ryzyko związane ze stosowaniem antracyklin. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących kardiotoksyczność wyniosła 72,0%; odsetek przypadków kardiotoksyczności innych niż ciężkie wyniósł 68,5%; odsetek ciężkich przypadków kardiotoksyczności wyniósł 9,1%; odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0,5%. Odsetek przypadków kardiotoksyczności prowadzących do zgonu wyniósł 0,5%. Zatrzymanie krążenia zostało opisane jako zdarzenie niepożądane ze skutkiem śmiertelnym. U pacjenta wystąpiła małopłytkowość i neutropenia, które przyczyniły się do zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4). Nadwrażliwość W badaniach klinicznych produktu Vyxeos liposomal reakcje nadwrażliwości były bardzo często występującymi zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym rodzajem nadwrażliwości była wysypka, przy czym większość przypadków nie była uznawana za zdarzenia ciężkie (38,9%). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych obejmujących nadwrażliwość wyniosła 66,9%; odsetek przypadków nadwrażliwości innych niż ciężkie wyniósł 66,4%, z czego 38,9% to przypadki wysypki; odsetek ciężkich przypadków nadwrażliwości wyniósł 1,1%; częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zaprzestania leczenia wyniósł 0. Częstość występowania przypadków nadwrażliwości prowadzących do zgonu wynosiła 0 (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vyxeos liposomal u 38 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z nawrotową AML w badaniu AAML 1421 wydawał się być ogólnie podobny do obserwowanego w zatwierdzonym wskazaniu u dorosłych z nowo rozpoznaną AML leczoną produktem leczniczym Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Jednak reakcje niepożądane w badaniu AAML 1421, obserwowane u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży były inne lub cięższe niż obserwowane u dorosłych (uwzględniając ograniczenia porównań między badaniami), i obejmowały wysypkę plamisto-grudkowa (47,4%), wydłużenie nieskorygowanego odstępu QT na elektrokardiogramie (28,9%), wczesne wystąpienie kardiotoksyczności (definiowanej jako zmniejszenie o > 10% wartości LVEF do końcowej wartości LVEF < 50% LVEF, 21,0%), ciężką hipokaliemię (13,2%), hiperglikemię (7,9%) oraz zwiększoną aktywność ALT (7,9%). Nadciśnienie obserwowano u 18,2% pacjentów należących do tej populacji. Nie są dostępne żadne długoterminowe dane o bezpieczeństwie zebrane po zakończeniu badania (26 miesięcy). Dlatego nie ma danych o bezpieczeństwie dotyczących długoterminowej kardiotoksyczności produktu leczniczego Vyxeos liposomal w populacji dzieci i młodzieży, w tym długoterminowej kardiotoksyczności podczas stosowania w dawkach większych niż maksymalna skumulowana dawka antracykliny podana w ciągu życia pacjenta.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Brak danych dotyczących wpływu leczenia produktem leczniczym Vyxeos liposomal na wzrost i dojrzewanie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznych doświadczeń dotyczących postępowania po przedawkowaniu. W przypadku przedawkowania oczekuje się nasilenia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Vyxeos liposomal i należy zastosować leczenie podtrzymujące (obejmujące produkty przeciwzakaźne, przetoczenie krwi pełnej i płytek krwi, czynniki stymulujące wzrostu kolonii granulocytów i intensywną opiekę, w razie konieczności) do czasu powrotu pacjenta do zdrowia. Pacjenta należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych kardiotoksyczności i zapewnić odpowiednią, uzasadnioną klinicznie terapię podtrzymującą.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, produkty złożone zawierające leki przeciwnowotworowe, cytarabina i daunorubicyna, kod ATC: L01XY01. Mechanizm działania Produkt Vyxeos liposomal to produkt liposomowy zawierający w stałych proporcjach daunorubicynę i cytarabinę w stosunku molowym 1:5. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że stosunek molowy 1:5 maksymalizuje synergiczne działanie przeciwnowotworowe w AML. Daunorubicyna ma działanie antymitotyczne i cytotoksyczne, które wynika z formowania kompleksów z DNA, hamowania aktywności topoizomerazy II, hamowania aktywności polimerazy DNA, zaburzania regulacji ekspresji genów i tworzenia wolnych rodników uszkadzających DNA. Cytarabina należy do leków przeciwnowotworowych o specyficznym działaniu na cykl komórkowy, które wpływają na komórki tylko w fazie S podziału komórkowego. Cytarabina zostaje przekształcona wewnątrzkomórkowo w aktywny metabolit, trifosforan-5’-cytarabiny (Ara-CTP).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania cytarabiny nie został całkowicie poznany, ale wydaje się, że działanie Ara-CTP polega głównie na zahamowaniu syntezy DNA. Cytotoksyczny wpływ cytarabiny może mieć również związek z jej wbudowywaniem się w strukturę DNA i RNA. Cytarabina działa cytotoksycznie na hodowle proliferujących komórek ssaków. Po podaniu we wlewie dożylnym liposomy produktu Vyxeos liposomal wykazują wydłużony okres półtrwania w osoczu, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnej w osoczu pozostaje zamknięta w liposomach. Produkt Vyxeos liposomal powoduje ekspozycję komórek białaczkowych na skojarzone działanie daunorubicyny i cytarabiny przez wydłużony okres czasu. W oparciu o dane wynikające z badań na zwierzętach, liposomy produktu Vyxeos liposomal są kumulowane i utrzymują się w dużych stężeniach w szpiku kostnym, gdzie są głównie wychwytywane w niezmienionej postaci przez komórki białaczkowe w aktywnym procesie wchłaniania.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U myszy z wszczepioną białaczką liposomy są wychwytywane przez komórki białaczkowe w większym stopniu niż przez zdrowe komórki szpiku kostnego. Po wniknięciu do komórki, liposomy produktu Vyxeos liposomal są rozkładane i uwalniają wewnątrzkomórkowo daunorubicynę i cytarabinę umożliwiając produktom leczniczym wywieranie skojarzonego działania przeciwnowotworowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dorosłych w leczeniu nowo rozpoznanej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym (badanie 301) z grupą kontrolną, a skuteczność produktu Vyxeos liposomal u dzieci i młodzieży w leczeniu nawrotowej AML oceniano w jednym badaniu klinicznym AAML 1421. Badanie 301 u pacjentów z nieleczoną AML wysokiego ryzyka Badanie 301 było randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy prowadzonym w grupach równoległych oceniającym skuteczność produktu Vyxeos liposomal w porównaniu do standardowego połączenia cytarabiny i daunorubicyny (7+3) u 309 pacjentów w wieku 60-75 lat z nieleczoną AML wysokiego ryzyka.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z następującymi podtypami AML: zależna od terapii ostra białaczka szpikowa (t-AML), ostra białaczka szpikowa z cechami zależnymi od mielodysplazji (MDS AML) oraz przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia AML, CMMoL AML ) z udokumentowaną historią MDS lub CMMoL przed transformacją w AML, oraz noworozpoznana AML ze zmianami kariotypu charakterystycznymi dla mielodysplazji (wg kryteriów WHO z 2008 r.). Badanie składało się z dwóch faz: 1) Faza Leczenia, w trakcie której pacjenci otrzymali do 2 cykli indukcyjnych i 2 cykli konsolidacyjnych, oraz 2) Faza Kontrolna, która rozpoczynała się 30 dni po ostatniej indukcji lub konsolidacji i trwała przez okres do 5 lat od randomizacji. Liczba cykli indukcyjnych i konsolidacyjnych zastosowanych u pacjenta zależała od całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. Complete Response, CR ) lub całkowitej odpowiedzi na leczenie z niepełną regeneracją (ang.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Complete Response with incomplete recovery, CRi ) potwierdzanej oceną szpiku kostnego. Wyłącznie w badaniach klinicznych, produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 44 mg/100 mg/m 2 ) był podawany dożylnie we wlewie trwającym 90 minut w dniach 1., 3., i 5 w przypadku pierwszej indukcji i w dniach 1. i 3. w przypadku pacjentów wymagających podania drugiego cyklu indukcyjnego. Zastosowanie drugiej indukcji było wysoce zalecane u pacjentów, którzy nie uzyskali CR lub CRi w trakcie pierwszego cyklu indukcji i było obowiązkowe u pacjentów, u których odnotowano zmniejszenie odsetka blastów o powyżej 50%. Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT ) w leczeniu poremisyjnym było dozwolone w miejscu chemioterapii konsolidacyjnej lub po jej zakończeniu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W cyklach konsolidacyjnych, podawanych wyłącznie w ramach badań klinicznych, dawka produktu Vyxeos liposomal była zmniejszona do 65 jednostek/m 2 /dzień (co odpowiada 29 mg/65 mg/m 2 ) w dniach 1. i 3. W grupie 7+3, pierwsza indukcja składała się z podania cytarabiny 100 mg/m 2 /dzień w dniach 1. do 7. we wlewie ciągłym oraz daunorubicyny 60 mg/m 2 /dzień w dniach 1., 2. i 3., przy czym w trakcie drugiej indukcji i konsolidacji cytarabinę podawano w dniach 1. do 5., a daunorubicynę w dniach 1. i 2. Do grupy otrzymującej produkt Vyxeos liposomal zrandomizowano 153 pacjentów, a do grupy kontrolnej 7+3 zrandomizowano 156 pacjentów. Mediana wieku zrandomizowanych pacjentów wynosiła 68 lat (zakres 60-75 lat), 61% pacjentów stanowili mężczyźni, a stan sprawności w skali ECOG 88% pacjentów wyniósł 0-1.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 20% pacjentów miało t-AML, 54% miało AML poprzedzoną inną chorobą układu krwiotwórczego, a 25% miało de novo AML z aberracjami cytogenetycznymi związanymi z mielodysplazją; 34% pacjentów było wcześniej leczonych produktami o działaniu hipometylującym, a 54% pacjentów miała niekorzystny kariotyp. Parametry demograficzne i wyjściowe czynniki związane z chorobą były na ogół równomiernie rozłożone pomiędzy badanymi grupami. Mutację FLT3 wykryto u 15% (43/279) przebadanych pacjentów, a mutację NPM1 u 9% (25/283) przebadanych pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity okres przeżycia mierzony od daty randomizacji do zgonu bez względu na przyczynę. Produkt Vyxeos liposomal wykazywał większą skuteczność w zakresie całkowitego okresu przeżycia w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT ) w porównaniu z leczeniem porównawczym w schemacie 7+3 (Rycina 1).

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres przeżycia w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal wyniósł 9,56 miesięcy w porównaniu z 5,95 miesiącami w grupie leczonej w schemacie 7+3 (hazard względny = 0,69, 95% CI = 0,52, 0,90, w dwustronnym teście log-rank p = 0,005). Całkowity wskaźnik wykonanych HSCT wyniósł 34% (52/153) w grupie leczonej produktem Vyxeos liposomal i 25% (39/156) w grupie kontrolnej. Działania niepożądane / N Średni okres przeżycia (95% CI) Miesiące od randomizacji 9,56 (6,60; 11,86) 5,95 (4,99; 7,75)

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego okresu przeżycia w populacji ITT Tabela 4: Wyniki skuteczności dla badania 301

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Vyxeos liposomal N=153	7+3N=156
Całkowity okres przeżycia
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	9,56 (6,60, 11,86)	5,95 (4,99, 7,75)
Hazard względny (CI 95%)	0,69 (0,52, 0,90)
p-wartość (dwustronna) a	0,005
Przeżycie wolne od objawów choroby
Mediana czasu przeżycia, miesiące (CI 95%)	2,53 (2,07, 4,99)	1,31 (1,08, 1,64)
Hazard względny (CI 95%)	0,74 (0,58, 0,96)
p-wartość (dwustronna) a	0,021
Całkowity odsetek odpowiedzi
CR, n (%)	57 (37)	40 (26)
Iloraz szans (CI 95%)	1,69 (1,03, 2,78)
p-wartość (dwustronna) b	0,040
CR + CRi, n (%)	73 (48)	52 (33)
Iloraz szans (CI 95%)	1,77 (1,11, 2,81)
p-wartość (dwustronna) b	0,016

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval ); CR= całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response ); CRi= całkowita odpowiedź na leczenie z niepełną regeneracją (ang. Complete Response with incomplete recovery ) a p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu log-rank ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML b p-wartość na podstawie stratyfikowanego testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według wieku i podtypu AML Trwający 60 miesięcy okres obserwacji Wskaźnik przeżycia całkowitego w ciągu 60 miesięcy był wyższy w grupie leczenia produktem Vyxeos liposomal (18%) w porównaniu z grupą leczenia 7+3 (8%); współczynnik ryzyka względnego wynosił 0,70, 95% CI = 0,55; 0,91. Dzieci i młodzież Nawrotowa AML Skuteczność produktu Vyxeos liposomal stosowanego w monoterapii oceniano w badaniu fazy I/II, z jednym ramieniem badania (AAML 1421), przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Vyxeos liposomal u 38 dzieci i młodych dorosłych w wieku 1-21 lat z AML w pierwszym nawrocie.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie stosowane w badaniu obejmowało jeden cykl leczenia indukcyjnego produktem Vyxeos liposomal w dawce 59 mg/135 mg/m 2 , podawanym w trwającym 90 minut wlewie dożylnym w dniach 1., 3. i 5., po czym podawano fludarabinę, cytarabinę i G-CSF (FLAG) w ramach cyklu 2. Mediana wieku pacjentów wynosiła 11 lat (zakres 1-21 lat). Ośmiu (21%) pacjentów było w wieku od 18 do 21 lat; Pacjenci, którzy otrzymali > 450 mg/m 2 równoważników daunorubicyny zostali wyłączeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi (definiowany jako CR lub CRp) po zastosowaniu produktu leczniczego Vyxeos liposomal (cykl 1.), a następnie FLAG (cykl 2.). Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 68% (90% Clopper-Pearson CI: 53% do 80%). Po cyklu 1. u 16 (43%) pacjentów stwierdzono odpowiedź na leczenie CR + CRp, w tym 14 (38%) pacjentów osiągnęło CR, a na podstawie dostępnych danych dotyczących nawrotu, uzyskanych u 7 uczestników badania, mediana czasu trwania CR wynosiła 284 dni.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podawanych w postaci produktu Vyxeos liposomal badano u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę daunorubicyny 44 mg/m 2 i cytarabiny 100 mg/m 2 we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dniach 1., 3. i 5. Parametry farmakokinetyczne każdego produktu leczniczego były oparte na całkowitym stężeniu w osoczu (tzn. stężenie produktu leczniczego zamkniętego i niezamkniętego w liposomach). Po podaniu dawki w dniu 5, średnie (% współczynnik zmienności [ang. coefficient of variation, CV ]) maksymalne stężenie w osoczu (C max ) dla daunorubicyny wyniosło 26,0 (32,7%) mcg/ml, a dla cytarabiny 62,2 (33,7%) mcg/ml. Średnia wartość (%CV) pola pod krzywą (ang. area under the curve, AUC ) w czasie jednej przerwy w dawkowaniu wyniosła dla daunorubicyny 637 (38,4%) mcg.h/ml, a dla cytarabiny 1900 (44,3%) mcg.h/ml.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kiedy daunorubicyna i cytarabina podawane są jako komponenty produktu Vyxeos liposomal, liposomy wydają się określać ich dystrybucję w tkankach i szybkość eliminacji; z tego względu, mimo że klirens (CL), objętość dystrybucji (V) i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) nieliposomowych produktów leczniczych znacznie się od siebie różnią, produkt Vyxeos liposomal powoduje, że parametry farmakokinetyczne stają się podobne. Wskaźnik kumulacji wyniósł 1,3 dla daunorubicyny i 1,4 dla cytarabiny. Nie wykazano dowodów na zależność kinetyki od czasu lub dużych odstępstw od proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 1,3 mg/3 mg/m 2 do 59 mg/134 mg/m 2 (0,03-1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki). Dystrybucja Objętość dystrybucji (%CV) dla daunorubicyny wynosi 6,6 l (36,8%), a dla cytarabiny 7,1 l (49,2%). Nie oceniano stopnia wiązania z białkami osocza.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i biotransformacja Podobnie jak nieliposomowa daunorubicyna i cytarabina, zarówno daunorubicyna jak i cytarabina uwolnione z liposomów produktu Vyxeos liposomal są w znacznym stopniu metabolizowane w organizmie. Daunorubicyna jest katalizowana głównie przez wątrobową i niewątrobową aldo-ketoreduktazę i reduktazę karbonylową do aktywnego metabolitu daunorubicynolu. Cytarabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny do nieaktywnego metabolitu 1-β (beta)-D-arabinofuranozylouracylu (AraU). W odróżnieniu od nieliposomowych postaci daunorubicyny i cytarabiny, które są szybko metabolizowane do swoich odpowiednich metabolitów, daunorubicyna i cytarabina po podaniu w produkcie Vyxeos liposomal są wolnymi zasadami zamkniętymi w liposomach. Profile zależności stężenia w osoczu od czasu uzyskane od 13 do 26 pacjentów, którzy otrzymali produkt Vyxeos liposomal w dawce 100 jednostek/m 2 (co odpowiada 44 mg/m 2 daunorubicyny i 100 mg/m 2 cytarabiny) w dniach 1., 3. i 5.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wykazują, że średnie wartości stosunku AUC last metabolitu do związku macierzystego wyniosły odpowiednio 1,79% i 3,22% dla daunorubicynolu w stosunku do daunorubicyny i AraU w stosunku do cytarabiny; wartości te są niższe niż te typowo opisywane dla produktów nieliposomowych, ~40-60% w przypadku daunorubicynolu do daunorubicyny i ~80% w przypadku AraU do cytarabiny. Niższe wartości stosunków metabolitów do związków macierzystych po podaniu produktu Vyxeos liposomal wskazują, że większość całkowitej daunorubicyny i cytarabiny w krążeniu uwięziona jest wewnątrz liposomów produktu Vyxeos liposomal, gdzie są one niedostępne dla enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Eliminacja Produkt Vyxeos liposomal wykazuje wydłużony okres półtrwania (%CV) wynoszący 31,5 h (28,5%) dla daunorubicyny i 40,4 h (24,2%) dla cytarabiny, przy czym ponad 99% daunorubicyny i cytarabiny obecnych w osoczu pozostaje zamknięte w liposomach.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens (%CV) wynosi 0,16 l/h (53,3%) dla daunorubicyny i 0,13 l/h (60,2%) dla cytarabiny. Daunorubicyna i daunorubicynol wydalane z moczem stanowią 9% podanej dawki daunorubicyny, a cytarabina i AraU wydalane z moczem stanowią 71% podanej dawki cytarabiny. Szczególne grupy pacjentów W analizie parametrów farmakokinetycznych populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu wieku (od 1 do 81 lat), płci, rasy, masy ciała, wskaźnika masy ciała i liczby białych krwinek na klirens oraz parametry objętościowe daunorubicyny i cytarabiny. Dzieci i młodzież Średnie znormalizowane ekspozycje całkowite na dawkę daunorubicyny i cytarabiny obserwowane u dzieci i młodzieży po podaniu dawki 59 mg/135 mg/m 2 były porównywalne z wartościami po podaniu dawek daunorubicyny i cytarabiny 44 mg/100 mg/m 2 u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie oceniono dotychczas właściwości farmakokinetycznych produktu Vyxeos liposomal u pacjentów w wieku >85 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W oparciu o badanie poświęcone ocenie wpływu umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego Vyxeos liposomal oraz analizę parametrów farmakokinetycznych populacji z wykorzystaniem danych z badań klinicznych u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, nie zaobserwowano istotnej różnicy w klirensie daunorubicyny ani cytarabiny u pacjentów z istniejącymi łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek. Nie jest znany potencjalny wpływ schyłkowej niewydolności nerek leczonej dializami na parametry farmakokinetyczne daunorubicyny i cytarabiny podanej w produkcie Vyxeos liposomal (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Parametry farmakokinetyczne całkowitej daunorubicyny i cytarabiny nie zmieniały się u pacjentów ze stężeniem bilirubiny ≤ 50 µmol/l.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów ze stężeniem bilirubiny powyżej 50 µmol/l nie są znane.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność produktu Vyxeos liposomal po podaniu wielokrotnym oceniano w badaniach składających się z podania dwóch cyklów we wlewie dożylnym z 28-dniowym okresem regeneracji na szczurach i psach. Działania niepożądane występowały po podaniu wszystkich wielkości dawek produktu Vyxeos liposomal (niski do braku marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową) i zazwyczaj odpowiadały udokumentowanym działaniom niepożądanym związanym z podawaniem nieliposomowych postaci daunorubicyny i (lub) cytarabiny, i obejmowały głównie wpływ na układ pokarmowy i krwiotwórczy. Mimo iż parametry związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN) i układem krążenia były uwzględnione w tych badaniach, ze względu na obserwowaną zachorowalność i umieralność nie zebrano wystarczających danych pozwalających na przeprowadzenie zintegrowanej oceny bezpieczeństwa farmakologicznego produktu Vyxeos liposomal.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród ani rozwój z zastosowaniem produktu Vyxeos liposomal. Dostępne są jednak badania dotyczące monoterapii. Genotoksyczność Cytarabina lub jej aktywny metabolit Ara-C wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej) i klastogenne w warunkach in vitro [aberracje chromosomowe i wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) w leukocytach ludzkich ] oraz in vivo (aberracje chromosomowe i test SCE u gryzoni). Cytarabina powodowała transformację komórek zarodkowych chomika oraz komórek szczurzych H43 w warunkach in vitro oraz była klastogenna wobec komórek mejotycznych. Daunorubicyna wykazywała działanie mutagenne (test mutagenności bakteryjnej, test komórek V79 chomika) i klastogenne w warunkach in vitro (limfoblasty ludzkie CCRF-CEM) oraz in vivo (test SCE w szpiku kostnym myszy). Rakotwórczość Nie zidentyfikowano badań z użyciem cytarabiny.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opublikowane dane dotyczące Ara-C, aktywnego metabolitu cytarabiny, nie dostarczyły dowodów na działanie rakotwórcze. Opublikowane dane dotyczące daunorubicyny sugerują możliwe tworzenie nowotworów u szczurów po podaniu pojedynczej dawki 5 lub 10 mg/kg (od 0,68 do 1,4 wartości RHD na podstawie mg/m 2 ). Grupa robocza IARC (IARC 2000) sklasyfikowała daunorubicynę do grupy 2B — może być rakotwórcza u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój Cytarabina wykazywała działanie embriotoksyczne u myszy oraz teratogenne u myszy i szczurów po podaniu w trakcie organogenezy. Cytarabina powodowała również nieprawidłowości w główkach plemników u myszy i zaburzoną spermatogenezę u szczurów. Pojedyncza dawka cytarabiny u szczurów, podawana w 14. dniu ciąży, powodowała zmniejszenie wielkości mózgu w okresie prenatalnym i poporodowym oraz powodowała trwałe zaburzenia zdolności uczenia się.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Daunorubicyna wykazywała działanie embriotoksyczne i powodowała wady rozwojowe płodu w przypadku podania w okresie organogenezy u szczurów. Daunorubicyna powodowała zanik jąder i całkowitą aplazję spermatocytów w kanalikach nasiennych u psów. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, iż nie oczekuje się, aby produkt Vyxeos liposomal posiadał potencjalnie trwały, kumulujący się lub toksyczny wpływ na środowisko.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Distearylofosfatydylocholina Distearylofosfatydyloglicerol Cholesterol Miedzi glukonian Trolamina (do wyrównania pH) Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata. Okres trwałości zrekonstytuowanej zawiesiny we fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Okres trwałości rozcieńczonego roztworu do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania, rekonstytucji, rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Maksymalny całkowity czas przechowywania produktu zrekonstytuowanego w fiolce i produktu zrekonstytuowanego rozcieńczonego w worku infuzyjnym wynosi 4 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w pozycji pionowej. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 50 ml (ze szkła typu 1) z korkiem (z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (z aluminium) zawierająca 44 mg daunorubicyny i 100 mg cytarabiny. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę, 2 fiolki lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Vyxeos liposomal jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Należy przestrzegać obowiązujących specjalnych procedur dotyczących przygotowania produktu leczniczego i jego usuwania. Ten produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Instrukcja przygotowania :  Ustalić dawkę i liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal na podstawie powierzchni ciała pacjenta, jak podano w punkcie 4.2.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Wyjąć odpowiednią liczbę fiolek produktu Vyxeos liposomal z lodówki i pozostawić na okres 30 minut, aby temperatura fiolek wyrównała się do temperatury pokojowej (15  C do 30  C).  Następnie używając 20 ml strzykawki zrekonstytuować każdą fiolkę w 19 ml jałowej wody do wstrzykiwań i natychmiast rozpocząć odliczanie 5 minut przy użyciu minutnika.  Ostrożnie wirować zawartość fiolki przez 5 minut delikatnie odwracając fiolkę co 30 sekund.  Nie podgrzewać, nie wirować nadmiernie ani nie potrząsać gwałtownie.  Po rekonstytucji, odstawić na 15 minut.  Zrekonstytuowany produkt powinien być nieprzezroczystą, fioletową, jednorodną dyspersją, zasadniczo bez widocznych cząstek stałych.  Jeśli zrekonstytuowany produkt nie jest natychmiast rozcieńczony w worku infuzyjnym, przechowywać w lodówce (2ºC do 8ºC) przez okres do 4 godzin.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Po okresie przechowywania zrekonstytuowanego produktu w fiolce przez okres do 4 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C w pozycji pionowej należy niezwłocznie rozcieńczyć zrekonstytuowany produkt w roztworze do infuzji i rozpocząć trwający 90 minut wlew. o Zrekonstytuowany produkt w fiolce i zrekonstytuowany produkt, który został rozcieńczony w roztworze do infuzji, są stabilne przez maksymalny łączny okres przechowywania wynoszący do 4 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Trwający 4 godziny okres stabilności zrekonstytuowanego produktu w fiolce nie jest uwzględniany w przypadku dodatkowego okresu stabilności trwającego 4 godziny po rozcieńczeniu odpowiedniej dawki ze zrekonstytuowanej fiolki w roztworze do infuzji. o Trwający 4 godziny okres stabilności, gdy zrekonstytuowany produkt rozcieńczony w worku infuzyjnym jest przechowywany w temperaturze od 2 °C do 8 °C, nie obejmuje czasu wymaganego na rekonstytucję ani trwającego 90 minut wlewu.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

o Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie w trwającym 90 minut wlewie po trwającym maksymalnie 4 godziny okresie stabilności.  Obliczyć objętość potrzebnego zrekonstytuowanego produktu Vyxeos liposomal korzystając z poniższego wzoru: [wymagana objętość (ml) = dawka daunorubicyny (mg/m 2 ) x powierzchnia ciała pacjenta (m 2 )/2,2 (mg/ml)]. Stężenie zrekonstytuowanego roztworu wynosi 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicyny i 100 mg/20 ml (5 mg/ml) cytarabiny.  Delikatnie odwrócić fiolkę do góry 5 razy przed pobraniem koncentratu do rozcieńczenia.  Obliczoną objętość produktu Vyxeos liposomal pobrać aseptycznie z fiolki (fiolek) jałową strzykawką i przenieść do worka infuzyjnego zawierającego 500 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 5%. We fiolce może pozostać szczątkowa ilość produktu. Niewykorzystaną część produktu należy wyrzucić.  Delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu zrekonstytuowanego produktu otrzymuje się ciemnofioletową, przezroczystą i jednorodną dyspersję.  Jeśli rozcieńczony roztwór do infuzji nie zostanie natychmiast wykorzystany, należy go przechowywać w lodówce (2 °C do 8 °C) przez okres do 4 godzin.  Po wyjęciu z lodówki, delikatnie odwrócić worek infuzyjny, aby wymieszać roztwór. Instrukcje dotyczące podawania  Nie mieszać produktu Vyxeos liposomal z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać we wlewie z innymi produktami.  Produkt Vyxeos liposomal należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 90 minut przy użyciu pompy infuzyjnej przez cewnik założony do żyły centralnej lub cewnik centralny wprowadzony z dostępu obwodowego. Do wlewu dożylnego produktu Vyxeos liposomal można zastosować wbudowany filtr membranowy pod warunkiem, że minimalna średnica porów filtra jest większa lub równa 15 µm.  Po podaniu przepłukać linię infuzyjną roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

CHPL leku Vyxeos liposomal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 44 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

Ten produkt leczniczy może stanowić potencjalne ryzyko dla środowiska ze względu na działanie cytotoksyczne i antymitotyczne, które mogą wywierać wpływ na układ rozrodczy. Wszelkie materiały wykorzystane do rozcieńczania i podawania produktu należy usunąć zgodnie z lokalnymi procedurami dotyczącymi usuwania produktów przeciwnowotworowych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania produktów cytotoksycznych.